申请/专利权人：默沙东公司;阿迪马布有限责任公司

申请日：2017-06-12

公开（公告）日：2019-03-15

公开（公告）号：CN109476758A

主分类号：C07K16/36(2006.01)I

分类号：C07K16/36(2006.01)I;A61K39/00(2006.01)I

优先权：["2016.06.14 US 62/349888"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2023.05.23#授权;2019.06.11#实质审查的生效;2019.03.15#公开

摘要：描述了结合人凝血因子XI的苹果3结构域并抑制凝血因子XIIa激活FXI以及FXIa激活FIX的抗体。

主权项：1.抗体或抗原结合片段，其包含：iαFXI‑18623p家族、αFXI‑18611p家族或αFXI‑18611家族的抗‑FXI抗体的至少6个互补决定区CDRs，或iiαFXI‑18623p家族、αFXI‑18611p家族或αFXI‑18611家族的抗‑FXI抗体的至少6个互补决定区CDRs，其中所述6个CDRs中的一个或多个具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合，其中αFXI‑18623家族的抗体包含具有SEQ ID NO：28或29所示氨基酸序列的重链HC可变区和具有SEQ ID NO：30所示氨基酸序列的LC可变区；αFXI‑18611p家族的抗体包含具有SEQ ID NO：21或22所示氨基酸序列的HC可变区和具有SEQ ID NO：25所示氨基酸序列的轻链LC可变区；且αFXI‑18611家族的抗体包含具有SEQ ID NO：23或24所示氨基酸序列的HC可变区和具有SEQ ID NO：25所示氨基酸序列的LC可变区。

全文数据：抗-凝血因子XI抗体与相关申请的交叉引用本申请要求2016年6月14日提交的美国临时申请No：62349,888的利益，且该临时申请整体引入本文作为参考。发明背景1发明领域本发明涉及结合人凝血因子XIFXI的苹果3结构域并抑制凝血因子XIIa激活FXI以及FXIa对因子IXFIX的活性的抗体。2相关技术描述血栓栓塞性疾病，包括静脉和动脉血栓形成，仍然是西方社会发病率和死亡率的主要原因，尽管有许多类抗凝剂是可用的，如维生素K拮抗剂VKAs、肝素和直接凝血酶抑制剂Weitz等人，Chest2008,133：234S-256S;Hawkins，Pharmacotherapy2004,24：62S-65S。这些药物在降低血栓形成的风险中有效，但它们伴随着多种局限性。例如，VKAs例如华法林已经是口服抗凝的支柱，但VKA疗法的管理由于其显著的出血风险、起效缓慢和作用抵消、以及多种饮食和药物相互作用而复杂化Hawkins，同前引;AnsellJ等人，Chest2008,133：160S-198S。与华法林相比，非维生素K拮抗剂口服抗凝剂NOACs，包括利伐沙班rivaroxaban、阿哌沙班apixaban、依度沙班edoxaban和达比加群dabigatran已表现出至少不差的功效，其食物和药物相互作用较少且无需监控。然而，NOACs仍然增加出血的风险，如在其用于心房纤颤中的中风预防的登记试验中主要或非主要临床相关出血的接近15％年发病率所证实的Connolly等人，NEnglJMed2009,361：1139-1151;Patel等人，NEnglJMed2011,365：883-891;Granger等人，NEnglJMed2011,365：981-992;Giugliano等人，NEnglJMed2013,369：2093-2104。这很大程度上归因于NOACs靶向对于正常凝血止血必不可少的蛋白质凝血因子XaFXa和凝血酶。因此，在预防和治疗血栓形成性疾病或病症中具有更好的安全概况的新疗法是未满足的需要。在血液凝固级联的经典瀑布模型中图1A，凝血由外在组织因子TF激活的途径或内在的接触激活的途径触发，两者都进入以凝血酶生成和血纤蛋白形成告终的共同途径Furie＆Furie，Cell1988,53：505-518;Gailani＆Renne，JThrombHaemost2007,5：1106-1112。当存在于内皮下膜和动脉粥样硬化病变中的TF变得暴露于流动的血液并与凝血因子VIIaFVIIa形成复合体时，外在级联开始。TF-FVIIa复合体外在的tenase复合体然后触发共同途径，即FX的活化以形成FXa，FXa转而将凝血酶原转化为凝血酶。TF-FVIIa复合体还可以激活凝血因子IXFIX以形成FIXa。与凝血因子VIIIFVIIIa复合的FIXa内在的tenase复合体也可以切割FX底物。当FXIIa通过来自带负电荷的表面例如胶原蛋白和糖胺聚糖的接触激活形成并通过序贯激活FXI、FIX、FX和凝血酶原来增殖凝血酶生成时，内在级联开始。凝血酶作为凝固级联中的末端蛋白酶，可以通过在反馈机制中直接激活FXI来进一步促成FXIa的生成。全血中另一种重要的止血组分血小板可以通过凝血酶活化，且也可以随后支持FXIa形成。凝血酶生成的FXI-依赖性扩增可通过激活凝血酶可激活的血纤维蛋白溶解作用抑制剂TAFI间接调节血纤维蛋白溶解作用。因此，FXI与止血系统中的几种组分相互作用，并在血液凝固和血栓形成中起关键作用Gailani＆Renne同前引;Emsley等人，Blood2010,115：2569-2577。凝血因子XIFXI是由相同的80KDa亚基组成的二聚体，并且每个亚基从N-末端开始由四个苹果结构域A1、A2、A3和A4和催化结构域组成参见图1B。FXI是在与高分子量激肽原HK的复合体中循环的酶原。HK与FXI中的A2结构域结合，且是FXIIa激活FXI至FXIa的生理辅因子。FXI中剩余的苹果结构域也介导重要的生理功能。例如，FIX-结合外部位exosite定位于A3中，而FXIIa-结合位点位于A4中。对FXI二聚化至关重要的残基也定位于A4中Emsley等人，同前引。近年来，多方努力已证明FXI在血栓形成的病理过程中起关键作用，对止血的贡献相对较小，并因此是血栓形成的有希望的靶。支持这一概念的关键数据总结如下：1在IonisPharmaceuticalsInc.的FXI反义寡核苷酸ASOII期试验Buller等人，NEnglJMed2015,372：232-240中，在接受全膝关节成形术的患者中，与依诺肝素相比，FXIASO引起了静脉血栓栓塞VTE的显著减少，其具有较少出血的趋势；2人类遗传学和流行病学研究Duga等人，SeminThrombHemost2013;Chen等人，DrugDiscovToday2014;Key，HematologyAmSocHematolEducProgram2014,2014：66-70表明严重的FXI缺乏症血友病C赋予降低的缺血性中风和深部静脉血栓形成的风险；相反，增加的FXI水平与VTE和缺血性中风的更高风险有关；3许多临床前研究证明，FXIa抑制或功能丧失介导了深刻的血栓保护thromboprotection而不损害止血Chen等人，同前引。值得注意的是，单克隆抗体14E11和1A6在狒狒AV分流血栓形成模型中产生显著的血栓减少美国专利号8,388,959；美国专利号US8,236,316；Tucker等人，Blood2009,113：936-944;Cheng等人，Blood2010,116：3981-3989。此外，14E11因为它与小鼠FXI交叉反应在小鼠急性缺血性中风的实验模型中提供了保护Leung等人，TranslStrokeRes2012,3：381-389。在确认FXI为具有最小出血风险的抗血栓形成靶的临床前模型中还已经报道了额外的FXI-靶向mAbsvanMontfoort等人，ThrombHaemost2013,110；Takahashi等人，ThrombRes2010,125：464-470；vanMontfoort，博士论文，阿姆斯特丹大学，阿姆斯特丹，荷兰，2014年11月14日。因此，与目前的标准护理standard-of-care抗凝剂相比，FXI的抑制是新型抗凝血疗法的有希望的策略，其具有改善的利益-风险概况benefit-riskprofile。目前，对于患有严重或末期肾病ESRD的患者，存在对抗凝血疗法的大量未满足的医疗需要。美国约有650,000名患者患有严重或ESRD，且这些患者的血栓形成和血栓栓塞并发症MI、中风TIA、周围动脉疾病PAD、血管出入口衰竭vascularaccessfailure的发生率极高。ESRD患者也比一般人群更可能具有出血事件。由于在ESRD患者中通常不会开任何类型的抗凝处方由于ESRD中出血风险和缺乏非维生素K拮抗剂口服抗凝剂NOACs的数据，因此需要在这些患者中的具有可接受的利益-风险概况的抗凝血疗法。发明概述本发明提供能够选择性结合凝血因子XI抗-FXI抗体并抑制血液凝固和相关血栓形成的人抗体，优选不损害止血。组合物包括能够结合凝血因子XI的苹果3A3结构域的确定表位的抗凝血因子XI抗体。这些抗体通过抑制酶原形式FXI在FXIIa的作用下向其活化形式FXIa的转化，并抑制FXIa-介导的FIX活化而表现出中和活性。该抗体可用于FXI抑制，与抑制更下游的凝固因子如FXa和凝血酶相比，其可赋予临床相关的抗凝血作用，具有降低的出血并发症的风险以及因此扩大的治疗指数。因此，这些抗体提供了预防血栓栓塞并发症的治疗方法，例如心房纤颤中的中风预防SPAF。一个可能受益于FXI抑制的有血管血栓形成危险的未满足其需要的unserved群组是严重和末期肾病ESRD人群，其中由于担心出血，一般不使用非维生素K拮抗剂口服抗凝剂NOACs，这导致缺乏临床试验经验。本文的抗体提供了用于预防ESRD患者中血栓形成性并发症的新型抗凝剂疗法。本文的抗体可提供临床相关的抗凝血功效，伴随着ESRD患者中可接受的出血风险。除了ESRD和SPAF之外，FXI抑制也可在有血栓形成高风险的额外的患者部分中指出。这些包括：1矫形外科手术中的静脉血栓栓塞VTE预防和或VTE的二级预防；2PAD中减少血管重建和或减少主要不良肢体事件MALE；3ACS中的辅助治疗。本发明提供了抗体或抗原结合片段，其包含αFXI-18623p家族、αFXI-18611p家族或αFXI-18611家族的抗-FXI抗体的至少6个互补决定区CDRs或αFXI-18623p家族、αFXI-18611p家族或αFXI-18611家族的抗-FXI抗体的至少6个互补决定区CDRs，其中所述6个CDRs中的一个或多个具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合，其中αFXI-18623家族的抗体包含具有SEQIDNO：28或29所示氨基酸序列的重链HC可变区和具有SEQIDNO：30所示氨基酸序列的LC可变区；αFXI-18611p家族的抗体包含具有SEQIDNO：21或22所示氨基酸序列的HC可变区和具有SEQIDNO：25所示氨基酸序列的轻链LC可变区；且αFXI-18611家族的抗体包含具有SEQIDNO：23或24所示氨基酸序列的HC可变区和具有SEQIDNO：25所示氨基酸序列的LC可变区。在进一步的实施方案中，抗体或抗原结合片段结合凝血因子XIFXI的苹果3结构域并抑制FXI的激活和或因子XIa-介导的因子IX的激活。在本发明的进一步方面或实施方案中，六个CDRs包含αFXI-18623p家族、αFXI-18611p家族或αFXI-18611家族的抗-FXI抗体的HC的CDR1、CDR2和CDR3和αFXI-18623p家族、αFXI-18611p家族或αFXI-18611家族的LC的CDR1、CDR2和CDR3或由其组成，其中αFXI-118623家族的抗体包含具有SEQIDNO：28或29所示氨基酸序列的HC可变区和具有SEQIDNO：30所示氨基酸序列的LC可变区；αFXI-18611p家族的抗体包含具有SEQIDNO：21或22所示氨基酸序列的重链HC可变区和具有SEQIDNO：25所示氨基酸序列的轻链LC可变区；并且，αFXI-18611家族的抗体包含具有SEQIDNO：23或24所示氨基酸序列的HC可变区和具有SEQIDNO：25所示氨基酸序列的LC可变区。在进一步的实施方案中，抗体或抗原结合片段结合凝血因子XIFXI的苹果3结构域并抑制FXI的激活和或因子XIa-介导的因子IX的激活。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体或抗原结合片段包含具有选自由SEQIDNO：21、22、23和24组成的氨基酸序列组的氨基酸序列的HC可变区；和具有SEQIDNO：25所示氨基酸序列的LC可变区；其中HC可变区框架可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合，并且LC可变区框架可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体或抗原结合片段包含具有选自由SEQIDNO：21、22、23和24组成的氨基酸序列组的氨基酸序列的HC可变区；和具有SEQIDNO：25所示氨基酸序列的LC可变区。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体或抗原结合片段包含具有选自由SEQIDNO：28和29组成的氨基酸序列组的氨基酸序列的HC可变区；和具有SEQIDNO：30所示氨基酸序列的LC可变区；其中HC可变区框架可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合，并且LC可变区框架可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体或抗原结合片段包含具有选自由SEQIDNO：28和29组成的氨基酸序列组的氨基酸序列的HC可变区；和具有SEQIDNO：30所示氨基酸序列的LC可变区。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型的重链恒定结构域。在进一步的方面，恒定结构域可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合。在特定方面，恒定结构域可包含C-末端赖氨酸或可缺乏C-末端赖氨酸。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含人IgG1或IgG4同种型的重链恒定结构域。在进一步的方面，重链恒定结构域是IgG4同种型的，并且进一步包括在位置228EU编号用脯氨酸取代丝氨酸残基，其对应于SEQIDNO：16或17的位置108丝氨酸在位置108。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含HC恒定结构域，其包含SEQIDNO：16、17、18或19所示的氨基酸序列。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含人κ或λ型的轻链恒定结构域。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含LC恒定结构域，其包含SEQIDNO：20所示的氨基酸序列。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体或抗原结合片段包含具有选自由SEQIDNO：33、35、37、39、45、47、49、51、57、59、61、63、69、71、73和75组成的氨基酸序列组的氨基酸序列的HC；和具有SEQIDNO：26所示氨基酸序列的LC。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体或抗原结合片段包含具有由选自SEQIDNO：41、43、53、55、65、67、77和79组成的氨基酸序列组的氨基酸序列的HC；和具有SEQIDNO：31所示氨基酸序列的LC。本发明进一步提供了抗体或抗原结合片段，其包含a具有SEQIDNO：28所示氨基酸序列的重链HC可变结构域和具有SEQIDNO：30所示氨基酸序列的轻链LC可变结构域；b具有SEQIDNO：29所示氨基酸序列的重链HC可变结构域和具有SEQIDNO：30所示氨基酸序列的轻链LC可变结构域；b具有SEQIDNO：21所示氨基酸序列的重链HC可变结构域和具有SEQIDNO：25所示氨基酸序列的轻链LC可变结构域；c具有SEQIDNO：22所示氨基酸序列的重链HC可变结构域和具有SEQIDNO：25所示氨基酸序列的轻链LC可变结构域；d具有SEQIDNO：23所示氨基酸序列的重链HC可变结构域和具有SEQIDNO：25所示氨基酸序列的轻链LC可变结构域，或e具有SEQIDNO：24所示氨基酸序列的重链HC可变结构域和具有SEQIDNO：25所示氨基酸序列的轻链LC可变结构域。在进一步的实施方案中，抗体或抗原结合片段结合凝血因子XIFXI的苹果3结构域并抑制FXI的激活和或因子XIa-介导的因子IX的激活。在特定实施方案中，HC和LC可变区可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合。在特定实施方案中，HC和LC恒定结构域可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合。在特定方面，恒定结构域可包含C-末端赖氨酸或可缺乏C-末端赖氨酸。在特定实施方案中，HC和LC可变区可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合，且HC和LC恒定结构域可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合。在特定方面，恒定结构域可包含C-末端赖氨酸或可缺乏C-末端赖氨酸。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体进一步包含HC恒定结构域，其包含SEQIDNO：16、17、18或19所示的氨基酸序列，或其包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体进一步包含LC恒定结构域，其包含SEQIDNO：20所示的氨基酸序列，或其包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体。在本发明的另一方面或实施方案中，抗体或抗原结合片段包含a具有SEQIDNO：28所示氨基酸序列的重链HC可变结构域和具有SEQIDNO：30所示氨基酸序列的轻链LC可变结构域；b具有SEQIDNO：29所示氨基酸序列的重链HC可变结构域和具有SEQIDNO：30所示氨基酸序列的轻链LC可变结构域；c具有SEQIDNO：21所示氨基酸序列的重链HC可变结构域和具有SEQIDNO：25所示氨基酸序列的轻链LC可变结构域；d具有SEQIDNO：22所示氨基酸序列的重链HC可变结构域和具有SEQIDNO：25所示氨基酸序列的轻链LC可变结构域；e具有SEQIDNO：23所示氨基酸序列的重链HC可变结构域和具有SEQIDNO：25所示氨基酸序列的轻链LC可变结构域，F具有SEQIDNO：24所示氨基酸序列的重链HC可变结构域和具有SEQIDNO：25所示氨基酸序列的轻链LC可变结构域；ga、b、c、d、e或F的变体，其中HC可变区框架包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合；或ha、b、c、d、e、F或g的变体，其中LC可变区框架包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合。本发明进一步提供了一种抗体，其包含a具有恒定结构域和可变结构域的重链HC，其中所述可变结构域包含具有SEQIDNO：1所示氨基酸序列的重链互补决定区HC-CDR1、具有SEQIDNO：2所示氨基酸序列的HC-CDR2和具有SEQIDNO：3所示氨基酸序列的HC-CDR3；b具有恒定结构域和可变结构域的重链HC，其中所述可变结构域包含具有SEQIDNO：1所示氨基酸序列的重链互补决定区HC-CDR1、具有SEQIDNO：2所示氨基酸序列的HC-CDR2和具有SEQIDNO：4所示氨基酸序列的HC-CDR3；或c具有恒定结构域和可变结构域的重链HC，其中所述可变结构域包含具有SEQIDNO：8所示氨基酸序列的重链互补决定区HC-CDR1、具有SEQIDNO：9所示氨基酸序列的HC-CDR2和具有SEQIDNO：10所示氨基酸序列的HC-CDR3。在进一步的实施方案中，抗体或抗原结合片段结合凝血因子XIFXI的苹果3结构域并抑制FXI的激活和或因子XIa-介导的因子IX的激活。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型的重链恒定结构域。在进一步的方面，与人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型的天然重链恒定结构域的氨基酸序列相比，恒定结构域可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合。在特定方面，恒定结构域可包含C-末端赖氨酸或可缺乏C-末端赖氨酸。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含人IgG1或IgG4同种型的重链恒定结构域。在进一步的方面，重链恒定结构域是IgG4同种型的，并且进一步包括在位置228EU编号用脯氨酸取代丝氨酸残基，其对应于SEQIDNO：16或17的位置108丝氨酸在位置108。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含IgG4重链恒定结构域，其包含SEQIDNO：16或17所示的氨基酸序列。在进一步的方面，恒定结构域可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含IgG1重链恒定域，其包含SEQIDNO：18或19所示的氨基酸序列。在进一步的方面，恒定结构域可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合。