申请/专利权人：免疫传感器公司;德克萨斯系统大学评议委员会

申请日：2017-04-04

公开（公告）日：2019-03-15

公开（公告）号：CN109475565A

主分类号：A61K31/665(2006.01)I

分类号：A61K31/665(2006.01)I;A61K39/39(2006.01)I;C07D417/14(2006.01)I

优先权：["2016.04.05 US 62/318,435","2016.06.28 US 62/355,403"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2021.11.02#授权;2019.04.19#实质审查的生效;2019.03.15#公开

摘要：公开了为cGAS拮抗剂的式I的新型化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物制剂以及它们在医学治疗中的用途。

主权项：1.式Ia的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或前药：其中：X是NH或S；Y是O或S；Z是O、S、CHR1a或NR1a；R1a是氢、C1‑6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1‑6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1‑6烷氧基、C1‑6羟基烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基、二C1‑6烷基氨基或叠氮基；G是N或C；如果G是N，R1是氢、C1‑6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1‑6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1‑6烷氧基、C1‑6羟基烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基、二C1‑6烷基氨基或叠氮基，如果G是N，并且如果Z包括R1a，则R1‑R1a连接为‑CH2CH2‑、‑CH2CH2CH2‑、‑CH＝CH‑、‑CCH3＝CH‑或‑CH＝CCH3‑基团；并且如果G是C，并且如果Z包括R1a，则R1‑R1a连接为＝CH‑CH＝CH‑、＝N‑CH＝CH‑或＝CH‑N＝CH‑基团；R1是氢或C1‑6烷基，或者R1‑R1a连接形成‑CH2CH2‑、‑CH2CH2CH2‑、‑CH＝CH‑、‑CCH3＝CH‑或‑CH＝CCH3‑基团或与它们所连接的碳或氮原子一起形成吡啶、嘧啶或吡嗪环；R2是氢、卤素、C1‑6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1‑6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1‑6烷氧基、C1‑6羟基烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基、二C1‑6烷基氨基或叠氮基；R2a是苯基或选自咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基的杂芳基，其中所述苯基或杂环基任选地被1‑4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、‑SR3a、‑SOR3a、‑OR3a、‑OCH2R3b、‑OCHCH3R3b、‑OCONHR3a、‑NR3aR4a、‑NHSO2R3a、叠氮基、‑CHO、‑CO2R3a、氰基、C1‑6烷基或‑CR5aR6aR7a、C2‑6烯基、‑CR5a＝CR8aR9a、C2‑6炔基和‑C≡CR8a；R3a、R3b和R4a独立地是氢、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3‑三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、四唑基、C1‑6烷基、环‑C1‑8烷基‑、环‑C1‑6氧杂烷基‑、环‑C1‑6氮杂烷基‑、C2‑6烯基或C2‑6炔基；其中所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3‑三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基或四唑基任选地被1‑3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、硫醇、C1‑6烷基硫醚、C1‑6烷基亚砜、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基、C1‑6二烷基氨基、C1‑6烷基磺酰胺、叠氮基、‑CHO、‑CO2H、C1‑6烷基羧酸酯、氰基、C2‑6烯基和C2‑6炔基；并且所述C1‑6烷基、环‑C1‑8烷基‑、环‑C1‑6氧杂烷基‑、环‑C1‑6氮杂烷基‑、C2‑6烯基或C2‑6炔基选择性地被一个或多个以下基团官能化：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1‑6烷氧基、C1‑6羟基烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基、二C1‑6烷基氨基、叠氮基、哌啶基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3‑三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基或四唑基；并且R5a、R6a、R7a、R8a和R9a独立地是氢、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3‑三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、四唑基、C1‑6烷基、环‑C1‑8烷基‑、环‑C1‑6氧杂烷基‑、环‑C1‑6氮杂烷基‑、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、环‑C1‑8烷氧基‑、环‑C1‑6氧杂烷氧基‑、环‑C1‑6氮杂烷氧基‑；其中所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3‑三唑基、喹啉基、异喹啉基或噻唑基、四唑基任选地被1‑3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、硫醇、C1‑6烷基硫醚、C1‑6烷基亚砜、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基、C1‑6二烷基氨基、C1‑6烷基磺酰胺、叠氮基、‑CHO、‑CO2H、C1‑6烷基羧酸酯、氰基、C2‑6烯基和C2‑6炔基，并且所述C1‑6烷基、环‑C1‑8烷基‑、环‑C1‑6氧杂烷基‑、环‑C1‑6氮杂烷基‑、C2‑6烯基或C2‑6炔基选择性地被一个或多个以下基团官能化：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1‑6烷氧基、C1‑6羟基烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基、二C1‑6烷基氨基、叠氮基、哌啶基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3‑三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基或四唑基。

全文数据：cGAS拮抗剂化合物相关申请的交叉援引本申请要求了于2016年4月5日提交的美国临时申请号62318,435和于2016年6月28日提交的美国临时申请号62355,403的权益，这些申请中的每一个的全部内容通过引用的方式并入本文。技术领域本发明提供了新型cGAS拮抗剂化合物、其药物组合物及它们在医学治疗中的用途。特别地，本发明的化合物可用于治疗炎症性、过敏性、自身免疫性和感染性疾病。该化合物还可以用于治疗衰老或年龄相关疾病，如神经退行性疾病、心血管疾病、肝脏和肾脏疾病、癌症和过早衰老。背景细胞溶质DNA诱导I型干扰素和其他细胞因子，其对于抵抗微生物感染和恶性细胞的免疫防御是重要的，但是也能导致自身免疫。这种DNA信号传导通路需要衔接体蛋白STING干扰素基因刺激因子和转录因子NF-κB和IRF3，但DNA传感机理直到最近都是不明确的。德克萨斯大学的WO2014099824公开了哺乳动物细胞溶质提取物在DNA但不在RNA的存在下由ATP和GTP体外合成环-GMP-AMPcGAMP。哺乳动物细胞的DNA转染或DNA病毒感染还触发了cGAMP产生。cGAMP与STING结合，导致激活IRF3并诱导I型干扰素，包括β干扰素IFN-β。因此，cGAMP代表复细胞动物中的第一个环二核苷酸，并且其功能为作为内源性第二信使触发响应于细胞溶质DNA的干扰素产生。通过生物化学分级和定量质谱，WO2014099824的发明人也鉴定了一种cGAMP合酶cGAS，其属于核苷酸转移酶家族。cGAS的过表达激活转录因子IRF3并以STING-依赖性方式诱导IFN。cGAS的敲低Knockdown通过DNA转染或DNA病毒感染抑制IRF3激活和IFN诱导。cGAS与细胞质中的DNA结合并催化cGAMP合成。这些结果表明cGAS是细胞溶质DNA传感器，其通过产生第二信使cGAMP诱导干扰素。此后，该领域的其他几项专利申请已公开：AduroBiotech的US20140205653和US20140341976分别公开了激活和抑制STING的环二核苷酸CDN化合物。具体地，该发明的CDN以包含一种或多种环状嘌呤二核苷酸的组合物的形式提供，所述环状嘌呤二核苷酸激活或抑制STING依赖性TBK1激活以及导致的I型干扰素的产生。芝加哥大学的WO2015077354A1公开了通过肿瘤内施用干扰素基因刺激因子STING激动剂来治疗癌症的方法和组合物。在一些实施方案中，提供了关于治疗受试者癌症的方法的组合物和方法，包括向受试者施用有效量的干扰素基因刺激因子STING激动剂，其中STING激动剂通过肿瘤内施用。复旦大学的WO2015161762公开了环二核苷酸cGAMP用于制备抗肿瘤药物的用途，其中肿瘤是胃癌、肺癌、结肠癌、肝瘤、前列腺癌或胰腺癌。显示cGAMP在缺乏免疫的小鼠中抑制人肿瘤细胞系的生长。葛兰素史克GlaxoSmithKline的WO2015185565公开了一类环二核苷酸类似物或其药学上可接受的盐和互变异构体、含有所述化合物的组合物、组合和药物以及它们的制备方法。该发明还涉及所述化合物、组合、组合物和药物在治疗其中通过调节STING干扰素基因刺激因子获益的疾病和病况例如炎症、过敏和自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症中的用途以及作为疫苗佐剂的用途。纪念斯隆-凯特琳癌症中心的WO2014179335公开了与cGAMP的异构体的用途和或开发有关的组合物、方法、试剂盒和测定以及酶cGAS的结构。据我们所知，尚无特定的cGAS拮抗剂被报道或获得专利。遗传实验已经证明cGAS的缺失在小鼠模型中拯救致命的自身免疫性疾病Gaoetal.,2015,PNAS112,E5699，表明cGAS抑制剂可以用于治疗人类自身免疫性和自身炎症性疾病，包括全身性红斑狼疮SLE、硬皮病、银屑病、AicardiGoutieres综合征、Sjogren综合征、类风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化、糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病。此外，由于DNA损伤导致衰老并诱导促炎细胞因子，cGAS抑制剂可以用于治疗衰老或年龄相关疾病。迫切需要开发用于治疗这些使人衰弱的人类疾病的一类、有效且特异性的cGAS化学抑制剂。发明概述式I包括式Ia–Id。在一个方面，本发明提供式Ia的化合物或其药学上可接受的盐：其中：X是NH或S；Y是O或S；Z是O、S、CHR1a或NR1a；R1a是氢、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基；G是N或C；如果G是N，R1是氢、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基，如果G是N并且如果Z包括R1a，则R1-R1a连接为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-CCH3＝CH-或-CH＝CCH3-基团；并且如果G是C并且如果Z包括R1a，则R1-R1a连接为＝CH-CH＝CH-、＝N-CH＝CH-或＝CH-N＝CH-基团；R1是氢或C1-6烷基，或者R1-R1a连接形成-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-CCH3＝CH-或-CH＝CCH3-基团或与它们所连接的碳或氮原子一起形成吡啶、嘧啶或吡嗪环；R2是氢、卤代、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基；R2a是苯基或选自咪唑基、吡啶基、哒嗪基pyridizinyl、嘧啶基和吡嗪基的杂芳基，其中苯基或杂环基任选地被1-4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、-SR3a、-SOR3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCHCH3R3b、-OCONHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、叠氮基、-CHO、-CO2R3a、氰基、C1-6烷基或-CR5aR6aR7a、C2-6烯基、-CR5a＝CR8aR9a、C2-6炔基和-C≡CR8a；R3a、R3b和R4a独立地是氢、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、四唑基、C1-6烷基、环-C1-8烷基-、环-C1-6氧杂烷基-、环-C1-6氮杂烷基-、C2-6烯基或C2-6炔基；其中苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基和噻唑基、四唑基任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、硫醇、C1-6烷基硫醚、C1-6烷基亚砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基磺酰胺、叠氮基、-CHO、-CO2H、C1-6烷基羧酸酯、氰基、C2-6烯基和C2-6炔基；并且C1-6烷基、环-C1-8烷基-、环-C1-6氧杂烷基-、环-C1-6氮杂烷基-、C2-6烯基和C2-6炔基选择性地被一个或多个以下基团官能化：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、叠氮基、哌啶基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基或四唑基；并且R5a、R6a、R7a、R8a和R9a独立地是氢、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、四唑基、C1-6烷基、环-C1-8烷基-、环-C1-6氧杂烷基-、环-C1-6氮杂烷基-、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、环-C1-8烷氧基-、环-C1-6氧杂烷氧基-、环-C1-6氮杂烷氧基-；其中苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基和噻唑基、四唑基任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、硫醇、C1-6烷基硫醚、C1-6烷基亚砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基磺酰胺、叠氮基、-CHO、-CO2H、C1-6烷基羧酸酯、氰基、C2-6烯基和C2-6炔基，并且C1-6烷基、环-C1-8烷基-、环-C1-6氧杂烷基-、环-C1-6氮杂烷基-、C2-6烯基和C2-6炔基选择性地被一个或多个以下基团官能化：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、叠氮基、哌啶基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基或四唑基。在一个实施方案中，X是S，Y是O或S，并且R2a是咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其具有0-3个独立地选自以下基团的取代基：卤素、-SR3a、-SOR3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCHCH3R3b、-OCONHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、叠氮基、羰基、-CHO、CO2R3a、氰基、C1-6烷基或-CR5aR6aR7a、C2-6烯基、-CR5a＝CR8aR9a、C2-6炔基和-C≡CR8a。在另一个实施方案中，X是S，Y是O或S，并且R2a是咪唑基，其具有0-3个独立地选自以下基团的取代基：卤素、-SR3a、-SOR3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCHCH3R3b、-OCONHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、叠氮基、-CHO、CO2R3a、氰基、C1-6烷基或-CR5aR6aR7a、C2-6烯基、-CR5a＝CR8aR9a、C2-6炔基和-C≡CR8a。在另一个实施方案中，X是S，Y是O或S，并且R2a是吡啶基，其具有0-3个独立地选自以下基团的取代基：卤素、-SR3a、-SOR3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCHCH3R3b、-OCONHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、叠氮基、-CHO、CO2R3a、氰基、C1-6烷基或-CR5aR6aR7a、C2-6烯基、-CR5a＝CR8aR9a、C2-6炔基和-C≡CR8a。在另一个实施方案中，X是S，Y是O或S，并且R2a是哒嗪基，其具有0-3个独立地选自以下基团的取代基：卤素、-SR3a、-SOR3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCHCH3R3b、-OCONHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、叠氮基、-CHO、CO2R3a、氰基、C1-6烷基或-CR5aR6aR7a、C2-6烯基、-CR5a＝CR8aR9a、C2-6炔基和-C≡CR8a。在另一个实施方案中，X是S，Y是O或S，并且R2a是嘧啶基，其具有0-3个独立地选自以下基团的取代基：卤素、-SR3a、-SOR3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCHCH3R3b、-OCONHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、叠氮基、-CHO、CO2R3a、氰基、C1-6烷基或-CR5aR6aR7a、C2-6烯基、-CR5a＝CR8aR9a、C2-6炔基和-C≡CR8a。在另一个实施方案中，X是S，Y是O或S，并且R2a是吡嗪基，其具有0-3个独立地选自以下基团的取代基：卤素、-SR3a、-SOR3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCHCH3R3b、-OCONHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、叠氮基、-CHO、CO2R3a、氰基、C1-6烷基或-CR5aR6aR7a、C2-6烯基、-CR5a＝CR8aR9a、C2-6炔基和-C≡CR8a。在另一个实施方案中，X是S，Y是O或S，并且R2a是苯基，其具有0-4个独立地选自以下基团的取代基：卤素、-SR3a、-SOR3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCHCH3R3b、-OCONHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、叠氮基、-CHO、CO2R3a、氰基、C1-6烷基或-CR5aR6aR7a、C2-6烯基、-CR5a＝CR8aR9a、C2-6炔基和-C≡CR8a。在另一个实施方案中，X是S，Y是O或S，G是N，并且R1是氢、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基。在另一个实施方案中，X是S，Y是O或S，G是N，并且R1-R1a连接为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-CCH3＝CH-或-CH＝CCH3-基团。在另一个实施方案中，权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，G是C，Z是NR1a，并且R1-R1a连接为＝CH-CH＝CH-、＝N-CH＝CH-或＝CH-N＝CH-基团。在另一个实施方案中，X是S，Y是O或S，并且R2是氢、卤素、C1-6烷基或选择性地被一个或多个卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基基团官能化的C1-6烷基。在另一个实施方案中，R2是氢、Cl、Br或甲基。在另一个实施方案中，本发明提供式Ib的化合物或其药学上可接受的盐：其中：X是NH或S；Y是O或S；Z是O、S、CHR1a或NR1a；R1a是氢、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基；G是N或C；如果G是N，R1是氢、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基，或者R1-R1a连接为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-CCH3＝CH-或-CH＝CCH3-基团；并且如果G是C，R1-R1a连接为＝CH-CH＝CH-、＝N-CH＝CH-或＝CH-N＝CH-基团；R1是氢或C1-6烷基，或者R1-R1a连接形成-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-CCH3＝CH-或-CH＝CCH3-基团或与它们所连接的碳或氮原子一起形成吡啶、嘧啶或吡嗪环；R2是氢、卤代、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基；R3、R5和R6独立地是氢、卤素、-SR3a、-SOR3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCHCH3R3b、-OCONHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、叠氮基、-CHO、CO2R3a、氰基、C1-6烷基或-CR5aR6aR7a、C2-6烯基、-CR5a＝CR8aR9a、C2-6炔基、-C≡CR8a或者R2-R3连接为-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-基团；R3a、R3b和R4a独立地是氢、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、四唑基、C1-6烷基、环-C1-8烷基-、环-C1-6氧杂烷基-、环-C1-6氮杂烷基-、C2-6烯基、C2-6炔基；其中苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基和噻唑基、四唑基任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、硫醇、C1-6烷基硫醚、C1-6烷基亚砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基磺酰胺、叠氮基、-CHO、-CO2H、C1-6烷基羧酸酯、氰基、C2-6烯基和C2-6炔基；并且C1-6烷基、环-C1-8烷基-、环-C1-6氧杂烷基-、环-C1-6氮杂烷基-、C2-6烯基和C2-6炔基选择性地被一个或多个以下基团官能化：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、叠氮基、哌啶基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基或四唑基；R4是氢或卤素。