申请/专利权人：武汉科福新药有限责任公司

申请日：2018-12-20

公开（公告）日：2019-03-22

公开（公告）号：CN109498547A

主分类号：A61K9/00(2006.01)I

分类号：A61K9/00(2006.01)I;A61K47/24(2006.01)I;A61K47/14(2006.01)I;A61K38/14(2006.01)I;A61P35/00(2006.01)I

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2022.04.12#授权;2019.04.16#实质审查的生效;2019.03.22#公开

摘要：本发明公开一种平阳霉素局部注射制剂及其制备方法。所述平阳霉素局部注射制剂包括0.05‑0.1g的盐酸平阳霉素、2‑5ml乙醇，15‑25g磷脂、20‑30g甘油酯和2‑3g稳定剂；将盐酸平阳霉素、乙醇、磷脂、甘油酯和稳定剂混合均匀，得到平阳霉素局部注射制剂。本发明的平阳霉素局部注射制剂用于治疗病变严重、位于皮下较深的血管瘤，具有长效缓释的效果，并且在体内相容性好、容易代谢。

主权项：1.一种平阳霉素局部注射制剂，其特征在于，包括0.05‑0.1g的盐酸平阳霉素、2‑5ml乙醇，15‑25g磷脂、20‑30g甘油酯和2‑3g稳定剂。

全文数据：一种平阳霉素局部注射制剂及其制备方法技术领域本发明属于药物领域，具体涉及一种平阳霉素局部注射制剂及其制备方法。背景技术血管瘤hemangioma是由胚胎期间成血管细胞增生而形成的常见于皮肤和软组织内的先天性良性肿瘤或血管瘤，多见于婴儿出生时或出生后不久。残余的胚胎成血管细胞，活跃的内皮样胚芽向邻近组织侵入，形成内皮样条索，经管化后与遗留下的血管相连而形成血管瘤，瘤内血管自成系统，不与周围血管相连。血管瘤可发生于全身各处，其中大多数发生于颜面皮肤、皮下组织及口腔黏膜、如舌、唇、口底等组织，少数发生于颌骨内或深部组织。目前，对血管瘤治疗常用方法有药物治疗、手术切除、激光治疗、硬化剂注射等，应根据病变的类型、部位、深浅及病员的年龄等因素选择合适的治疗手段。目前对位于皮下较深位置的病情严重的血管瘤患儿除手术治疗外其它治疗手段效果都不理想。手术治疗的话由于病变位置血管丰富、血量大，手术过程中风险较大，不适合婴幼儿。激光治疗对浅表性血管瘤治疗效果明显，副作用较小，但无法治疗深层血管瘤。硬化剂注射，可以使血管组织纤维化、闭锁产生瘢痕收缩，使瘤体缩小，但硬化剂注射后，病变位置血管组织纤维化，进而影响机体的局部功能，而且不适合治疗关键部位和大体积的血管瘤。药物治疗血管瘤是一种重要的手段，治疗血管瘤的药物有普萘洛尔、噻吗洛尔、平阳霉素等。平阳霉素Pingyangmycin是从土壤中的放线菌培养液中分离得到的抗肿瘤抗生素，经研究与国外的博来霉素成分相近，能抑制癌细胞DNA的合成和切断DNA链，影响癌细胞代谢功能，促进癌细胞变性、坏死。平阳霉素主要用于治疗头颈部鳞癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、食管癌及鼻咽癌等，亦可用于其他处如肺、子宫颈及皮肤的鳞癌。申请号为200710051885.8的中国专利公开了一种治疗血管瘤的注射液，由平阳霉素、干扰素、地塞米松、肾上腺素、利多卡因和注射用水制成。但是其半衰期短，短期大剂量使用该药物，可能会造成全身的毒副反应，其中肺纤维化是最为严重的副作用之一。在使用药物治疗手段时，可根据不同的病变情况选择不同的剂型。如皮肤表层的血管瘤，可以采用乳膏制剂或贴剂等外用制剂；体内较小的血管瘤，可以采用口服制剂；而对于病变严重、位于皮下较深的血管瘤，外用制剂难以达到治疗的效果，口服因为局部药物的浓度不高也很难达到治疗效果。药物注射剂是一种常用的药物剂型，作用迅速可靠，不受pH、酶、食物等影响，无首过效应，可发挥全身或局部定位作用。但普通注射剂很容易扩散到全身，无法对病变部位长效治疗。因此，临床亟需一种平阳霉素局部注射长效制剂，提供一种用于治疗病变严重、位于皮下较深的血管畸形的局部注射制剂，在病变部位注射后可以持续释放药物。发明内容本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种平阳霉素局部注射制剂，用于治疗病变严重、位于皮下较深的血管瘤，具有长效缓释的效果，并且在体内相容性好、容易代谢。为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种平阳霉素局部注射制剂，包括0.05-0.1g的盐酸平阳霉素、2-5ml乙醇，15-25g磷脂、20-30g甘油酯和2-3g稳定剂。进一步地，所述磷脂包括大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂中的一种或两种，优选大豆卵磷脂。进一步地，所述甘油酯包括二油酸甘油酯、三油酸甘油酯和硬脂酸甘油酯中的一种或多种，优选二油酸甘油酯。进一步地，所述稳定剂为泊洛沙姆407或低分子聚乙二醇。本发明还提供了所述平阳霉素局部注射制剂的制备方法：将盐酸平阳霉素、磷脂、甘油脂和稳定剂混合均匀得到流动液体，最后经过滤除菌，得到平阳霉素局部注射制剂。与现有技术相比，本发明的有益效果是：1采用溶致液晶材料作为平阳霉素的注射制剂的载体，相比于常用的液体注射制剂，能够在病变位置长久释放药物，在提高病变部位疗效的同时降低药物的峰谷效应降低全身的毒副作用，可用于治疗病变严重、位于皮下较深的血管瘤。2选择磷脂和甘油酯作为溶致液晶材料，与人体相容性好，容易代谢，制成的平阳霉素局部注射制剂的粘度小，便于注射；注射到病变位置后遇水转变成液晶，起到良好的缓释作用，缓释时间超过20天。3在制剂中加入稳定剂，有利于提高溶质液晶的稳定性，延长缓释时间。附图说明图1为平阳霉素局部注射制剂体外缓释累计释放率曲线；图2为平阳霉素局部注射制剂家兔血药浓度曲线。具体实施方式下面将结合本发明的实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动条件下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。