本发明进一步提供了抗体或抗原结合片段，其包含：a具有恒定结构域和可变结构域的轻链LC，其中所述可变结构域包含具有SEQIDNO：5所示氨基酸序列的轻链互补决定区LC-CDR1、具有SEQIDNO：6所示氨基酸序列的LC-CDR2和具有SEQIDNO：7所示氨基酸序列的LC-CDR3；或b具有恒定结构域和可变结构域的轻链LC，其中所述可变结构域构成轻链，所述轻链包含具有SEQIDNO：11所示氨基酸序列的轻链互补决定区LC-CDR1、具有SEQIDNO：12所示氨基酸序列的LC-CDR2和具有SEQIDNO：13所示氨基酸序列的LC-CDR3。在进一步的实施方案中，抗体或抗原结合片段结合凝血因子XIFXI的苹果3结构域并抑制FXI的激活和或因子XIa-介导的因子IX的激活。在本发明的进一步方面或实施方案中，轻链LC包含人κ轻链或人λ轻链，或其包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体，其中抗体或抗原结合片段结合凝血因子XIFXI的苹果3结构域并抑制FXI的激活和或因子XIa-介导的因子IX的激活。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含轻链恒定结构域，其包含SEQIDNO：20所示的氨基酸序列。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含IgG4重链恒定结构域，其包含SEQIDNO：16或17所示的氨基酸序列，或其包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体，其中抗体或抗原结合片段结合凝血因子XIFXI的苹果3结构域并抑制FXI的激活和或因子XIa-介导的因子IX的激活。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含IgG1重链恒定结构域，其包含SEQIDNO：18或19所示的氨基酸序列，或其包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体，其中抗体或抗原结合片段结合凝血因子XIFXI的苹果3结构域并抑制FXI的激活和或因子XIa-介导的因子IX的激活。本发明进一步提供了抗体或抗原结合片段，其包含：a具有恒定结构域和可变结构域的重链HC，其中所述可变结构域包含具有SEQIDNO：1所示氨基酸序列的重链互补决定区HC-CDR1、具有SEQIDNO：2所示氨基酸序列的HC-CDR2和具有SEQIDNO：3所示氨基酸序列的HC-CDR3；和b具有恒定结构域和可变结构域的轻链LC，其中所述可变结构域包含具有SEQIDNO：5所示氨基酸序列的轻链互补决定区LC-CDR1、具有SEQIDNO：6所示氨基酸序列的LC-CDR2和具有SEQIDNO：7所示氨基酸序列的LC-CDR3。在进一步的实施方案中，抗体或抗原结合片段结合凝血因子XIFXI的苹果3结构域并抑制FXI的激活和或因子XIa-介导的因子IX的激活。在本发明的进一步方面或实施方案中，轻链包含人κ轻链或人λ轻链，或其包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体，其中抗体或抗原结合片段结合凝血因子XIFXI的苹果3结构域并抑制FXI的激活和或因子XIa-介导的因子IX的激活。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含轻链恒定结构域，其包含SEQIDNO：20所示的氨基酸序列。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型的重链恒定结构域，或其与天然IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型的氨基酸序列相比包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体，其中抗体或抗原结合片段结合凝血因子XI的苹果3结构域FXI并抑制FXI的激活和或因子XIa-介导的因子IX的激活。在进一步的方面，恒定结构域可包含C-末端赖氨酸或可缺乏C-末端赖氨酸。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含人IgG1或IgG4同种型的重链恒定结构域，或其包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体，其中抗体或抗原结合片段结合凝血因子XIFXI的苹果3结构域并抑制FXI的激活和或因子XIa-介导的因子IX的激活。在进一步的方面，重链恒定结构域是IgG4同种型的，并且进一步包括在位置228EU编号用脯氨酸取代丝氨酸残基，其对应于SEQIDNO：16或17的位置108丝氨酸在位置108。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含IgG4重链恒定结构域，其包含SEQIDNO：16或17所示的氨基酸序列，或其包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体，其中抗体或抗原结合片段结合凝血因子XIFXI的苹果3结构域并抑制FXI的激活和或因子XIa-介导的因子IX的激活。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含IgG1重链恒定结构域，其包含SEQIDNO：18或19所示的氨基酸序列，或其包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体，其中抗体或抗原结合片段结合凝血因子XIFXI的苹果3结构域并抑制FXI的激活和或因子XIa-介导的因子IX的激活。本发明进一步提供了抗体或抗原结合片段，其包含：a具有恒定结构域和可变结构域的重链HC，其中所述可变结构域包含具有SEQIDNO：1所示氨基酸序列的重链互补决定区HC-CDR1、具有SEQIDNO：2所示氨基酸序列的HC-CDR2和具有SEQIDNO：4所示氨基酸序列的HC-CDR3；和b具有恒定结构域和可变结构域的轻链LC，其中所述可变结构域包含具有SEQIDNO：5所示氨基酸序列的轻链互补决定区LC-CDR1、具有SEQIDNO：6所示氨基酸序列的LC-CDR2和具有SEQIDNO：7所示氨基酸序列的LC-CDR3。在进一步的实施方案中，抗体或抗原结合片段结合凝血因子XIFXI的苹果3结构域并抑制FXI的激活和或因子XIa-介导的因子IX的激活。在本发明的进一步方面或实施方案中，轻链包含人κ轻链或人λ轻链，或其包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体，其中抗体或抗原结合片段结合凝血因子XIFXI的苹果3结构域并抑制FXI的激活和或因子XIa-介导的因子IX的激活。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含轻链恒定结构域，其包含SEQIDNO：20所示的氨基酸序列。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型的重链恒定结构域，或其与天然IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型的氨基酸序列相比包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体，其中抗体或抗原结合片段结合凝血因子XI的苹果3结构域FXI并抑制FXI的激活和或因子XIa-介导的因子IX的激活。在进一步的方面，恒定结构域可包含C-末端赖氨酸或可缺乏C-末端赖氨酸。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含人IgG1或IgG4同种型的重链恒定结构域，或其包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体，其中抗体或抗原结合片段结合凝血因子XIFXI的苹果3结构域并抑制FXI的激活和或因子XIa-介导的因子IX的激活。在进一步的方面，重链恒定结构域是IgG4同种型的，并且进一步包括在位置228EU编号用脯氨酸取代丝氨酸残基，其对应于SEQIDNO：16或17的位置108丝氨酸在位置108。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含IgG4重链恒定结构域，其包含SEQIDNO：16或17所示的氨基酸序列，或其包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体，其中抗体或抗原结合片段结合凝血因子XIFXI的苹果3结构域并抑制FXI的激活和或因子XIa-介导的因子IX的激活。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含IgG1重链恒定结构域，其包含SEQIDNO：18或19所示的氨基酸序列，或其包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体，其中抗体或抗原结合片段结合凝血因子XIFXI的苹果3结构域并抑制FXI的激活和或因子XIa-介导的因子IX的激活。本发明进一步提供了抗体或抗原结合片段，其包含：a具有恒定结构域和可变结构域的重链HC，其中所述可变结构域包含具有SEQIDNO：8所示氨基酸序列的重链互补决定区HC-CDR1、具有SEQIDNO：9所示氨基酸序列的HC-CDR2和具有SEQIDNO：10所示氨基酸序列的HC-CDR3；和b具有恒定结构域和可变结构域的轻链LC，其中所述可变结构域包含具有SEQIDNO：11所示氨基酸序列的轻链互补决定区LC-CDR1、具有SEQIDNO：12所示氨基酸序列的LC-CDR2和具有SEQIDNO：13所示氨基酸序列的LC-CDR3。在进一步的实施方案中，抗体或抗原结合片段结合凝血因子XIFXI的苹果3结构域并抑制FXI的激活和或因子XIa-介导的因子IX的激活。在本发明的进一步方面或实施方案中，轻链包含人κ轻链或人λ轻链，或其包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体，其中抗体或抗原结合片段结合凝血因子XIFXI的苹果3结构域并抑制FXI的激活和或因子XIa-介导的因子IX的激活。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含轻链恒定结构域，其包含SEQIDNO：20所示的氨基酸序列。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型的重链恒定结构域，或其与天然IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型的氨基酸序列相比包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体，其中抗体或抗原结合片段结合凝血因子XI的苹果3结构域FXI并抑制FXI的激活和或因子XIa-介导的因子IX的激活。在进一步的方面，恒定结构域可包含C-末端赖氨酸或可缺乏C-末端赖氨酸。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含人IgG1或IgG4同种型的重链恒定结构域，或其包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体，其中抗体或抗原结合片段结合凝血因子XIFXI的苹果3结构域并抑制FXI的激活和或因子XIa-介导的因子IX的激活。在进一步的方面，重链恒定结构域是IgG4同种型的，并且进一步包括在位置228EU编号用脯氨酸取代丝氨酸残基，其对应于SEQIDNO：16或17的位置108丝氨酸在位置108。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含IgG4重链恒定结构域，其包含SEQIDNO：16或17所示的氨基酸序列，或其包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体，其中抗体或抗原结合片段结合凝血因子XIFXI的苹果3结构域并抑制FXI的激活和或因子XIa-介导的因子IX的激活。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含IgG1重链恒定结构域，其包含SEQIDNO：18或19所示的氨基酸序列，或其包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体，其中抗体或抗原结合片段结合凝血因子XIFXI的苹果3结构域并抑制FXI的激活和或因子XIa-介导的因子IX的激活。在本发明的进一步方面或实施方案中，本发明提供了一种抗体，其包含：a具有恒定结构域和可变结构域的重链HC，其中所述可变结构域包含iHC框架和具有SEQIDNO：8所示氨基酸序列的重链互补决定区HC-CDR1、具有SEQIDNO：9所示氨基酸序列的HC-CDR2和具有SEQIDNO：10所示氨基酸序列的HC-CDR3；iiHC框架和具有SEQIDNO：1所示氨基酸序列的重链互补决定区HC-CDR1、具有SEQIDNO：2所示氨基酸序列的HC-CDR2和具有SEQIDNO：3所示氨基酸序列的HC-CDR3；iiiHC框架和具有SEQIDNO：1所示氨基酸序列的重链互补决定区HC-CDR1、具有SEQIDNO：2所示氨基酸序列的HC-CDR2和具有SEQIDNO：4所示氨基酸序列的HC-CDR3；ivi、ii或iii的变体，其中HCCDR1、HC-CDR2或CDR3中的至少一个包含1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合；或vi、ii、iii或iv的变体，其中HC框架包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合；b具有恒定结构域和可变结构域的轻链LC，其中所述可变结构域包含iLC框架和轻链，其包含具有SEQIDNO：11所示氨基酸序列的轻链互补决定区LC-CDR1、具有SEQIDNO：12所示氨基酸序列的LC-CDR2和具有SEQIDNO：13所示氨基酸序列的LC-CDR3；iiLC框架和具有SEQIDNO：5所示氨基酸序列的轻链互补决定区LC-CDR1、具有SEQIDNO：6所示氨基酸序列的LC-CDR2和具有SEQIDNO：7所示氨基酸序列的LC-CDR3；iiii或ii的变体，其中LCCDR1、LC-CDR2或LC-CDR3中的至少一个包含1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合；或ivi、ii或iii的变体，其中LC框架包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合；或ca的HC和b的LC；其中抗体结合凝血因子XIFXI的苹果3结构域并抑制FXI的激活和或因子XIa-介导的因子IX的激活。在本发明的进一步方面或实施方案中，权利要求18的抗体，其中HC恒定结构域包含SEQIDNO：16、17、18或19所示的氨基酸序列。在本发明的进一步方面或实施方案中，权利要求18或19的抗体，其中LC恒定结构域包含SEQIDNO：20所示的氨基酸序列。本发明进一步提供了一种抗体，其包含具有SEQIDNO：33所示氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：26所示氨基酸序列的轻链。本发明进一步提供了一种抗体，其包含具有SEQIDNO：35所示氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：26所示氨基酸序列的轻链。本发明进一步提供了一种抗体，其包含具有SEQIDNO：45所示氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：26所示氨基酸序列的轻链。本发明进一步提供了一种抗体，其包含具有SEQIDNO：47所示氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：26所示氨基酸序列的轻链。本发明进一步提供了一种抗体，其包含具有SEQIDNO：49所示氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：26所示氨基酸序列的轻链。本发明进一步提供了一种抗体，其包含具有SEQIDNO：51所示氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：26所示氨基酸序列的轻链。本发明进一步提供了一种抗体，其包含具有SEQIDNO：59所示氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：26所示氨基酸序列的轻链。本发明进一步提供了一种抗体，其包含具有SEQIDNO：61所示氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：26所示氨基酸序列的轻链。本发明进一步提供了一种抗体，其包含具有SEQIDNO：63所示氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：26所示氨基酸序列的轻链。本发明进一步提供了一种抗体，其包含具有SEQIDNO：69所示氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：26所示氨基酸序列的轻链。本发明进一步提供了一种抗体，其包含具有SEQIDNO：33所示氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：26所示氨基酸序列的轻链。本发明进一步提供了一种抗体，其包含具有SEQIDNO：71所示氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：26所示氨基酸序列的轻链。本发明进一步提供了一种抗体，其包含具有SEQIDNO：73所示氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：26所示氨基酸序列的轻链。本发明进一步提供了一种抗体，其包含具有SEQIDNO：75所示氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：26所示氨基酸序列的轻链。本发明进一步提供了一种抗体，其包含具有SEQIDNO：39所示氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：31所示氨基酸序列的轻链。本发明进一步提供了一种抗体，其包含具有SEQIDNO：41所示氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：31所示氨基酸序列的轻链。本发明进一步提供了一种抗体，其包含具有SEQIDNO：43所示氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：31所示氨基酸序列的轻链。本发明进一步提供了一种抗体，其包含具有SEQIDNO：53所示氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：31所示氨基酸序列的轻链。本发明进一步提供了一种抗体，其包含具有SEQIDNO：55所示氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：31所示氨基酸序列的轻链。本发明进一步提供了一种抗体，其包含具有SEQIDNO：57所示氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：31所示氨基酸序列的轻链。本发明进一步提供了一种抗体，其包含具有SEQIDNO：65所示氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：31所示氨基酸序列的轻链。本发明进一步提供了一种抗体，其包含具有SEQIDNO：67所示氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：31所示氨基酸序列的轻链。本发明进一步提供了一种抗体，其包含具有SEQIDNO：69所示氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：31所示氨基酸序列的轻链。本发明进一步提供了一种抗体，其包含具有SEQIDNO：77所示氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：31所示氨基酸序列的轻链。本发明进一步提供了一种抗体，其包含具有SEQIDNO：79所示氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：31所示氨基酸序列的轻链。本发明进一步提供了抗体或抗原结合片段，其交叉阻断或竞争下述抗体的结合：包含具有SEQIDNO：33、35、37、45、47、49、51、59、61、63、69、71、73或75所示氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：26所示氨基酸序列的轻链的抗体；或包含具有SEQIDNO：39、41、43、53、55、57、65、67、69、77或79所示氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：31所示氨基酸序列的轻链的抗体，附带条件是所述抗体或抗原结合片段不包含鼠或大鼠氨基酸序列。在进一步的实施方案中，抗体或抗原结合片段不包含非人氨基酸序列。在进一步的实施方案中，抗体包含i人IgG1恒定结构域或其变体或修饰的衍生物，或ii人IgG4恒定结构域或其变体或修饰的衍生物。在进一步的实施方案中，IgG1或IgG4恒定结构域是包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体。在进一步的实施方案中，IgG1或IgG4恒定结构域是包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体。在进一步的实施方案中，IgG4恒定结构域是这样的变体，其包含至少在位置228EU编号或如本文所示的位置108用脯氨酸残基取代丝氨酸。