在另一个实施方案中，X是S，Y是O或S，G是N，并且R1是氢、C1-6烷基，或选择性地被一个或多个卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基基团官能化的C1-6烷基。在另一个实施方案中，X是S，Y是O或S，G是N，并且R1-R1a连接为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-CCH3＝CH-或-CH＝CCH3-基团。在另一个实施方案中，X是S，Y是O或S，G是C，Z是NR1a，并且R1-R1a连接为＝CH-CH＝CH-、＝N-CH＝CH-或＝CH-N＝CH-基团。在另一个实施方案中，R2是氢、Cl、Br或甲基。在另一个实施方案中，X是S，Y是O或S，G是N，并且R1是氢、C1-6烷基，或选择性地被一个或多个卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基基团官能化的C1-6烷基。在另一个实施方案中，X是S，Y是O或S，G是C，Z是NR1a，并且R1-R1a连接为＝CH-CH＝CH-、＝N-CH＝CH-或＝CH-N＝CH-基团。在另一个实施方案中，本发明提供式Ic的化合物或其药学上可接受的盐：其中：X是NH或S；Y是O或S；Z是O、S、CHR1a或NR1a；R1a是氢、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基；G是N或C；如果G是N，R1是氢、C1-6烷基，或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基，或者R1-R1a连接为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-CCH3＝CH-或-CH＝CCH3-基团；并且如果G是C，R1-R1a连接为＝CH-CH＝CH-、＝N-CH＝CH-或＝CH-N＝CH-基团；W是OR10a或NHR10a；其中R10a是氢、C1-6烷基，选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基，或者R10a-R6连接为–CH2-CH2-、-CH＝CH-、-N＝CH-或-CH＝N-基团；R2是氢、卤代、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基；R3和R6独立地是氢、卤素、-SR3a、-SOR3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCHCH3R3b、-OCONHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、叠氮基、-CHO、CO2R3a、氰基、C1-6烷基或-CR5aR6aR7a、C2-6烯基、-CR5a＝CR8aR9a、C2-6炔基、-C≡CR8a，或者R2-R3连接为-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-基团；R3a、R3b和R4a独立地是氢、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、四唑基、C1-6烷基、环-C1-8烷基-、环-C1-6氧杂烷基-、环-C1-6氮杂烷基-、C2-6烯基、C2-6炔基；其中苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基或四唑基任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、硫醇、C1-6烷基硫醚、C1-6烷基亚砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基磺酰胺、叠氮基、-CHO、-CO2H、C1-6烷基羧酸酯、氰基、C2-6烯基和C2-6炔基；并且C1-6烷基、环-C1-8烷基-、环-C1-6氧杂烷基-、环-C1-6氮杂烷基-、C2-6烯基或C2-6炔基选择性地被一个或多个以下基团官能化：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、叠氮基、哌啶基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基或四唑基；R4是氢或卤素。在另一个实施方案中，X是S，Y是O或S，Z是O或S，G是N，并且R1是氢、C1-6烷基或选择性地被一个或多个卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基基团官能化的C1-6烷基。在另一个实施方案中，X是S，Y是O或S，G是N，Z是NR1a，并且R1-R1a连接为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-CCH3＝CH-或-CH＝CCH3-基团。在另一个实施方案中，X是S，Y是O或S，G是C，Z是NR1a，并且R1-R1a连接为＝CH-CH＝CH-、＝N-CH＝CH-或＝CH-N＝CH-基团。在另一个实施方案中，R2是氢、Cl、Br或甲基。在另一个实施方案中，本发明提供式Id的化合物或其药学上可接受的盐：其中：Z是O、S、CHR1a或NR1a；R1a是氢、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基；G是N或C；如果G是N，R1是氢、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基，或者R1-R1a连接为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-CCH3＝CH-或-CH＝CCH3-基团；并且如果G是C，R1-R1a连接为＝CH-CH＝CH-、＝N-CH＝CH-或＝CH-N＝CH-基团；R3和R4独立地是氢或卤素；R6是氢、卤素、-SR3a、-SOR3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCHCH3R3b、-OCONHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、叠氮基、-CHO、CO2R3a、氰基、C1-6烷基或-CR5aR6aR7a、C2-6烯基、-CR5a＝CR8aR9a、C2-6炔基、-C≡CR8a，或者R2-R3连接为-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-基团；R3a、R3b和R4a独立地是氢、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、四唑基、C1-6烷基、环-C1-8烷基-、环-C1-6氧杂烷基-、环-C1-6氮杂烷基-、C2-6烯基、C2-6炔基；其中苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基或四唑基任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、硫醇、C1-6烷基硫醚、C1-6烷基亚砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基磺酰胺、叠氮基、-CHO、-CO2H、C1-6烷基羧酸酯、氰基、C2-6烯基和C2-6炔基；并且C1-6烷基、环-C1-8烷基-、环-C1-6氧杂烷基-、环-C1-6氮杂烷基-、C2-6烯基或C2-6炔基选择性地被一个或多个以下基团官能化：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、叠氮基、哌啶基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基或四唑基。在另一个实施方案中，Z是O或S，G是N，并且R1是氢、C1-6烷基或选择性地被一个或多个卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基基团官能化的C1-6烷基。在另一个实施方案中，G是N，Z是NR1a，并且R1-R1a连接为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-CCH3＝CH-或-CH＝CCH3-基团。在另一个实施方案中，G是C，Z是NR1a，并且R1-R1a连接为＝CH-CH＝CH-、＝N-CH＝CH-或＝CH-N＝CH-基团。在另一个实施方案中，G是N，R1是甲基，Z是O，R3和R4独立地是氢或卤素，并且R6是-OR3a、-OCH2R3b或-OCHCH3R3b；其中R3a和R3b独立地是氢、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、四唑基、C1-6烷基、环-C1-8烷基-、环-C1-6氧杂烷基-、环-C1-6氮杂烷基-、C2-6烯基、C2-6炔基；其中苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基或四唑基任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、硫醇、C1-6烷基硫醚、C1-6烷基亚砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基磺酰胺、叠氮基、-CHO、-CO2H、C1-6烷基羧酸酯、氰基、C2-6烯基和C2-6炔基；并且C1-6烷基、环-C1-8烷基-、环-C1-6氧杂烷基-、环-C1-6氮杂烷基-、C2-6烯基或C2-6炔基选择性地被一个或多个以下基团官能化：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、叠氮基、哌啶基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基或四唑基。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I的化合物包含以下结构：或其药学上可接受的盐。另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。另一方面，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。另一方面，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗其中通过调节cGAS活性获益的疾病或病况。另一方面，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗炎症性、过敏性、自身免疫性或感染性疾病。另一方面，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗衰老或年龄相关疾病。另一方面，本发明提供一种治疗其中通过调节cGAS活性获益的疾病或病况的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。另一方面，本发明提供一种治疗炎症性、过敏性、自身免疫性或感染性疾病的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。另一方面，本发明提供一种治疗衰老或年龄有关疾病的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。另一方面，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗其中通过调节cGAS获益的疾病或病况的药物中的用途。另一方面，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎症性、过敏性、自身免疫性或感染性疾病的药物中的用途。另一方面，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗衰老或年龄相关疾病的药物中的用途。另一方面，本发明提供药物组合物，其包含：式I的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种其他治疗剂。另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：式I的化合物或其药学上可接受的盐、至少一种其他治疗剂以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：式I的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种其他治疗剂，其用于治疗。另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：式I的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种其他治疗剂，其用于治疗通过调节cGAS获益的疾病或病况。另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：式I的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗剂，其用于治疗炎症性、过敏性、自身免疫性或感染性疾病。另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：式I的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗剂，其用于治疗衰老或年龄相关疾病。另一方面，本发明提供一种治疗其中通过调节cGAS获益的疾病或病况的方法，其包括：向有需要的患者施用治疗有效量的组合，该组合包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种其他治疗剂。另一方面，本发明提供一种治疗炎症性、过敏性、自身免疫性或感染性疾病的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗剂。另一方面，本发明提供一种治疗衰老或年龄相关疾病的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗剂。虽然对于每个变量已在上文单独地大体上列出了每个变量的方面，但本发明包括其中式I的几个或每个方面选自上文列出的每个方面的那些化合物。因此，本发明旨在包括每个变量的方面的所有组合。发明详述如本文所用：除非另有说明，术语“本发明的化合物”包括式I的化合物及其盐的所有溶剂化物、复合物、多晶型物、放射性标记的衍生物、互变异构体、立体异构体和光学异构体。术语“有效量”是指药物或药剂的量，其将引起例如研究人员或临床医生正在寻求的组织、系统、动物或人的生物或医学反应。术语“治疗有效量”是指与未接受此量的相应受试者相比引起疾病、病症或副作用的改善的治疗、愈合、预防或改善，或者疾病或病症的进展速度降低的任何量。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。术语“预防prophylaxis”包括预防prevention，并且是指预防而不是治愈或治疗疾病的措施或程序。预防是指降低获得或发展某种疾病导致该疾病的至少一种临床症状的风险，而不是发现可能暴露于致病物质的受试者或在疾病发作之前易患该疾病的受试者。术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适合用于与人类和动物的组织接触而无过多的毒性、刺激性或其他问题或并发症，与合理的利益风险比相称的那些化合物、材料、组合物和剂型。术语“药学上可接受的赋形剂”包括与本发明化合物一起施用的药物制剂的所有稀释剂、载体、粘合剂、助流剂和其他组分。本发明的化合物可以以固体或液体形式存在。在固体形式中，本发明的化合物可以以完全无定形到完全结晶的连续固体状态存在。术语“无定形”是指一种状态，在该状态下材料在分子水平上缺乏长程有序，并且取决于温度，可以表现出固体或液体的物理性质。通常，这种材料不能提供独特的X射线衍射图谱，并且虽然表现出固体的性质，但更正式地描述为液体。在加热时，发生从固体到液体性质的变化，其特征在于状态的变化，通常是二级secondorder“玻璃化转变”。术语“结晶”是指固相，其中材料在分子水平上具有规则有序的内部结构，并且给出具有规定峰的独特X射线衍射图谱。当充分加热时，这种材料也将表现出液体的性质，但是从固体到液体的变化的特征在于相变，通常为一级“熔点”。本发明的化合物可以具有以多于一种的形式结晶的能力，一种被称为多晶型现象的特征，并且应理解这种多晶型“多晶型物”在本发明的范围内。多晶型通常可以作为对温度或压力或这两者的变化的响应而发生，并且还可以由结晶过程的变化引起。多晶型物可以通过本领域已知的各种物理特征来区分，如x射线衍射图谱、溶解度和熔点。式I的化合物可以以溶剂化和非溶剂化形式存在。如本文所用，术语“溶剂化物”是指由溶质在本发明中，式I的化合物或盐和溶剂形成的可变化学计量的复合物。用于本发明目的的这些溶剂可能不会干扰溶质的生物活性。本领域技术人员将理解，对于结晶化合物可以形成药学上可接受的溶剂化物，其中溶剂分子在结晶过程中并入到结晶晶格中。并入的溶剂分子可以是水分子或非水分子，如乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸，乙醇胺和乙酸乙酯分子。并入有水分子的结晶晶格通常被称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变量的水的组合物。本发明包括所有这些溶剂化物。还注意到一些化合物可以形成互变异构体。“互变异构体”是指具体化合物结构的可互换形式的化合物，以及氢原子和电子的位移改变的化合物。因此，两种结构可以通过电子和原子常为H的运动而处于平衡。例如，烯醇和酮是互变异构体，因为它们通过用酸或碱处理而快速地相互转化。应理解，本发明化合物的所有互变异构体和互变异构体的混合物都包括在本发明化合物的范围内。为绝对清楚起见，在式I的化合物中，当R1或R3表示OH时，该化合物将形成酮互变异构体＝O。式I的化合物可以为盐形式。通常，本发明的盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”中涵盖的盐是指本发明化合物的无毒盐。关于合适的盐的综述，参见例如Bergeetal,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。合适的药学上可接受的盐可包括酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐可通过式I的化合物与合适的无机酸或有机酸如氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸如2-萘磺酸任选地在合适的溶剂如有机溶剂中反应以给出盐而形成，所述盐常常例如通过结晶和过滤进行分离。式I的化合物的药学上可接受的酸加成盐可以是例如氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐或萘磺酸盐例如2-萘磺酸盐。其他非药学上可接受的盐例如，三氟乙酸盐可以用于例如本发明化合物的分离，并且包括在本发明的范围内。本发明在其范围内包括式I的化合物的所有可能的化学计量和非化学计量形式。虽然为用于治疗，本发明的化合物可以作为原料化学品施用，但是本发明化合物作为活性成分存在于药物组合物中也是可以的。这种组合物可以以药学领域熟知的方式制备，并包含至少一种活性化合物。因此，本发明还提供包含本发明化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。赋形剂在与组合物的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上必须是可接受的。根据本发明的另一个方面，还提供了制备药物组合物的方法，所述药物组合物包括该物质或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的赋形剂。该药物组合物可用于治疗和或预防本文描述的任何病况。通常，本发明化合物以药学上有效量施用。实际施用的化合物的量通常由医生根据相关情况确定，包括待治疗的病况、所选择的施用途径、施用的实际化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。药物组合物可以以每单位剂量含有预定量活性成分的单位剂型存在。术语“单位剂型”是指适合作为人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有经计算可产生所需的治疗效果的预定量的活性物质以及合适的药物赋形剂、载体vehicle或载体carrier。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充的、预测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物的情况下包括丸剂、片剂、胶囊等。优选的单位剂量组合物是含有活性成分的日剂量或亚剂量或其适当部分的那些。因此，此类单位剂量可以每天施用一次或多于一次。此类药物组合物可以通过制药领域熟知的任何方法制备。药物组合物可以适于通过任何适当途径施用，例如通过经口包括口腔或舌下、直肠、吸入、鼻内、局部包括口腔、舌下或透皮、阴道或肠胃外包括皮下、肌肉内、静脉内或皮内途径。此类组合物可以通过制药领域中已知的任何方法制备，例如通过使活性成分与一种或多种载体或一种或多种赋形剂结合。适于经口施用的药物组合物可以作为以下形式存在：离散单元，如胶囊或片剂；粉末或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；可食用的泡沫或起泡物whip；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。例如，对于片剂或胶囊形式的经口施用，活性药物组分可与经口、无毒的药学上可接受的惰性赋形剂如乙醇、甘油、水等组合。通过将化合物减小至合适的精细尺寸并与类似制备的药物赋形剂如可食用的碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合来制备粉剂。还可以存在调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。通过如上所述制备粉末混合物并填充形成的明胶鞘来制备胶囊。在填充操作之前，可以向粉末混合物中加入赋形剂，包括助流剂和润滑剂，如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇。还可加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以改善胶囊摄入时药物的利用度。而且，在需要或必要时，也可将赋形剂包括合适的粘合剂、助流剂、润滑剂、甜味剂、风味剂、崩解剂和着色剂并入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯树胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂例如通过制备粉末混合物，制粒或冲压slugging，添加润滑剂和崩解剂并压制成片剂来配制。粉末混合物通过将适当粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或碱、并任选地与粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶剂阻滞剂如石蜡、再吸收促进剂如季盐和或吸收剂如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合来制备。粉末混合物可通过用粘合剂如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚粘液acadiamucilage或纤维素或聚合物材料的溶液润湿并施加力过筛来制粒。作为制粒的替代方案，粉末混合物可以运行通过压片机，结果是不完全形成的块状物破碎成颗粒。可以通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来润滑颗粒以防止粘附到片剂成形模具上。然后将润滑的混合物压制成片剂。本发明化合物也可与自由流动的惰性载体组合，并直接压制成片剂，无需经过制粒或冲压步骤。可提供透明或不透明的保护涂层，其由虫胶密封涂层、糖或聚合物材料的涂层和蜡的抛光涂层组成。可将染料添加到这些涂层中以区分不同的单位剂量。经口流体如溶液、悬浮液、糖浆和酏剂可以剂量单位形式制备，使得给定量含有预定量的化合物。