实施例1一种平阳霉素局部注射制剂，包括0.05g盐酸平阳霉素、2ml无水乙醇、15g大豆卵磷脂、20g二油酸甘油酯和2g泊洛沙姆407。制备方法如下：将0.05g盐酸平阳霉素首先与2ml无水乙醇混合，形成悬浊液，然后再与15g大豆卵磷脂、20g二油酸甘油酯和2g泊洛沙姆407混合，持续搅拌2h，最后经过滤除菌，得到平阳霉素局部注射制剂A1。实施例2一种平阳霉素局部注射制剂，包括0.08g盐酸平阳霉素、4ml无水乙醇、20g大豆卵磷脂、25g二油酸甘油酯和2g聚乙二醇200。制备方法如下：将0.08g盐酸平阳霉素首先与4ml无水乙醇混合，形成悬浊液，然后再与20g大豆卵磷脂、25g二油酸甘油酯和2g聚乙二醇200混合，持续搅拌3h，最后经过滤除菌，得到平阳霉素局部注射制剂A2。实施例3一种平阳霉素局部注射制剂，包括0.06g盐酸平阳霉素、3ml无水乙醇、20g蛋黄卵磷脂、30g三油酸甘油酯和3g泊洛沙姆407。制备方法如下：将0.06g盐酸平阳霉素、20g蛋黄卵磷脂、30g三油酸甘油酯和3g泊洛沙姆407混合，持续搅拌4h，最后经过滤除菌，得到平阳霉素局部注射制剂A3。实施例4一种平阳霉素局部注射制剂，包括0.1g盐酸平阳霉素、5ml无水乙醇、25g蛋黄卵磷脂、20g硬脂酸甘油酯和2g聚乙二醇400。制备方法如下：将0.1g盐酸平阳霉素首先与5ml无水乙醇混合，形成悬浊液，然后再与25g蛋黄卵磷脂、20g硬脂酸甘油酯和2g聚乙二醇400混合，持续搅拌2h，最后经过滤除菌，得到平阳霉素局部注射制剂A4。对照例1一种平阳霉素局部注射制剂，包括包括0.08g盐酸平阳霉素、4ml无水乙醇、20g大豆卵磷脂和25g二油酸甘油酯。制备方法如下：将0.08g盐酸平阳霉素首先与4ml无水乙醇混合，形成悬浊液，然后再与20g大豆卵磷脂和25g二油酸甘油酯，持续搅拌3h，最后经过滤除菌，得到平阳霉素局部注射制剂B1。对照例2一种平阳霉素局部注射制剂，包括0.08g盐酸平阳霉素、4ml无水乙醇、25g蛋黄卵磷脂、15g三油酸甘油酯和2g聚乙二醇200。制备方法如下：将0.08g盐酸平阳霉素首先与4ml无水乙醇混合，形成悬浊液，然后再与25g蛋黄卵磷脂、15g三油酸甘油酯和2g聚乙二醇200，持续搅拌4h，最后经过滤除菌，得到平阳霉素局部注射制剂B2。对照例3一种平阳霉素局部注射制剂，包括0.08g盐酸平阳霉素、4ml无水乙醇、10g蛋黄卵磷脂、30g三油酸甘油酯和2g聚乙二醇200。制备方法如下：将0.08g盐酸平阳霉素首先与4ml无水乙醇混合，形成悬浊液，然后再与10g蛋黄卵磷脂、30g三油酸甘油酯和2g聚乙二醇200，持续搅拌4h，最后经过滤除菌，得到平阳霉素局部注射制剂B3。应用例平阳霉素局部注射制剂抗稀散性及通针性实验：分别取0.5ml实施例1-4以及对比例1-3中制备的平阳霉素局部注射制剂A1-A4、B1-B3，置于5ml离心管中，加入4ml水，观察是否有扩散现象，无扩散现象，说明制剂抗稀散性能良好。扩散记为“-”，未扩散记为“+”。再分别取平阳霉素局部注射制剂A1-A4、B1-B3，采用1ml灭菌注射器和5号针头进行通针性实验，制剂能顺利注射表明其通针性良好。顺利通过记录为“+”，不能顺利通过记为“-”。测试结果如表1所示。表1：抗稀散性及通针性实验样品号抗稀散性通针性A1++A2++A3++A4++B1-+B2+-B3-+平阳霉素局部注射制剂体外缓释实验：取实施例1-4，对照例1-3的平阳霉素局部注射制剂A1-A4、B1-B3，采用透析袋法进行体外释放特性实验考察。释放介质为水。具体实验步骤为：分别取1g平阳霉素局部注射制剂加入等量的水，静置0.5h形成液晶。然后加入透析袋中，两头用夹子夹住，将透析袋放入300ml的水中，水浴保持温度为T＝37℃，转速为30rmin，将整个体系密封，防止蒸发，分别于第0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12天取样1mL，每次再补入1mL水。取出的样过0.22μm微孔滤膜，HPLC测定平阳霉素浓度。计算各时间点的累计释放率Q，如图1所示。从图1中可以看出，无论是实施例1-4具有良好缓释的技术效果，并且均超过10天才会缓释结束，因而证明将盐酸平阳霉素制成的局部注射制剂具有长效缓释的技术效果。而B1未使用稳定剂，抗稀散性较差，而盐酸平阳霉素为水溶性，形成的局部注射制剂在水中的释放速度过快，大概3天的时间即达到最大的释放率。B2和B3甘油酯和磷脂的配比落在保护范围之外，虽然有稳定剂的存在，但形成的液晶稳定性较差，导致释放速度也较快，B2样品4天的释放率即高于90％，但B3样品的最后释放率仅高于80％，可能的原因在于B3磷脂的含量较高，盐酸平阳霉素为水溶性药物，与磷脂的互溶性较差，会导致部分盐酸平阳霉素滞留。但在体内，由于磷脂会被人体降解，能够实现盐酸平阳霉素的完全释放。平阳霉素局部注射制剂动物血药浓度实验：取实施例2的同一批次样品进行动物血药浓度实验。选取1只成年健康家兔，体重约为2kg。对家兔皮下注射样品1ml，然后分别在第1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,12,14,16,18,20天对家兔取血1ml。采用“《中国药典》2015年版二部中盐酸平阳霉素”记载的方法，通过高效液相色谱法测定平阳霉素的血药浓度。实验结果如图2所示，最低检测浓度10ngmL。从图2中可以看出，平阳霉素在家兔体内的缓释在第5天达到药峰浓度，约为120ngmL；第4-7天的血药浓度保持较为稳定，为100ngmL左右。第1-3天血药浓度持续快速增长，主要是由于平阳霉素局部注射制剂的缓释效果；而第8天血药浓度大幅降低，主要是由于缓释速度大幅降低和药物的体内消耗叠加的结果。另外，与体外缓释结果相比可知，第8-9天血药浓度的大幅降低可能是由于平阳霉素局部注射制剂结构在体内环境被破坏，导致局部注射制剂在大约第7天几乎缓释完全。第10-12天血药浓度持续降低，并且均处于较低浓度，最终低于检测浓度。由血药曲线也可知晓，如果在第8或第9天重新注射施药，家兔的血药浓度就可以平稳地达到一定的浓度，达到较好的治疗效果。尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