在进一步的实施方案中，IgG1或IgG4恒定结构域是至少在C-末端缺乏赖氨酸的变体。在进一步的实施方案中，抗体或抗原结合片段包含可变结构域序列，其包含人抗体的框架特征。本发明进一步提供了人抗体或抗原结合片段，其交叉阻断或竞争下述抗体的结合：包含具有SEQIDNO：33、35、37、45、47、49、51、59、61、63、69、71、73或75所示氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：26所示氨基酸序列的轻链的抗体；或包含具有SEQIDNO：39、41、43、53、55、57、65、67、69、77或79所示氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：31所示氨基酸序列的轻链的抗体。在进一步的实施方案中，抗体或抗原结合片段不包含非人氨基酸序列。在进一步的实施方案中，抗体包含i人IgG1恒定结构域或其变体或修饰的衍生物，或ii人IgG4恒定结构域或其变体或修饰的衍生物。在进一步的实施方案中，IgG1或IgG4恒定结构域是包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体。在进一步的实施方案中，IgG1或IgG4恒定结构域是包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体。在进一步的实施方案中，IgG4恒定结构域是这样的变体，其包含至少在位置228EU编号或如本文所示的位置108用脯氨酸残基取代丝氨酸。在进一步的实施方案中，IgG1或IgG4恒定结构域是至少在C-末端缺乏赖氨酸的变体。在进一步的实施方案中，抗体或抗原结合片段包含可变结构域序列，其包含人抗体的框架特征。本发明进一步提供了结合凝血因子XIFXI上包含氨基酸序列YATRQFPSLEHRNICLSEQIDNO：82和氨基酸序列HTQTGTPTRITKLSEQIDNO：83的表位的抗体或抗原结合片段，附带条件是抗体或抗原结合片段不包含鼠或大鼠氨基酸序列。在特定的实施方案中，通过氢氘交换质谱分析法测定与表位的结合。在进一步的实施方案中，抗体或抗原结合片段不包含非人氨基酸序列。在进一步的实施方案中，抗体包含i人IgG1恒定结构域或其变体或修饰的衍生物，或ii人IgG4恒定结构域或其变体或修饰的衍生物。在进一步的实施方案中，IgG1或IgG4恒定结构域是包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体。在进一步的实施方案中，IgG1或IgG4恒定结构域是包含至少1、2、3或4个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体。在进一步的实施方案中，IgG4恒定结构域是这样的变体，其包含至少在位置228EU编号或如本文所示的位置108用脯氨酸残基取代丝氨酸。在进一步的实施方案中，IgG1或IgG4恒定结构域是至少在C-末端缺乏赖氨酸的变体。在进一步的实施方案中，抗体或抗原结合片段包含可变结构域序列，其包含人抗体的框架特征。本发明进一步提供了结合凝血因子XIFXI上包含氨基酸序列YATRQFPSLEHRNICLSEQIDNO：82和氨基酸序列HTQTGTPTRITKLSEQIDNO：83的表位的人抗体或抗原结合片段，附带条件是抗体包含i人IgG1恒定结构域或其变体或修饰的衍生物，或ii人IgG4恒定结构域或其变体或修饰的衍生物。在特定的实施方案中，通过氢氘交换质谱分析法测定与表位的结合。在进一步的实施方案中，IgG1或IgG4恒定结构域是包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体。在进一步的实施方案中，IgG1或IgG4恒定结构域是包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体。在进一步的实施方案中，IgG4恒定结构域是这样的变体，其包含至少在位置228EU编号或如本文所示的位置108用脯氨酸残基取代丝氨酸。在进一步的实施方案中，IgG1或IgG4恒定结构域是至少在C-末端缺乏赖氨酸的变体。在进一步的实施方案中，抗体或抗原结合片段包含可变结构域序列，其包含人抗体的框架特征。本发明进一步提供了分离的核酸分子，其编码任何一种上述抗体或抗原结合片段的轻链可变结构域或重链可变结构域。本发明进一步提供了结合凝血因子XIFXI上包含氨基酸序列YATRQFPSLEHRNICLSEQIDNO：82和氨基酸序列HTQTGTPTRITKLSEQIDNO：83的表位的人源化抗体或抗原结合片段，附带条件是抗体包含i人IgG1恒定结构域或其变体或修饰的衍生物，或ii人IgG4恒定结构域或其变体或修饰的衍生物。在特定的实施方案中，通过氢氘交换质谱分析法测定与表位的结合。在进一步的实施方案中，IgG1或IgG4恒定结构域是包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体。在进一步的实施方案中，IgG1或IgG4恒定结构域是包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体。在进一步的实施方案中，IgG4恒定结构域是这样的变体，其包含至少在位置228EU编号或如本文所示的位置108用脯氨酸残基取代丝氨酸。在进一步的实施方案中，IgG1或IgG4恒定结构域是至少在C-末端缺乏赖氨酸的变体。在进一步的实施方案中，抗体或抗原结合片段包含可变结构域序列，其包含人抗体的框架特征。本发明进一步提供了分离的核酸分子，其编码任何一种上述抗体或抗原结合片段的轻链可变结构域或重链可变结构域。本发明进一步提供了一种组合物，其包含任何一种上述抗体或抗原结合片段的抗体或抗原结合片段，和药学上可接受的载体或稀释剂。本发明进一步提供了治疗受试者的血栓栓塞病症或疾病的方法，包括向受试者施用有效量的任何一种上述抗体或抗原结合片段的抗体或抗原结合片段。本发明进一步提供了治疗受试者的血栓栓塞病症或疾病的方法，包括向有此需要的受试者施用有效量的任何一种上述抗体或抗原结合片段的抗体或抗原结合片段。本发明进一步提供了任何一种上述抗体或抗原结合片段的抗体在制备用于治疗血栓栓塞病症或疾病的药物中的用途。本发明进一步提供了任何一种上述抗体或抗原结合片段的抗体，其用于治疗血栓栓塞病症或疾病。本发明进一步提供了生产抗体或抗原结合片段的方法，所述抗体或抗原结合片段包含i具有恒定结构域和可变结构域的重链，其中所述可变结构域构成重链，所述重链包含具有SEQIDNO：1所示氨基酸序列的重链互补决定区HC-CDR1、具有SEQIDNO：2所示氨基酸序列的HC-CDR2和具有SEQIDNO：3或4所示氨基酸序列的HC-CDR3；和ii具有恒定结构域和可变结构域的轻链，其中所述可变结构域包含具有SEQIDNO：5所示氨基酸序列的轻链互补决定区LC-CDR1、具有SEQIDNO：6所示氨基酸序列的LC-CDR2和具有SEQIDNO：7所示氨基酸序列的LC-CDR3，所述方法包括提供包含编码所述重链的核酸分子和编码所述轻链的核酸分子的宿主细胞；和在足以生产抗体或抗原结合片段的条件和时间培养所述宿主细胞。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型的重链恒定结构域。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含IgG4同种型的重链恒定结构域。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含重链恒定结构域，其包含SEQIDNO：16、17、18或19所示的氨基酸序列。在本发明的进一步方面或实施方案中，轻链包含人κ轻链或人λ轻链。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含轻链恒定结构域，其包含SEQIDNO：20所示的氨基酸序列。在本发明的进一步方面或实施方案中，宿主细胞是中国仓鼠卵巢细胞或人胚肾293细胞。在本发明的进一步方面或实施方案中，宿主细胞是酵母或丝状真菌细胞。本发明进一步提供了生产抗体或抗原结合片段的方法，所述抗体或抗原结合片段包含i具有恒定结构域和可变结构域的重链，其中所述可变结构域构成重链，所述重链包含具有SEQIDNO：1所示氨基酸序列的重链互补决定区HC-CDR1、具有SEQIDNO：2所示氨基酸序列的HC-CDR2和具有SEQIDNO：3或4所示氨基酸序列的HC-CDR3；和ii具有恒定结构域和可变结构域的轻链，其中所述可变结构域包含具有SEQIDNO：5所示氨基酸序列的轻链互补决定区LC-CDR1、具有SEQIDNO：6所示氨基酸序列的LC-CDR2和具有SEQIDNO：7所示氨基酸序列的LC-CDR3，所述方法包括提供包含编码所述重链的核酸分子和编码所述轻链的核酸分子的宿主细胞；和在足以生产抗体或抗原结合片段的条件和时间培养所述宿主细胞。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型的重链恒定结构域。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含IgG4同种型的重链恒定结构域。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含重链恒定结构域，其包含SEQIDNO：16、17、18或19所示的氨基酸序列。在本发明的进一步方面或实施方案中，轻链包含人κ轻链或人λ轻链。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含轻链恒定结构域，其包含SEQIDNO：20所示的氨基酸序列。在本发明的进一步方面或实施方案中，宿主细胞是中国仓鼠卵巢细胞或人胚肾293细胞。在本发明的进一步方面或实施方案中，宿主细胞是酵母或丝状真菌细胞。一种生产抗体或抗原结合片段的方法，所述抗体或抗原结合片段包含i重链可变结构域，其包含具有SEQIDNO：1所示氨基酸序列的重链互补决定区HC-CDR1、具有SEQIDNO：2所示氨基酸序列的HC-CDR2和具有SEQIDNO：3或4所示氨基酸序列的HC-CDR3，或具有SEQIDNO：8所示氨基酸序列的HC-CDR1、具有SEQIDNO：9所示氨基酸序列的HC-CDR2和具有SEQIDNO：10所示氨基酸序列的HC-CDR3；和ii轻链可变结构域，其包含具有SEQIDNO：5所示氨基酸序列的轻链互补决定区LC-CDR1、具有SEQIDNO：6所示氨基酸序列的LC-CDR2和具有SEQIDNO：7所示氨基酸序列的LC-CDR3，或具有SEQIDNO：11所示氨基酸序列的LC-CDR1、具有SEQIDNO：12所示氨基酸序列的LC-CDR2和具有SEQIDNO：13所示氨基酸序列的LC-CDR3，所述方法包括提供包含编码所述重链的核酸分子和编码所述轻链的核酸分子的宿主细胞；和在足以生产抗体或抗原结合片段的条件和时间培养所述宿主细胞。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型的重链恒定结构域。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含IgG4同种型的重链恒定结构域。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含重链恒定结构域，其包含SEQIDNO：16、17、18或19所示的氨基酸序列。在本发明的进一步方面或实施方案中，轻链包含人κ轻链或人λ轻链。在本发明的进一步方面或实施方案中，抗体包含轻链恒定结构域，其包含SEQIDNO：20所示的氨基酸序列。在本发明的进一步方面或实施方案中，宿主细胞是中国仓鼠卵巢细胞或人胚肾293细胞。在本发明的进一步方面或实施方案中，宿主细胞是酵母或丝状真菌细胞。本发明进一步提供了包含任何一种上述抗体和药学上可接受的载体的组合物。在特定实施方案中，组合物包含下述抗体的混合物：包含具有C-末端赖氨酸的重链的抗体和包含缺乏C-末端赖氨酸的重链的抗体。在特定实施方案中，组合物包含本文公开的抗体，其中主要抗体形式包含具有C-末端赖氨酸的重链。在特定实施方案中，组合物包含本文公开的抗体，其中主要抗体形式包含缺乏C-末端赖氨酸的重链。在特定实施方案中，组合物包含本文公开的抗体，其中组合物中约100％的抗体包含缺乏C-末端赖氨酸的重链。定义如本文所用的，“抗体”指整个免疫球蛋白，包括重组产生的形式，并包括表现出所期望的生物学活性的任何形式的抗体。因此，它以最广泛的含义使用，并且具体包含但不限于单克隆抗体包括全长单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体例如，双特异性抗体、人源化的、完全人抗体、双互补位抗体biparatopicantibodies和嵌合抗体。“亲本抗体”是在修饰抗体用于预期目的例如将抗体人源化以用作人治疗用抗体之前，通过将免疫系统暴露于抗原获得的抗体。在一个实施方案中，“抗体”是指包含通过二硫键相互连接的至少两条重H链和两条轻L链的糖蛋白，或其抗原结合部分。每条重链包含重链可变区本文中缩写为VH和重链恒定区。在某些天然存在的IgG、IgD和IgA抗体中，重链恒定区包含三个结构域CH1、CH2和CH3。在某些天然存在的抗体中，每条轻链包含轻链可变区本文中缩写为VL和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域CL。VH和VL区可以进一步细分为高变区，称为互补性决定区CDR，其间散布有更保守的区域，称为框架区FR。每个VH和VL由三个CDRs和四个FRs组成，按照以下顺序从氨基末端到羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，包括免疫系统的各种细胞例如，效应细胞和经典补体系统的第一组分C1q。通常，基本抗体结构单元包含四聚体。每个四聚体包括两个相同的多肽链对，每对具有一个“轻”链约25kDa和一个“重”链约50-70kDa。每条链的氨基末端部分包括主要负责抗原识别的约100至110个或更多个氨基酸的可变区。重链的羧基末端部分可以限定主要负责效应子功能的恒定区。一般，人轻链被分类为κ和λ轻链。此外，人重链一般分类为μ、δ、γ、α或ε，并且分别将抗体的同种型定义为IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。在轻链和重链内，可变区和恒定区通过约12个或更多个氨基酸的“J”区连接，重链还包括约10个另外的氨基酸的“D”区。通常参见，FundamentalImmunology，第7章Paul,W.编，第2版，RavenPress，N.Y.1989。抗体的重链可以含有或不含有末端赖氨酸K，或末端甘氨酸和赖氨酸GK。因此，在本文中包含缺乏末端赖氨酸但终止于甘氨酸残基的本文所示的重链恒定区氨基酸序列的抗体的特定实施方案中，进一步包括其中也缺乏末端甘氨酸残基的实施方案。这是因为末端赖氨酸和有时甘氨酸和赖氨酸一起在抗体表达过程中被切割。如本文所用的，“抗原结合片段”是指抗体片段，即，保留与全长抗体结合的抗原特异性结合的能力的抗体片段，例如，保留一个或多个CDR区的片段。抗体结合片段的实例包括但不限于Fab、Fab'、Fab'2和Fv片段；双抗体；单链抗体分子，例如sc-Fv；纳米抗体nanobodies和由抗体片段形成的多特异性抗体。如本文所用的，“Fab片段”包含一条轻链和一条重链的CH1和可变区。Fab分子的重链不能与另一个重链分子形成二硫键。“Fab片段”可以是木瓜蛋白酶切割抗体的产物。如本文所用的，“Fab'片段”含有一条轻链和一条重链的含有VH结构域和CH1结构域且也含有CH1和CH2结构域之间的区域的部分或片段，从而使得可以在两个Fab'片段的两条重链之间形成链间二硫键以形成Fab'2分子。如本文所用的，“Fab'2片段”含有两条轻链和两条含有VH结构域和CH1和CH2结构域之间的恒定区的一部分的重链，从而使得在两条重链之间形成链间二硫键。因此，Fab'2片段由两个Fab'片段组成，这两个Fab'片段通过两条重链之间的二硫键保持在一起。“Fab'2片段”可以是胃蛋白酶切割抗体的产物。如本文所用的，“Fv区”包含来自重链和轻链两者的可变区，但缺乏恒定区。这些和其他潜在的构建体描述于Chan＆Carter2010Nat.Rev.Immunol.10：301。使用本领域技术人员已知的常规技术获得这些抗体片段，并以与完整抗体相同的方式筛选片段的效用。抗原结合部分可以通过重组DNA技术生产，或通过完整免疫球蛋白的酶促或化学切割生产。如本文所用的，“Fc”区含有两个包含抗体的CH1和CH2结构域的重链片段。两个重链片段通过两个或更多个二硫键和CH3结构域的疏水作用保持在一起。如本文所用的，“双抗体”是指具有两个抗原结合部位的小抗体片段，该片段包含与相同多肽链VH-VL或VL-VH中的轻链可变结构域VL连接的重链可变结构域VH。通过使用太短而不允许相同链上的两个结构域之间配对的接头，所述结构域被迫与另一条链的互补结构域配对并产生两个抗原结合部位。双抗体更全面地描述于例如EP404,097；WO9311161和Holliger等人，1993Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:6444-6448。关于工程化抗体变体的综述，一般参见Holliger和Hudson2005Nat.Biotechnol.23:1126-1136。如本文所用的，“双特异性抗体”是具有两个不同重轻链对并因此具有两个不同结合部位的人工杂合抗体。例如，双特异性抗体可包含第一重轻链对，其包含第一抗体的一条重链和一条轻链，其包含抗体αFXI-13654p、αFXI-13716p或αFXI-13716的至少6个CDRs或其中6个CDRs中的一个或多个具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的实施方案，以及第二重轻链对，其包含对除FXI之外的感兴趣的抗原具有特异性的第二抗体的一条重链和一条轻链。双特异性抗体可以通过多种方法生产，包括杂交瘤的融合或Fab'片段的连接。参见，例如，Songsivilai等人,1990Clin.Exp.Immunol.79:315-321，Kostelny等人,1992JImmunol.148:1547-1553。此外，双特异性抗体可以作为“双抗体”Holliger等人，1993PNASUSA90：6444-6448或“Janusins”Traunecker等人，1991EMBOJ.10:3655-3659和Traunecker等人，1992Int.J.CancerSuppl.7:51-52形成。如本文所用的，“分离的”抗体或其抗原结合片段至少部分地不含来自生产它们的细胞或细胞培养物的其他生物分子。这种生物分子包括核酸、蛋白质、脂质、碳水化合物或其他材料，例如细胞碎片和生长培养基。分离的抗体或抗原结合片段可以进一步至少部分地不含表达系统组分，例如来自宿主细胞或其生长培养基的生物分子。通常，术语“分离的”不意图指完全不存在这种生物分子，或不存在水、缓冲液或盐，或包含抗体或片段的药物制剂的组分。如本文所用的，“单克隆抗体”是指基本上均一的抗体群体，即，除了可能少量存在的可能天然存在的突变之外，构成群体的抗体分子的氨基酸序列是相同的。相对而言，常规多克隆抗体制剂一般包括在其经常对不同表位具有特异性的可变结构域中具有不同氨基酸序列的多种不同抗体。修饰语“单克隆”表示抗体是从基本上均一的抗体群体获得的特征，并且不应解释为需要通过任何特定方法生产抗体。例如，根据本发明使用的单克隆抗体可以通过Kohler等人，1975Nature256:495首次描述的杂交瘤方法制备，或可以通过重组DNA方法制备参见，例如，美国专利号4,816,567。例如，也可以使用Clackson等人，1991Nature352:624-628和Marks等人，1991J.Mol.Biol.222:581-597描述的技术从噬菌体抗体文库分离“单克隆抗体”。也参见Presta2005J.AllergyClin.Immunol.116:731。如本文所用的，“嵌合抗体”是具有来自第一抗体的可变结构域和来自第二抗体的恒定结构域的抗体，其中i第一和第二抗体来自不同物种美国专利号4,816,567和Morrison等人,1984Proc.Natl.Acad.Sci.USA81:6851-6855或ii第一和第二抗体来自不同的同种型，例如，来自IgG1抗体的可变结构域和来自IgG4抗体的恒定结构域，例如αFXI-13465p-IgG4S228P。在一个方面，可变结构域获自人抗体“亲本抗体”，且恒定结构域序列获自非人抗体例如，小鼠、大鼠、狗、猴、大猩猩、马。在另一方面，可变结构域获自非人抗体“亲本抗体”例如，小鼠、大鼠、狗、猴、大猩猩、马，且恒定结构域序列获自人抗体。在进一步的方面，可变结构域获自人IgG1抗体“亲本抗体”，且恒定结构域序列获自人IgG4抗体。如本文所用的，“人源化抗体”是指含有来自人和非人例如，鼠、大鼠抗体的序列的抗体形式。通常，人源化抗体将包含所有的至少一个且一般两个可变结构域，其中高变环对应于非人免疫球蛋白的那些，并且所有或基本上所有框架FR区是人免疫球蛋白序列的那些。人源化抗体可任选地包含人免疫球蛋白恒定区Fc的至少一部分。如本文所用的，“完全人抗体”是指包含人免疫球蛋白氨基酸序列或其变体序列的抗体，所述变体序列包含重组导入的突变，以提供与缺乏所述突变的抗体相比具有修饰的功能或功效的完全人抗体。完全人抗体不包含非人免疫球蛋白氨基酸序列，例如，除了由上述突变产生的序列外，恒定结构域和可变结构域，包括CDRs，包含人序列。完全人抗体可包括从完全人抗体文库获得的抗体或免疫球蛋白的氨基酸序列，其中文库中的多样性在计算机芯片上产生参见，例如，美国专利号8,877,688或8,691,730。完全人抗体包括在非人生物中生产的这种抗体，例如，如果在小鼠、小鼠细胞或源自小鼠细胞的杂交瘤中生产，则完全人抗体可含有鼠碳水化合物链。类似地，“小鼠或鼠抗体”是指仅包含小鼠或鼠免疫球蛋白序列的抗体。或者，如果在大鼠、大鼠细胞或源自大鼠细胞的杂交瘤中生产，则完全人抗体可含有大鼠碳水化合物链。类似地，“大鼠抗体”是指仅包含大鼠免疫球蛋白序列的抗体。如本文所用的，关于抗体或免疫球蛋白的“非人氨基酸序列”是指非人哺乳动物的氨基酸序列的特征性氨基酸序列。该术语不包括从完全人抗体文库获得的抗体或免疫球蛋白的氨基酸序列，其中文库中的多样性在计算机芯片上产生参见，例如，美国专利号8,877,688或8,691,730。