糖浆可通过将化合物溶解在适当调味的水溶液中来制备，而酏剂通过使用无毒的醇载体制备。悬浮液可通过将化合物分散在无毒的载体中来配制。还可加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、风味添加剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其他人造甜味剂等。适当时，可以将用于口服施用的剂量单位组合物微囊化。还可以例如通过在聚合物、蜡等中涂覆或包埋颗粒材料来制备组合物以延长或维持释放。本发明化合物还可以以脂质体递送系统的形式给药，如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可由多种磷脂形成，如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱。适于透皮施用的药物组合物可以作为离散的贴剂存在，该贴剂旨在与接受者的表皮保持长时间的紧密接触。适于局部施用的药物组合物可以配制成软膏、乳膏、悬浮液、洗剂、粉末、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气溶胶或油。对于眼或其他外部组织例如口腔和皮肤的治疗，组合物优选作为局部用软膏或乳膏施用。在配制软膏时，活性成分可以与石蜡或水混溶的软膏基质一起使用。或者，可以将活性成分与水包油乳膏基质或油包水基质一起配制在乳膏中。适于局部施用于眼的药物组合物包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体中，尤其是水性溶剂中。适于在口中局部施用的药物组合物包括锭剂、糖果锭剂和漱口剂。适于直肠施用的药物组合物可以以栓剂或灌肠剂形式存在。用于鼻腔或吸入施用的剂型可以方便地配制成气溶胶、溶液、悬浮液滴剂、凝胶或干粉。用于鼻内施用的组合物包括通过滴剂或通过加压泵施用于鼻的水性组合物。合适的组合物含有水作为用于此目的稀释剂或载体。用于施用于肺或鼻的组合物可以含有一种或多种赋形剂，例如一种或多种助悬剂、一种或多种防腐剂、一种或多种表面活性剂、一种或多种张力调节剂、一种或多种共溶剂，并且可以包括控制组合物pH的组分，例如缓冲系统。此外，组合物可以含有其他赋形剂，如抗氧化剂，例如焦亚硫酸钠；和掩味剂。还可以通过雾化将组合物施用于鼻或呼吸道的其他区域。鼻内组合物可以允许式I的化合物或其药学上可接受的盐被递送至鼻腔的所有区域靶组织，并且进一步地可以允许式I的化合物或其药学上可接受的盐与靶组织保持更长时间的接触。用于鼻内组合物的合适剂量方案是患者在鼻腔清理干净后通过鼻缓慢吸入。在吸入期间，将组合物施用于一个鼻孔，而另一个鼻孔用手压住。然后对另一个鼻孔重复该程序。通常，每天一次、两次或三次，理想的是每天一次，通过上述方法对每个鼻孔施用一次或两次喷雾剂。特别感兴趣的是适合每日一次施用的鼻内组合物。助悬剂如果包括的话通常以基于组合物总重量的0.1至5％ww、如1.5％至2.4％ww的量存在。药学上可接受的助悬剂的实例包括但不限于Avicef微晶纤维素和羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、硅酸镁铝veegum、黄蓍胶、膨润土、甲基纤维素、黄原胶、卡波姆和聚乙二醇。用于施用于肺或鼻的组合物可以含有一种或多种赋形剂，可以通过包含一种或多种防腐剂来保护其免受微生物或真菌污染和生长。药学上可接受的抗微生物剂或防腐剂的实例包括但不限于季铵化合物例如苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶、劳拉氯胺和氯化肉豆蔻基吡啶、汞剂例如硝酸苯汞、醋酸苯汞和硫柳汞、醇剂例如氯丁醇、苯乙醇和苯甲醇、抗菌酯例如对羟基苯甲酸的酯、螯合剂如乙二胺四乙酸二钠EDTA和其他抗菌剂如氯己定、氯甲酚、山梨酸及其盐如山梨酸钾和多粘菌素。药学上可接受的抗真菌剂或防腐剂的实例包括但不限于苯甲酸钠、山梨酸、丙酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯。防腐剂如果包括的话可以以基于组合物总重量的0.001至1％ww、如0.015％至0.5％ww的量存在。组合物例如其中至少一种化合物处于悬浮液中可以包括一种或多种表面活性剂，其用于促进药物颗粒在组合物的水相中的溶解。例如，所用表面活性剂的量是在混合过程中不会引起发泡的量。药学上可接受的表面活性剂的实例包括脂肪醇、酯和醚，如聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯聚山梨酯80、聚乙二醇醚和泊洛沙姆。基于组合物的总重量，表面活性剂可以以约0.01至10％ww、如0.01至0.75％ww、例如约0.5％ww的量存在。可以包括一种或多种张力调节剂以实现体液例如鼻腔液的张力，导致刺激性水平降低。药学上可接受的张力调节剂的实例包括但不限于氯化钠、右旋糖、木糖醇、氯化钙、葡萄糖、甘油和山梨醇。如果存在，可以以基于组合物总重量的0.1至10％ww、如4.5至5.5％ww、例如约5.0％ww的量包括张力调节剂。本发明的组合物可以通过加入合适的缓冲剂如柠檬酸钠、柠檬酸、氨丁三醇、磷酸盐如磷酸二钠例如十二水合物、七水合物、二水合物和无水形式或磷酸钠及其混合物来缓冲。如果存在，可以以基于组合物总重量的0.1至5％ww、例如1至3％ww的量包括缓冲剂。掩味剂的实例包括三氯蔗糖、蔗糖、糖精或其盐、果糖、右旋糖、甘油、玉米糖浆、阿斯巴甜、安赛蜜-K、木糖醇、山梨醇、赤藓糖醇、甘草酸铵、索马甜thaumatin、纽甜、甘露醇、薄荷醇、桉树油、樟脑、天然调味剂、人造调味剂及其组合。可以包括一种或多种共溶剂以帮助药物化合物和或其他赋形剂溶解。药学上可接受的共溶剂的实例包括但不限于丙二醇、二丙二醇、乙二醇、甘油、乙醇、聚乙二醇例如PEG300或PEG400和甲醇。在一个实施方案中，共溶剂是丙二醇。如果存在，可以以基于组合物总重量的0.05至30％ww、如1至25％ww、例如1至10％ww的量包括共溶剂。用于吸入施用的组合物包括通过加压泵或吸入器例如，储库干粉吸入器、单位剂量干粉吸入器、预先计量的多剂量干粉吸入器、鼻吸入器或加压气溶胶吸入器、雾化器或吹入器施用于呼吸道的水性、有机或水性有机混合物、干粉或结晶组合物。合适的组合物含有水作为用于此目的的稀释剂或载体，并且可以提供有常规赋形剂，如缓冲剂、张力调节剂等。还可以通过雾化将水性组合物施用于鼻子和呼吸道的其他区域。此类组合物可以是在使用合适的液化推进剂的情况下从加压包装例如计量剂量吸入器递送的水性溶液或悬浮液或气溶胶。用于局部施用于鼻例如，用于治疗鼻炎或肺的组合物包括通过加压泵递送至鼻腔的加压气溶胶组合物和水性组合物。非加压且适合局部施用于鼻腔的组合物是特别感兴趣的。合适的组合物含有水作为用于此目的的稀释剂或载体。用于施用于肺或鼻的水性组合物可以提供有常规赋形剂，如缓冲剂、张力调节剂等。还可以通过雾化将水性组合物施用于鼻。流体分配器通常可以用于将流体组合物递送至鼻腔。流体组合物可以是水性或非水性的，但通常是水性的。这种流体分配器可以具有分配喷嘴或分配孔，在将使用者施加的力施加到流体分配器的泵机构上时，通过该分配喷嘴或分配孔分配计量剂量的流体组合物。这种流体分配器通常设置有多个计量剂量的流体组合物的储存器，这些剂量在相继的泵致动后是可分配的。分配喷嘴或分配孔可以配置用于插入到使用者的鼻孔中，以将流体组合物喷雾分配到鼻腔中。用于通过吸入局部递送至肺的干粉组合物可以例如呈现在例如明胶的胶囊和药筒中或例如层压铝箔的泡罩中，用于吸入器或吹入器中。粉末混合物组合物通常含有式I的化合物或其药学上可接受的盐和合适的粉末基质载体稀释剂赋形剂物质如单糖、二糖或多糖例如乳糖或淀粉的吸入用粉末混合物。除了药物和载体之外，干粉组合物还可以包括另外的赋形剂例如三元物质，如糖酯，例如八乙酸纤维二糖酯、硬脂酸钙或硬脂酸镁。适于肠胃外施用的药物组合物包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，其使组合物与预期接受者的血液等渗；水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括助悬剂和增稠剂。组合物可以呈现在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以在冷冻干燥冻干的条件下储存，仅需要在即将使用之前添加无菌液体载体，例如注射用水。临时注射溶液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。应当理解，除了上面特别提到的成分之外，组合物可以包括本领域中关于所讨论的制剂类型常用的其他试剂，例如，适合经口施用的那些可以包括调味剂。药剂的治疗有效量将取决于许多因素，包括例如受试者的年龄和体重、需要治疗的精确病况及其严重程度、制剂的性质和施用途径，并且最终将由主治医生或兽医酌情决定。特别地，待治疗的受试者是哺乳动物，特别是人。药剂可以以每日剂量施用。该量可以以每天单次剂量给予，或者更通常地，以每天若干例如，二、三、四、五或六次亚剂量给予，使得总日剂量相同。合适地，根据本发明施用的本发明化合物的量将是选自每天0.01mg至10g按游离的或未成盐的化合物计算的量。式I的化合物及其药学上可接受的盐可以单独使用或与其他治疗剂组合使用。式I的化合物及其药学上可接受的盐和其他药物活性剂可以一起或分开施用，当分开施用时，施用可以同时或以任何顺序依次地通过任何方便的途径以单独或组合的药物组合物施用。选择式I的化合物或其药学上可接受的盐和其他药物活性剂的量以及相关的施用时机，以实现所需的组合治疗效果。式I的化合物或其药学上可接受的盐和其他治疗剂可以通过在包括这两种化合物的单位药物组合物中同时施用而组合使用。或者，所述组合可以在不同的药物组合物中分开施用，每种药物组合物以顺序方式包括一种化合物，其中例如首先施用本发明的化合物，然后施用第二种化合物，反之亦然。这种顺序施用可以是时间接近的例如同时或者时间间隔较远的。此外，化合物是否以相同的剂型施用是没有关系的，例如，一种化合物可以局部施用，另一种化合物可以口服施用。合适地，这两种化合物都是口服施用。组合可以呈现为组合试剂盒。本文所用的术语“组合试剂盒”或“试剂盒”是指用于施用本发明组合的一种或多种药物组合物。当两种化合物同时施用时，组合试剂盒可包含在单一药物组合物如片剂中或者在不同的药物组合物中的这两种化合物。当化合物不同时施用时，组合试剂盒将包含在单一包装中的不同的药物组合物中或者在不同包装的不同药物组合物中的每种化合物。组合试剂盒还可以提供有说明，如剂量和施用说明。这样的剂量和施用说明可以是提供给医生的那种，例如通过药品标签，或者它们可以是由医生提供的那种，如提供给患者的说明。当组合以顺序方式分开施用时，其中首先施用一种，然后施用另一种，反之亦然，这种顺序施用可以是时间接近或时间间隔较远的。例如，包括在第一药剂施用后几分钟至几十分钟施用另一种药剂，以及在施用第一药剂后数小时至数天施用另一种药剂，其中经过的时间不受限制。例如，一种药剂可以一天施用一次，而另一种药剂可以一天施用2或3次，或者一种药剂可以一周施用一次，而另一种药剂可以一天施用一次等。本领域技术人员将清楚，适当时，其他治疗成分可以以盐的形式使用，例如作为碱金属或胺盐或者作为酸加成盐，或前药，或者作为酯，例如低级烷基酯，或者作为溶剂化物，例如水合物，以优化治疗成分的活性和或稳定性和或物理特性，如溶解度。还将清楚，适当时，治疗成分可以以光学纯形式使用。当在相同的组合物中组合时，将理解，这两种化合物必须是稳定的，彼此之间以及与组合物的其他组分是相容的，并且可以配制用于施用。当单独配制时，它们可以以任何方便的组合物提供，方便地以本领域中对此类化合物已知的方式提供。当式I的化合物与针对相同疾病、病况或病症有活性的第二治疗剂组合使用时，每种化合物的剂量可以不同于单独使用该化合物时的剂量。本领域技术人员将容易理解适当的剂量。在一个实施方案中，本发明的方法和用途中的哺乳动物是人。本发明化合物可用于治疗其中通过调节cGAS获益的疾病和病况。作为免疫应答的调节剂，式I的化合物及其药学上可接受的盐也可以单独地、组合地或作为佐剂用于治疗其中通过调节cGAS获益的疾病和病况。在一个方面，所述疾病或病况是炎症性、过敏性或自身免疫性疾病，如全身性红斑狼疮、银屑病、胰岛素依赖型糖尿病IDDM、硬皮病、AicardiGourtiers综合征、皮肌炎、炎性肠病、多发性硬化、类风湿性关节炎和Sjogren综合症SS。在另一方面，所述疾病或病况是感染性疾病，如细菌、病毒或寄生虫疾病，其中通过调节cGAS的活性获益。在另一方面，所述疾病或病况是衰老或年龄相关疾病，包括神经退行性疾病如阿尔茨海默氏病或帕金森病、心血管疾病如动脉粥样硬化或心肌梗塞、肝脏或肾脏疾病、癌症或过早衰老。炎症代表一组对创伤的血管、细胞和神经学反应。炎症可以表征为炎性细胞如单核细胞、嗜中性粒细胞和粒细胞进入到组织中的运动。这通常与降低的内皮屏障功能和进入到组织中的水肿相关。炎症可分为急性或慢性。急性炎症是身体对有害刺激的初始反应，并且通过血浆和白细胞从血液进入到受损组织中的运动增加来实现。一系列生化事件传播并使炎症反应成熟，涉及受损组织内的局部血管系统、免疫系统和各种细胞。延长的炎症称为慢性炎症导致存在于炎症部位的细胞类型的进行性转变，并且其特征在于炎症过程中同时发生组织的破坏和愈合。当作为对感染的免疫应答的一部分或作为对创伤的急性反应发生时，炎症可以是有益的并且通常是自限性的。然而，炎症在多种条件下可能是有害的。这包括响应感染源产生过度炎症，这可导致显著的器官损伤和死亡例如，在败血症的情况下。而且，慢性炎症通常是有害的并且是许多慢性疾病的根源，对组织造成严重且不可逆的损害。在这样的环境中，免疫应答通常针对自身组织自身免疫，尽管对外来实体的慢性反应也可导致对自身组织的旁观者损害。因此，抗炎疗法的目的是减少这种炎症，在存在时抑制自身免疫并允许生理过程或治愈和组织修复进展。本发明化合物可以用于治疗身体的任何组织和器官的炎症，包括肌肉骨骼炎症、血管炎症、神经炎症、消化系统炎症、眼部炎症、生殖系统炎症和其他炎症，如下文所示例的。肌肉骨骼炎症是指肌肉骨骼系统的任何炎症状况，特别是影响骨骼关节包括手、腕、肘、肩、颌、脊柱、颈部、髋、膝、踝和足部的关节的那些状况，以及影响将肌肉连接到骨骼的组织如肌腱的状况。可以用本发明化合物治疗的肌肉骨骼炎症的实例包括关节炎包括例如骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、急性和慢性感染性关节炎、与痛风和假性痛风相关的关节炎以及幼年特发性关节炎、肌腱炎、滑膜炎、腱鞘炎、滑囊炎、纤维组织炎纤维肌痛、上髁炎、肌炎和骨炎包括例如佩吉特氏病、耻骨骨炎和纤维囊性骨炎。眼部炎症是指眼的任何结构包括眼睑的炎症。可以用本发明化合物治疗的眼部炎症的实例包括睑缘炎、睑皮肤松弛症、结膜炎、泪腺炎、角膜炎、干燥性角膜结膜炎干眼症、巩膜炎、倒睫症和葡萄膜炎。可以用本发明化合物治疗的神经系统炎症的实例包括脑炎、Guillain-Barre综合征、脑膜炎、神经性肌强直、发作性睡病、多发性硬化、脊髓炎和精神分裂症。可以用本发明化合物治疗的脉管系统或淋巴系统的炎症的实例包括关节硬化、关节炎、静脉炎、血管炎和淋巴管炎。可以用本发明化合物治疗的消化系统的炎性病况的实例包括胆管炎、胆囊炎、肠炎、小肠结肠炎、胃炎、肠胃炎、炎性肠病如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、回肠炎和直肠炎。可以用本发明化合物治疗的生殖系统的炎性病况的实例包括宫颈炎、绒毛膜羊膜炎、子宫内膜炎、附睾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、输卵管炎、输卵管卵巢脓肿、尿道炎、阴道炎、外阴炎和外阴痛。药剂可以用于治疗具有炎症性成分的自身免疫性病况。这样的病况包括全身性红斑狼疮、急性播散性普秃症acutedisseminatedalopeciauniversalise、Behcet病、Chagas病、慢性疲劳综合征、自主神经机能异常、脑脊髓炎、强直性脊柱炎、再生障碍性贫血、化脓性汗腺炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎、乳糜泻、克罗恩氏病、1型糖尿病、巨细胞动脉炎、goodpasture综合征、Grave病、Guillain-Barre综合征、桥本氏病Hashimoto'sdisease、亨-舍二氏紫癜Henoch-Schonleinpurpura、Kawasaki病、显微镜结肠炎、显微镜下多动脉炎、混合性结缔组织病、多发性硬化、重症肌无力、眼阵挛肌阵挛综合征、视神经炎、ord甲状腺炎、天疱疮、结节性多动脉炎、多肌痛、类风湿性关节炎、Reiter综合征、Sjogren综合征、AicardiGourtiers综合征、颞动脉炎、Wegener肉芽肿病、温抗体自身免疫性溶血性贫血、间质性膀胱炎、莱姆病、硬斑病、银屑病、结节病、硬皮病、溃疡性结肠炎和白癜风。本发明化合物可以用于治疗具有炎性成分的T细胞介导的超敏性疾病。这些病况包括接触性超敏反应、接触性皮炎包括由于毒葛引起的、荨麻疹、皮肤过敏、呼吸系统过敏枯草热、过敏性鼻炎和麸质敏感性肠病乳糜泻。可以用该药剂治疗的其他炎性病况包括例如阑尾炎、皮炎、皮肌炎、心内膜炎、纤维组织炎、牙龈炎、舌炎、肝炎、化脓性汗腺炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、心肌炎、肾炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心外膜炎、腹膜炎peritonoitis、咽炎、胸膜炎、肺炎、前列腺炎、肾盂肾炎和口腔炎stomatisi、移植排斥涉及器官如肾、肝、心脏、肺、胰腺如胰岛细胞、骨髓、角膜、小肠、皮肤同种异体移植、皮肤同种移植、和心脏瓣膜异种移植、血清病以及移植物抗宿主病、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性呼吸窘迫综合征、Sexary综合征、先天性肾上腺皮质增生、非化脓性甲状腺炎、与癌症相关的高钙血症、天疱疮、大疱性疱疹样皮炎、重症多形性红斑、剥脱性皮炎、脂溢性皮炎、季节性或常年性过敏性鼻炎、支气管哮喘、接触性皮炎、异位性皮炎、药物超敏反应、过敏性结膜炎、角膜炎、眼部带状疱疹、虹膜炎和虹膜睫状体炎oiridocyclitis、脉络膜视网膜炎、视神经炎、症状性结节病、暴发性或播散性肺结核化疗、成人特发性血小板减少性紫癜、成人继发性血小板减少症、获得性自身免疫性溶血性贫血、成人白血病和淋巴瘤、儿童急性白血病、局限性肠炎、自身免疫性血管炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺病、实体器官移植排斥、败血症。优选的治疗包括以下病况的治疗：移植排斥、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、多发性硬化。1型糖尿病、哮喘、炎性肠病、全身性红斑狼疮、银屑病、慢性肺病和伴随感染性病况例如败血症的炎症。在又一方面，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗炎症性、过敏性或自身免疫性疾病。在又一方面，本发明提供了一种治疗炎症性、过敏性或自身免疫性疾病的方法，包括：向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在又一方面，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎症性、过敏性或自身免疫性疾病的药物中的用途。式I的化合物及其药学上可接受的盐可以与一种或多种其他药剂组合用于预防或治疗过敏性炎症性自身免疫性疾病，其中这样的其他药剂可以包括：抗原免疫治疗剂；抗组胺剂；类固醇，NSAID；支气管扩张剂例如β2激动剂、肾上腺素能激动剂、抗胆碱能剂、茶碱；甲氨蝶呤；白三烯调节剂；单克隆抗体剂，如抗IgE、抗TNF、抗IL-5、抗IL-6、抗IL-12、抗IL-1和类似的药剂；受体治疗剂如依那西普；和抗原非特异性免疫治疗剂，如干扰素或其他细胞因子趋化因子、细胞因子趋化因子受体调节剂、细胞因子激动剂或拮抗剂，以及TLR拮抗剂。在又一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种可用于治疗过敏性、炎症性或自身免疫性疾病的其他治疗剂。在又一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种可用于治疗过敏性、炎症性或自身免疫性疾病的其他治疗剂，用于治疗。在又一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种可用于治疗过敏性炎症性或自身免疫性疾病的其他治疗剂，用于治疗过敏性、炎症性或自身免疫性疾病。在又一方面，本发明提供药物组合物在制备用于治疗过敏性、炎症性或自身免疫性疾病的药物中的用途，所述药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种可用于治疗过敏性、炎症性或自身免疫性疾病的其他治疗剂。在又一方面，本发明提供一种治疗过敏性、炎症性或自身免疫性疾病的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种可用于治疗过敏性、炎症性或自身免疫性疾病的其他治疗剂。在又一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐、至少一种可用于治疗过敏性、炎症性或自身免疫性疾病的其他治疗剂以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。在又一方面，本发明提供一种式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗感染性疾病。在又一方面，本发明提供一种治疗感染性疾病的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在又一方面，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗感染性疾病的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明化合物可以与治疗感染性疾病的其他治疗方法一起使用。特别地，可以用cGAS抑制剂治疗细菌和寄生虫感染，分别如结核分枝杆菌mycobacteriumtuberculosis和疟疾，其利用I型干扰素途径以实现它们的优势。式I的化合物及其药学上可接受的盐可以与一种或多种可用于预防或治疗细菌和病毒感染的药剂组合使用。这样的药剂的实例包括：聚合酶抑制剂；复制抑制剂，如阿昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦和拉米夫定；蛋白酶抑制剂，如HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、福沙那韦、贝卡那韦brecanavir、阿扎那韦、替拉那韦、帕利那韦、拉西那韦，和HCV蛋白酶抑制剂BILN2061、VX-950、SCH503034；核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂，如齐多夫定、地达诺新、拉米夫定、扎西他滨、阿巴卡韦、司他夫定stavidine、阿德福韦、阿德福韦酯、福齐夫定替酯fozivudine,todoxil、恩曲他滨、阿洛夫定、氨多索韦amdoxovir和艾夫他滨elvucitabine；非核苷类逆转录酶抑制剂包括具有抗氧化活性的药剂，如元复宝immunocal或奥替普拉，如奈韦拉平、地拉夫定、依法韦仑、洛韦胺、元复宝、奥替普拉、卡普韦林、TMC-278、TMC-125和依曲韦林；进入抑制剂如恩夫韦肽T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-Helix和类似药剂；整合酶抑制剂如L-870和180；芽殖抑制剂buddinginhibitor如PA-344和PA-457；趋化因子受体抑制剂如vicrivirocSch-C、Sch-D、TAK779、马拉维诺UK-427,857和TAK449；神经氨酸酶抑制剂如CS-8958、扎那米韦、奥司他韦和帕拉米韦；离子通道阻滞剂如金刚烷胺或金刚乙胺；干扰RNA和反义寡核苷酸，且如ISIS-14803；以及作用机理不确定的抗病毒剂，如利巴韦林。式I的化合物及其药学上可接受的盐也可以与一种或多种其他药剂组合使用，这些其他药剂可以用于预防或治疗病毒感染，如免疫疗法例如干扰素或其他细胞因子趋化因子、细胞因子趋化因子受体调节剂、细胞因子激动剂或拮抗剂和类似药剂；治疗性疫苗；抗纤维化剂；和抗炎剂如皮质类固醇或NSAID非甾体抗炎剂。在又一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种可用于治疗感染性疾病的其他治疗剂。在又一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种可用于治疗感染性疾病的其他治疗剂，其用于治疗。