权利要求：1.一种平阳霉素局部注射制剂，其特征在于，包括0.05-0.1g的盐酸平阳霉素、2-5ml乙醇，15-25g磷脂、20-30g甘油酯和2-3g稳定剂。2.根据权利要求1所述的一种平阳霉素局部注射制剂，其特征在于，所述磷脂包括大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂中的一种或两种。3.根据权利要求1所述的一种平阳霉素局部注射制剂，其特征在于，所述磷脂为蛋黄卵磷脂。4.根据权利要求1所述的一种平阳霉素局部注射制剂，其特征在于，所述乙醇为无水乙醇。5.根据权利要求1所述的一种平阳霉素局部注射制剂，其特征在于，所述所述甘油酯包括二油酸甘油酯、三油酸甘油酯和硬脂酸甘油酯中的一种或多种。6.根据权利要求1所述的一种平阳霉素局部注射制剂，其特征在于，所述甘油酯为二油酸甘油酯。7.根据权利要求1所述的一种平阳霉素局部注射制剂，其特征在于，所述稳定剂为泊洛沙姆407或低分子聚乙二醇。8.权利要求1-7任一项所述平阳霉素局部注射制剂的制备方法，其特征在于，将盐酸平阳霉素、乙醇、磷脂、甘油脂和稳定剂混合均匀，得到流动液体，最后经过滤除菌，得到平阳霉素局部注射制剂。

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