如本文所用的，“效应子功能”是指可归因于抗体Fc区的那些生物学活性，其随抗体同种型而变化。抗体效应子功能的实例包括：C1q结合和依赖于补体的细胞毒性CDC；Fc受体结合；依赖抗体的细胞介导的细胞毒性ADCC；吞噬；细胞表面受体例如B细胞受体的下调；和B细胞激活。每个轻重链对的可变区形成抗体结合部位。因此，通常，完整抗体具有两个结合部位。除了双功能或双特异性抗体外，两个结合部位通常是相同的。一般，重链和轻链两者的可变结构域包含位于相对保守的框架区FR内的三个高变区，也称为互补性决定区CDRs。CDRs通常由框架区排整齐，从而使得能够结合特定表位。通常，从N-末端到C-末端，轻链和重链可变结构域两者均包含FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。通常，每个结构域的氨基酸分配依照SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,Kabat等人；NationalInstitutesofHealth,Bethesda,Md.;第5版;NIHPubl.No.91-32421991；Kabat1978Adv.Prot.Chem.32:1-75；Kabat等人,1977J.Biol.Chem.252:6609-6616；Chothia等人,1987JMol.Biol.196:901-917或Chothia等人,1989Nature342:878-883的定义。如本文所用的，“高变区”是指抗体中负责抗原结合的氨基酸残基。高变区包含来自“互补性决定区”或“CDR”的氨基酸残基即，轻链可变结构域中的CDRL1、CDRL2和CDRL3以及重链可变结构域中的CDRH1、CDRH2和CDRH3。参见Kabat等人，1991SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,第5版.PublicHealthService,NationalInstitutesofHealth,Bethesda,Md.通过序列定义抗体的CDR区；也参见Chothia和Lesk1987J.Mol.Biol.196:901-917通过结构定义抗体的CDR区。如本文所用的，“框架”或“FR”残基是指除了本文定义为CDR残基的高变区残基之外的那些可变结构域残基。如本文所用的，“保守修饰的变体”或“保守取代”是指氨基酸被具有相似特征例如，电荷、侧链大小、疏水性亲水性、主链构象和刚性等的其他氨基酸取代，从而可以经常在不改变蛋白质的生物学活性的情况下进行所述改变。本领域技术人员认识到，通常，多肽的非必需区域中的单个氨基酸取代基本上不改变生物学活性参见，例如，Watson等人，1987MolecularBiologyoftheGene,TheBenjaminCummingsPub.Co.,第224页第4版。此外，结构上或功能上相似的氨基酸的取代不太可能破坏生物学活性。示例性保守取代在下表中展示。原始残基保守取代原始残基保守取代AlaAGly;SerLeuLIle;ValArgRLys;HisLysKArg;HisAsnNGln;HisMetMLeu;Ile;TyrAspDGlu;AsnPheFTyr;Met;LeuCysCSer;AlaProPAlaGlnQAsnSerSThrGluEAsp;GlnThrTSerGlyGAlaTrpWTyr;PheHisHAsn;GlnTyrYTrp;PheIleILeu;ValValVIle;Leu如本文所用的，术语“表位”或“抗原决定簇”是指免疫球蛋白或抗体特异性结合的抗原例如，FXI上的位点。蛋白质抗原内的表位可以由邻接的氨基酸通常是线性表位或由蛋白质的三级折叠并置的非邻接氨基酸通常是构象表位两者形成。由邻接氨基酸形成的表位在暴露于变性溶剂时一般但不总是保留，而通过三级折叠形成的表位一般在用变性溶剂处理时丧失。表位一般包含独特空间构象中的至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸。用于确定什么表位被给定抗体结合的方法即，表位作图是本领域众所周知的，且包括例如免疫印迹和免疫沉淀测定，其中测试重叠或邻接的肽例如，来自FXI与给定抗体例如，抗-FXI抗体的反应性。确定表位空间构象的方法包括本领域技术和本文所述的那些技术，例如，X射线晶体学、二维核磁共振和HDX-MS参见，例如，EpitopeMappingProtocolsinMethodsinMolecularBiology,Vol.66,G.E.Morris,Ed.1996。术语“表位作图”是指鉴定参与抗体-抗原识别的抗原上的分子决定簇的过程。关于两种或更多种抗体的术语“与相同表位结合”是指抗体与相同的氨基酸残基区段结合，如通过给定方法测定的。用于确定抗体是否与本文所述的抗体结合“FXI上的相同表位”的技术包括，例如，表位作图方法，例如抗原:抗体复合体晶体的X射线分析，其提供表位的原子分辨率，以及氢氘交换质谱分析法HDX-MS。监控抗体与抗原片段例如蛋白水解片段或抗原突变变体的结合的其他方法，其中由于抗原序列内氨基酸残基的修饰而导致的结合丧失经常被认为是表位组分的指示例如，丙氨酸扫描诱变-Cunningham＆Wells1985Science244：1081。此外，还可以使用用于表位作图的计算组合方法。这些方法依赖于感兴趣的抗体从组合噬菌体展示肽文库中亲和分离特异性短肽的能力。“与另一种抗体竞争结合靶例如FXI”的抗体是指抑制部分或完全另一种抗体与靶结合的抗体。两种抗体是否彼此竞争结合靶，即一种抗体是否以及在什么程度上抑制另一种抗体与靶的结合，可以使用已知的竞争实验来确定。在某些实施方案中，抗体竞争并抑制另一种抗体与靶的结合至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％，80％、90％或100％。抑制或竞争的水平可以依赖于哪种抗体是“阻断抗体”即，首先与靶温育的冷抗体coldantibody而不同。竞争测定可以如例如EdHarlow和DavidLane,ColdSpringHarbProtoc;2006;doi:10.1101pdb.prot4277或EdHarlow和DavidLane的“UsingAntibodies”第11章,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,N.Y.,USA1999中所述进行。竞争性抗体结合相同的表位、重叠的表位或邻近的表位例如，如由空间位阻所证明的。其他竞争结合测定包括：固相直接或间接放射免疫测定RIA、固相直接或间接酶免疫测定EIA、夹心竞争测定参见，Stahli等人，MethodsinEnzymology9：2421983、固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA参见，Kirkland等人，J.Immunol.137：36141986、固相直接标记的测定、固相直接标记的夹心测定参见，Harlow和Lane，Antibodies:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborPress1988、使用1-125标记的固相直接标记的RIA参见，Morel等人，Mol.Immunol.251:71988、固相直接生物素-抗生物素蛋白EIACheung等人，Virology176：5461990和直接标记的RIAMoldenhauer等人，Scand.J.Immunol.32:771990。如本文所用的，关于抗原或分子如FXI，“特异性结合”是指抗体或其他配体全部或部分与FXI优先结合而不是与其他分子，特别是人血液或血清中发现的分子结合。抗体一般以通过10-7至10-11M或更低的解离常数KD反映的高亲和力特异性结合其相关抗原。通常认为任何大于约10-6M的KD表示非特异性结合。如本文所用的，与抗原“特异性结合”的抗体是指这样的抗体，其以高亲和力结合抗原和基本相同的抗原，这意味着具有10-7M或更小的KD，在特定实施方案中为10-8M或更小、或5×10-9M或更小或10-8M-10-11M或更小的KD，但不以高亲和力结合至不相关的抗原。结合动力学可以通过表面等离振子共振测定，如本文实施例1中所述的。如果抗原表现出与给定抗原高度的氨基酸序列同一性，例如，如果它表现出与给定抗原的氨基酸序列的至少80％、至少90％、至少95％、具有97％或至少99％或更高的氨基酸序列同一性，则所述抗原与给定抗原“基本上相同”。举例来说，与人FXI特异性结合的抗体也可以与来自某些非人灵长类物种例如，食蟹猴的FXI交叉反应，但可能不与来自其他物种的FXI或除了FXI之外抗原交叉反应。如本文所用的，“分离的核酸分子”是指基因组、mRNA、cDNA或合成来源或其一些组合的DNA或RNA，其不与在自然界中在其中发现所述分离的多核苷酸的多核苷酸的全部或部分缔合，或与其在自然界中不连接的多核苷酸连接。对本公开的目的来说，应理解“包含”特定核苷酸序列的“核酸分子”不包括完整染色体。除了详细说明的序列之外，“包含”详细说明的核酸序列的分离的核酸分子可以包括多达十个或甚至多达二十个或更多个其他蛋白质或其部分或片段的编码序列，或者可以包括可操作地连接的调节序列，其控制所述核酸序列的编码区的表达，和或可包括载体序列。如本文所用的，“治疗”或“治疗”是指在患有一种或多种疾病症状或怀疑患有疾病的受试者或患者内部或外部施用治疗剂，例如含有本发明的任何抗体或其抗原结合片段的组合物，所述试剂对所述疾病具有治疗活性或预防活性。一般，试剂以有效减轻治疗的受试者或群体中的一种或多种疾病症状的量施用，不管是任何临床可测量的程度的诱导这些症状的消退还是抑制这些症状的进展。有效减轻任何特定疾病症状的治疗剂的量可根据诸如疾病状态、年龄和患者体重的因素以及药物在受试者中引起所期望的反应的能力而变化。疾病症状是否已经减轻可以通过医生或其他熟练的卫生保健提供者一般用于评估该症状的严重性或进展状态的任何临床测量来评估。该术语进一步包括推迟与病症相关的症状的发展和或降低这种病症的症状的严重性。该术语进一步包括改善现有的不受控制或不希望有的症状、预防额外的症状以及改善或预防这种症状的根本原因。因此，该术语表示已经赋予患有病症、疾病或症状或者有可能发展这种病症、疾病或症状的人或动物受试者有益的结果。如本文所用的，“治疗”在应用于人或兽医受试者时是指治疗性治疗以及诊断应用。“治疗”在应用于人或兽医受试者时包括将本发明的抗体或抗原结合片段与人或动物受试者接触。如本文所用的，“治疗有效量”是指足以在被治疗的受试者中实现期望的效果的特定物质的量。例如，这可以是抑制FXI激活所必需的量或抑制凝血至少192至288小时所必需的量，如在aPTT测定中所确定的。当施用于受试者时，通常将使用将达到已显示实现期望的体外效果的靶组织浓度的剂量。如本文所用的，“血栓形成”是指在血管内形成或存在凝块也称为“血栓”，从而妨碍血液通过循环系统流动。血栓形成通常由血液组成、血管壁质量和或血流特性中的异常引起。凝块的形成经常是由血管壁的损伤例如，来自创伤或感染以及血流经过损伤点的放慢或停滞引起的。在一些情况下，凝血异常导致血栓形成。如本文所用的，“不损害止血”意指在向受试者或患者施用本文公开的抗体或抗体片段后，在受试者或患者中观察到很少或没有可检测的出血。在靶向因子XI的情况下，抑制因子XI转化为因子XIa或因子IX通过因子Xia的激活抑制凝血和相关的血栓形成而不出血。相反，抑制因子XI转化或活性抑制凝血，但也诱导出血或增加出血风险。附图简述图1A和图1B显示凝血级联、FXI、FXImAb和四种新的口服抗凝剂NOACs。图1A是描绘凝血级联其由内在和外在途径组成中的FXI的草图。靶向FXI的mAb可通过阻断FXI被XIIa和或凝血酶激活或FXIa对FIX的活性来发挥功能性中和作用。本文中的抗体可以对FXIa-介导的FIX激活和至少FXIIa介导的FXI转化为FXIa发挥双重阻断。显示了靶向FXa或凝血酶的四种NOACs利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、达比加群。图1B显示了FXI的结构域结构。FXI是由相同的80kDa亚基组成的二聚体，并且每个亚基从N-末端开始由四个苹果结构域1、2、3和4和催化结构域CAT组成。本文公开的抗体结合苹果3结构域。图2显示了因子XI和苹果3结构域的结构，其中被αFXI-18611和αFXI-18623p家族抗-FXI抗体保护免于氘化的肽被鉴定出来。显示了FIX结合外部位exocite中的关键残基：精氨酸184残基。没有氘化差异的苹果3结构域中的肽是浅灰色的。没有可用数据的肽是深灰色的。未显示催化结构域。图3A和3B显示分别由抗-FXI抗体αFXI-18611IgG4HCS228PE1L105LCκ和αFXI-18623pIgG4HCS228PQ1LCκ结合的FXI氨基酸残基的氘标记差异热图。图4A、4B和4C显示αFXI18611p和αFXI18611家族抗体的HC和LC结构域的氨基酸序列。重链和轻链CDRs分别被鉴定为HC-CDR1、HC-CDR-2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。图5A和5B显示αFXI18623p家族抗体的HC和LC结构域的氨基酸序列。重链和轻链CDRs分别被鉴定为HC-CDR1、HC-CDR-2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。图6显示αFXI-18611IgG4HCS228PE1L105LCκA和αFXI-18623pIgG4HCS228PQ1LCκB在人血浆中的活化部分凝血激酶时间aPTT测定的结果，表示为超出基线的增加％。图7显示αFXI-18611IgG4HCS228PE1L105LCκA和αFXI-18623pIgG4HCS228PQ1LCκB在食蟹猴血浆中的活化部分凝血激酶时间aPTT测定的结果，表示为超出基线的增加％。图8显示αFXI-18611IgG4HCS228PE1L105LCκA和αFXI-18623pIgG4HCS228PQ1LCκB在猕猴血浆中的活化部分凝血激酶时间aPTT测定的结果，表示为超出基线的增加％。图9显示αFXI-18611IgG4HCS228PE1L105LCκ在人血浆、食蟹猴和猕猴血浆中的aPTT结果的比较，表示为超出基线的增加％。图10显示αFXI-18623pIgG4HCS228PQ1LCκ在人血浆、食蟹猴和猕猴血浆中的aPTT结果的比较，表示为超出基线的增加％。图11显示BIAcore传感图Sensorgrams，其显示αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ与人、食蟹猴和猕猴FXI以及其他人和NHP凝血级联蛋白质结合的动力学。图12显示BIAcore传感图，其显示αFXI-18623pIgG4HCS228PQ1LCκ与人、食蟹猴和猕猴FXI以及其他人和NHP凝血级联蛋白质结合的动力学。图13显示了食蟹猴AV分流测试范例的示意图。通过静脉内团注intravenousbolus以0.01-1.0mgkg向先前装备了股动脉和静脉导管仪器的麻醉猴子施用媒介物或αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ抗体测试物品施用。如文中所述插入AV分流器插入AV分流器。血液流过AV分流器40分钟。血液和悬挂在管内的丝线之间的接触导致形成凝块。如文中所述称重凝块。获得血液样品以测量抗体的循环水平、aPTT和PT星形。图14A-14D显示αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ抗体对食蟹猴AV分流模型中AV分流凝块形成、aPTT和PT的影响。图14A，在相同动物中连续两次AV分流后测量的凝块重量。在第一次分流分流＃1期间给动物施用媒介物，随后为在第二次分流分流＃2期间施用如所示的抗体0.01-1.0mgkgIV。增加抗体的剂量导致形成较小的凝块。凝块重量的百分比抑制图14B和aPTT的百分比变化图14C随着抗体血浆浓度的增加而增加。相反，PT图14D在所有抗体浓度下保持相对不变。图15显示了食蟹猴标准化出血时间templatebleedingtime范例的示意图。在基线治疗前和施用治疗＃1媒介物和治疗＃2媒介物或αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ，10mgkgIV后，在麻醉的食蟹猴中测定颊粘膜内唇、指垫和远端尾部的标准化出血时间。如所示的收集血液样品以测量αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ的循环水平、aPTT和PT。图16A-16F显示αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ对在食蟹猴中测量的标准化出血时间的影响。在颊粘膜图16A、16D、指垫图16B、16E和远端尾部图16C、16F中测量标准化出血时间。通过比较绝对出血时间左图和出血时间中的百分比变化右图，以媒介物-媒介物为研究期＃1中的治疗＃1和2，并以媒介物-αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ作为研究期＃2中的治疗＃1和＃2，使用单侧配对斯氏t-检验，评估对出血时间的治疗效果αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ对媒介物。图17A显示了猕猴中αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκIV施用后的浓度-时间分布图。显示了猕猴中αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ的血浆浓度-时间分布图。每个剂量组中有4只动物。每条线代表特定组的平均值。图17B显示猕猴中的aPTT-时间分布图。显示了每个剂量组的αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ的aPTT-时间分布图。每个剂量组中有4只动物。每个符号代表每个时间点的个体动物的aPTT时间分布图。每条线代表特定组的平均值。发明详述本发明提供了结合凝血因子XIFXI的苹果3结构域的抗凝血因子XI抗体。这些抗-FXI抗体是由因子XIIa激活FXI的抑制剂，并且可用于抑制血液凝固和相关的血栓形成而不损害止血抗凝血适应症。例如，抗-FXI抗体可用于治疗和预防静脉血栓栓塞VTE、心房纤颤中的中风预防SPAF或治疗和预防某些医疗设备相关的血栓栓塞性病症例如，支架、血管内支架移植物、导管心脏或静脉、连续流动心室辅助设备CF-LVADS、血液透析、心肺分流术和体外膜氧合ExtracorporealMembraneOxygenationECMO、心室辅助设备VADS。因此，本文公开的抗-FXI抗体可用于治疗需要这种治疗的患者或受试者中的血栓栓塞病症或疾病的疗法。FXI是具有图1B所示结构域结构的同型二聚体丝氨酸蛋白酶和凝血级联的内在途径的基本组成部分。FXI酶原可被因子XIIa切割成其活化形式FXIa。然后，FXIa激活因子IX并最终触发凝血酶生成和凝块形成。本文公开的抗-FXI抗体抑制FXI向FXIa的转化参见图1A。抗-FXI抗体分子获自展示在工程化的酵母菌株表面的完全人合成IgG1κ文库。用FXI或FXIa筛选文库，以鉴定能够以对人和非人灵长类动物NHPFXI的亚纳摩尔亲和力结合人FXI且不结合人和NHP血浆激肽释放酶一种展示与FXI的56％氨基酸同一性的蛋白质或其他人凝血级联蛋白质FIIIIa、FVIIVIIa、FIXIXa、FXXa和FXIIXIIa的抗体。鉴定出了具有这些性质的两种抗体：αFXI-18611p和αFXI-18623p。这些抗体是完全人抗体，其包含人κκ轻链和人IgG1γ1同种型重链。抗体选择性结合FXI酶原的表位，该表位包含位于FXI的苹果3结构域中的SEQIDNOs：82和83。这些抗体还以与对FXI酶原相当的亲和力结合FXIa。αFXI-18611p家族的抗体包含重链HC互补决定区CDRs1、2和3，其分别具有SEQIDNO：1、SEQIDNO：2和SEQIDNO：3所示的氨基酸序列，和轻链LCCDRs1、2和3，其分别具有SEQIDNO：5、SEQIDNO：6和SEQIDNO：7所示的氨基酸序列。αFXI-18611p家族包括包含重链HC可变结构域和轻链LC可变结构域的抗体，所述重链HC可变结构域包含SEQIDNO：21或22所示的氨基酸序列，所述轻链LC可变结构域包含SEQIDNO：25所示的氨基酸序列。αFXI-18611家族的抗体包含重链HC互补决定区CDRs1、2和3，其分别具有SEQIDNO：1、SEQIDNO：2和SEQIDNO：4所示的氨基酸序列，和轻链LCCDRs1、2和3，其分别具有SEQIDNO：5、SEQIDNO：6和SEQIDNO：7所示的氨基酸序列。αFXI-18611家族包括包含重链HC可变结构域和轻链LC可变结构域的抗体，所述重链HC可变结构域包含SEQIDNO：23或24所示的氨基酸序列，所述轻链LC可变结构域包含SEQIDNO：25所示的氨基酸序列。αFXI-18623p家族的抗体包含HCCDRs1、2和3，其分别具有SEQIDNO：8、SEQIDNO：9和SEQIDNO：10所示的氨基酸序列，和LCCDRs1、2和3，其分别具有SEQIDNO：11，SEQIDNO：12和SEQIDNO：13所示的氨基酸序列。αFXI-13716p家族包括包含重链HC可变结构域和轻链LC可变结构域的抗体，所述重链HC可变结构域包含SEQIDNO：28或29所示的氨基酸序列，所述轻链LC可变结构域包含SEQIDNO：30所示的氨基酸序列。这个家族的抗体获自与前面的家族不同的种系。本发明进一步提供了抗-FXI抗体，其包含αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的至少6个CDRs，或其实施方案，其中6个CDRs中的一个或多个具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合，以及使用所述抗体治疗抗凝血适应症例如SPAF的方法。在特定方面，抗-FXI抗体至少包含αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的HC可变结构域或其变体，其中HC可变结构域包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合。