在又一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种可用于治疗感染性疾病的其他治疗剂，其用于治疗感染性疾病。在又一方面，本发明提供药物组合物在制备用于治疗感染性疾病的药物中的用途，所述药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种可用于治疗感染性疾病的其他治疗剂。在又一方面，本发明提供一种治疗感染性疾病的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种可用于治疗感染性疾病的其他治疗剂。在又一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐、至少一种可用于治疗感染性疾病的其他治疗剂以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一方面，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗衰老或年龄相关疾病。在又一方面，本发明提供一种治疗衰老或年龄相关疾病的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在又一方面，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗衰老或年龄相关疾病的药物中的用途。在又一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种可用于治疗衰老或年龄相关疾病的其他治疗剂。在又一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种可用于治疗衰老或年龄相关疾病的其他治疗剂，其用于治疗。在又一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种可用于治疗衰老或年龄相关疾病的其他治疗剂，用于治疗衰老或年龄相关疾病。在又一方面，本发明提供药物组合物在制备用于治疗衰老或年龄相关疾病的药物中的用途，所述药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种可用于治疗衰老或年龄相关疾病的其他治疗剂。在又一方面，本发明提供一种治疗衰老或年龄相关疾病的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种可用于治疗衰老或年龄相关疾病的其他治疗剂。在又一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐、至少一种可用于治疗衰老或年龄相关疾病的其他治疗剂以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。式I的化合物可以通过有机合成领域中已知的方法制备，如下文的方案和或下文描述的具体实施例中所述。在所有这些方法中，充分理解，根据化学的一般原理，必要时可以对敏感或反应性基团使用保护基团。根据有机合成的标准方法操控保护基团T.W.Green和P.G.M.Wuts1999ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第三版,JohnWiley&Sons。使用对本领域技术人员而言显而易见的方法，在化合物合成的适宜阶段除去这些基团。方法的选择以及反应条件和它们的实施顺序应当与式I的化合物的制备一致。以下列表提供了如本文所用的某些缩写的定义。应当理解，该列表并非详尽无遗的，但是未在下文中定义的那些缩写的含义对于本领域技术人员来说是显而易见的：AIBN是2,2’-偶氮二异丁腈；ATP是5’-三磷酸腺苷；BPO是过氧化苯甲酰；n-BuLi是正丁基锂；BzCl是苯甲酰氯；CDI是1,1’-羰基二咪唑；cGAS是环GMP-AMP合酶；CO是一氧化碳；CuOAc2是乙酸铜II；CuCN是氰化铜I；CuI是碘化铜I；DAST是二乙基氨基三氟化硫；DBU是1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯；DCE是二氯乙烷；DCM是二氯甲烷；DDQ是2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌；DHP是3,4-二氢-2H-吡喃；DIAD是偶氮二羧酸二异丙酯；DIBAL-H是二异丁基氢化铝；DIPA是二异丙胺；DIPEA是N,N-二异丙基乙胺；DMAP是4-二甲基氨基吡啶；DMB是2,4-二甲氧基苄基；DMF是N,N-二甲基甲酰胺；DMP是戴斯-马丁高碘烷Dess-Martinperiodinane；DMSO是二甲基亚砜；EA是乙酸乙酯；EtMgBr是乙基溴化镁；Et2O是乙醚；EtOH是乙醇；GTP是三磷酸鸟苷；HCl是盐酸；HMTA是六亚甲基四胺；HOAc是乙酸；HPLC是高效液相色谱法；LAH是氢化铝锂；mCPBA是3-氯过苯甲酸；MeCN是乙腈；MeI是碘甲烷；MeOH是甲醇；MeMgBr是甲基溴化镁；MOMCl是氯甲基甲基醚；MOM是甲氧基甲氧基；MS是质谱仪或质谱；MsCl是甲磺酰氯；MTBE是甲基叔丁基醚；NaH是氢化钠；NaOH是氢氧化钠；NBS是N-溴代琥珀酰亚胺；NMΜ是N-甲基吗啉；NMR是核磁共振；Pddba2是双二亚苄基丙酮钯0；PddppfCl2是[1,1’-双二苯基膦基二茂铁]二氯钯II；PdOAc2是乙酸钯II；PdPPh32Cl2是双三苯基膦二氯化钯II；PdPPh34是四三苯基膦钯0；PdC是碳载钯；PDC是重铬酸吡啶鎓；PE是石油醚；PMB是4-甲氧基苄基；PPh3是三苯基膦；制备型HPLC是制备型高效液相色谱法；制备型TLC是制备型薄层色谱法；Py是吡啶；TBAF是四正丁基氟化铵；TBSCl是叔丁基二甲基氯硅烷；TEA是三乙胺；TFA是三氟乙酸；THF是四氢呋喃；THP是四氢吡喃基；TLC是薄层色谱法；TSA是对甲苯磺酸一水合物，TsCl是对甲苯磺酰氯。中间体制备通用程序程序A酰胺偶联在室温下，向胺和TEA在所示溶剂中的溶液逐滴加入酰氯。搅拌16小时后，浓缩混合物。程序BSuzuki偶联在室温下向芳基卤化物在所示溶剂中的溶液加入硼酸或酯、碳酸盐碱和钯催化剂。在100℃下搅拌过夜后，将混合物冷却并浓缩。程序C硼氢化钠还原在0℃下，向醛在所示溶剂中的溶液加入硼氢化钠。在室温下搅拌2小时后，加入水并浓缩混合物。程序DDIBAL-H还原在0℃下，向酯在THF中的溶液逐滴加入DIBAL-H。在室温下搅拌2小时后，在0℃下依次加入水、15％NaOH溶液、水和无水硫酸钠。将所得浆液在室温下搅拌1小时，然后过滤。滤饼用EA洗涤，并浓缩滤液。程序ELAH还原在0℃下，向酯在THF中的溶液加入LAH。在室温下搅拌3小时后，依次加入水、15％NaOH溶液和水。然后将混合物在室温下搅拌15分钟，过滤并浓缩。程序F醇氯化在0℃下，向醇在所示溶剂中的溶液逐滴加入亚硫酰氯。在室温下搅拌20分钟后，浓缩混合物。程序GDMP氧化向醇在DCM中的溶液加入DMP。任选地加入水以促进反应。搅拌1小时后，浓缩混合物，并加入EA和10％硫代硫酸钠。分离各层，并将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。A的制备A1的制备按照程序A，使用11.0g，8.7mmol、TEA1.35mL，10.4mmol、DCM10mL和BzCl1.1mL，9.5mmol，然后用硅胶柱色谱法EA:PE＝1:4纯化，得到A1，为油状物900mg，43％收率。MS:[M+H]+220.1以下化合物通过与用于A1的基本上相同的方法制备。A5的制备步骤1：烯烃3按照程序B，使用21g，4.81mmol、二氧六环9mL、水1mL、乙烯基硼酸频哪醇酯888mg，5.77mmol、碳酸钠1.27g，12.02mmol和PdPPh34，然后用硅胶柱色谱法纯化得到3，为油状物680mg，91％收率。MS:[M+H]+156.1步骤2：醛4向-78℃下的3680mg，4.38mmol在MeOHDCM15mL15mL中的溶液缓慢鼓入臭氧，直到持续呈蓝色。然后将溶液用氮气吹扫15分钟，然后用碳酸氢钠200mg和二甲基硫醚1.5mL处理。在室温下搅拌过夜后，将混合物用水30mL稀释，并用DCM30mL×3萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到粗化合物4，为黄色油状物500mg，73％收率。MS:[M+H]+158.1步骤3：A5按照程序C，使用粗化合物41.0g，6.35mmol、MeOH和硼氢化钠360mg，9.55mmol，然后用水1mL淬灭，并用硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:50纯化，得到A5，为固体650mg，65％收率。MS:[M+H]+160.1以下化合物通过与用于A5的基本上相同的方法制备。A8的制备步骤1：甲硅烷基醚6向5288mg，2.0mmol在THF中的溶液加入DMAP244mg，2.0mmol、TEA0.25mL，2.0mmol和TBSCl600mg，4.0mmol。在室温下搅拌16小时后，浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:100纯化，得到6，为白色固体400mg，78％收率。MS:[M+H]+259.1步骤2：吡唑7在130℃、微波辐射下使6258mg，1.0mmol、吡唑、碳酸铯656mg，2.0mmol、CuI19mg，0.1mmol和1,10-菲咯啉18mg，0.1mmol在DMSO5mL的混合物反应45分钟。冷却至室温后，将混合物用EA20mL稀释，用水50mL×3洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:100纯化得到7，为白色固体80mg，27％收率。MS:[M+H]+291.2步骤3：A8在室温下向780mg，0.276mmol在THF2mL中的溶液加入TBAF86mg，0.331mmol。在室温下搅拌1小时后，浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:30纯化得到A8，为白色固体48mg，100％收率。MS:[M+H]+177.1以下化合物通过与用于A8的基本上相同的方法制备。A11的制备步骤1：醛8在室温下向5500mg，3.47mmol在DCM中的溶液加入活性二氧化锰IV1.5g，17.4mmol。在40℃下搅拌4小时后，过滤并浓缩混合物，得到粗化合物8，为固体400mg，80％。MS:[M+H]+143.0步骤2：咪唑9将850mg，0.35mmol、咪唑47mg，0.7mmol和碳酸钾138mg，1.05mmol在DMF2mL中的混合物在50℃下搅拌16小时。然后将混合物用EA20mL稀释，用氯化锂水溶液20mL×3洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:50纯化，得到9，为白色固体70mg，100％收率。MS:[M+H]+175.1步骤3：A11按照程序C，使用970mg，0.4mmol、MeOH和硼氢化钠15.2mg，0.4mmol，然后用水0.25mL淬灭，并用制备型TLCMeOH:DCM＝1:30纯化，得到A11，为白色固体50mg，71％收率。MS:[M+H]+177.1以下化合物通过与用于A11的基本上相同的方法制备。A13的制备按照程序C，使用101.0g，8.12mmol、MeOH10mL和硼氢化钠615mg，16.25mmol，然后用硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:20纯化，得到A13，为白色固体。300mg，30％收率。MS:[M+H]+126.1以下化合物通过与用于A13的基本上相同的方法制备。A17的制备步骤1：吡啶13在室温下向11600mg，3.32mmol在THF15mL中的溶液加入12696mg，6.40mmol和TEA1.34mL，9.60mmol。在25℃下搅拌2小时后，浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:10至1:5纯化，得到13819mg，98％收率，为白色固体。MS:[M+H]+259.0步骤2：A17按照程序D，使用13819mg，3.17mmol、THF5mL、DIBAL-H1.5M于甲苯中，8.4mL，12.6mmol，然后用水0.50mL、15％NaOH溶液0.50mL、水1.26mL和无水硫酸钠5g淬灭，并用硅胶柱色谱法EA:PE＝1:1纯化，得到A17，为白色固体610mg，89％收率。MS:[M+H]+217.0以下化合物通过与用于A17的基本上相同的方法制备。A35的制备按照程序B，使用5150mg，1.04mmol、4-吡啶基硼酸191mg，1.56mmol、碳酸钠220mg，2.1mmol、二氧六环5mL、水0.5mL和PddppfCl250mg，0.07mmol，在90℃下反应4小时，然后用硅胶柱色谱法EA:PE＝1:2纯化，得到A35，为固体100mg，78％收率。MS:[M+H]+188.1A36的制备：步骤1：酯15在0℃下向1420g，144mmol在MeOH250mL中的溶液加入亚硫酰氯34.2g，288mmol。在室温下搅拌12小时后，浓缩混合物，然后在饱和碳酸氢钠水溶液100mL和Et2O100mL之间分配。水层用Et2O50mL×3萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗化合物1510g，45％收率，为白色固体。MS:[M+H]+154.1步骤2：酯16向粗化合物152g，13.1mmol、苯基硼酸1.93g，15.7mmol、TEA2.64g，26.1mmol、Py2.07g，26.1mmol在DCM20mL中的混合物加入CuOAc23.56g，19.6mmol。在室温、氧气下反应过夜后，将混合物过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:50纯化，得到16，为黄色固体2.3g，77％收率。MS:[M+H]+230.1步骤3：A36在0℃下向16500mg，2.18mmol在THF10mL中的溶液逐滴加入硼氢化锂2M于THF中，1.64mL，3.28mmol。在室温下搅拌30分钟后，在0℃下加入MeOH15mL和水3mL。然后将混合物在室温下搅拌30分钟，然后浓缩，并通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:50纯化，得到A36，为黄色固体400mg，91％收率。MS:[M+H]+202.1A37的制备步骤1：酯17将14500mg，3.27mmol、碳酸钾901mg，6.54mmol和2-碘丙烷555mg，3.27mmol在DMF3mL中的混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用水5mL稀释，并用EA10mL×3萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗化合物17，为黄色油状物446mg，70％收率。MS:[M+H]+196.1步骤2：A37按照用于A36的程序，使用粗化合物17400mg，2.05mmol、THF10mL和硼氢化锂2M于THF中，1.55mL，3.1mmol，然后用硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:50纯化，得到A37，为黄色固体200mg，58％收率。MS:[M+H]+168.1A38的制备步骤1：酸19向18800mg，3.40mmol在MeOH20mL和水20mL中的溶液加入NaOH408mg，10.2mmol。在室温下搅拌过夜后，浓缩混合物，并将残余物溶解于水10mL，随后通过加入浓HCl水溶液酸化至pH1。通过过滤收集沉淀物，并干燥，得到粗化合物19600mg，91％收率。MS:[M+H]+236.0步骤2：A38在–10℃下向粗化合物19100mg，0.48mmol在THF5mL中的溶液加入氯甲酸异丁酯0.05mL，0.58mmol，随后加入NMM0.06mL，0.58mmol。搅拌10分钟后，过滤混合物，并在0℃下逐滴加入在水0.2mL中的硼氢化钠37mg，0.96mmol。在室温下搅拌20分钟后，浓缩混合物，并将残余物在EA20mL和水10mL之间进行分配。有机层用盐水10mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:100纯化，得到A38，为无色油状物50mg，74％收率。MS:[M+H]+194.1A39的制备：步骤1：酯20按照程序B，使用11500mg，2.67mmol、二氧六环10mL、苯基硼酸650mg，5.36mmol、碳酸钾1.85g，13.4mmol和PddppfCl250mg，然后通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:100至1:50纯化，得到20，为白色固体400mg，65％收率。MS:[M+H]+229.1步骤2：A39按照程序D，使用20400mg，1.75mmol、THF20mL和DIBAL-H1.5M于甲苯中，4.1mL，6.13mmol，然后用硅胶柱色谱法EA:PE＝1:1纯化，得到A39，为白色固体240mg，74％收率。MS:[M+H]+187.1A40的制备步骤1：酯22将211.53g，9.8mmol和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛2g，16.8mmol在二氧六环20mL中的溶液在100℃下加热4小时。然后冷却混合物，浓缩，与甲苯共蒸发，得到粗化合物22，为黄色油状物2.1g，78％收率。MS:[M+H]+214.1步骤2：嘧啶23向221g，4.73mmol和盐酸胍452mg，4.73mmol在正丁醇40mL中的溶液加入NaOH189mg，4.73mmol。在120℃下搅拌2小时后，浓缩混合物，并将残余物溶解于EA100mL，用盐水30mL×3洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并用正己烷30mL研磨。通过过滤收集固体，用己烷3mL×3洗涤，并干燥，得到23，为淡黄色固体400mg，40％收率。MS:[M+H]+208.1步骤3：A40按照程序D，使用23100mg，0.48mmol、THF5mL和DIBAL-H1.5M于甲苯中，1.3ml，1.93mmol，但用15％NaOH水溶液0.5mL淬灭，得到粗化合物A40，为白色固体60mg，40％收率。MS:[M+H]+166.1A41的制备步骤1：醛25在0℃下向241.0g，10.4mmol在DMF10mL中的溶液加入NaH625mg，15.6mmol。在室温下搅拌1小时后，在0℃下逐滴加入2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯2.0g，12.5mmol。然后将混合物搅拌16小时，然后用EA50mL稀释，用氯化锂水溶液20mL×4洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:10纯化，得到25，为棕色油状物1.0g，43％收率。MS:[M+H]+227.1步骤2：A41按照程序C，使用251.0g，4.4mmol、THF10mL和硼氢化钠152mg，6.6mmol，然后用水0.1mL淬灭，并用硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:10纯化，得到A41，为棕色油状物450mg，45％收率。MS:[M+H]+229.1A42的制备按照程序C，使用26408mg，3.0mmol、THF5mL、MeOH1mL和硼氢化钠230mg，6.0mmol，然后用水0.1mL淬灭，并用硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:30纯化，得到A42，为油状物220mg，53％收率。MS:[M+H]+139.1A43的制备步骤1：醛27按照程序A，使用异烟酸酰氯2.76g，19.5mmol、二氧六环20mL、10800mg，6.5mmol和TEA5.42mL，39mmol在100℃下反应，然后将混合物用EA20mL稀释，用水30mL和盐水50mL洗涤，浓缩，并用硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:50纯化，得到27，为白色固体400mg，27％收率。MS:[M+H]+229.1步骤2：A43按照程序C，使用27300mg，1.31mmol、MeOH5mL和硼氢化钠75mg，1.97mmol，然后用硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:20纯化，得到A43，为白色固体180mg，60％收率。MS:[M+H]+231.1A44的制备步骤1：醛29向28150mg，1.25mmol在50％H2SO4水溶液2mL中的混合物加入PdC5wt.％，15mg。在室温、氢气下搅拌8小时后，将混合物在0℃下用固体碳酸氢钠中和，并用EA30mL×5萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗化合物29，为白色固体100mg，65％收率。MS:[M+H]+124.0步骤2：A44按照程序C，使用29100mg，0.8mmol、MeOH0.5mL、THF1.5mL和硼氢化钠34mg，0.9mmol，然后用硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:50纯化，得到A44，为白色固体90mg，88％收率。MS:[M+H]+126.1A45的制备步骤1：烯醇醚31301.0g，5.17mmol在DMF20mL中的混合物加入三丁基1-乙氧基乙烯基锡1.8g，5.17mmol和PdPPh34150mg，0.13mmol。在100℃下搅拌2小时后，加入饱和氟化钾水溶液20mL，并将混合物搅拌30分钟。然后将混合物用EA50mL稀释，用盐水30mL×3洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗化合物31，为白色固体560mg，66％收率。MS:[M+H]+185.0步骤2：酮32在室温下向粗化合物31560mg，3.0mmol在THF20mL中的溶液加入HCl水溶液1M，5mL。在室温下搅拌5小时后，浓缩混合物，并将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液20mL和EA100mL之间分配。有机层用盐水20mL×3洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法DCM:PE＝1:1纯化，得到32，为白色固体450mg，95％收率。MS:[M+H]+157.0步骤3：醇33在室温下向32130mg，0.67mmol在EtOH5mL中的溶液加入乙醇胺50mg，0.67mmol。在80℃下搅拌30分钟后，将混合物冷却并浓缩，得到33，为无色油状物162mg，100％收率。MS:[M+H]+182.1步骤4：A45按照程序C，使用33160mg，0.87mmol、MeOH5mL和硼氢化钠15.5mg，0.41mmol，然后用硅胶柱色谱法DCM纯化，得到A45，为无色油状物150mg，99％收率。MS:[M+H]+184.1步骤1：嘧啶34向30580mg，3.0mmol在正丁醇6mL中的溶液加入苯胺335mg，3.6mmol。在110℃下搅拌4小时后，浓缩混合物，并通过硅胶柱快速色谱法EA:PE＝1:10纯化，得到34，为灰白色固体500mg，66％收率。MS:[M+H]+250.0步骤2：醛35将34500mg，2.0mmol和NaH72mg，3.0mmol在THF5mL中的溶液在–70℃下搅拌15分钟，然后逐滴加入n-BuLi2.5M，1.2mL，3.0mmol。搅拌1小时后，逐滴加入DMF1mL，并将混合物在室温下搅拌1小时，然后倒入到饱和氯化铵溶液20mL中。然后将混合物用EA30mL×3萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:10纯化，得到35，为白色固体150mg，37％收率。MS:[M+H]+200.0步骤3：A46按照程序C，使用35150mg，0.7mmol、MeOH2mL和硼氢化钠42mg，1.1mmol，然后用硅胶柱色谱法EA:PE＝1:2纯化，得到A46，为白色固体115mg，76％收率。MS:[M+H]+202.0A47的制备步骤1：嘧啶37向36400mg，2.5mmol在HOAc5mL中的溶液加入Fe700mg，12.5mmol。在75℃下搅拌2小时后，将混合物冷却至室温，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:5纯化，得到37，为油状物320mg，98％收率。