在特定方面，抗-FXI抗体至少包含αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的LC可变结构域或其变体，其中LC可变结构域包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合。在特定方面，抗-FXI抗体至少包含αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的HC可变结构域或其变体，其中HC可变结构域包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合，以及αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623家族的抗-FXI抗体的LC可变结构域或其变体，其中LC可变结构域包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合。在特定实施方案中，本文的抗体包含αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的至少6个CDRs，或其实施方案，其中6个CDRs中的一个或多个具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合，并且进一步包含人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型的重链HC，且轻链LC可以是κ类型或λ类型。在其他实施方案中，抗体包含αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的至少6个CDRs，或其实施方案，其中6个CDRs中的一个或多个具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合，并且进一步可以是IgM、IgD、IgA或IgE类的。在特定实施方案中，人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型可包括1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合。在特定实施方案中，抗体可包含αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的至少6个CDRs，或其实施方案，其中6个CDR中的一个或多个具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合，并且进一步包含IgG4同种型的HC恒定结构域。IgG4框架提供具有很少或没有效应子功能的抗体。在本发明的进一步的方面，抗体可包含αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的至少6个CDRs，或其实施方案，其中6个CDRs中的一个或多个具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合，并且进一步包含与IgG1同种型的HC可变结构域融合的IgG4同种型的HC恒定结构域。在本发明的进一步的方面，抗体可至少包含αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的HC可变结构域和LC可变结构域或其变体，其中HC和LC可变结构域独立地包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合，并且进一步包含IgG4同种型的HC恒定结构域。在本发明的进一步的方面，抗体可至少包含αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的HC可变结构域和LC或其变体，其中HC和LC独立地包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合，并且进一步包含IgG4同种型的HC恒定结构域。本发明的抗体进一步包括但不限于单克隆抗体包括全长单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体例如，双特异性抗体、双互补位抗体、完全人抗体和嵌合抗体。通常，抗体如IgG1或IgG4的重链的氨基酸序列在重链恒定结构域的C-末端具有赖氨酸。在一些情况下，为了改善抗体产物的均一性，可以生产缺乏C-末端赖氨酸的抗体。本发明的抗-FXI抗体包括其中存在C-末端赖氨酸的实施方案和其中不存在C-末端赖氨酸的实施方案。例如，IgG1HC恒定结构域可具有SEQIDNO：18或19所示的氨基酸序列，并且IgG4HC恒定结构域可具有SEQIDNO：16或17所示的氨基酸序列。在特定的实施方案中，HC的N-末端氨基酸可以是谷氨酰胺残基。在特定的实施方案中，HC的N-末端氨基酸可以是谷氨酸残基。在特定方面，N-末端氨基酸被修饰为谷氨酸残基。本发明进一步提供了抗-FXI抗原结合片段，其包含αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的至少6个CDRs，或其实施方案，其中6个CDRs中的一个或多个具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合。本发明进一步提供了抗-FXIFab片段，其包含αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的至少6个CDRs，或其实施方案，其中6个CDRs中的一个或多个具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合。本发明进一步提供了抗-FXI抗体，其包含αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的至少6个CDRs，或其实施方案，其中6个CDRs中的一个或多个具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合，以及包含Fc区的其抗原结合片段及其使用方法。本发明进一步提供了抗-FXIFab'片段，其包含αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的至少6个CDRs，或其实施方案，其中6个CDRs中的一个或多个具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合。本发明进一步提供了抗-FXIFab'2，其包含αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的至少6个CDRs，或其实施方案，其中6个CDRs中的一个或多个具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合。本发明进一步提供了抗-FXIFv片段，其包含αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的至少6个CDRs，或其实施方案，其中6个CDRs中的一个或多个具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合。本发明进一步提供了抗-FXIscFv片段，其包含αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的至少6个CDRs，或其实施方案，其中6个CDRs中的一个或多个具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合。本发明进一步提供了抗-FXI结构域抗体，其包含αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的至少3个HCCDRs或3个LCCDRs，或其实施方案，其中所述HC或LCCDRs中的一个或多个具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合。在本发明的实施方案中，结构域抗体是单结构域抗体或纳米抗体nanobody。在本发明的实施方案中，结构域抗体是至少包含αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族CDRs的纳米抗体或其中一个或多个CDRs具有1、2或3氨基酸取代、添加、缺失或其组合的实施方案。本发明进一步提供了抗-FXI二价抗体，其包含αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的至少6个CDRs，或其实施方案，其中6个CDRs中的一个或多个具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合。本发明进一步提供了对FXI和另一种感兴趣的抗原具有结合特异性的双特异性抗体和抗原结合片段及其使用方法。双互补位抗体是对相同抗原上的不同表位具有结合特异性的抗体。本发明进一步提供了双互补位抗体，其具有第一抗体的第一重轻链对，其包含αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的至少6个CDRs，或其实施方案，其中一个或多个CDRs具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合，以及第二抗体的第二重轻链对，其具有对与第一个重轻链对识别的表位不同的FXI表位的特异性。本发明进一步提供了抗-FXI抗体及其抗原结合片段，其包含抗体的第一重轻链对，其包含αFXI-18611p或αFX-18611家族的抗体的至少6个CDRs，或其实施方案，其中一个或多个CDRs具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合，以及抗体的第二重轻链对，其包含抗体αFXI-18623p家族的至少6个CDRs，或其实施方案，其中一个或多个CDRs具有1、2或3个氨基取代、添加、缺失或其组合。本发明进一步提供了抗-FXI双抗体，其包含αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的至少6个CDRs，或其实施方案，其中6个CDRs中的一个或多个具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合。可以以某种方式修饰一种抗体，其包含αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的至少6个CDRs，或其实施方案，其中一个或多个CDRs具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合，从而使得当FXI结合活性以摩尔基础表示时，其保留其FXI结合活性的至少10％当与亲本抗体相比时，即，相应的αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗体。优选地，本发明的抗体或抗原结合片段保留如同亲本抗体那样的FXI结合亲和力的至少20％、50％、70％、80％、90％、95％或100％或更多。还期望本发明的抗体或抗原结合片段可包括基本上不改变其生物学活性的保守或非保守氨基酸取代称为抗体的“保守变体”或“功能保守变体”。本发明进一步提供了分离的抗-FXI抗体，其包含αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的至少6个CDRs，或其实施方案，其中6个CDRs中的一个或多个具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合，及其抗原结合片段，及其使用方法，以及其分离的多肽免疫球蛋白链和编码这种多肽的分离的多核苷酸和包含这种多核苷酸的分离的载体。本发明进一步提供了单克隆抗-FXI抗体，其包含αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的至少6个CDRs，或其实施方案，其中6个CDRs中的一个或多个具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合，及其抗原结合片段以及包含多个分离的单克隆抗体的单克隆组合物。本发明进一步提供了抗-FXI嵌合抗体，其包含αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的至少6个CDRs，或其实施方案，其中6个CDRs中的一个或多个具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合。本发明包括抗-FXI完全人抗体，其包含αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的至少6个CDRs，或其实施方案，其中6个CDRs中的一个或多个具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合，及其抗原结合片段和其使用方法。在本发明的实施方案中，完全人抗-FXI抗体或其抗原结合片段是从转基因动物例如小鼠例如，HUMAB小鼠，参见，例如，美国专利号5,545,806;5,569,825;5,625,126;5,633,425;5,661,016;5,770,429;5,789,650;5,814,318;5,874,299和5,877,397；和Harding等人,1995Ann.NYAcad.Sci.764:536546；或XENOMOUSE，参见，例如，Green等人,1999,J.Immunol.Methods231:11-23分离的产物，其已被基因修饰以具有完全人免疫球蛋白基因；或从表达抗-FXI完全人抗体或其抗原结合片段的免疫球蛋白链的噬菌体或病毒分离的产物。在一些实施方案中，不同的恒定结构域可以连接到衍生自本文提供的CDRs的VL和VH区。例如，如果本发明的抗体或片段的特定预期用途是需要改变的效应子功能，则可以使用除人IgG1之外的重链恒定结构域，或者可以使用杂合IgG1IgG4。尽管人IgG1抗体提供长半衰期和效应子功能，例如补体激活和抗体依赖性细胞毒作用，但这种活性可能不是抗体的所有用途都期望的。在这种情况下，可以使用例如人IgG4恒定结构域。本发明包括抗-FXI抗体及其抗原结合片段，其包含IgG4恒定结构域，例如拮抗剂人抗-FXI抗体和片段，及其使用方法。在一个实施方案中，IgG4恒定结构域可以与天然人IgG4恒定结构域Swiss-Prot登录号P01861.1在对应于EU系统中的位置228和KABAT系统中的位置241的位置不同，其中在HC恒定结构域的位置108的天然丝氨酸Ser108被脯氨酸Pro取代，以防止位置106的半胱氨酸Cys106与位置109的半胱氨酸Cys109之间潜在的链间二硫键，其对应于EU系统中的位置Cys226和Cys229以及KABAT系统中的位置Cys239和Cys242，其可能干扰正确的链内二硫键形成。参见Angal等人，Mol.Imunol.30：1051993；也参见Schuurman等人，Mol.Immunol.38:1-8,2001；SEQIDNOs：14和41。在其他情况下，可以使用已经过修饰以降低效应子功能的修饰的IgG1恒定结构域，例如，IgG1同种型可包括位置233-236处的IgG2残基和位置327、330和331处的IgG4残基的取代，以大大减少ADCC和CDCArmour等人,EurJImmunol.298:2613-241999；Shields等人,JBiolChem.2769:6591-6042001。在另一个实施方案中，IgGHC被基因修饰以在位置297附近缺乏天冬酰胺Asn残基的N-糖基化。N-糖基化的共有序列是Asn-Xaa-SerThr其中Xaa是除Pro之外的任何氨基酸；在IgG1中，N-糖基化共有序列是Asn-Ser-Thr。可以通过用另一个氨基酸例如Gln的密码子置换编码HC的核酸分子中位置297的Asn的密码子来实现修饰。或者，Ser的密码子可以用Pro的密码子置换，或者Thr的密码子可以用除Ser的密码子之外的任何密码子置换。这种修饰的IgG1分子具有很少或没有可检测的效应子功能。或者，修饰所有三个密码子。在本发明的实施方案中，抗-FXI抗体包含具有两条轻链和两条重链的完整四聚体结构，包括恒定区，所述抗-FXI抗体包含αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的至少6个CDRs，或其实施方案，其中6个CDRs中的一个或多个具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合。每个轻重链对的可变区形成抗体结合部位。因此，通常，完整抗体具有两个结合部位。除双特异性抗体外，两个结合部位通常是相同的。在具体的实施方案中，本发明提供了表1中所示的抗-FXI抗体。如实施例3中所述，通过氢-氘交换质谱分析法HDX-MS进行的表位作图显示，包含上述HC和LCCDRs的抗-FXI抗体与包含SEQIDNO：82和SEQIDNO：83的苹果3结构域上的特定表位结合。因此，本文公开的抗体结合FXI的苹果3结构域并抑制由FXIIa激活FXI，并且还作为FIX被FXIa激活的变构竞争性抑制剂。表位作图结果表明，αFXI-18623p家族在苹果3上的“足迹”与FXIa中的FIX-结合外部位重叠。药物组合物和施用为了制备抗-FXI抗体或其结合片段的药物或无菌组合物，将抗体或其抗原结合片段与药学上可接受的载体或赋形剂混合。参见，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences和U.S.Pharmacopeia:NationalFormulary,MackPublishingCompany,Easton,PA1984，并且在因特网上由U.S.PharmacopeialConventionUSP12601TwinbrookParkway,Rockville,MD20852-1790,USA持续更新。治疗剂和诊断剂的制剂可以通过与例如冻干粉末、浆液、水溶液或悬浮液形式的可接受的载体、赋形剂或稳定剂混合来制备参见，例如，Hardman等人2001GoodmanandGilman'sThePharmacologicalBasisofTherapeutics,McGraw-Hill,NewYork,NY；Gennaro2000Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,Lippincott,Williams,andWilkins,NewYork,NY；Avis等人eds.1993PharmaceuticalDosageForms:ParenteralMedications,MarcelDekker,NY；Lieberman等人eds.1990PharmaceuticalDosageForms:Tablets,MarcelDekker,NY；Lieberman等人eds.1990PharmaceuticalDosageForms:DisperseSystems,MarcelDekker,NY；Weiner和Kotkoskie2000ExcipientToxicityandSafety,MarcelDekker,Inc.,NewYork,NY。在进一步的实施方案中，根据Physicians'DeskReference2017ThomsonHealthcare;第75版2002年11月1日，将包含本文公开的抗体或抗体片段的组合物施用于受试者。施用方式可以有所不同。合适的施用途径优选为肠胃外或皮下。其它施用途径可包括口服、跨粘膜、皮内、直接心室内、静脉内、鼻内、吸入、吹入或动脉内。在特定实施方案中，抗-FXI抗体或其抗原结合片段可以通过侵入性途径例如通过注射施用。在本发明进一步的实施方案中，抗-FXI抗体或其抗原结合片段或其药物组合物可以静脉内、皮下、动脉内或通过吸入、气溶胶递送施用。通过非侵入性途径例如，口服；例如，在丸剂、胶囊或片剂中施用也在本发明的范围内。组合物可以用本领域已知的医疗设备施用。例如，本发明的药物组合物可以通过用皮下针注射施用，包括，例如预装注射器或自动注射器。本文公开的药物组合物还可以用无针皮下注射设备施用；例如美国专利号6,620,135、6,096,002、5,399,163、5,383,851、5,312,335、5,064,413、4,941,880、4,790,824或4,596,556中公开的设备。本文公开的药物组合物还可以通过输注施用。施用药物组合物的众所周知的植入物和组件形式的实例包括：美国专利号4,487,603，其公开了一种用于以可控速率分配药物的可植入微量输注micro-infusion泵；美国专利号4,447,233；其公开了一种用于以精确输注速率递送药物的药物输注泵；美国专利号4,447,224，其公开了一种用于连续药物递送的可变流量可植入输注装置；美国专利号4,439,196，其公开了一种具有多室区室的渗透药物递送系统。许多其他这样的植入物、递送系统和组件是本领域技术人员众所周知的。施用方案依赖于若干因素，包括治疗用抗体的血清或组织周转率、症状水平、治疗用抗体的免疫原性以及生物基质中靶细胞的可接近性。优选地，施用方案递送足够的治疗用抗体以实现靶疾病状态的改善，同时使不希望的副作用最小化。因此，递送的生物制剂的量部分依赖于特定的治疗用抗体和所治疗的状况的严重性。选择合适剂量的治疗用抗体的指导是可以获得的参见，例如，Wawrzynczak1996AntibodyTherapy,BiosScientificPub.Ltd,Oxfordshire,UK；Kresinaed.1991MonoclonalAntibodies,CytokinesandArthritis,MarcelDekker,NewYork,NY；Bached.1993MonoclonalAntibodiesandPeptideTherapyinAutoimmuneDiseases,MarcelDekker,NewYork,NY；Baert等人2003NewEngl.J.Med.348:601-608；Milgrom等人1999NewEngl.J.Med.341:1966-1973；Slamon等人2001NewEngl.J.Med.344:783-792；Beniaminovitz等人2000NewEngl.J.Med.342:613-619；Ghoshetal.2003NewEngl.J.Med.348:24-32；Lipsky等人2000NewEngl.J.Med.343:1594-1602。调整剂量方案以提供最佳的所期望的反应例如，治疗反应。例如，可以施用快速团注剂、可以随着时间的过去施用几个分开的剂量或者可以如治疗情况的紧急情况所示按比例减少或增加剂量。为了容易施用和剂量统一，以剂量单位形式配制肠胃外组合物是尤其有利的。如本文所用的剂量单位形式是指适合作为待治疗的受试者的单位剂量的物理上离散的单位；每个单位含有与所需的药学载体结合的经计算以产生所期望的治疗效果的预定量的活性化合物。本文所述的剂量单位形式的规格由下述决定并直接依赖于下述：a抗体或抗体结合片段的独特特征和要实现的特定治疗效果，和b配合这种活性分子以用于治疗个体的敏感性领域中固有的局限性。参见，例如，Yang等人2003NewEngl.J.Med.349:427-434；Herold等人2002NewEngl.J.Med.346:1692-1698；Liu等人1999J.Neurol.Neurosurg.Psych.67:451-456；Portielji等人20003CancerImmunol.Immunother.52:133-144。试剂盒进一步提供了包含一种或多种组分的试剂盒，所述组分包括但不限于抗-FXI抗体或抗原结合片段，如本文所讨论的，其与一种或多种另外的组分结合，所述另外的组分包括但不限于另外的治疗剂，如本文所讨论的。抗体或片段和或治疗剂可以作为纯组合物配制，或在药物组合物中与药学上可接受的载体组合配制。在一个实施方案中，所述试剂盒包括在一个容器中例如，在无菌玻璃或塑料小瓶中的抗-FXI抗体或其抗原结合片段或其药物组合物和在另一个容器中例如，在无菌玻璃或塑料小瓶中的进一步的治疗剂。在另一个实施方案中，所述试剂盒在单个共同的容器包含本发明的组合，包括与一种或多种治疗剂组合一起配制，任选地配制在药物组合物中的抗-FXI抗体或其抗原结合片段或其药物组合物。如果试剂盒包括用于肠胃外施用于受试者的药物组合物，则试剂盒可包括用于进行这种施用的设备。例如，试剂盒可包括一个或多个皮下针或如上文所讨论的其他注射设备。因此，本发明包括试剂盒，其包含注射设备和抗-FXI抗体或其抗原结合片段，例如，其中注射设备包括抗体或片段，或者其中抗体或片段在单独的容器中。试剂盒可包括包装插页，其包括关于试剂盒中的药物组合物和剂型的信息。通常，这种信息帮助患者和医生有效且安全地使用包装的药物组合物和剂型。例如，可以在插页中提供关于本发明组合的以下信息：药物代谢动力学、药物动力学、临床研究、功效参数、适应症和用法、禁忌症、警告、预防措施、不良反应、过量用药、正确剂量和施用、供应规格、正确贮藏条件、参考文献、制造商经销商信息和专利信息。制备抗体及其抗原结合片段的方法本文公开的抗-FXI抗体及其片段也可以重组产生。在该实施方案中，可以将编码抗体分子的核酸插入载体质粒或病毒中并转染或转化到宿主细胞中，在宿主细胞其可以表达和从宿主细胞中分泌。有几种本领域已知的用于产生重组抗体的方法。可用作表达本文公开的抗体或片段的宿主的哺乳动物细胞系是本领域众所周知的，且包括许多可从美国典型培养物保藏中心ATCC获得的永生化细胞系。这些除了别的以外包括中国仓鼠卵巢CHO细胞、NSO、SP2细胞、HeLa细胞、幼仓鼠肾BHK细胞、猴肾细胞COS、人肝细胞癌细胞例如HepG2、A549细胞、3T3细胞、人胚肾293HEK-293细胞和许多其他细胞系。通过确定哪些细胞系具有高表达水平来选择特别优选的细胞系。可以使用的其他细胞系是昆虫细胞系，例如Sf9细胞，两栖动物细胞，细菌细胞，植物细胞，丝状真菌细胞例如，里氏木霉Trichodermareesei和酵母细胞例如，啤酒糖酵母Saccharomycescerevisiae或巴斯德毕赤氏酵母Pichiapastoris。在特定方面，宿主细胞可以是原核生物宿主细胞，例如大肠杆菌E.coli。当包含编码重链或其抗原结合部分或其片段、轻链和或其抗原结合片段的核酸分子的重组表达载体被引入宿主细胞时，通过在一定条件下并持续一段时间培养宿主细胞来产生抗体，所述条件和时间段足以允许抗体在宿主细胞中表达，或更优选地，抗体分泌到培养宿主细胞的培养基中。可以从培养基中回收抗体并进一步纯化或加工以生产本发明的抗体。在特定方面，用表达载体转染宿主细胞，所述表达载体包含编码HC和LC的核酸分子，所述HC和LC至少包含αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的HC和LCCDRs，或其实施方案，其中6个CDRs中的一个或多个具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合，和或其中HC和或LC可变区框架包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合。在特定方面，用第一表达载体和第二表达载体转染宿主细胞，所述第一表达载体包含编码HC的核酸分子，所述HC至少包含αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的HCCDRs，或其实施方案，其中6个CDRs中的一个或多个具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合，和或其中HC和或LC可变区框架包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合，所述第二表达载体包含编码LC的核酸分子，所述LC至少包含αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的LCCDRs，或其实施方案，其中6个CDRs中的一个或多个具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合，和或其中HC和或LC可变区框架包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合。在特定实施方案中，HC和LC作为融合蛋白表达，其中HC和LC的N-末端与前导序列融合，以促进抗体通过分泌途径的转运。可以使用的前导序列的实例包括MSVPTQVLGLLLLWLTDARCSEQIDNO：14或MEWSWVFLFFLSVTTGVHSSEQIDNO：15。本文示例性抗体的HC可以由具有SEQIDNOs：34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78或80所示的核苷酸序列的核酸分子编码。本文示例性抗体的LC可以由具有SEQIDNO：27或32所示的核苷酸序列的核酸分子编码。本发明进一步提供了质粒或病毒载体，其包含具有SEQIDNOs：34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78或80的氨基酸序列的核酸分子。本发明进一步提供了质粒或病毒载体，其包含编码αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的HC的核酸分子，或其实施方案，其中6个CDRs中的一个或多个具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合，和或其中HC和或LC可变区框架包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合，以及编码αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的LC的核酸分子，或其实施方案，其中6个CDRs中的一个或多个具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合，和或其中HC和或LC可变区框架包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合。本发明进一步提供了包含编码αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的HC的核酸分子的质粒或病毒载体，以及包含编码αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的LC的核酸分子的质粒或病毒载体。本发明进一步提供了包含一种或多种质粒或病毒载体的宿主细胞，所述质粒或病毒载体包含编码αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的HC的核酸分子，或其实施方案，其中6个CDRs中的一个或多个具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合，和或其中HC和或LC可变区框架包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合，以及编码αFXI-18611p家族、αFXI-18611家族或αFXI-18623p家族的抗-FXI抗体的LC的核酸分子，或其实施方案，其中6个CDRs中的一个或多个具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合，和或其中HC和或LC可变区框架包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合。在特定实施方案中，宿主细胞是CHO或HEK-293宿主细胞。可以使用标准蛋白质纯化方法从培养基中回收抗体。此外，可以使用许多已知技术增强来自生产细胞系的本发明抗体或来自其的其它部分的表达。例如，谷氨酰胺合成酶基因表达系统GS系统是在某些条件下增强表达的常见方法。通常，在特定细胞系或转基因动物中生产的糖蛋白将具有糖基化模式，该糖基化模式是所述细胞系或转基因动物中生产的糖蛋白特有的参见例如，Croset等人，J.Biotechnol.161:336-3482012。因此，抗体的特定糖基化模式将依赖于用于产生抗体的特定细胞系或转基因动物。然而，与抗体可能具有的糖基化模式无关，由本文提供的核酸分子编码的或包含本文提供的氨基酸序列的所有抗体构成本发明。以下实施例旨在促进对本发明的进一步理解。一般方法分子生物学中的标准方法描述于Sambrook,Fritsch和Maniatis1982&1989第2版,2001第3版MolecularCloning,ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,NY；Sambrook和Russell2001MolecularCloning,第3版,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,NY；Wu1993RecombinantDNA,Vol.217,AcademicPress,SanDiego,CA。标准方法也发表于Ausbel等人2001CurrentProtocolsinMolecularBiology,Vols.1-4,JohnWileyandSons,Inc.NewYork,NY，其描述了细菌细胞中的克隆和DNA诱变第1卷、哺乳动物细胞和酵母中的克隆第2卷、糖缀合物和蛋白质表达第3卷以及生物信息学第4卷。描述了用于蛋白质纯化的方法，包括免疫沉淀、层析、电泳、离心和结晶Coligan等人2000CurrentProtocolsinProteinScience,Vol.1,JohnWileyandSons,Inc.,NewYork。描述了化学分析、化学修饰、翻译后修饰、融合蛋白的生产、蛋白质的糖基化参见，例如，Coligan等人2000CurrentProtocolsinProteinScience,Vol.2,JohnWileyandSons,Inc.,NewYork；Ausubel等人2001CurrentProtocolsinMolecularBiology,Vol.3,JohnWileyandSons,Inc.,NY,NY,pp.16.0.5-16.22.17；Sigma-Aldrich,Co.2001ProductsforLifeScienceResearch,St.Louis,MO;pp.45-89；AmershamPharmaciaBiotech2001BioDirectory,Piscataway,N.J.,pp.384-391。描述了多克隆和单克隆抗体的生产、纯化和片段化Coligan等人2001CurrentProtcolsinImmunology,Vol.1,JohnWileyandSons,Inc.,NewYork；Harlow和Lane1999UsingAntibodies,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,NY；Harlow和Lane,见上。用于表征配体受体相互作用的标准技术是可用的参见，例如，Coligan等人2001CurrentProtocolsinImmunology,Vol.4,JohnWiley,Inc.,NewYork。可以制备单克隆抗体、多克隆抗体和人源化抗体参见，例如，Sheperd和Deaneds.2000MonoclonalAntibodies,OxfordUniv.Press,NewYork,NY；Kontermann和Dubeleds.2001AntibodyEngineering,Springer-Verlag,NewYork；Harlow和Lane1988AntibodiesALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,NY,pp.139-243；Carpenter等人2000J.Immunol.165:6205；He等人1998J.Immunol.160:1029；Tang等人1999J.Biol.Chem.274:27371-27378；Baca等人1997J.Biol.Chem.272:10678-10684；Chothia等人1989Nature342:877-883；Foote和Winter1992J.Mol.Biol.224:487-499；美国专利号6,329,511。人源化的另一种选择是使用在噬菌体上展示的人抗体文库或在转基因小鼠中的人抗体文库Vaughan等人1996NatureBiotechnol.14:309-314；Barbas1995NatureMedicine1:837-839；Mendez等人1997NatureGenetics15:146-156；Hoogenboom和Chames2000Immunol.Today21:371-377；Barbas等人2001PhageDisplay:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,NewYork；Kay等人1996PhageDisplayofPeptidesandProteins:ALaboratoryManual,AcademicPress,SanDiego,CA；deBruin等人1999NatureBiotechnol.17:397-399。抗体可以缀合至例如小药物分子、酶、脂质体、聚乙二醇PEG。抗体可用于治疗、诊断、试剂盒或其他目的，并且包括偶联于例如染料、放射性同位素、酶或金属例如胶体金的抗体参见，例如，LeDoussal等人1991J.Immunol.146:169-175；Gibellini等人1998J.Immunol.160:3891-3898；Hsing和Bishop1999J.Immunol.162:2804-2811；Everts等人2002J.Immunol.168:883-889。用于流式细胞术的方法是可得的，包括荧光激活细胞分类术FACS参见，例如，Owens等人1994FlowCytometryPrinciplesforClinicalLaboratoryPractice,JohnWileyandSons,Hoboken,NJ；Givan2001FlowCytometry,第2版；Wiley-Liss,Hoboken,NJ；Shapiro2003PracticalFlowCytometry,JohnWileyandSons,Hoboken,NJ。适合于修饰核酸包括核酸引物和探针、多肽和抗体以用作例如诊断试剂的荧光试剂是可得的MolecularProbes2003Catalogue,MolecularProbes,Inc.,Eugene,OR；Sigma-Aldrich2003Catalogue,St.Louis,MO。描述了免疫系统组织学的标准方法参见，例如，Muller-Harmelinked.1986HumanThymus:HistopathologyandPathology,SpringerVerlag,NewYork,NY；Hiatt等人2000ColorAtlasofHistology,Lippincott,Williams,andWilkins,Phila,PA；Louis等人2002BasicHistology:TextandAtlas,McGraw-Hill,NewYork,NY。用于确定例如抗原片段、前导序列、蛋白质折叠、功能结构域、糖基化位点和序列比对的软件包和数据库是可用的参见，例如，GenBank,VectorNTI®SuiteInformax,Inc,Bethesda,MD；GCGWisconsinPackageAccelrys,Inc.,SanDiego,CA；DeCypher®TimeLogicCorp.,CrystalBay,Nevada；Menne等人2000Bioinformatics16:741-742；Menne等人2000BioinformaticsApplicationsNote16:741-742；Wren等人2002Comput.MethodsProgramsBiomed.68:177-181；vonHeijne1983Eur.J.Biochem.133:17-21；vonHeijne1986NucleicAcidsRes.14:4683-4690。人FXI和FIX酶原可以从HaematologicTechnologies,Inc.EssexJunction,VT获得；高分子量HMW激肽原可以从EnzymeResearchLaboratories,SouthBend,IN获得；并且，鞣花酸可以从PacificHemostasis,ThermoFisher,Waltham,MA.获得。实施例1在该实施例中，使用以下测定测量抗-FXI抗体αFXI-18611IgG4HCS228PE1L105LCκ和αFXI-18623pIgG4HCS228PQ1LCκ与人FXI酶原或非人灵长类动物NHPFXI酶原的结合动力学。人FXIFXIa结合动力学测定规程基本上如下使用基于SPR的表面等离振子共振光学生物传感器ProteOnXPR36Bio-Rad，测定抗-FXI抗体与人FXI酶原或FXIa之间的蛋白质-蛋白质相互作用的结合动力学和亲和力。用0.5％十二烷基硫酸钠，50mM氢氧化钠和100mM盐酸以30μL秒的流速穿过所有垂直和水平流动通道洗涤GLC低密度传感器芯片60秒。随后用1×EDCsNHS以30μL秒的流速激活所有六个垂直流动通道L1-L6的藻酸盐芯片表面150秒。然后以25μL秒的流速穿过所有六个垂直流动通道注射在10mM乙酸钠，pH5.0中稀释至1.25μgmL的针对鼠Fc的抗人IgG多克隆抗体捕获抗体300秒，以通过与内源赖氨酸的胺偶联，对每个流体通道，将约300个反应单位RU的捕获抗体与活化的芯片表面结合。然后，穿过所有六个垂直流动通道注射1M乙醇胺HCl以中和剩余的反应性表面胺。然后以25μL分钟注射抗-FXI抗体60秒，各自进入包被有捕获抗体的不同垂直流动通道L2、L3、L4、L5或L6，浓度为在10mM乙酸钠，pH5.0中5μgmL，以达到约80RU的饱和捕获水平；向垂直流动通道L1注射10mM乙酸钠，pH5.0仅缓冲液，作为参照对照。捕获抗-FXI抗体后，穿过所有水平流动通道A1-A6注射运行缓冲液1×HBS-N，5mMCaCl2，0.005％P20，pH7.45分钟并允许其以25μL分钟解离20分钟以从芯片表面除去任何非特异性结合的抗-FXI抗体。为了测量人FXI或FXa对捕获的抗-FXI抗体的结合速率ka，随后穿过所有六个垂直流动通道水平地注射人FXI或FXIa的6-点滴定在运行缓冲液中稀释的0、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0nM8分钟；然后允许结合的酶原以25μL分钟在运行缓冲液中解离60分钟以测量解离速率kd。使用仪器特异性软件Bio-Rad测定结合动力学和亲和力KD，并显示在表2中。非人类灵长类动物FXI酶原FXIa结合动力学测定规程使用基于SPR的表面等离振子共振光学生物传感器ProteOnXPR36Bio-Rad，测定抗-FXI抗体与非人灵长类动物NHP：食蟹猴和猕猴FXI酶原或FXIa之间的蛋白质-蛋白质相互作用的结合动力学和亲和力。用0.5％十二烷基硫酸钠，50mM氢氧化钠和100mM盐酸以30μL秒的流速穿过所有垂直和水平流动通道洗涤GLC低密度传感器芯片60秒。随后用1×EDCsNHS以30μL秒的流速激活所有六个垂直流动通道L1-L6的藻酸盐芯片表面150秒。然后以25μL秒的流速穿过所有六个垂直流动通道注射在10mM乙酸钠，pH5.0中稀释至30μgmL的针对鼠Fc的抗人IgG多克隆抗体捕获抗体150秒，以通过与内源赖氨酸的胺偶联，达到对每个流动通道约4500个反应单位RU的捕获抗体与活化的芯片表面的饱和结合。然后，穿过所有六个垂直流动通道注射1M乙醇胺HCl以中和任何剩余的反应性表面胺。然后以25μL分钟注射抗-FXI抗体60秒，各自进入包被有捕获抗体的不同垂直流动通道L2、L3、L4、L5或L6，浓度为在运行缓冲液1×HBS-N，5mMCaCl2，0.005％P20，pH7.4中0.415μgmL，以达到约40RU的捕获水平；向垂直流动通道L1单独的注射运行缓冲液作为参照对照。捕获抗-FXI抗体后，穿过所有水平流动通道A1-A6注射运行缓冲液5分钟并允许其以25μL分钟解离20分钟以从芯片表面除去非特异性结合的抗-FXI抗体。