MS:[M+H]+130.0步骤2：嘧啶38向37300mg，2.3mmol在MeCN1.5mL和THF1.5mL中的溶液加入TEA468mg，4.6mmol、DMAP284mg，2.3mmol和二碳酸二叔丁酯2.5g，11.6mmol。在室温下搅拌2小时后，浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:100纯化，得到38，为白色固体380mg，49％收率。MS:[M+H]+330.1步骤3：酯39向38380mg，1.1mmol和TEA348mg，3.4mmol在MeOH5mL中的溶液加入PddppfCl2169mg，0.2mmol。在100℃、CO60psi下搅拌16小时后，将混合物冷却至室温，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:50纯化，得到39，为浅粉色固体260mg，89％收率。MS:[M+H]+254.1步骤4：A47按照程序C，使用39200mg，0.8mmol、MeOH3mL和硼氢化钠45mg，1.2mmol，并用饱和氯化铵溶液1mL淬灭，用EA20mL萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并用硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:20纯化，得到A47，为灰白色固体150mg，84％收率。MS:[M+H]+226.1A48的制备步骤1：酯41将4010g，26.8mol和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛10g，84.5mmol的混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩，与甲苯10mL×3共蒸发，得到粗化合物41，为黄色油状物14g，100％收率。MS:[M+H]+186.1步骤2：嘧啶42向413g，16.2mmol和盐酸胍1.55g，16.2mmol在正丁醇50mL中的溶液加入NaOH648mg，16.2mmol。在120℃下搅拌2小时后，浓缩混合物，并将残余物溶解于EA100mL，用水50mL和盐水50mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并用正己烷50mL研磨。通过过滤收集固体，用己烷5mL×3洗涤，并干燥得到42，为白色固体800mg，28％收率。MS:[M+H]+182.1步骤3：酸43向42500mg，2.8mmol在MeOH20mL和水20mL中的溶液加入NaOH331mg，8.3mmol。在室温下搅拌过夜后，浓缩混合物，并将残余物溶解于水10mL，并用浓HCl水溶液酸化至pH1。通过过滤收集沉淀物，并干燥，得到43330mg，85％收率。MS:[M+H]+154.1步骤4：A48在–10℃下向43100mg，0.65mmol在THF5mL中的溶液加入氯甲酸异丁酯89mg，0.65mmol，然后加入NMM66mg，0.65mmol。搅拌10分钟后，通过过滤除去沉淀物。在0℃下向滤液中加入硼氢化钠37mg，0.96mmol在水0.2mL中的溶液。在室温下搅拌20分钟后，浓缩混合物，并将残余物在EA20mL和水10mL之间进行分配。有机层用盐水10mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:100纯化，得到A48，为无色油状物60mg，67％收率。MS:[M+H]+140.1A49的制备在–70℃下向44100mg，0.9mmol在THF2mL中的溶液逐滴加入MgMeBr1M，1.1mL，1.1mmol。搅拌1小时后，在0℃下加入EtOH1mL，然后将混合物用2MHCl酸化至pH6。然后将混合物用EA10mL×2萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:50纯化，得到A49，为无色油状物80mg，70％收率。MS:[M+H]+125.1A50的制备步骤1：嘧啶46向455.0g，28.7mmol在THF50mL中的溶液加入二碳酸二叔丁酯13.8g，63.2mmol、TEA12.0mL，86mmol和DMAP360mg，2.87mmol。在60℃下搅拌16小时后，浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:5纯化，得到46，为白色固体9.0g，84％收率。MS:[M+H]+374.1步骤2：烯醇醚47按照用于31的程序，使用463.0g，8.0mmol、DMF30mL、三丁基1-乙氧基乙烯基锡烷4.3g，12.0mmol和PdPPh32Cl2281mg，0.4mmol在80℃下反应16小时，然后用硅胶柱色谱法EA:PE＝1:8纯化，得到47，为油状物2.49g，85％收率。MS:[M+H]+366.2步骤3：酮48在室温下向472.49g，6.82mmol在THF5mL中的溶液加入HCl水溶液1M，2mL，2.0mmol。搅拌3小时后，浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:5纯化，得到48，为白色固体2.1g，91％收率。MS:[M+H]+338.2步骤4：A50按照程序C，使用481.0g，2.97mmol、THF8mL、MeOH1mL和硼氢化钠26mg，0.68mmol，然后用硅胶柱色谱法EA:PE＝1:1纯化，得到A50，为白色固体819mg，82％收率。MS:[M+H]+340.2AA1的制备步骤1：嘧啶51向503.87g，40.9mmol在EtOH10mL中的悬浮液加入甲醇钠2.2g，40.9mmol在EtOH10mL中的溶液。在室温下搅拌40分钟后，过滤混合物，并将固体用EtOH1mL洗涤。然后将滤液用492.5g，20.5mmol处理，并通过过滤收集得到的固体，并干燥，得到51700mg，26％。MS:[M+H]+109.0步骤2：醛52向51700mg，5.2mmol在水和H2SO4中的溶液加入PdC10wt.％，543mg。在室温、氢气下搅拌16小时后，通过硅藻土垫过滤混合物，并用水洗涤。滤液用氢氧化铵处理，并通过过滤收集固体，并干燥，得到52500mg，70％。MS:[M+H]+138.1步骤3：AA1按照程序C，使用52500mg，3.6mmol、MeOH2mL、THF2mL和硼氢化钠138mg，3.6mmol，然后用硅胶柱色谱法DCM纯化，得到AA1，为白色固体250mg，50％。MS:[M+H]+140.0AA2的制备步骤1：嘧啶54向53500mg，2.68mmol在DMF中的溶液加入碳酸钾555mg，4.02mmol和2,4-二甲基苄胺500mg，2.99mmol。在50℃下搅拌3小时后，将混合物冷却，用EA稀释，并用饱和氯化锂水溶液20mL×3洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，得到54，为固体。617mg，73％。MS:[M+H]+318.1步骤2：醇55按照程序E，使用54617mg，1.95mmol、THF、LAH555mg，4.02mmol，并用水0.2mL、15％NaOH溶液0.2mL和水0.6mL淬灭，然后用硅胶柱色谱法纯化，得到55，为油状物。200mg，37％。MS:[M+H]+276.1步骤3：醛56向55200mg，0.73mmol在DCM5mL中的溶液加入活性二氧化锰IV632mg，7.3mmol。在室温下搅拌3小时后，将混合物过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，得到56，为白色固体180mg，90％。MS:[M+H]+274.1步骤4：AA2在–78℃下向56180mg，0.66mmol在THF3mL中的溶液加入MeMgBr3M于THF中，0.33mL。搅拌2小时后，加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用EA10mL×3萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，得到AA2，为白色固体88mg，46％。MS:[M+H]+290.1AA3的制备步骤1：嘧啶58向572.0g，8.62mmol在MeCN20mL中的溶液加入2,4-二甲基苄胺1.43g，8.62mmol和碳酸钾2.37g，17.2mmol。在50℃下搅拌3小时后，将混合物冷却并浓缩。然后加入乙醇20mL，并将得到的悬浮液在室温下搅拌1小时。通过过滤收集固体，并用EtOH1mL洗涤，得到58，为黄色固体2.3g，72％收率。MS:[M+H]+364.0步骤2：AA3按照程序E，使用58500mg，1.37mmol、THF50mL和LAH104mg，2.74mmol，然后用饱和氯化铵水溶液10mL淬灭，用EA50mL×3萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并用硅胶柱色谱法EA:PE＝1:1纯化，得到AA3，为白色固体309mg，70％。MS:[M+H]+322.2AB1的制备通过与用于AA2的基本上相同的方法制备。MS:[M+H]+173.6。AB2的制备步骤1：酮60将59300mg，1.19mmol、乙酸异丙烯酯143mg，1.43mmol、三丁基甲氧基锡458.5mg，1.43mmol和PdOAc2在甲苯20mL中的混合物在100℃下搅拌16小时。冷却至室温后，浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:10纯化，得到60，为白色固体110mg，40.3％。MS:[M+H]+230.1步骤2：AB2通过与用于A42的基本上相同的方法制备。MS:[M+H]+232.1B的制备B1的制备向611.5g，11.7mmol和NBS2.3g，12.8mmol在四氯化碳30mL中的溶液加入BPO28mg，0.12mmol。在80℃下搅拌6小时后，浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:10纯化，得到B1，为无色油状物850mg，35％收率。MS:[M+H]+208.9B2的制备步骤1：吡唑62在0℃下向611.4g，10.0mmol在THF30mL中的溶液加入NaH480mg，12.0mmol，随后加入2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯2.5g，15.0mmol。在室温下搅拌过夜后，加入饱和氯化铵溶液，并将混合物用EA20mL×3萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:20至1:5纯化，得到62，为油状物2.60g，96％收率。MS:[M+H]+271.1步骤2：醇63按照程序D，使用622.00g，7.41mmol、THF30mL和DIBAL-H1.5M于甲苯中，16.7mL，25.0mmol，并用水1mL、15％NaOH溶液1mL、水2.4mL和无水硫酸钠20g淬灭，然后用硅胶柱色谱法纯化EA:PE＝1:5至1:3，得到63，为油状物1.3g，77％收率。MS:[M+H]+229.3步骤3：B2在0℃下向63160mg，0.70mmol在DCM8mL中的溶液加入TEA0.2mL和MsCl0.065mL，1.05mmol。在室温下搅拌1小时后，加入饱和氯化铵溶液，并将混合物用EA8mL×3萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:20至1:5纯化，得到B2，为油状物130mg，76％收率。MS:[M+H]+247.2B3的制备步骤1：嘧啶64按照程序B，使用5200mg，1.4mmol、环丙基硼酸356mg，4.15mmol、碳酸钠440mg，4.15mmol、二氧六环10mL、水1mL和PdPPh3480mg，0.07mmol在100℃下反应3小时，然后用硅胶柱色谱法EA:PE＝1:10至10:1纯化，得到64，为白色固体19mg，9％收率。MS:[M+H]+151.1步骤2：B3按照程序F，使用6419mg，0.13mmol、MeCN2mL和亚硫酰氯0.1mL，得到粗化合物B3，为白色固体21.3mg，100％收率。MS:[M+H]+169.1以下化合物通过与用于B3的基本上相同的方法制备。B6的制备步骤1：醇65按照程序D，使用571.20g，5.17mmol、THF30mL和DIBAL-H1.5M于甲苯中，9.0mL，13.1mmol，并用水0.6mL、15％NaOH溶液0.6mL、水1.5mL淬灭，然后用硅胶柱色谱法EA:PE＝1:5至1:3纯化，得到65，为油状物850mg，87％收率。MS:[M+H]+190.1步骤2：B6按照程序F，使用65100mg，0.53mmol、MeCN5mL和亚硫酰氯0.20mL，2.75mmol，得到粗化合物B6，为白色固体108mg，100％收率。MS:[M+H]+208.9B7的制备步骤1：酯66向571.20g，5.1mmol在MeOH40mL中的溶液加入NaOMe330mg，6.08mmol。在50℃下搅拌过夜后，将混合物过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:30至1:20纯化，得到66，为白色固体1.02g，93％收率。MS:[M+H]+215.2步骤2：醇67按照程序D，使用66428mg，2.0mmol、THF30mL和DIBAL-H1.5M于甲苯中，3.3mL，5.0mmol，并用水0.2mL、15％NaOH溶液0.2mL、水0.5mL和无水硫酸钠4g淬灭，然后用硅胶柱色谱法EA:PE＝1:5至1:3纯化，得到67，为油状物260mg，70％收率。MS:[M+H]+187.1步骤3：B7按照程序F，使用67372mg，2.0mmol、MeCN10mL和亚硫酰氯0.36mL，5.0mmol，得到粗化合物B7，为白色固体380mg，100％收率。MS:[M+H]+205.1B8的制备步骤1：酯68向571.16g，5.00mmol在THF20mL中的溶液加入甲硫醇钠20wt.％水溶液，5.3g，15.0mmol。在50℃下搅拌过夜后，浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:30至1:20纯化，得到68，为白色固体400mg，33％收率。MS:[M+H]+245.1步骤2：醇69按照程序D，使用68400mg，1.64mmol、THF15mL和DIBAL-H1.5M于甲苯中，2.7mL，4.1mmol，并用水0.2mL、15％NaOH溶液0.2mL、水0.5mL和无水硫酸钠4g淬灭，然后用硅胶柱色谱法EA:PE＝1:5至1:3纯化，得到69，为油状物180mg，54％收率。MS:[M+H]+203.1步骤3：B8按照程序F，使用69180mg，0.89mmol、MeCN8mL和亚硫酰氯0.20mL，2.75mmol，得到粗化合物B8，为白色固体186mg，100％收率。MS:[M+H]+220.2B9的制备按照程序F，使用A4980mg，0.65mmol、MeCN3mL和亚硫酰氯0.5mL，得到B9，为白色固体91.2mg，100％收率。MS:[M+H]+143.0B10的制备步骤1：醇70按照程序C，使用3275mg，0.48mmol、MeOH5mL和硼氢化钠36.2mg，0.96mmol，并用硅胶柱色谱法EA纯化，得到70，为白色固体37mg，49％收率。MS:[M+H]+159.0步骤2：B10按照程序F，使用7037mg，0.23mmol、DCM3mL和亚硫酰氯55mg，0.47mmol，得到B10，为白色固体41mg，100％收率。MS:[M+H]+177.0B11的制备步骤1：嘧啶71向32117mg，0.76mmol在THF30mL中的溶液加入TEA383mg，3.78mmol和甲胺盐酸盐153mg，2.27mmol。在室温下搅拌过夜后，浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:4至1:1纯化，得到71，为淡黄色固体100mg，89％收率。MS:[M+H]+152.1步骤2：嘧啶72向71100mg，0.66mmol、TEA201mg，1.98mmol和DMAP81mg，0.66mmol在THF10mL中的溶液加入二碳酸二叔丁酯360mg，1.65mmol。在室温下搅拌过夜后，浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:10至1:1纯化，得到72，为无色油状物137mg，83％收率。MS:[M+H]+252.1步骤3：醇73按照程序C，使用72200mg，0.80mmol、MeOH10mL、硼氢化钠60mg，1.6mmol，然后用硅胶柱色谱法EA纯化，得到73，为无色油状物127mg，64％收率。MS:[M+H]+254.1步骤4：B11按照程序F，使用7360mg，0.24mmol、DCM5mL和亚硫酰氯38.82mg，0.28mmol，得到粗化合物B11，为白色固体64mg，100％收率。MS:[M+H]+272.1B12的制备按照程序F，使用A1624.8mg，0.20mmol、MeCN8mL和亚硫酰氯0.044mL，0.60mmol，得到粗化合物B12，为白色固体26mg，100％收率。MS:[M+H]+143.1以下化合物通过与用于B12的基本上相同的方法制备。B15的制备步骤1：嘧啶74向A132.0g，15.9mmol、TEA6.47g，63.9mmol和DMAP1.95mmol在THF30mL中的溶液加入二碳酸二叔丁酯12.2g，55.9mmol。在室温下搅拌过夜后，浓缩混合物，并溶解于EA100mL，用HCl溶液0.5M，30mL和盐水30mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:5纯化，得到74，为白色固体680mg，10％收率。MS:[M+H]+426.2步骤2：醇75向74680mg，1.6mmol在MeOH30mL中的溶液加入甲醇钠518mg，9.6mmol。在室温下搅拌过夜后，浓缩混合物，并在EA50mL和水10mL之间分配。有机层用盐水30mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到粗化合物75，为白色固体290mg，81％收率。MS:[M+H]+226.1步骤3：B15向75290mg，1.3mmol在DCM50mL中的溶液加入Py306mg，3.9mmol和TsCl368mg，1.9mmol。在室温下搅拌过夜后，浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:5纯化，得到B15，为白色固体240mg，77％收率。MS:[M+H]+244.1以下化合物通过与用于B15的基本上相同的方法制备。B19的制备在0℃下向A50100mg，0.29mmol在DCM3mL中的溶液加入TEA44mg，0.44mmol和MsCl40mg，0.35mmol。在室温下搅拌1小时后，将混合物倒入到饱和氯化铵溶液10mL中，并用DCM20mL×3萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗化合物B19，为灰白色固体120mg，98％收率。MS:[M+H]+418.2B20的制备步骤1：嘧啶77按照程序B，使用111.0g，5.36mmol、762.48g，8.04mmol、碳酸钠568mg，5.36mmol、二氧六环30mL、水3mL和PdPPh34100mg，0.087mmol在80℃下反应16小时，然后用硅胶柱色谱法EA:PE＝1:1纯化，得到77，为白色固体890mg，50％收率。MS:[M+H]+334.2步骤2：嘧啶78向77890mg，2.67mmol在EA5mL和EtOH20mL中的溶液加入PdC5wt.％，200mg。在室温下搅拌2小时后，将混合物通过硅藻土垫过滤，并浓缩，得到粗化合物78，为白色固体840mg，95％收率。MS:[M+H]+336.2步骤3：醇79按照程序D，使用78110mg，0.34mmol、THF10mL和DIBAL-H1.5M于甲苯中，0.68mL，1.03mmol，并用NaOH水溶液0.5mL，15％和无水硫酸镁2g淬灭，用硅胶柱色谱法EA纯化，得到79，为无色油状物50mg，50％收率。MS:[M+H]+294.2步骤4：B20按照用于B19的程序，使用79100mg，0.34mmol、TEA0.2mL，1.36mmol、THF10mL和MsCl0.1mL，1.36mmol，用硅胶柱色谱法DCM:PE＝1:2至1:1纯化，得到B20，为无色油状物80mg，59％收率。MS:[M+H]+372.2B21的制备向70140mg，0.9mmol在THF10mL中的溶液加入TEA180mg，1.8mmol，然后加入MsCl123mg，1.1mmol。在室温下搅拌1小时后，浓缩混合物，并将残余物在EA50mL和水10mL之间进行分配。分离层，并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液15mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗化合物B21，为白色固体200mg，96％收率。MS:[M+H]+237.0B22的制备在0℃下向80500mg，2.70mmol和TEA0.9mL，6.75mmol在DCM10mL中的溶液加入p-TsCl514mg，2.70mmol。在室温下搅拌过夜后，加入盐水20mL，并分离层。水层用DCM20mL×3萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:5纯化，得到B22，为浅黄色油状物400mg，44％收率。MS:[M+H]+340.5B23的制备步骤1：酯81在0℃下向151.0g，6.53mmol在DMF20mL中的溶液加入碳酸钾1.8g，13.1mmol和苄基溴0.8mL，13.1mmol。在室温下搅拌过夜后，将混合物用水20mL稀释，并用EA40mL×3萃取。合并的有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:10纯化，得到81，为白色固体1.3g，82％收率。MS:[M+H]+244.3步骤2：醛82在0℃下向81600mg，2.47mmol在DCM30mL中的溶液逐滴加入DIBAL-H1.5M甲苯溶液，6.5mL，9.88mmol。在室温下搅拌2h后，在0℃下加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物在室温下搅拌30分钟，过滤并浓缩，得到粗化合物82，为白色固体300mg，57.0％收率。MS:[M+H]+214.2步骤3：醇83按照程序C，使用82300mg，1.41mmol、MeOH10mL和硼氢化钠106mg，2.81mmol，得到83，为白色固体200mg，66％收率。MS:[M+H]+216.2步骤4：B23按照用于B22的程序，使用83100mg，0.46mmol、DCM5mL、TEA0.2mL，1.16mmol和TsCl86mg，0.46mmol，得到B23，为浅黄色油状物100mg，58％收率。MS:[M+H]+370.4B24的制备步骤1：嘧啶84按照用于68的程序，使用53500mg，2.68mmol、THF15mL和甲硫醇钠20wt.％，1.2mL，3.22mmol，然后用硅胶柱色谱法EA:PE＝1:30至1:20纯化，得到84，为白色固体400mg，75％收率。MS:[M+H]+199.1步骤2：酸85在0℃下向84400mg，2.0mmol在THF4mL中的溶液逐滴加入NaOH400mg，10.0mmol在水4mL中的溶液。在室温下搅拌2小时后，加入浓HCl以将混合物调节至pH5。然后通过过滤收集固体，得到粗化合物85，为白色固体250mg，74％收率。MS:[M+H]+171.1步骤3：醇86向粗化合物85237mg，1.39mmol在THF20mL中的溶液加入氯甲酸异丁酯0.18mL，1.39mmol和NMM154mg，1.52mmol。在0℃下搅拌20min后。将混合物过滤并浓缩。残余物溶解于THF10mL，并在–15℃下逐滴加入在水3mL中的硼氢化钠43mg，1.11mmol。搅拌20分钟后，加入饱和氯化铵溶液，并将混合物用EA10mL×3萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:5至1:3纯化，得到86，为油状物100mg，46％收率。MS:[M+H]+156.1步骤5：B24按照程序F，使用8695mg，0.60mmol、MeCN8mL和亚硫酰氯0.10mL，1.38mmol，得到粗化合物B24，为油状物97mg，100％收率。MS:[M+H]+174.1B25的制备步骤1：酯88将872.0g，11.6mmol、碳酸铯6.2g，19.0mmol在MeCN20mL中的混合物在室温下搅拌3小时，然后加入三氟甲磺酸甲酯1.4mL，12.3mmol。