为了测量NHPFXI对捕获的抗-FXI抗体的结合速率ka，随后穿过所有六个垂直流动通道水平地注射NHPFXI或FXIa的6-点滴定在运行缓冲液中稀释的0、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0nM8分钟；然后允许结合的FXI酶原或FXIa以25μL分钟在运行缓冲液中解离60分钟以测量解离速率kd。使用仪器特异性软件Bio-Rad测定结合动力学和亲和力KD。结果显示在表2中。实施例2：在高分子量HMW激肽原和鞣花酸的存在下，抗-FXI抗体对FXIIa将FXI激活为FXIa的影响为了测量抗-FXI抗体αFXI-18611IgG4HCS228PE1L105LCκ和αFXI-18623pIgG4HCS228PQ1LCκ对FXI酶原激活的影响，可使用测量FXIa-介导的三肽荧光团GPR-AFC的蛋白水解的偶联酶测定以确定抗体本身是否抑制FXI激活。对于这些实验，将抗-FXI抗体与FXI酶原预温育1小时。通过在HMW激肽原和鞣花酸的存在下添加FXIIa诱导FXI激活为FXIa。随后，测量对三肽荧光团底物的FXIa催化活性，作为酶原激活的读数。也在没有HMW激肽原的情况下进行偶联测定，作为对照。以1μM浓度开始的具有3-倍稀释系列的抗-FXI抗体的11-点剂量滴定与人FXIHaematologicTechnologies,Inc.，Cat＃HCXI-0150，终浓度30nM和HMW激肽原EnzymeResearchLaboratories,Cat#HK，终浓度280nM在50mMHEPES，150mMNaCl，5mMCaCl2，0.1％PEG-8000，pH7.4中于25℃在Corning3575非结合表面微量培养板中预温育2小时。然后通过添加含鞣花酸的PacificHemostasisAPTT-XL试剂ThermoFisherScientific，Cat＃100403，100μM储液浓度，终浓度2μM和新稀释的凝血因子XIIaEnzymeResearchLaboratories，Cat#HFXIIa，终浓度50pM开始激活反应。当通过添加1μM玉米胰蛋白酶抑制剂HaematologicTechnologies,Inc.，Cat＃CTI-01猝灭时，反应在25℃进行了1小时。通过使用TecanInfiniteM200读板仪platereader连续监控400505nm处的荧光10分钟，通过Z-GPR-AFC底物Sigma，Cat＃C0980-10MG，终浓度150μM的切割速率检测新激活的FXIa酶活性。从RFU分钟数据重新计算每个数据点的％抑制，并使用GraphPadPrism软件，使用log抑制剂对响应的四参数方程进行分析。结果示于表3。在没有HMW激肽原和鞣花酸的情况下由FXIIa将FXI激活为FXIa将以1μM浓度开始的具有3-倍稀释系列的本发明抗-FXI抗体的11-点剂量滴定与人FXIHaematologicTechnologies,Inc.，Cat＃HCXI-0150，终浓度30nM在50mMHEPES，150mMNaCl，5mMCaCl2，0.1％PEG-8000，pH7.4中于25℃在Corning3575非结合表面微量培养板中预温育2小时。然后通过添加新稀释的凝血因子XIIaEnzymeResearchLaboratories，Cat#HFXIIa，终浓度15nM开始激活反应。当通过添加1μM玉米胰蛋白酶抑制剂HaematologicTechnologies,Inc.，Cat＃CTI-01猝灭时，反应在25℃进行了1小时。通过使用TecanInfiniteM200读板仪连续监控400505nm处的荧光10分钟，通过Z-GPR-AFC底物Sigma，Cat＃C0980-10MG，终浓度150μM的切割速率检测新激活的FXIa酶活性。从RFU分钟数据重新计算每个数据点的％抑制，并使用GraphPadPrism软件，使用log抑制剂对响应的四参数方程进行分析。结果示于表3。总之，这些机制研究证实，这些抗-FXI抗体通过阻止由FXIIa激活FXI和抑制FXIa对天然底物的催化活性而在功能上中和FXI。实施例3：通过氢氘交换质谱分析法进行抗-FXI抗体的表位作图通过使用氢氘交换质谱分析法HDX-MS分析测定αFXI-18611IgG4HCS228PE1L105LCκ和αFXI-18623p-IgG4S228PQ1LCκ与人FXI的接触区域。HDX-MS测量氘向蛋白质的酰胺主链中的掺入，并且这种掺入中的变化受氢的溶剂暴露的影响。进行单独抗原样品和抗体结合样品中的氘交换水平的比较，以鉴定可能与抗体接触的抗原区域。人因子XI具有SEQIDNO：81所示的氨基酸序列。在氘缓冲液中温育之前，将二聚体因子XI与抗体预温育。通过质谱分析法测量氘向因子XI中的掺入。由抗体保护免于氘化的人因子XI区域是表位-ADIFPNTVF因子XI的残基185-192；SEQIDNO：82和表位-BPSTRIKKSKALSG因子XI的残基247-259；SEQIDNO：83。图3A和3B显示了分别由抗体αFXI-18611IgG4HCS228PE1L105LCκ和αFXI-18623pIgG4HCS228PQ1LCκ结合的因子XI氨基酸残基的氘标记差异热图。这些氨基酸序列位于因子XI的苹果3结构域上图2。在苹果1、2、4或催化结构域中未观察到显著的氘化变化，从而表明它们不参与αFXI-18623结合。因此，αFXI-18623p-IgG4S228Pκ识别的表位包含表位A和表位B。实施例4FIX是FXI酶原的活性蛋白酶FXIa的内源蛋白质底物。FXIa将FIX激活为FIXa，从而使凝血级联继续。抑制FXIa-介导的FIX激活是FXImAbs的一种潜在作用机制MOA。为了研究这种MOA，开发了使用全长FIX酶原的FXIa酶测定。对小三肽底物的FXIa蛋白酶活性将抗-FXI抗体与人FXIaSekisuiDiagnostics,Exton,PA，Cat＃4011A，终浓度100pM在50mMHEPES，150mMNaCl，5mMCaCl2，0.1％PEG-8000，pH7.4中于25℃在Corning3575非结合表面微量培养板中预温育2小时。通过使用TecanInfiniteM200读板仪连续监控400505nm处的荧光10分钟，通过Z-GPR-AFC底物Sigma，Cat＃C0980-10MG，终浓度100μM的切割速率测定FXIa酶活性。抗体的11-点剂量滴定的终浓度以1μM开始，具有3-倍稀释系列。从RFU分钟数据重新计算每个数据点的％抑制，并使用GraphPadPrism软件，使用log抑制剂对响应的四参数方程进行分析。结果示于表4。由FXIa将FIX激活为FIXaFIX是FXI酶原的活性蛋白酶FXIa的内源蛋白质底物。FXIa将FIX激活为FIXa，从而使凝血级联继续。抑制FXIa-介导的FIX激活是FXImAbs的一种潜在MOA。为了研究这种MOA，开发了使用FIX全长的FXIa酶测定。将以1μM浓度开始的具有3-倍稀释系列的抗-FXI抗体的11-点剂量滴定与人FXIaSekisuiDiagnostics,Cat#4011A，终浓度100pM在50mMHEPES，150mMNaCl，5mMCaCl2，0.1％PEG-8000，pH7.4中于25℃在Corning3575非结合表面微量培养板中预温育2小时。然后通过添加FIXHaematologicTechnologies,Inc.,Cat#HCIX-0040-C，终浓度300nM开始激活反应，且当通过添加100nM针对FXI轻链上的催化位点的抗-FXI抗体WO2013167669中公开的抗-FXI抗体076D-M007-H04猝灭所述反应时，反应在25℃进行了1小时。通过使用TecanInfiniteM200读板仪连续监控400505nm处的荧光10分钟，通过环己基-GGR-AFC底物CPCScientific,Cat#839493，终浓度300μM的切割速率检测新激活的FIXa酶活性。从RFU分钟数据重新计算每个数据点的％抑制，并使用GraphPadPrism软件，使用log抑制剂对响应的四参数方程进行分析。结果示于表4。如表4中所示，抗体在利用合成的三肽荧光团底物的酶测定中不抑制FXIa催化活性，但两种抗体都是利用天然全长底物的测定的有效抑制剂。这个数据与抗体作为由FXIa激活FIX的变构、竞争性抑制剂以及实施例3的表明抗体在苹果3上的“足迹”与FXIa中的FIX结合外部位重叠的表位作图结果一致。实施例5：硫酸葡聚糖上FXI至FXIa的自动激活将以1μM浓度开始的具有3-倍稀释系列的本发明抗-FXI抗体的11-点剂量滴定与人FXIHaematologicTechnologies,Inc.，Cat＃HCXI-0150，终浓度30nM在50mMHEPES，150mMNaCl，5mMCaCl2，0.1％PEG-8000，pH7.4中于25℃在Corning3575非结合表面微量培养板中预温育2小时。然后通过添加硫酸葡聚糖ACROS,Cat#433240250,约MW800kDa，终浓度1nM开始自动激活反应。当通过使用TecanInfiniteM200读板仪连续监控400505nm处的荧光10分钟，通过Z-GPR-AFC底物Sigma，Cat＃C0980-10MG，终浓度150μM的切割速率检测新激活的FXIa酶活性时，反应在25℃进行了1小时。从RFU分钟数据重新计算每个数据点的％抑制，并使用GraphPadPrism软件，使用log抑制剂对响应的四参数方程进行分析。结果示于表5。实施例6使用活化部分凝血激酶时间aPTT测定评估抗-FXI抗体阻断体外凝血的能力。活化部分凝血激酶时间aPTT是凝血测试，其测量凝血的内在和共同途径的活性。活化部分凝血激酶时间aPTT测定该测试在含柠檬酸钠的血浆中进行。通过将来自两种性别的健康供体的血液收集到柠檬酸钠管Sarstedtcoagulation9NC10mL中获得人血浆。将血液以1500×g离心并收集血浆。在每个单独的供体上检查aPTT，并将正常范围28-40秒内的那些合并、等分试样并于-80℃贮存。来自其他物种的血浆商购获得InnovativeResearch,Novi,MI。通过将抑制剂或媒介物掺入血浆中来制备测试样品。将这些掺料的样品温育60分钟，室温，然后在凝固分析仪STA-REvolution,StagoDiagnostica,Parsippany,NJ上运行。通常，分析仪执行以下步骤：通过添加鞣花酸PacificHemostasis,ThermoFisherScientific,Waltham,MA激活FXII，且然后在重新钙化re-calcification样品后测量凝固时间。抑制FXI将导致aPTT凝固时间延长。结果示于表6。数据表示为超出媒介物对照凝固时间的百分比增加，并且报告了导致凝固时间100％2x或50％1.5x的百分比增加的浓度。aPTT结果显示在图6、7、8、9和10中。实施例7：用于评估抗-FXI单克隆抗体与人和NHP凝血级联蛋白质的脱靶Off-Target结合的表面等离振子共振测定基于表面等离振子共振SPR的测定BiacoreT200用于确定抗因子FXImAbs：αFXI-18611IgG4HCS228PE1L105LCκ和αFXI-18623pIgG4HCS228PQ1LCκ与其他人和NHP凝血级联蛋白质的潜在非特异性相互作用表7。在CM5传感器芯片上捕获抗-FXImAbs，所述CMS传感器芯片用抗人IgGFc捕获试剂盒GEHealthcare以约500RU固定化以最小化来自血浆衍生的蛋白质中的共纯化Igs的潜在背景。阴性对照抗体，抗呼吸道合胞病毒RSV单克隆抗体mAb，用作参考并帮助减少血浆衍生的蛋白质的背景结合。使用5nM的FXI分析物浓度测量结合动力学；所有其他凝血级联蛋白质都以500nM的分析物浓度使用。单次浓度注射n=2于30μL分钟，25℃，HBS-EP+，pH7.4下运行。抗因子FXImAbs，αFXI-18611IgG4HCS228PE1L105LCκ和αFXI-18623pIgG4HCS228PQ1LCκ与人、食蟹猴和猕猴FXI，以及其他人和NHP凝血级联蛋白质结合的动力学如上所述进行测量，并显示在图11和图12中。使用BiacoreT200评估软件将数据拟合至1:1结合模型以确定结合速率常数kaM-1s-1，其中“M”等于摩尔，“s”等于秒和解离速率常数kds-1。这些速率常数用于计算平衡解离常数KDM。在芯片上捕获的αFXI-18611IgG4HCS228PE1L105LCκ和αFXI-18623pIgG4HCS228PQ1LCκ显示对非-FXI凝血级联蛋白质没有交叉反应性图11和图12。这些单克隆抗体显示出与人和食蟹猴和猕猴FXI蛋白质的强结合的预期水平。实施例8：食蟹猴股动静脉AV分流血栓形成模型αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ抗体的抗凝血功效在Merck,Sharp＆DohmeCorp.ResearchLaboratories,Kenilworh,NJUSA和PaloAlto,CAUSA开发的食蟹猴股动静脉AV分流模型中体内表征。研究设计：这些研究使用重复设计，其中每只动物在2个连续测试时间段期间接受2次分流参见图13研究示意图。在第一和第二测试时间段期间分别给猴施用不含抗体的媒介物20mM乙酸钠，9％蔗糖，pH5.5或αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ抗体剂量范围0.01至1.0mgkg。在第一次媒介物和第二次抗体测试期期间测量的凝块重量之间的差异确定了抗凝血功效。也就是说，在αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ抗体与媒介物相比暴露期间凝块重量的更大降低将表明更大的抗凝血作用。上述重复配对设计的使用允许进行抗凝血功效的动物内治疗前对治疗后的评估。AV分流器放置程序详情：为了执行该模型，将麻醉的食蟹猴装备股动脉和静脉导管。这些导管使得AV分流器能够插入和移除。AV分流器由TYGON管组成，其中一根丝缝线穿过并悬挂在管中的开口。为了放置AV分流器，关闭动脉和静脉导管以阻止血液流动。然后将AV分流器置于两个导管之间。导管放置和移除的时间选择在图13中示出。一旦分流器就位，就打开导管，且血液流过分流器回路，从而接触丝缝线。血液接触缝线的作用促进了凝块的形成。AV分流器在原位保持40分钟。为了移除AV分流器，关闭动脉和静脉导管以阻止血液流过AV分流器。然后，移除分流器并切开以接近丝缝线和血凝块。将血凝块称重。数据报告为净凝块重量，其定义为总凝块重量减去丝缝线重量。如图13所示，从贯穿整个实验收集的血液样品中测量凝血生物标记物活化部分凝血激酶时间aPTT和凝血酶原时间PT以及αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ抗体的循环血浆水平。使用StaCompactMax凝血分析仪StagoDiagnostic,Inc，从自食蟹猴收集的解冻的冷冻-80℃含柠檬酸血浆测量aPTT和PT。Stago分析仪使用电磁机械凝块检测系统测量凝块形成的时间。对于aPTT测定，将50微升血浆与50μL鞣花酸混合物APTT-XL，PacificHemostasis;FisherDiagnosticscat＃10-0402于37℃混合3分钟。向混合物添加50微升0.025M氯化钙Sta-CaCl20.025M，StagoDiagnostic,Inc.，cat＃00367，并测量凝块形成的时间。对于PT测定，将50微升血浆于37℃温育4分钟。通过添加100μL凝血激酶试剂NeoplastineClPlus10,StagoDiagnostic,Inc.，cat＃00667开始凝块形成的计时。如下测量血浆。基于电化学发光的通用hIgG4免疫测定用于定量食蟹猴血浆中的抗体。使用来自Bethylcat＃A80-319B的生物素化山羊抗人IgGH+L作为捕获试剂和用作检测试剂的来自SouthernBiotechcat＃9190-01的sulfoTAG标记的小鼠抗人IgGFc特异性确立测定。该测定是合格的，且测定的定量下限确定为40ngmL，且最小所需稀度为100。图14A-14D总结了施用αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ抗体对血栓形成图14A，图14B、aPTT图14C和PT图14D的影响。表8总结了αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ抗体对CynoAV分流模型中凝块重量的影响。表9总结了αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ抗体对CynoAV分流模型中aPTT和PT的影响。如图14A、14B和表8中所示，αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ抗体显示出剂量和血浆浓度依赖性的凝块重量减少，且在大于1μgmL约10nM的血浆[抗体]观察到完全功效90-100％凝块减少。如图14C和表9中所示的，抗体显示出剂量和血浆浓度依赖性的aPTT增加。2.4μgmL~17nM的αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ抗体的血浆浓度导致aPTT的93％增加，而29μgmL~200nM的αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ抗体在测试的最高剂量导致aPTT的143％增加。与aPTT不同，如图14D和表9中所示的，在遍及所评价的抗体浓度PT变化小于10％，这与FXI抑制对内在凝血途径的选择性影响一致。实施例9：食蟹猴标准化出血时间模型。在Merck,Sharp＆DohmeCorp.ResearchLaboratories,Kenilworh,NJUSA和PaloAlto,CAUSA开发的食蟹猴标准化出血时间模型中体内表征抗-FXImAbαFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ的出血倾向。这个模型之前已用于证明在三联抗血小板治疗的多个解剖部位的标准化出血时间显著增加Cai等人，Eur.J.Pharmacol.758:107-1142015。为了执行该模型，在不同时间点使用在颊粘膜内唇、指垫和远端尾部上弹簧加载的刺血针以诱导出血，来测定标准化出血时间。出血时间测试：如下在麻醉的食蟹猴中进行出血时间测试。●检查每个测试区域颊粘膜、指垫或远端尾部以鉴定用于出血诱导的合适切割部位。●为了诱导出血，将弹簧加载的刺血针牢固地紧靠选择的测试部位放置并激活以引起均匀的线性切割。刺血针规格确定了切割尺寸。●允许来自切割部位的血液自由流动并进行监控直至出血停止连续30秒。这定义了出血时间BT。记录每个BT点的BT。在BT测定期间，用温暖的无菌乳酸林格液浇盖superfuse远端尾部切割部位，并将指垫部位浸入温暖的无菌乳酸林格液中。应用乳酸林格液提高这些部位看到血流的能力。研究设计：每个研究由三个测试区域的三次30分钟标准化出血时间测试BT组成参见图15研究示意图。第一次BT确定了基线出血。第二次BT在3分钟静脉内输注4.17mlkg不含化合物的媒介物20mM乙酸钠，9％蔗糖，pH5.5治疗＃1后70分钟发生。第三次BT在3分钟静脉内输注4.17mlkg不含化合物的媒介物或αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ10mgkg治疗＃2后70分钟发生。如上所述监控出血并记录出血时间。记录每个部位出血停止的时间。收集定期血液样品以确定αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ抗体的循环血浆水平、aPTT和PT。每只测试动物有两个研究期。在研究期＃1中，继之以媒介物的媒介物分别构成治疗＃1和治疗＃2。在研究期＃2中，继之以10mgkgIVαFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ的媒介物分别构成治疗＃1和治疗＃2。在测试物品输注结束和开始出血时间评估之间的70分钟时间段反映了AV分流模型中用于血栓质量测定的特定时间治疗后分流器放置30分钟+通过分流器的40分钟血液流动。基于前面描述的PKPD灵长类动物建模研究，估计10mgkgIV测试剂量的αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ达到αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ的预计人Cmax的10倍。如图15所示，从贯穿整个实验收集的血液样品中测量凝血生物标记物活化部分凝血激酶时间aPTT和凝血酶原时间PT以及αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ的循环血浆水平。使用Sta-REvolution凝血分析仪StagoDiagnostic,Inc，从自动物收集的解冻的冷冻-80℃含柠檬酸血浆测量aPTT和PT。凝血分析仪使用电磁机械凝块检测系统测量凝块形成的时间。对于aPTT测定，分析仪将50μL血浆与50μL鞣花酸APTT-XL，PacificHemostasis;FisherDiagnosticscat＃10-0402在杯中混合，然后将其于37℃温育3分钟。然后向混合物添加50μL0.025M氯化钙Sta-CaCl20.025M，StagoDiagnostic,Inc.，cat＃00367以开始凝固，并测量凝块形成的时间。对于PT测定，将50μL血浆在杯中于37℃温育4分钟；通过添加100μL溶解的凝血激酶试剂TriniclotPTExcel,TCoag,Inc.,cat#T1106开始凝固。基于电化学发光的通用hIgG4免疫测定用于定量猕猴血浆中的αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ。使用来自Bethylcat＃A80-319B的生物素化山羊抗-huIgGH+L作为捕获试剂和用于检测试剂的来自SouthernBiotechcat＃9190-01的sulfoTAG标记的小鼠抗-huIgGFc特异性确立测定。该测定是合格的，且测定的定量下限确定为41ngmL，且最小所需稀度为100。图16A-16F总结了6只食蟹猴中媒介物和10mgkgIVαFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ施用对颊粘膜图16A、16D、指垫图16B、16E和远端尾部图16C、16F标准化出血时间的影响。通过比较绝对出血时间左图和出血时间中的百分比变化右图来评估对出血时间的影响，其中以媒介物-媒介物作为研究期＃1中的治疗＃1和2，并以媒介物-αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ作为研究期＃2中的治疗＃1和＃2。媒介物对αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ绝对出血时间以及媒介物-媒介物对媒介物-αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ出血时间中的百分比变化的比较，没有检测到在这个测试剂量下，在αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ施用的任何测试部位的出血时间的统计学上显著的变化。在食蟹猴出血时间研究中，用10mgkgIV测试剂量达到的αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ的血浆浓度为290.7±17.2平均值±SEMμgml~1938.2mM。血浆aPTT值在基线时为31.0±0.5秒，相比在10mgkgIVαFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ后为71.3±1.6秒2.3-倍增加。血浆PT值在基线时为12.7±0.1秒，相比在10mgkgIVαFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ后为12.6±0.1秒无明显增加。实施例10：在猕猴中多次静脉内施用后αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ的药物代谢动力学PK和药物动力学PD评价。在猕猴体内表征αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ的PKPD性质。目的是评价PK性质并在总共两次每周一次剂量后确立PKPD关系。研究设计。以0.1、0.3、1、3和6mgkg的五个剂量水平给猕猴每剂量组4只动物施用IV无化合物媒介物10mM乙酸钠，pH5.5，7％蔗糖，0.02％PS-80或αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ。研究持续时间为22天，且收集1.5mL血液用于测定药物水平和活化部分凝血激酶时间aPTT。如表10中所示的，从贯穿整个实验收集的血液样品测量凝血生物标记物aPTT和αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LC的循环血浆水平。使用Sta-REvolution凝血分析仪StagoDiagnostic,Inc，从自动物收集的解冻的冷冻-80℃含柠檬酸血浆测量aPTT。凝血分析仪使用电磁机械凝块检测系统测量凝块形成的时间。对于aPTT测定，分析仪将50μL血浆与50μL鞣花酸APTT-XL，PacificHemostasis;FisherDiagnosticscat＃10-0402在杯中混合，然后将其于37℃温育3分钟。然后向混合物添加50μL0.025M氯化钙Sta-CaCl20.025M，StagoDiagnostic,Inc.，cat＃00367以开始凝固，并测量凝块形成的时间。基于电化学发光的通用hIgG4免疫测定用于定量猕猴血浆中的αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ。使用来自Bethylcat＃A80-319B的生物素化山羊抗-huIgGH+L作为捕获试剂和用作检测试剂的来自SouthernBiotechcat＃9190-01的sulfoTAG标记的小鼠抗-huIgGFc特异性确立测定。该测定是合格的，且测定的定量下限确定为41ngmL，且最小所需稀度为100。使用非房室NCA方法Gabrielsson和Weiner，2000分析αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ的个体动物血浆浓度-时间数据。使用Phoenix32WinNonlin6.3版本6.3.0.395，CertaraL.P.St.Louis,MO，2012估计或计算所有PK参数。非房室分析使用Model201IV。所有浓度数据和PK参数均四舍五入为3位有效数字。浓度值低于定量下限LLOQ的样品被排除在PK分析和平均值数据计算之外。对于绘图目的，将LLOQ的值设定为个体动物浓度-时间图的最小可报告浓度的12。使用GraphPadPrism版本7.00GraphPadSoftwareInc，使用S形Emax响应PKPD模型表征暴露与aPTT之间的关系。在该模型中，Emax值对应于从基线获得的aPTT的最大增加，并且EC50值对应于半最大有效浓度。变异性报告为软件提供的EC50值的95％置信区间CI。结果。αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ的个体浓度-时间分布图描绘于图17A中。观察到所有PK参数的非线性。平均清除率值从对于最低测试剂量0.1mgkg的约8mLkg·天降低至对于最高测试剂量6mgkg的约4mLkg·天。aPTT浓度-时间分布图描绘于图17B中。观察到aPTT的剂量依赖性增加。通过S形Emax模型最佳描述的αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ的血浆浓度和aPTT之间的关系充分描述了这种关系。估计的αFXI-18623pIgG4HCS228PE1LCκ的EC50值为约3.6μgmL。尽管这里参考举例说明的实施方案描述了本发明，但应该理解，本发明不限于此。具有本领域普通技术且获取了本文教导的人员将认识到其范围内另外的修改和实施方案。因此，本发明仅受本文所附权利要求的限制。

权利要求：1.抗体或抗原结合片段，其包含：iαFXI-18623p家族、αFXI-18611p家族或αFXI-18611家族的抗-FXI抗体的至少6个互补决定区CDRs，或iiαFXI-18623p家族、αFXI-18611p家族或αFXI-18611家族的抗-FXI抗体的至少6个互补决定区CDRs，其中所述6个CDRs中的一个或多个具有1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合，其中αFXI-18623家族的抗体包含具有SEQIDNO：28或29所示氨基酸序列的重链HC可变区和具有SEQIDNO：30所示氨基酸序列的LC可变区；αFXI-18611p家族的抗体包含具有SEQIDNO：21或22所示氨基酸序列的HC可变区和具有SEQIDNO：25所示氨基酸序列的轻链LC可变区；且αFXI-18611家族的抗体包含具有SEQIDNO：23或24所示氨基酸序列的HC可变区和具有SEQIDNO：25所示氨基酸序列的LC可变区。2.权利要求1的抗体或抗原结合片段，其中所述六个CDRs包含αFXI-18623p家族、αFXI-18611p家族或αFXI-18611家族的抗-FXI抗体的HC的CDR1、CDR2和CDR3和αFXI-18623p家族、αFXI-18611p家族或αFXI-18611家族的抗-FXI抗体的LC的CDR1、CDR2和CDR3。3.权利要求2的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含具有SEQIDNO：28或29所示氨基酸序列的HC可变结构域的CDR1、CDR2和CDR3以及具有SEQIDNO：30所示氨基酸序列的LC可变结构域的CDR1、CDR2和CDR3；或具有SEQIDNO：21、22、23或24所示氨基酸序列的HC可变结构域的CDR1、CDR2和CDR3以及具有SEQIDNO：25所示氨基酸序列的LC可变结构域的CDR1、CDR2和CDR3。4.权利要求1-3中任一项的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含HC恒定结构域，其包含SEQIDNO：16、17、18或19所示的氨基酸序列。5.权利要求1-4中任一项的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含LC恒定结构域，其包含SEQIDNO：20所示的氨基酸序列。6.权利要求1或3的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗体片段包含：a具有SEQIDNO：28所示氨基酸序列的重链HC可变结构域和具有SEQIDNO：30所示氨基酸序列的轻链LC可变结构域；b具有SEQIDNO：29所示氨基酸序列的重链HC可变结构域和具有SEQIDNO：30所示氨基酸序列的轻链LC可变结构域；c具有SEQIDNO：21所示氨基酸序列的重链HC可变结构域和具有SEQIDNO：25所示氨基酸序列的轻链LC可变结构域；d具有SEQIDNO：22所示氨基酸序列的重链HC可变结构域和具有SEQIDNO：25所示氨基酸序列的轻链LC可变结构域；e具有SEQIDNO：23所示氨基酸序列的重链HC可变结构域和具有SEQIDNO：25所示氨基酸序列的轻链LC可变结构域；f具有SEQIDNO：24所示氨基酸序列的重链HC可变结构域和具有SEQIDNO：25所示氨基酸序列的轻链LC可变结构域；ga、b、c、d、e或f的变体，其中HC可变区框架包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合；或ha、b、c、d、e、f或g的变体，其中LC可变区框架包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合。7.权利要求6的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体进一步包含HC恒定结构域，其包含SEQIDNO：16、17、18或19所示的氨基酸序列。8.权利要求6的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体进一步包含LC恒定结构域，其包含SEQIDNO：20所示的氨基酸序列。9.权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段结合凝血因子XIFXI的苹果3结构域并抑制FXI的激活和或因子XIa-介导的因子IX的激活。10.权利要求1或3的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含：a具有恒定结构域和可变结构域的HC，其中所述可变结构域包含具有SEQIDNO：1所示氨基酸序列的重链互补决定区HC-CDR1、具有SEQIDNO：2所示氨基酸序列的HC-CDR2和具有SEQIDNO：3或4所示氨基酸序列的HC-CDR3；和b具有恒定结构域和可变结构域的LC，其中所述可变结构域包含具有SEQIDNO：5所示氨基酸序列的轻链互补决定区LC-CDR1、具有SEQIDNO：6所示氨基酸序列的LC-CDR2和具有SEQIDNO：7所示氨基酸序列的LC-CDR3。11.权利要求10的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含HC恒定结构域，其包含SEQIDNO：16、17、18或19所示的氨基酸序列。12.权利要求10的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含LC恒定结构域，其包含SEQIDNO：20所示的氨基酸序列。13.权利要求1或3的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含：a具有恒定结构域和可变结构域的HC，其中所述可变结构域构成重链，所述重链包含包含具有SEQIDNO：8所示氨基酸序列的重链互补决定区HC-CDR1、具有SEQIDNO：9所示氨基酸序列的HC-CDR2和具有SEQIDNO：10所示氨基酸序列的HC-CDR3；和b具有恒定结构域和可变结构域的LC，其中所述可变结构域包含具有SEQIDNO：11所示氨基酸序列的轻链互补决定区LC-CDR1、具有SEQIDNO：12所示氨基酸序列的LC-CDR2和具有SEQIDNO：13所示氨基酸序列的LC-CDR3。14.权利要求13的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含HC恒定结构域，其包含SEQIDNO：16、17、18或19所示的氨基酸序列。15.权利要求13的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含LC恒定结构域，其包含SEQIDNO：20所示的氨基酸序列。16.权利要求1或3的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含：具有SEQIDNO：33、35、37、39、45、47、49、51、57、59、61、63、69、71、73或75所示氨基酸序列的HC，及其包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体；和具有SEQIDNO：26所示氨基酸序列的LC，及其包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体，其中所述抗体或抗原结合片段结合凝血因子XIFXI的苹果3结构域并抑制FXI的激活和或因子XIa-介导的因子IX的激活。17.权利要求1或3的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含：具有SEQIDNO：41、43、53、55、65、67、77或79所示氨基酸序列的HC，及其包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体；和具有SEQIDNO：31所示氨基酸序列的LC，及其包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合的变体，其中所述抗体或抗原结合片段结合凝血因子XIFXI的苹果3结构域并抑制FXI的激活和或因子XIa-介导的因子IX的激活。18.一种抗体，其包含：a具有恒定结构域和可变结构域的重链HC，其中所述可变结构域包含：iHC框架和具有SEQIDNO：8所示氨基酸序列的重链互补决定区HC-CDR1、具有SEQIDNO：9所示氨基酸序列的HC-CDR2和具有SEQIDNO：10所示氨基酸序列的HC-CDR3；iiHC框架和具有SEQIDNO：1所示氨基酸序列的重链互补决定区HC-CDR1、具有SEQIDNO：2所示氨基酸序列的HC-CDR2和具有SEQIDNO：3所示氨基酸序列的HC-CDR3；iiiHC框架和具有SEQIDNO：1所示氨基酸序列的重链互补决定区HC-CDR1、具有SEQIDNO：2所示氨基酸序列的HC-CDR2和具有SEQIDNO：4所示氨基酸序列的HC-CDR3；ivi、ii或iii的变体，其中HCCDR1、HC-CDR2或CDR3中的至少一个包含1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合；或vi、ii、iii或iv的变体，其中HC框架包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合；b具有恒定结构域和可变结构域的轻链LC，其中所述可变结构域包含：iLC框架和轻链，其包含具有SEQIDNO：11所示氨基酸序列的轻链互补决定区LC-CDR1、具有SEQIDNO：12所示氨基酸序列的LC-CDR2和具有SEQIDNO：13所示氨基酸序列的LC-CDR3；iiLC框架和具有SEQIDNO：5所示氨基酸序列的轻链互补决定区LC-CDR1、具有SEQIDNO：6所示氨基酸序列的LC-CDR2和具有SEQIDNO：7所示氨基酸序列的LC-CDR3；iiii或ii的变体，其中LCCDR1、LC-CDR2或LC-CDR3中的至少一个包含1、2或3个氨基酸取代、添加、缺失或其组合；或ivi、ii或iii的变体，其中LC框架包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、添加、缺失或其组合；或ca的HC和b的LC；其中所述抗体结合凝血因子XIFXI的苹果3结构域并抑制FXI的激活和或因子XIa-介导的因子IX的激活。19.权利要求18的抗体，其中HC恒定结构域包含SEQIDNO：16、17、18或19所示的氨基酸序列。20.权利要求18或19的抗体，其中LC恒定结构域包含SEQIDNO：20所示的氨基酸序列。21.分离的核酸分子，其编码权利要求1-20的任何一种抗体或抗原结合片段的轻链可变结构域或重链可变结构域。22.组合物，其包含权利要求1-20中任一项的抗体或抗原结合片段和药学上可接受的载体或稀释剂。23.治疗受试者的血栓栓塞病症或疾病的方法，包括：向所述受试者施用有效量的权利要求1-20中任一项的抗体或抗原结合片段。24.权利要求1-20中任一项的抗体在制备用于治疗血栓栓塞病症或疾病的药物中的用途。25.权利要求1-20中任一项的抗体，其用于治疗血栓栓塞病症或疾病。26.结合凝血因子XIFXI上的表位的人抗体或抗原结合片段，其中所述表位包含氨基酸序列DIFPNTVFSEQIDNO：82和氨基酸序列PSTRIKKSKALSGSEQIDNO：83，如通过使用氢氘交换质谱分析法HDX-MS所测定的。27.权利要求26的人抗体，其中所述抗体包含i人IgG1恒定结构域或其变体或修饰的衍生物，或ii人IgG4恒定结构域或其变体或修饰的衍生物。28.权利要求26的人抗体，其中所述抗体包含IgG4恒定结构域，所述IgG4恒定结构域包含在位置228EU编号或如本文所示的位置108用脯氨酸残基取代丝氨酸。29.人抗体或抗原结合片段，其交叉阻断或竞争下述抗体的结合：包含具有SEQIDNO：33、35、37、39、45、47、49、51、57、59、61、63、69、71、73或75所示氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：26所示氨基酸序列的轻链的抗体；或包含具有SEQIDNO：41、43、53、55、65、67、77或79所示氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：31所示氨基酸序列的轻链的抗体。30.权利要求29的人抗体，其中所述抗体包含i人IgG1恒定结构域或其变体或修饰的衍生物，或ii人IgG4恒定结构域或其变体或修饰的衍生物。31.权利要求30的人抗体，其中所述抗体包含IgG4恒定结构域，所述IgG4恒定结构域包含在位置228EU编号或如本文所示的位置108用脯氨酸残基取代丝氨酸。32.一种生产抗体或抗原结合片段的方法，所述抗体或抗原结合片段包含：i重链可变结构域，其包含具有SEQIDNO：1所示氨基酸序列的重链互补决定区HC-CDR1、具有SEQIDNO：2所示氨基酸序列的HC-CDR2和具有SEQIDNO：3或4所示氨基酸序列的HC-CDR3或具有SEQIDNO：8所示氨基酸序列的HC-CDR1、具有SEQIDNO：9所示氨基酸序列的HC-CDR2和具有SEQIDNO：10所示氨基酸序列的HC-CDR3；和ii轻链可变结构域，其包含具有SEQIDNO：5所示氨基酸序列的轻链互补决定区LC-CDR1、具有SEQIDNO：6所示氨基酸序列的LC-CDR2和具有SEQIDNO：7所示氨基酸序列的LC-CDR3或具有SEQIDNO：11所示氨基酸序列的LC-CDR1、具有SEQIDNO：12所示氨基酸序列的LC-CDR2和具有SEQIDNO：13所示氨基酸序列的LC-CDR3，所述方法包括：提供包含编码所述重链的核酸分子和编码所述轻链的核酸分子的宿主细胞；和在足以生产所述抗体或抗原结合片段的条件和时间培养所述宿主细胞。33.权利要求32的方法，其中所述重链可变区包含SEQIDNO：21、22、23或24所示的氨基酸序列，且所述轻链可变区包含SEQIDNO：25所示的氨基酸序列。34.权利要求32的方法，其中所述抗体包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型的重链恒定结构域。35.权利要求32的方法，其中所述抗体包含IgG4同种型的重链恒定结构域。36.权利要求32的方法，其中所述抗体包含重链恒定结构域，其包含SEQIDNO：16、17、18或19所示的氨基酸序列。37.权利要求32的方法，其中所述轻链包含人κ轻链或人λ轻链。38.权利要求32的方法，其中所述抗体包含轻链恒定结构域，其包含SEQIDNO：20所示的氨基酸序列。39.权利要求32的方法，其中所述宿主细胞是中国仓鼠卵巢细胞或人胚肾293细胞。40.权利要求32的方法，其中所述宿主细胞是酵母或丝状真菌细胞。41.包含权利要求1-20的任一种抗体的组合物，其中所述抗体或抗原结合片段从包含编码所述重链的核酸分子和编码所述轻链的核酸分子的宿主细胞获得。42.权利要求41的组合物，其中所述抗体包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型的重链恒定结构域。43.权利要求41的组合物，其中所述抗体包含IgG4同种型的重链恒定结构域。44.权利要求41的组合物，其中所述抗体包含重链恒定结构域，其包含SEQIDNO：16、17、18或19所示的氨基酸序列。45.权利要求41的组合物，其中所述轻链包含人κ轻链或人λ轻链。46.权利要求41的组合物，其中所述抗体包含轻链恒定结构域，其包含SEQIDNO：20所示的氨基酸序列。47.权利要求41的组合物，其中所述宿主细胞是中国仓鼠卵巢细胞或人胚肾293细胞。48.权利要求41的组合物，其中所述宿主细胞是酵母或丝状真菌细胞。

百度查询： 默沙东公司;阿迪马布有限责任公司 抗-凝血因子XI抗体

免责声明
1、本报告根据公开、合法渠道获得相关数据和信息，力求客观、公正，但并不保证数据的最终完整性和准确性。
2、报告中的分析和结论仅反映本公司于发布本报告当日的职业理解，仅供参考使用，不能作为本公司承担任何法律责任的依据或者凭证。

阅读全文 双屏查看 官方信息 专利公告 收藏专利 下载PDF 下载WORD