在70℃下搅拌过夜后，将混合物用水20mL稀释，并用EA20mL×3萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到88，为黄色油状物2g，93％收率。步骤2：嘧啶89向粗化合物882.0g，10.8mmol在EtOH20mL中的溶液加入S-甲基异硫脲半硫酸盐5.99g，21.6mmol和MeONa1.16g，21.6mmol。在80℃下搅拌过夜后，浓缩混合物，并加入水10mL。然后通过过滤收集固体，得到89，为白色固体1.0g，41％收率。MS:[M+H]+227.2步骤3：醇90按照程序D，使用891.0g，4.4mmol、THF10mL和DIBAL-H1.5M甲苯溶液，88mL，13.2mmol，并用15％NaOH水溶液1mL淬灭，得到粗化合物90，为白色固体0.7g，87％收率。MS:[M+H]+185.1步骤4：B25按照用于B2的程序，使用90235mg，1.1mmol、DCM5mL、TEA0.34mL，2.2mmol和MsCl0.18mL，2.2mmol，并用水3mL淬灭，得到粗化合物B25，为黄色油状物258mg，100％收率。MS:[M+H]+203.1B26的制备步骤1：酯92将913.0g，15.2mmol、PdOAc2342mg，1.52mmol、Xantphos881mg，1.52mmol和TEA3.08g，30.5mmol，4.22mL在DMF30mL和MeOH15mL中的溶液在80℃、CO50psi下搅拌10小时。过滤并除去MeOH后，将混合物用EA200mL稀释，用水30mL×3和盐水30mL×3洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:5至1:2纯化，得到92，为黄色固体2.7g，71％收率。MS:[M+H]+177.1步骤2：甲苯磺酸酯93在0℃下向92500mg，2.84mmol在DMF10mL中的溶液分批加入NaH81.8mg，3.41mmol。在15℃下搅拌10分钟后，加入TsCl650mg，3.41mmol，并将混合物在15℃下搅拌2小时，然后加入冰。然后将混合物用EA20mL×2萃取，并将合并的有机层用盐水10mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗化合物93，为白色固体0.8g，85％收率。步骤3：醇94按照程序E，使用93500mg，1.51mmol、THF20mL和LAH86mg，2.27mmol，并用水0.2mL淬灭，得到粗化合物94，为黄色油状物0.4g，88％收率。MS:[M+H]+303.1步骤4：B26按照用于B19的程序，使用94800mg，2.65mmol、TEA804mg，7.95mmol，1.10mL、DCM20mL和MsCl364mg，3.18mmol，0.25mL，然后将反应混合物用DCM20mL稀释，并用HCl20mL和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗化合物B26，为黄色油状物800mg，80％收率。B27的制备步骤1：吲哚95将91900mg，4.54mmol、DHP1.91g，22.7mmol，2.1mL和TSA86mg，0.45mmol在THF5.00mL中的混合物在70℃下搅拌3小时。然后将混合物浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:5至1:1纯化，得到95，为黄色油状物900mg，70％收率。步骤2：酯96按照用于92的程序，使用95700mg，2.48mmol、PdOAc283.5mg，0.37mmol、Xantphos215mg，0.37mmol、TEA753mg，7.44mmol，1.03mL、DMF10mL和MeOH10mL在100℃下反应3小时，并用硅胶柱色谱法纯化，得到96，为黄色油状物300mg，46％收率。MS:[M+H]+178.1步骤3：醇97按照程序E，使用96300mg，1.15mmol、THF10mL和LAH65mg，1.72mmol，并用水0.2mL和固体硫酸钠淬灭，得到粗化合物97，为黄色油状物100mg，37％收率。MS:[M+H]+150.1步骤4：B27按照用于B19的程序，使用9790mg，0.386mmol、TEA117mg，1.16mmol，0.16mL、DCM10mL和MsCl53mg，0.463mmol，0.036mL，得到粗化合物B2780mg，66.6％收率。B28的制备步骤1：嘧啶98按照用于31的程序，使用305.0g，25.9mmol、三丁基乙烯基锡9.02g，28.4mmol，8.3mL、PdPPh32Cl21.81g，2.58mmol和甲苯5mL在90℃下反应3小时，用饱和氟化钾200mL淬灭，并用硅胶柱色谱法EA:PE＝1:100至1:20纯化，得到98，为浅黄色固体2.46g，68％收率。步骤2：醇99在0℃下向982.5g，17.8mmol在THF50mL中的溶液加入硼烷二甲基硫醚复合物10M，1.78mL。搅拌1小时后，加入NaOH2.10g，52.5mmol，并将混合物在16℃下搅拌16小时。然后加入饱和亚硫酸钠600mL，并将混合物用EA500mL×3萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EAPE＝1:10至1:5至1:2纯化，得到99，为白色固体1.00g。步骤3：嘧啶100向991.0g，6.31mmol在MeCN10mL中的溶液加入碳酸钾1.05g，7.57mmol和2,4-二甲基苄胺1.27g，7.57mmol，1.14mL。在80℃下搅拌16小时后，将混合物过滤并浓缩。然后将残余物溶解于EA20mL，并用5％柠檬酸水溶液洗涤。水层用EA20mL萃取，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗化合物100350mg。MS:[M+H]+290.1步骤4：B28按照用于B15的程序，使用100150mg，0.52mmol、DCM5mL、TsCl297mg，1.56mmol和TEA157mg，1.56mmol，0.22mL，将反应混合物用DCM50mL稀释，用水20mL和碳酸氢钠20mL×3洗涤，经碳酸氢钠干燥并浓缩，得到粗化合物B28300mg。MS:[M+H]+444.0B29的制备步骤1：嘧啶101将6300mg，1.16mmol、2-氨基吡啶142mg，1.51mmol、碳酸铯755mg，2.32mmol、Xantphos268mg，0.464mmol和Pddba2133mg，0.232mmol在二氧六环6mL中的混合物在110℃下搅拌12小时。然后将混合物过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:20至1:10纯化，得到101，为黄色固体200mg，55％收率。MS:[M+H]+316.9步骤2：醇102向101200mg，0.632mmol在THF10mL中的溶液加入TBAF1M，1.26mL，2.0eq。在16℃下搅拌16小时后，浓缩混合物，并通过制备型HPLC纯化，得到102，为白色固体100mg，78％收率。MS:[M+H]+203.0步骤3：B29按照用于B19的程序，使用在THF5mL中的102100mg，0.495mmol、TEA150mg，1.48mmol，0.21mL和MsCl113mg，0.99mmol，0.077mL，然后用DCM100mL稀释，用水30mL和盐水50mL×2洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩得到粗化合物B29100mg。制备BA1步骤1：嘧啶104向1032.42g，10.0mmol在THF50mL中的溶液加入DMAP611mg，5.0mmol、TEA5.6mL，40.0mmol和二碳酸二叔丁酯6.9mL，30.0mmol。在60℃下搅拌过夜后，将混合物冷却，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:50至1:30纯化，得到104，为白色固体1.5g，34％。MS:[M+H]+442.1步骤2：烯醇醚105按照用于31的程序，使用104500mg，1.13mmol、DMF20mL、PddppfCl283mg，0.113mmol和三丁基1-乙氧基乙烯基锡0.49mL，1.47mmol在100℃下反应过夜，并用硅胶柱色谱法EA:PE＝1:50至1:20纯化，得到105，为油状物180mg，37％。MS:[M+H]+433.2步骤3：酮106向105180mg，0.42mmol在THF10mL中的溶液加入HCl溶液6N，2mL。在60℃下搅拌2小时后，将混合物冷却，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:50至1:20纯化，得到106，为白色固体120mg，70％。MS:[M+H]+406.1步骤4：醇107按照程序C，使用10672mg，0.18mmol、MeOH8mL、硼氢化钠4.5mg，0.12mmol，用硅胶柱色谱法EA:PE＝1:30至1:20纯化，得到107，为白色固体20mg，28％。MS:[M+H]+408.1步骤5：BA1按照程序F，使用10720mg，0.049mmol、MeCN8mL和亚硫酰氯0.20mL，2.75mmol，得到粗化合物BA1，为白色固体20mg，100％。MS:[M+H]+426.1BA2的制备步骤1：甲硅烷基醚108向33220mg，1.21mmol在DCM10mL中的溶液加入TEA0.4mL，2.78mmol、DMAP200mg，1.64mmol和TBSCl252mg，1.67mmol。在室温下搅拌16小时后，浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:3纯化，得到108，为黄色油状物287mg，80％。MS:[M+H]+296.2步骤2：氨基甲酸酯109向108220mg，0.74mmol在THF20mL中的溶液加入DMAP59mg，0.48mmol和二碳酸二叔丁酯346mg，1.58mmol。在室温下搅拌16小时后，浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:5纯化，得到109，为黄色油状物290mg，99％。MS:[M+H]+396.2步骤3：醇110向109280mg，0.71mmol在THF20mL和MeOH2mL中的溶液加入硼氢化钠16mg，0.42mmol。在室温下搅拌3小时后，将混合物用EA50mL稀释，用水20mL×3洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗化合物110，为黄色固体280mg，100％。MS:[M+H]+398.2步骤4：BA2按照用于B2的程序，使用110280mg，0.70mmol、DCM10mL、TEA0.3mL，2.1mmol和MsCl0.08mL，1.04mmol，在室温下反应5小时，并用硅胶柱色谱法EA:PE＝1:5纯化，得到BA2，为黄色固体200mg，68％。MS:[M+H]+416.2BA3的制备在0℃下向472.4g，6.5mmol在THF25mL和水9mL中的溶液加入NBS1.17g，6.5mmol。搅拌1小时后，将混合物用水稀释，并用EA20mL×2萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，并浓缩，得到BA3，为黄色固体2.69g，100％。MS:[M+H]+416.1BA4的制备按照程序F，使用11170mg，0.18mmol、DCM5mL和亚硫酰氯43mg，0.36mmol，得到粗化合物BA4，为白色固体72mg，100％。MS:[M+H]+328.1制备BA5通过与用于B6的基本上相同的方法制备。BB1的制备步骤1：嘧啶114将305.5g，33mmol、2,4-二甲基苄胺5.5g，33mmol和碳酸钾4.97g，36mmol在DMF30mL中的混合物在50℃下搅拌16小时。然后将混合物冷却至室温，并用水100mL稀释。通过过滤收集固体，并从EA己烷1:4重结晶，得到114，为白色固体9.4g，88％收率。MS:[M+H]+324.0。步骤2：炔烃115将1149.4g，30mmol、乙炔基三甲基硅烷3.5g，36mmol、PddppfCl21.1g，1.5mmol、CuI285mg，1.5mmol和TEA6.0g，60mmol在THF30mL中的混合物在室温下搅拌16小时。然后过滤混合物，用EA50mL稀释，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物溶解于MeOH50mL，并加入K2CO37.8g，60mmol。将混合物在室温下搅拌5小时，然后过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:5纯化，得到115，为固体4.0g，49％收率。MS:[M+H]+270.1.步骤3：硼酸酯116向115在THF20mL中的溶液加入CuCl45mg，0.45mmol、双频哪醇合二硼4.5g，18mmol、Xantphos1.3g，2.25mmol、叔丁醇钾100mg，0.9mmol和MeOH960mg，30.0mmol。在室温下搅拌2小时后，浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:3纯化，得到116，为白色固体3.5g，29％。MS:[M+H]+398.2。步骤4：BB1将1161.9g，4.78mmol和过碘酸钠2.0g，9.56mmol在丙酮10mL和水10mL中的混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物用EA100mL稀释，用水50mL×3洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:1纯化，得到BB1，为白色固体600mg，40％。MS:[M+H]+316.1BB2的制备步骤2：酮117向AB1280mg，1.6mmol在丙酮5mL中的溶液加入活性二氧化锰IV704mg，8.0mmol。在室温下搅拌3小时后，将混合物过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:5纯化，得到117，为黄色固体160mg，59％。MS:[M+H]+171.0步骤3：BB2向117120mg，0.7mmol在四氯化碳10mL中的溶液加入溴0.07mL，1.4mmol和氯化铝19mg，0.14mmol。在室温下搅拌过夜后，将混合物用EA稀释，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:3纯化，得到BB2，为黄色固体110mg，63％。MS:[M+H]+249.1BB3的制备步骤1：酯119向NaH2.75g，114mmol在Et2O75mL中的混合物加入11820g，114mmol和甲酸乙酯10.2g，138mmol在EtOH20mL中的溶液。在室温下搅拌过夜后，加入水50mL，并分离层。水层用2MHCl中和，并用醚50mL×3萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到粗化合物11912g，52％。MS:[M+H]+203.1步骤2：嘧啶120向粗化合物11953.4g，0.26mol和S-甲基异硫脲半硫酸盐36.8g，0.264mol在水240mL中的溶液加入在水60mL中的NaOH15.8g，0.40mol。在100℃下搅拌1小时后，将混合物用乙酸中和。通过过滤收集固体，用水洗涤，并干燥，得到12032.6g，55％收率。MS:[M+H]+229.1步骤3：嘧啶121将12028.8g，0.128mol在磷酰氯240mL中的混合物在回流下搅拌4小时。冷却至室温后，将混合物浓缩，用苯共蒸发两次，并通过硅胶柱色谱法EA:己烷＝1:3纯化，得到121，为黄色油状物29.7g，94％收率。MS:[M+H]+247.1步骤4：嘧啶122向1212.6g，10mmol在EtOH20mL中的溶液加入锌粉2.6g，40mmol和HOAc2mL。在室温下搅拌过夜后，将混合物过滤并浓缩。残余物溶解于EA30mL，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到122，为黄色油状物1.2g，56％收率。MS:[M+H]+213.1步骤5：嘧啶123向122500mg，2.44mmol和NaH142mg，3.6mmol在DMF5mL中的混合物加入1,2-二溴乙烷900mg，4.8mmol。在室温下搅拌过夜后，将混合物用EA10mL稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:5纯化，得到123，为黄色油状物240mg，41％。MS:[M+H]+239.1步骤7：醇124通过使用程序D制备。步骤7：BB3通过与用于B20的基本上相同的方法制备。MS:[M+H]+275.1BB4的制备步骤1：醇A50-d1通过与用于A50的基本上相同的方法使用48、硼氘化钠、THF和MeOD制备。MS:[M+H]+341.2步骤3：BB4按照程序G，使用A50-d180mg，0.23mmol、DCM5mL和亚硫酰氯55mg，0.47mmol，得到粗化合物BB460mg，100％。MS:[M+H]+259.1BB5的制备步骤1：二溴化物126向1252.0g，13.02mmol在叔丁醇100mL中的混合物加入三溴化吡啶鎓25.0g，78.1mmol。在室温下搅拌16小时后，浓缩混合物，并将残余物溶解于EA100mL，用盐水50mL×3洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝2:1纯化，得到126，为固体3.5g，82％。MS:[M+H]+327.8步骤2：氯化物127向1263.5g，10.7mmol在HOAc50mL中的混合物加入Zn粉7.0g，107mmol。在室温下搅拌2小时后，浓缩混合物，并将残余物溶解于EA100mL，用饱和碳酸氢钠水溶液50mL×3、盐水50mL×3洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:2纯化，得到127，为固体1.3g，72％。MS:[M+H]+170.0步骤3：胺128向127600mg，3.54mmol和2,4-二甲基苄胺887mg，5.31mmol在正丁醇10mL中的混合物加入TEA716mg，7.08mmol。在130℃、微波辐射下搅拌30分钟后，浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:1纯化，得到128，为白色固体700mg，66％。MS:[M+H]+301.1步骤4：酯129向128700mg，2.33mmol在EtOH10mL中的溶液加入浓H2SO40.5mL。在80℃下搅拌30分钟后，将混合物用EA100mL稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用盐水30mL×3洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗化合物129280mg，61％收率。MS:[M+H]+301.1步骤5：醇130通过使用程序E制备。步骤6：氨基甲酸酯131通过与用于74的基本上相同的方法制备。步骤7：醇132通过与用于75的基本上相同的方法制备。步骤8：BB5通过使用与用于B20的基本上相同的方法制备。MS:[M+H]+333.1BA5-d2的制备步骤1：酸133向1121.0g，5mmol在MeOH15mL中的溶液加入1NNaOH溶液6mL。在室温下搅拌1小时后，浓缩混合物，并加入浓HCl0.5mL。通过过滤收集固体，用水洗涤，并干燥，得到133，为黄色固体811mg，95％。MS:[M+H]+171.1步骤2：醇113-d2按照用于A38的程序，使用1331.18g，6.9mmol、NMM695mg，6.9mmol、THF20mL、氯甲酸异丁酯1.13g，8.25mmol、硼氘化钠289mg，6.9mmol和氘水0.5mL，然后用硅胶柱色谱法EA:PE＝1:5纯化，得到113-d2，为浅黄色固体290mg，25％。MS:[M+H]+159.1步骤3：BA5-d2通过与用于A50的基本上相同的方法制备。MS:[M+H]+177.1BB6的制备步骤1：醛134通过与用于8的基本上相同的方法制备。MS:[M+H]+155.0。步骤1：醇135通过与用于AA2的基本上相同的方法制备。步骤1：酮136通过与用于8的基本上相同的方法制备。步骤1：BB6通过与用于BB2的基本上相同的方法制备。MS:[M+H]+261.0BB7的制备步骤1：溴化物137向1131.02g，6.53mmol和PPh33.4g，13.1mmol在DCM50mL中的混合物加入四溴化碳4.3g，13.1mmol。在室温下搅拌16小时后，将混合物用DCM稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:20纯化，得到137，为淡黄色油状物900mg，63％。MS:[M+H]+219.0步骤2：BB7将137255mg，1.16mmol和PPh3457mg，1.75mmol在甲苯15mL中的混合物在110℃下搅拌16小时。然后将混合物冷却并过滤，得到BB7，为白色固体476mg，44％。MS:[M-Br]+401.1以下化合物通过与用于BB7的基本上相同的方法制备。C的制备C1的制备步骤1：乙酸酯139向13850.0g，329mmol在DCM250mL中的溶液加入乙酸酐37.5mL，399mmol和Py32mL，79mmol。在室温下搅拌18小时后，加入水100mL，并将混合物用EA100mL×3萃取。合并的有机层用1NHCl溶液100mL和饱和碳酸氢钠水溶液100mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到粗化合物13960.0g，94％收率。MS:[M+H]+195.2步骤2：溴化物140在0℃下向1395.0g，25.5mmol和溴化钾10.0g，85mmol在水50mL中的悬浮液逐滴加入溴1.5mL，28.5mmol。在室温下搅拌15小时后，通过过滤收集固体，用水洗涤，并干燥，得到粗化合物140，为白色固体6.0g，87％收率。MS:[M+H]+274.1步骤3：C1将14066g，243mmol在6NHCl水溶液1.0L中的混合物在90℃下搅拌10小时，然后冷却至室温。通过过滤收集固体，用水洗涤，并干燥，得到C1，为白色固体50g，90％收率。MS:[M+H]+232.2以下化合物通过与用于C1的基本上相同的方法制备。C3的制备步骤1：邻苯二酚142在0℃下向14130g，130mmol在DCM500mL中的溶液逐滴加入三溴化硼65.3g，261mmol。在室温下搅拌16小时后，加入MeOH100mL，并浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:15纯化，得到142，为固体12g，42％收率。MS:[M+H]+218.2步骤2C3在室温下向1424.32g，20mmol和碳酸钾4.14g，30mmol在丙酮20mL中的悬浮液逐滴加入MOMCl1.7g，22mmol。在室温下搅拌12小时后，加入饱和氯化铵水溶液20mL，并将混合物用EA50mL×3萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:4纯化，得到C3，为油状物2.2g，42％收率。MS:[M+H]+262.2C4的制备步骤1：苯酚144在-78℃下在1小时内向143100g，794mmol在THF800mL中的溶液逐滴加入n-BuLi2.5M于THF中，300mL，7.5mol。搅拌2小时后，在1小时内逐滴加入在THF200mL中的硼酸三甲酯90mL，807mmol，并将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后在0℃下加入HCl溶液2N，1.0L和30％过氧化氢100mL，880mmol。在室温下搅拌过夜后，加入饱和硫代硫酸钠溶液200mL，并将混合物用MTBE800mL×2萃取。合并的有机层用水300mL×2洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩得到14454.9g，49％收率。MS:[M+H]+143.1步骤2：胺145向14454.9g，387mmol在EtOH400mL中的溶液加入甲胺水溶液40wt.％，82.4g，767mmol和甲醛水溶液37wt.％，49mL，767mmol。在回流下搅拌2小时后，将混合物冷却至室温并浓缩。残余物用乙醚200mL研磨，并通过过滤收集固体，得到145，为白色固体73.0g，95％收率。MS:[M+H]+200.2步骤3：铵盐146向14573.0g，380mmol在氯仿900mL中的溶液加入MeI380mL。在室温下搅拌过夜后，通过过滤收集固体，得到粗化合物146，为灰白色固体124g，95％收率。步骤4：醛147在回流下向146124g，362mmol在HOAc300mL和水300mL中的溶液加入HMTA196g，1.4mol。搅拌2小时后，加入浓HCl溶液80mL，并将混合物搅拌5分钟，冷却，并用MTBE800mL×3萃取。合并的有机层用水800mL×2洗涤，经无水硫酸镁干燥，并浓缩，得到147，为白色固体46g，75％收率。步骤5：新戊酰酯148在0℃下向14746g，271mmol、TEA90mL，649mmol和DMAP1.65g，13.5mmol在DCM500mL中的溶液加入新戊酰氯39mL，325mmol。在室温下搅拌2小时后，将混合物用DCM200mL稀释，用水100mL×3洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:20纯化，得到148，为黄色固体62g，91％收率。MS:[M+H]+254.1步骤6：溴化物149按照用于140的程序，使用14810.0g，39.4mmol、溴化钾32.7g，275mmol、水100mL和溴12mL，236mmol，得到粗化合物149，为黄色固体26.3g，99％收率。MS:[M+H]+334.1步骤7：C4向149333mg，1mmol在EtOH5mL中的溶液加入NaOH水溶液4N，1mL，4mmol。在回流下搅拌过夜后，将混合物冷却至室温，用6NHCl水溶液酸化至pH5，并用DCM20mL×3萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到粗化合物C4，为黄色固体195mg，78％收率。MS:[M+H]+249.0C5的制备通过与用于C3的基本上相同的方法制备得到C5MS:[M+H]+280.2C6的制备步骤1：硝基芳烃152在室温下向1512.5g，12.5mmol在DCE20mL中的悬浮液加入硝酸铋五水合物7.28g，15mmol。在80℃下搅拌过夜后，将混合物冷却至室温，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:10纯化，得到152，为浅黄色固体1.19g，39％收率。MS:[M+H]+246.0步骤2：苯胺153在室温下向1521.19g，4.86mmol和铁粉0.82g，14.6mmol在水1.2mL中的悬浮液加入HOAc2.8mL。在100℃下搅拌4小时后，将混合物冷却至室温并浓缩。然后加入氢氧化钾水溶液10％，20mL，并过滤混合物，用EA10mL×3萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:10纯化，得到153，为白色固体0.63g，60％收率。MS:[M+H]+216.0步骤3：C6在0℃下向1530.63g，2.92mmol在MeOH24mL、THF1.5mL和水6.0mL中的溶液加入DDQ1.99g，8.77mmol。在室温下搅拌15分钟后，将混合物用EA20mL×3萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:5纯化，得到C6，为棕色固体390mg，58％收率。MS:[M+H]+230.0C7的制备在0℃下向142217mg，1mmol在DMF8mL中的溶液加入NaH120mg，3mmol，并在25℃下搅拌30分钟，然后在0℃下加入4-溴甲基吡啶盐酸盐252mg，1mmol。在25℃下搅拌过夜后，在0℃下加入MeOH1mL，将混合物浓缩，并通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:50纯化，得到C7，为黄色固体100mg，35％收率。MS:[M+H]+308.1C8的制备步骤1：醛154在室温下向A43200mg，0.87mmol在THF3mL中的溶液加入C3190mg，0.73mmol、PPh3455mg，1.74mmol和DIAD351mg，1.74mmol。在30℃下搅拌过夜后，将混合物浓缩，并通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:50纯化，得到154，为黄色固体100mg，29％收率。MS:[M+H]+473.1步骤2：C8在0℃下向15450mg，0.11mmol在DCM4mL中的溶液逐滴加入TFA0.4mL。在室温下搅拌20分钟后，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化。通过过滤收集固体，用水3mL洗涤，并干燥得到粗化合物C8，为黄色固体23mg，50％收率。MS:[M+H]+429.0以下化合物通过与用于C8的基本上相同的方法制备。C11的制备将15552mg，0.2mmol、HMTA56mg，0.4mmol和TFA1ml的溶液在70℃下搅拌3小时。然后浓缩混合物，并将残余物溶解于EA10mL，用饱和碳酸钠水溶液10mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法DCM纯化，得到C11，为黄色固体10mg，17％收率。MS:[M+H]+286.3C12的制备步骤1：醇157按照程序C，使用1562.0g，9.3mmol、MeOH10mL和硼氢化钠0.2g，5.3mmol，将反应混合物用EA50mL稀释，用水50mL和盐水20mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到157，为黄色固体2g，100％收率。MS:[M+H]+215.1步骤2：苯酚158将1570.5g，2.3mmol、DCM5mL、三乙基硅烷0.7mL，4.6mmol和TFA1mL的溶液在室温下搅拌过夜，然后浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:10纯化，得到158，为黄色油状物0.3g，60％收率。MS:[M+H]+201.2步骤3：C12将1580.1g，0.5mmol、TFA3mL和HMTA0.14g，1.0mmol的溶液在105℃下搅拌30分钟，然后用EA100mL稀释，用饱和碳酸氢钠20mL×2洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:10纯化，得到C12，为黄色油状物30mg，30％收率。MS:[M+H]+229.2C13的制备步骤1：酮160将1595.0g，26.7mmol和乙酰氯10.5g，134mmol的混合物在60℃下搅拌1小时，然后在室温下加入氯化铝5.4g，40.1mmol。在160℃下搅拌2小时后，将混合物冷却至室温，倒入到饱和氯化铵溶液50mL中，并用EA50mL×5萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到粗化合物160，为灰白色固体5.5g，90％收率。MS:[M+H]+229.0步骤2：乙酸酯161在室温下向1603.0g，13.1mmol和TEA2.6g，26.2mmol在DCM30mL中的溶液逐滴加入乙酰氯1.54g，19.6mmol。搅拌1小时后，将混合物倒入到饱和氯化铵溶液20mL中，并用EA50mL×5萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:10纯化，得到161，为灰白色固体3.3g，93％收率。步骤3：溴化物162向1612.0g，7.4mmol在四氯化碳15mL中的溶液加入NBS2.6g，14.7mmol和AIBN200mg，1.2mmol。在90℃下搅拌16小时后，将混合物冷却，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:10纯化，得到162，为灰白色固体3.0g，94％收率。步骤4：C13向1623.0g，6.9mmol在EtOH30mL中的溶液逐滴加入硝酸银5.9g，34.9mmol在水20mL中的溶液。在75℃下搅拌16小时后，将混合物用EA20mL×3萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:8纯化，得到C13，为灰白色固体1.6g，94％收率。MS:[M+H]+243.0C14的制备在0℃下向163230mg，1.0mmol和Py0.25ml，3.1mmol在DCM5mL中的溶液逐滴加入三氟甲磺酸酐338mg，1.2mmol。在室温下搅拌过夜后，浓缩混合物，并通过制备型TLCMeOH:DCM＝1:20纯化，得到C14，为黄色固体303mg，84％收率。MS:[M+H]+362.0C15的制备步骤1：磺酰氯165向氯磺酸4.1g，35.2mmol分批加入1641.0g，7.04mmol。在100℃下搅拌16小时后，将混合物冷却至室温，倒入到冰水100mL中，并用EA50mL×2萃取。合并的有机层用盐水100mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:5纯化，得到165，为黄色固体100mg，6％收率。MS:[M+H]+241.0步骤2：醇166按照程序C，使用163671mg，2.92mmol、MeOH3mL和硼氢化钠220mg，5.84mmol，用饱和碳酸氢钠水溶液3mL和水5mL后处理，用EA30mL×3萃取，合并的有机层用盐水100mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并用硅胶柱色谱法EA:PE＝1:3至1:2纯化，得到166，为淡黄色固体550mg，81％收率。MS:[M+H]+232.0步骤3：磺酰胺167向165100mg，0.41mmol在Py2mL中的溶液加入166230mg，1.0mmol。在室温下搅拌16小时后，将混合物用1NHCl溶液酸化至pH7，并用EA30mL×3萃取。合并的有机层用盐水100mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到167，为黄色固体130mg，72％收率。MS:[M+H]+436.0步骤4：醇168在室温下向167130mg，0.30mmol在EtOH2mL中的溶液加入HCl4M于1,4-二氧六环中，2mL，8.0mmol。在80℃下搅拌2小时后，将混合物冷却至室温，用1NNaOH水溶液碱化至pH9，并用EA50mL×3萃取。合并的有机层用盐水100mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:50纯化，得到168，为淡黄色固体100mg，85％收率。MS:[M+H]+394.0步骤5：C15向168100mg，0.25mmol在DMF2mL和DCM5mL中的溶液加入活性二氧化锰IV376mg，4.33mmol。在室温下搅拌2小时后，通过硅藻土垫过滤混合物，并浓缩得到C15，为黄色固体80mg，81％收率。MS:[M+H]+392.0C16的制备步骤1：苯酚169在-78℃下向1522.5g，10.2mmol在DCM30mL中的溶液逐滴加入三溴化硼3.0mL，30.5mmol。在室温下搅拌过夜后，在0℃下加入MeOH2mL，并将混合物用DCM20mL×3萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:100纯化，得到169，为黄色固体2.3g，98％收率。MS:[M+H]+233.0步骤2：苄醚170向1692.3g，9.91mmol在DMF20mL中的溶液加入碳酸钾4.11g，29.7mmol和苄基溴1.4mL，11.9mmol。在80℃下搅拌过夜后，将混合物冷却至室温，随后加入EA40mL和水20mL。分离层，并将水层用EA40mL×3萃取。合并的有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:100纯化，得到170，为黄色固体2.7g，85％收率。MS:[M+H]+323.2步骤3：苯胺171向1701.7g，5.28mmol在饱和氯化铵水溶液4mL和EtOH20mL中的混合物加入铁粉1.8g，31.66mmol。在90℃下搅拌过夜后，过滤混合物，并用EA40mL×3萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:100纯化，得到171，为白色固体1.1g，71％收率。MS:[M+H]+293.2步骤4：醛172在0℃下向1711.1g，3.76mmol在THF25mL、MeOH5mL和水1mL中的溶液加入DDQ2.6g，11.3mmol。在室温下搅拌30分钟后，将混合物用EA30mL×3萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:10纯化，得到172，为棕色固体1.1g，95％收率。MS:[M+H]+307.2步骤5：C16在0℃下向172700mg，2.29mmol和Py0.7mL，9.15mmol在DCM10mL中的溶液加入165660mg，2.74mmol。在室温下搅拌过夜后，浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:100纯化，得到C16，为灰色固体430mg，37％收率。MS:[M+H]+511.4C17的制备在-78℃下向1731.0g，7.2mmol在DCM20mL中的溶液加入TiCl4溶液1M，15mL，15.0mmol。搅拌10分钟后，加入二氯甲基甲基醚1.1mL，12.2mmol，并将混合物在室温下搅拌4小时。然后将混合物倒入到冰中，并通过过滤收集固体，用EA和乙醚洗涤，并干燥，得到粗化合物C17，为棕色粉末131mg，11％收率。C18的制备步骤1：二氢吲哚175在0℃下向1745.0g，25.5mmol在HOAc10mL中的混合物加入氰基硼氢化钠4.8g，76.5mmol。在室温下搅拌2小时后，将混合物缓慢倒入到饱和碳酸氢钠溶液100mL中，并用EA50mL×6萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:10纯化，得到175，为白色固体3.5g，69％收率。MS:[M+H]+198.0步骤2：二氢吲哚176向175880mg，4.4mmol、4-甲氧基苄基氯835mg，5.3mmol在DMF8mL中的混合物加入碳酸钾920mg，6.6mmol和碘化钠88mg，0.6mmol。在50℃下搅拌16小时后，将混合物倒入到饱和氯化铵溶液20mL中，并用EA50mL×3萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:30纯化，得到176，为无色油状物1.2g，85％收率。MS:[M+H]+318.0步骤3：醛177在0℃下向1761.2g，3.8mmol在DMF10mL中的混合物逐滴加入磷酰氯867mg，5.7mmol。在室温下搅拌1小时并在50℃下搅拌1小时后，将混合物倒入到饱和氯化铵溶液30mL中，并用EA50mL×3萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:10纯化，得到177，为浅黄色油状物1.2g，91％收率。MS:[M+H]+346.0步骤4：二氢吲哚178向1771.0g，2.9mmol在DCM5mL中的溶液加入TFA10mL。在室温下搅拌16小时后，浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:10纯化，得到178，为灰白色固体600mg，92％收率。MS:[M+H]+226.0步骤5：C18向178800mg，3.5mmol在DCM8mL中的溶液加入活性二氧化锰IV1.2g，14.1mmol。在室温下搅拌16小时后，过滤并浓缩混合物得到粗化合物C18，为白色固体700mg，87％收率。MS:[M+H]+224.0C19的制备向C5100mg，0.36mmol在DMF5mL中的溶液加入B15100mg，0.43mmol和碳酸钾99.4mg，0.72mmol。在50℃下搅拌2小时后，将混合物用EA10mL稀释，用氯化锂水溶液10mL×3洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:50纯化，得到C19，为白色固体120mg，86％收率。MS:[M+H]+487.3以下化合物通过与用于C19的基本上相同的方法分别由B26、B27、B28和B29制备，并使用与用于C8的基本上相同的方法选择除去MOMO基团。C24的制备步骤1：酮180向179260mg，1.5mmol在DMF4mL中的溶液加入三丁基1-乙氧基乙烯基锡543mg，1.5mmol和PddppfCl2110mg，0.15mmol。在100℃下搅拌16小时后，将混合物冷却至室温，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:50纯化，得到180，为棕色固体30mg，15％收率。MS:[M+H]+138.1步骤2：醇181按照程序C，使用180137mg，1.0mmol、MeOH和硼氢化钠19mg，0.5mmol，用硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:30纯化，得到181，为白色固体100mg，73％收率。MS:[M+H]+140.2步骤3：C24在室温下向C3130mg，0.5mmol、18170mg，0.5mmol和PPh3262mg，1.0mmol在THF中的混合物加入DIAD200mg，1.0mmol。在室温下搅拌30分钟后，浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:30纯化，得到C24，为白色固体60mg，32％收率。MS:[M+H]+383.3C25的制备将182113mg，0.44mmol、C150mg，0.22mmol和碳酸铯143mg，0.44mmol在MeCN2mL中的混合物在70℃下搅拌1.5小时。然后将混合物冷却至室温，用DCM10mL稀释，用水10mL×3洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩得到粗化合物C25，为棕色固体80mg，56％收率。MS:[M+H]+330.1C26的制备步骤1：酸184在0℃下在10分钟内向18325g，114mmol在硫酸228mL中的溶液加入硝酸钾11.5g，114mmol。在室温下搅拌3小时后，将混合物倒入到冰上，并通过过滤收集固体，用水洗涤，干燥，并通过制备型HPLC水含0.1％TFA的MeOH，35％至60％纯化，得到184，为白色固体5.6g，52％收率。MS:[M+H]+265.2步骤2：酯185在0℃下向1845.5g，20.9mmol在MeOH50mL中的溶液逐滴加入亚硫酰氯5g，42mmol。在120℃下搅拌4小时后，浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:4纯化，得到185，为白色固体4.0g，70％收率。MS:[M+H]+279.1步骤3：苯胺186将18555mg，0.2mmol、叔丁胺29.2mg，0.4mmol和Py1mL的混合物在室温下搅拌18小时。然后将混合物用EA20mL稀释，用1NHCl溶液5mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩得到粗化合物186，为黄色固体30mg，45％收率。MS:[M+H]+332.1步骤4：苯胺187在0℃下向粗化合物1864.0g，12.1mmol在MeOH20mL中的溶液加入浓硫酸1mL。在100℃下搅拌16小时后，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液20mL稀释，并用EA50mL×3萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到粗化合物187，为棕色固体3.0g，91％收率。MS:[M+H]+276.2步骤5：酯188将1873.0g，11mmol、铁粉3.0g，55mmol、饱和氯化铵水溶液10mL和EtOH10mL的混合物在80℃下搅拌1.5小时。然后将混合物过滤，用水稀释，并用EA50mL×3萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗化合物188，为棕色固体2.4g，92％收率。MS:[M+H]+246.1步骤6：苯并三唑189在0℃下向粗化合物1882.0g，8.20mmol在MeOH中的溶液加入1NHCl120mL和亚硝酸钠622mg，9.0mmol。在室温下搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液50mL，并将混合物用EA100mL×3萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗化合物189，为棕色固体1.5g，83％收率。MS:[M+H]+256.2步骤7：醇190按照程序E，使用1891.0g，3.92mmol、THF10mL和LAH300mg，8.0mmol，用水10mL淬灭反应，将混合物用6NHCl溶液酸化至pH3，用THF30mL×3萃取，合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到粗化合物190，为棕色固体700mg，79％收率。MS:[M+H]+229.1步骤8：C26将190700mg，3.08mmol、PDC1.27g，3.39mmol在丙酮20mL中的混合物在室温下搅拌4小时。然后将混合物浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:2纯化，得到C26，为灰色固体200mg，29％收率。MS:[M+H]+227.2C27的制备通过与用于C8的基本上相同的方法制备得到C27，为灰白色固体。MS:[M+H]+323.9C28的制备步骤1：邻苯二酚193在0℃下向192322mg，1.75mmol在DCM2mL中的溶液加入三溴化硼1M于DCM中，4mL，4mmol。在室温下搅拌2小时后，加入水0.5mL。有机层用水2mL和盐水2mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩得到粗化合物193280mg，99％收率。步骤2：苯酚194向粗化合物19334mg和碳酸钾45mg，0.33mmol在丙酮2mL中的混合物加入苄基溴0.03mL，0.24mmol。搅拌过夜后，加入水1mL和EA10mL。分离层，并将有机层用水2mL和盐水2mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:己烷＝1:3纯化，得到194，为白色固体30mg，55％收率。步骤3：甲醚195向19413mg，0.05mmol和碳酸钾11mg，0.08mmol在丙酮1.5mL中的混合物加入硫酸二甲酯0.015mL，0.16mmol。在回流下搅拌2小时后，并冷却回到室温，浓缩混合物，然后加入EA10mL。有机层用5％氯化铵水溶液2mL、水5mL和盐水5mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩得到粗化合物19515mg，99％收率。步骤4：C28向19515mg，0.058mmol在MeOH1.0mL中的溶液加入PdC20wt.％，3mg。搅拌过夜后，将混合物通过硅胶柱色谱法EA己烷＝1:3纯化，得到C28，为白色固体8mg，81％收率。MS:[M+H]+171.2。C29的制备步骤1：苄醚196向C1230mg，1.0mmol和碳酸钾180mg，1.3mmol在DMF1.0mL中的混合物加入苄基溴0.125mL，1.15mmol。在60℃下搅拌1.5小时后，将混合物冷却至室温，并加入水2mL和EA10mL。分离层，并将有机层用盐水5mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩得到粗化合物196300mg，94％收率。步骤2：醇197按照程序C，使用粗化合物196300mg，0.94mmol、THF1.5mL、水0.3mL和硼氢化钠20mg，0.54mmol，将反应混合物用EA15mL稀释，用盐水5mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩得到粗化合物197286mg，95％收率。步骤3：苄醚198在0℃下向NaH53mg，1.33mmol在THF1mL中的混合物加入197286mg，0.89mmol溶液。搅拌30min后，加入苄基溴0.14mL，1.15mmol，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物冷却至0℃，并加入饱和氯化铵溶液1mL。然后将混合物用EA10mL萃取，有机层用盐水5mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶快速色谱法EA:己烷＝1:10纯化，得到198，为白色固体330mg，91％收率。步骤4：三氟化物199将19852mg，0.125mmol、三氟乙酸钠51mg，0.38mmol和CuI48mg，0.25mmol在DMF1mL和二甲基乙酰胺0.5mL中的混合物在152℃下搅拌。冷却至室温后，加入水2mL和EA15mL。有机层用盐水5mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩得到粗化合物19950mg。步骤5：醇200将粗化合物19910mg和PdC30wt.％，1.5mg在MeOH1.0mL和THF0.2mL中的溶液在50℃、氢气下搅拌2小时。然后将混合物通过制备型TLCEA:己烷＝1:2纯化，得到200，为白色固体5mg，两步收率为89％。MS:[M+H]+223.0步骤6：C29按照程序G，使用2005mg，0.022mmol、DCM1.0mL、DMP15mg，0.045mmol和水0.6μL，0.045mmol反应30分钟，然后加入EA5mL，用盐水5mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩得到粗化合物C291.2mg，24％收率。MS:[M+H]+221.1制备C30将NaH95mg，2.4mmol在DMSO1mL中的混合物搅拌10分钟，然后加入142235mg，1.1mmol在DMSO1mL中的溶液。搅拌30分钟后，逐滴加入溴丙炔0.13mL，1.2mmol，并将混合物搅拌过夜，然后在0℃下加入冰水0.5mL。然后将混合物用EA5mL萃取，有机层用水1mL和盐水1mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:己烷＝1:3纯化，得到C30，为白色固体180mg，65％收率。MS:[M-1]-253.2C31的制备步骤1：醇202按照程序C，使用2013.0g，8.8mmol、MeOH30mL和硼氢化钠0.57g，15mmol，用饱和氯化铵50mL淬灭，并用EA200mL稀释，用水100mL和盐水50mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩得到2022.9g，99％收率。MS:[M+H]+343.0步骤2：氰化物203将2021.37g，4.0mmol和CuCN0.39g，4.4mmol在DMF10mL中的混合物在85℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用EA50mL稀释，过滤，用饱和碳酸氢钠50mL和盐水50mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶快速色谱法EA:己烷＝1:3纯化，得到203，为白色固体0.57g，59％收率。MS:[M+H]+242.2步骤3：四唑204将2030.12g，0.5mmol、氯化铵0.11g，4mmol和叠氮化钠在DMF2mL中的混合物在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用EA10mL和1NHCl4mL稀释。分离层，并将有机层用水5mL和盐水5mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩得到粗化合物20496mg，67％收率。MS:[M+H]+285.2步骤4：C31按照程序G，使用20429mg，0.1mmol、DCM1.0mL和DMP64mg，0.15mmol，得到C3130mg，99％收率。MS:[M+H]+283.2C32的制备将C1200mg，0.87mmol和三苯基亚正膦基乙醛264mg，0.87mmol在甲苯5mL中的溶液在80℃下搅拌过夜。然后将混合物浓缩并通过制备型TLCEA:己烷＝7:10纯化，得到C32，为黄色固体5mg，2％收率。C33的制备在0℃下向205100mg，0.52mmol在THF2mL中的溶液加入硼烷四氢呋喃复合物1.0M，1.57mL，1.57mmol。在室温下搅拌过夜后，加入水1mL，将混合物用EA10mL稀释。有机层用1NHCl5mL和盐水5mL×3洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。接着按照程序G，使用上面获得的残余物的一半、DCM2.0mL和DMP250mg，0.6mmol，得到C32，为白色固体36mg，两步收率为79％。MS:[M+H]+176.2。C34的制备将206147mg，1mmol和多磷酸2.11g在氯仿0.1mL中的混合物在80℃下搅拌2小时。冷却至室温后，缓慢加入饱和碳酸氢钠200mL，并将混合物用EA300mL×4萃取。合并的有机层用盐水150mL×3洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩得到C34，为黄色固体75mg，42％收率。MS:[M+H]+179.2C35的制备步骤1：酯208在0℃下向2075.0g，21.6mmol在MeOH50mL中的溶液加入亚硫酰氯7.7g，64.9mmol，4.7mL。在80℃下搅拌2小时后，浓缩混合物，并将残余物溶解于DCM200mL，用饱和碳酸氢钠溶液50mL×3洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩得到粗化合物208，为黄色油状物4.80g，91％收率。步骤2：磺酰氯209将208500mg，2.04mmol和氯磺酸1.19g，10.2mmol，0.68mL的混合物在60℃下搅拌12小时。将混合物用DCM10mL稀释，用水3mL×3和盐水3mL×3洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过制备型TLCEA:PE＝1:3纯化，得到209，为白色固体500mg，71％收率。步骤3：甲硫醚210在0℃下向2092.0g，5.82mmol在甲苯20mL中的溶液加入在甲苯20mL中的PPh34.58g，17.5mmol。在15℃下搅拌2小时后，加入TEA1.77g，17.5mmol，2.4mL和甲基碘2.48g，17.5mmol，1.1mL，并将混合物在15℃下另搅拌30分钟，然后将其浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:10至1:5纯化，得到210，为白色固体1.69g，30％收率。步骤4：醇211按照程序E，使用210500mg，1.72mmol、THF10mL和LAH98mg，2.58mmol在-20℃下反应，得到211，为白色固体400mg，88％收率。步骤5：醛212按照用于8的程序，使用211350mg，1.33mmol、DCM5mL、活性二氧化锰IV1.16g，13.3mmol在15℃下反应12小时，得到粗化合物212，为黄色固体320mg，92％收率。步骤6：C35在-40℃下向212320mg，1.23mmol在DCM5mL中的溶液加入三溴化硼308mg，1.23mmol，0.12mL。在15℃下搅拌12小时后，加入MeOH，并将混合物用饱和碳酸钠20mL×3洗涤。将水溶液用1NHCl调节至pH4-5，然后用DCM30mL×3萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并浓缩得到C35，为白色固体130mg，43％收率。以下化合物通过与用于C19的基本上相同的方法制备。CB1的制备向C3200mg，1.2mmol和5-喹啉基硼酸200mg，1.5mmol在DCM30mL中的溶液加入CuOAc2130mg，1.03mmol和TEA300mg，3.11mmol。在室温、氧气气氛下搅拌2小时后，浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:10至1:3纯化，得到CB185mg，29％，为无色油状物。MS:[M+H]+388.0以下化合物通过与用于C36的基本上相同的方法制备。CB6的制备步骤1：苯酚214向2132.0g，8.23mmol和乙酰氧肟酸2.47g，32.9mmol在DMSO10mL中的混合物加入碳酸钾5.69g，41.2mmol。在80℃下搅拌16小时后，将混合物用EA150mL稀释，用盐水50mL×3洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:5纯化，得到214，为白色固体1.3g，66％。MS:[M+H]+240.9步骤2：CB6将2141.3g，5.39mmol、TFA20mL和HMTA1.51g，10.8mmol的混合物在70℃下搅拌30分钟。然后浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:3纯化，得到CB6，为白色固体1.1g，76％收率。MS:[M+H]+268.9CB7的制备步骤1：醇215在0℃下向1561.0g，4.65mmol在THF20mL中的溶液加入MeMgBr1M于THF中，14mL，14.0mmol。在室温下搅拌12小时后，加入水20mL，并将混合物用EA20mL×3萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:15纯化，得到215，为黄色固体。1.0g，93％。MS:[M+H]+232.8步骤2：苯酚216向2151.0g，4.32mmol在DCM10mL中的溶液加入三乙基硅烷1.5mL，9.5mmol和TFA2mL。在室温下搅拌12小时后，浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:10纯化，得到216，为油状物0.9g，97％。MS:[M+H]+216.7步骤3：CB7向216900mg，4.19mmol在TFA30mL中的溶液加入HMTA1.4g，10.3mmol。在70℃下搅拌2小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液50mL，并将混合物用EtOAc100mL×3萃取。将合并的有机层干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:5纯化，得到CB7，为油状物。150mg，15％。MS:[M+H]+243.2CB8的制备步骤1：醇218在0℃下向217214mg，1.0mmol在THF中的溶液加入三甲基三氟甲基硅烷170mg，1.2mmol，随后加入TBAF107mg，0.41mmol。在室温下搅拌1小时后，加入水，并将混合物用EA20mL×3萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法PE100％纯化，得到218，为油状物170mg，62％。MS:[M+H]+285.0步骤2：苯酚219在0℃下向218660mg，2.32mmol在DCM20mL中的溶液缓慢加入三溴化硼580mg，2.32mmol。在室温下搅拌3小时后，加入1NHCl，并将混合物用DCM10mL×3萃取。将合并的有机层干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:20纯化，得到219，为油状物。480mg，77％。MS:[M+H]+269.0步骤3：氯化物220向219480mg，1.77mmol、Py0.15mL，1.77mmol在甲苯中的溶液加入亚硫酰氯0.25mL，3.54mmol。在室温下搅拌1小时后，浓缩混合物，并在DCM和1NHCl水溶液之间分配。有机层用水洗涤，干燥，过滤，并浓缩得到220，为油状物500mg，98％。MS:[M+H]+287.0步骤4：苯酚221向220500mg，1.736mmol在THF20mL中的溶液加入硼氢化钠131mg，3.47mmol。在室温下搅拌3小时后，加入1NHCl，并将混合物用EA萃取，干燥，并浓缩得到221，为油状物360mg，82％。MS:[M+H]+255.1步骤5：CB8通过与用于C11的基本上相同的方法制备。MS:[M+H]+283.0CB9的制备向141231mg，1.0mmol和222200mg，1.2mmol在DMF15mL中的溶液加入叔丁醇钾135mg，1.2mmol。在100℃下搅拌8小时后，浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:3纯化，得到CB9，为黄色固体175mg，54％。MS:[M+H]+383.2CB10的制备步骤1：碘化物224向223300mg，1.34mmol在DMF5mL中的溶液加入氢氧化钾98mg，1.74mmol，随后加入碘408mg，1.61mmol。在室温下搅拌2小时后，将混合物用EA100mL稀释，用盐水30mL×3洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:3纯化，得到224，为白色固体310mg，66％。MS:[M+H]+349.9步骤2：碘化物225向224300mg，0.85mmol在THF10mL中的溶液加入NaH51mg，1.29mmol，并搅拌10分钟，然后在0℃下加入三异丙基氯硅烷198mg，1.03mmol。在室温下搅拌2小时后，加入饱和氯化铵水溶液和EA100mL。有机层用盐水30mL×3洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:5纯化，得到225，为白色固体400mg，92％。MS:[M+H]+506.0步骤3：CB10向225200mg，0.39mmol、226118mg，0.39mmol和碳酸钠83.7mg，0.79mmol在二氧六环5mL和水0.5mL中的混合物加入PddppfCl250mg，0.07mmol。在90℃下搅拌2小时后，将混合物用EA50mL稀释，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:3纯化，得到CB10，为白色固体87mg，40％。MS:[M+H]+553.2CB11的制备通过与用于C18的基本上相同的方法制备。MS:[M+H]+362.0CB12的制备通过与用于CB10的基本上相同的方法制备。MS:[M+H]+533.1D的制备D1的制备在0℃下向23320g，171mmol和碳酸钾47.3g，342mmol在DMF100mL中的混合物逐滴加入MeI32mL，513mmol。在室温下搅拌12小时后，浓缩混合物，并将残余物在水100mL和DCM100mL之间进行分配。水层用DCM60mL×4萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法DCM纯化，得到D1，为灰白色固体10g，50％收率。MS:[M+H]+132.2以下化合物通过与用于D1的基本上相同的方法制备。制备D3向234500mg，4.9mmol和TEA1.1mL，7.4mmol在EtOH10mL中的溶液加入2-溴乙酸乙酯814mg，4.9mmol。在60℃下搅拌2小时后，将混合物冷却至室温，用水5mL和EA100mL稀释。分离层，并将有机层用水10mL×3洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩得到D3，为白色固体77mg，7％收率以下化合物通过与用于D3的基本上相同的方法制备。D5的制备步骤1：酯237向23630g，218mmol在EtOH300mL中的溶液加入碳酸钠25g，237mmol和2-巯基乙酸乙酯31mL，283mmol.在90℃下搅拌2.5小时后，将混合物冷却至室温，并加入水500mL。通过过滤收集固体，用水洗涤，并干燥，得到237，为黄色固体45g，94％收率。MS:[M+H]+223.3步骤2：酸238向23720.0g，90.1mmol在EtOH500mL和水500mL中的溶液分批加入NaOH7.2g，180mmol。在70℃下搅拌45分钟后，将混合物冷却至0℃，并用浓HCl酸化至pH5。然后通过过滤收集黄色固体，并干燥，得到23817g，98％收率。MS:[M+H]+195.2步骤3：D5将23817g，87mmol在磷酸150mL，85％水溶液中的溶液在100℃下搅拌45分钟。然后在室温下加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH8。通过过滤收集固体，并用EtOH100mL×2洗涤，得到D5，为橙色固体9.0g，54％收率。MS:[M+H]+152.1以下化合物通过与用于D5的基本上相同的方法制备，除了使用DMF作为第一步骤的溶剂。制备D10将2390.76g，10mmol、2-氯乙酸乙酯2.1mL，20mmol和乙酸钠在EtOH100mL中的溶液在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，收集固体，得到D10，为白色固体0.65g，55％收率。MS:[M+H]+117.2DA1的制备步骤1：酸241将2401.0g，10mmol和NaOH0.8g，2.0mmol在EtOH20mL中的混合物在80℃下搅拌1小时，然后加入氯乙酸1.03g，1.1mmol。在80℃下搅拌2小时后，浓缩混合物，并加入浓HCl4mL。然后将混合物在室温下搅拌10分钟，然后浓缩得到241，为黄色固体2.5g，100％。MS:[M+H]+159.1步骤2：DA1向2411.0g，6.3mmol在Py10mL中的溶液加入乙酸酐3mL。在55℃下搅拌40分钟后，将混合物用EA100mL稀释，用水40mL×3洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:2纯化，得到DA1，为黄色固体150mg，17％。MS:[M+H]+141.1DB1的制备向242500mg，4.81mmol和乙酸钠1.97g，24.1mmol在EtOH20mL中的混合物加入2-氯乙酸乙酯1.17g，9.62mmol。在60℃下搅拌过夜后，浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:10纯化，得到DB1，为白色固体619mg，90％。MS:[M+H]+145.0DB2的制备步骤1：硝基异硫脲242向2421.04g，10mmol和亚硝酸钠696mg，10.1mmol在DCM10mL中的混合物加入0.1NHCl20mL，200mmol。在-10℃至5℃下搅拌4小时后，将混合物用DCM100mL×3萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:30纯化，得到243，为黄色油状物224mg，17％。MS:[M+H]+134.0步骤2：硫脲244向243224mg，1.66mmol在MeCN3mL中的混合物加入乙胺225mg，5mmol。在室温下搅拌过夜后，浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:10纯化，得到244，为固体90mg，46％。MS:[M+H]+119.0步骤3：DB2通过与用于DB1的基本上相同的方法制备。MS:[M+H]+159.2DB3的制备通过与用于DB2的基本上相同的方法制备。MS:[M+H]+173.2E的制备E1的制备向C1100mg，0.43mmol在EtOH5mL中的溶液加入D157mg，0.43mmol和哌啶37mg，0.43mmol。在80℃下搅拌4小时后，通过过滤收集固体，并用EtOH洗涤。从EtOH重结晶得到E132mg，21％收率，为黄色固体。MS:[M+H]+344.2以下化合物通过与用于E1的基本上相同的方法制备。E12的制备步骤1：醚246向E1200mg，0.58mmol在MeCN5mL中的溶液加入182104mg，0.58mmol和碳酸铯474mg，1.46mmol。在70℃下搅拌3小时后，浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝0:100至1:200纯化，得到246，为黄色固体100mg，39％收率。MS:[M+H]+442.1步骤2：E12在室温下向246200mg，0.45mmol和TEA0.3mL，2.26mmol在DCM10mL中的溶液逐滴加入乙酰氯0.06mL，0.9mmol。搅拌3小时后，加入水，并通过过滤收集固体，用水洗涤，并干燥，得到粗化合物E12，为黄色固体170mg，78％收率。MS:[M+H]+484.2E13的制备在0℃下向246100mg，0.23mmol在DCM10mL中的溶液逐滴加入三溴化硼180mg,0.7mmol。在室温下搅拌3小时后，在0℃下加入水2mL。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到粗化合物E13，为黄色固体80mg，52％收率。MS:[M+H]+428.1E14的制备将E2200mg，0.53mmol、DMF3mL、碳酸钾148mg，1.07mmol和溴丙炔0.1mL，1.04mmol的混合物在室温下搅拌3小时。然后将混合物用水10mL稀释，并用EA10mL×3萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到粗化合物E14，为黄色固体228mg，100％收率。MS:[M+H]+412.1以下化合物通过与用于E14的基本上相同的方法制备。E20的制备将E255mg，0.1mmol、24722mg，0.1mmol和三苯基膦58mg，0.2mmol在THF3mL中在室温下搅拌10分钟。然后在-5℃下加入DIAD44mg，0.2mmol。在室温下搅拌16小时后，浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:100纯化，得到E20，为黄色固体35mg，45％收率。MS:[M+H]+480.0以下化合物通过与用于E20的基本上相同的方法制备。E23的制备步骤1：醚248在室温下向B20100mg，0.27mmol和E2100mg，0.27mmol在DMF5mL中的溶液加入碳酸钾74.4mg，0.54mmol。在室温下搅拌1小时后，将混合物过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:1纯化，得到248，为黄色固体150mg，86％收率。MS:[M+H]+651.1步骤2：E23在0℃下向248150mg，0.23mmol在DCM4mL中的溶液逐滴加入TFA2mL。在室温下搅拌2小时后，浓缩混合物，并用MeOH5mL研磨。通过过滤收集固体，并干燥得到E23，为浅黄色固体78mg，67％收率。MS:[M+H]+507.0E24的制备向E11400mg，1.16mmol和苯基硼酸425mg，3.49mmol在DCM10mL中的混合物加入CuOAc2253mg，1.39mmol和TEA588mg，5.81mmol。在室温下搅拌过夜后，将混合物过滤，浓缩，并用EtOH5mL研磨。通过过滤收集固体，得到E24，为黄色固体208mg，43％收率。MS:[M+H]+420.1以下化合物通过与上面所述的基本上相同的方法制备。实施例根据本文描述的程序和方法制备和测试以下本发明化合物实施例。化学实施例1将24911mg，0.1mmol、23312mg，0.1mmol和β-丙氨酸11mg，0.12mmol在乙酸0.5mL中的溶液在回流下搅拌3小时。收集固体，并用乙酸0.5mL洗涤，得到Ex1，为白色固体20mg，97％收率。MS:[M+H]+207.2以下化合物通过与用于Ex1的基本上相同的方法制备。实施例10在0℃下向25079mg，0.27mmol在DCM0.6mL中的溶液加入三溴化硼1M于DCM中，0.4mL，0.4mmol。在室温下搅拌3小时后，浓缩混合物，并通过硅胶快速色谱法EA:己烷＝1:1纯化，得到Ex10，为棕色固体40mg，56％收率。MS:[M-H]-268.2以下化合物通过与用于Ex10的基本上相同的方法制备。以下化合物通过与用于Ex1的基本上相同的方法制备。实施例14将249200mg，1.87mmol、251187mg，1.87mmol、甘氨酸140mg，1.87mmol和碳酸钠98mg，0.94mmol在水2mL中的混合物在回流下搅拌3小时。冷却至室温后，收集固体，并用水0.5mL洗涤，得到Ex14，为粉色固体28mg，8％收率。MS:[M+H]+190.2以下化合物通过与用于Ex14的基本上相同的方法制备。实施例16将C1200mg，0.87mmol、24087mg，0.87mmol、2-氯乙酸乙酯0.082mL，0.87mmol和乙酸钠在HOAc5mL中的混合物在回流下搅拌过夜。冷却至室温后，收集固体，用水0.5mL洗涤，并通过制备型TLCEA:己烷＝1:1纯化，得到Ex16，为黄色固体0.8mg，0.3％收率。MS:[M+H]+354.9以下化合物通过与用于Ex16的基本上相同的方法制备。实施例18将E117mg，0.05mmol和五硫化磷33mg，0.075mmol在Py1.0mL中的溶液在120℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将五分之一的混合物通过HPLCMeCN:含0.1％TFA的水＝1:1至1:0纯化，得到Ex18，为黄色固体1.5mg，42％收率。MS:[M+H]+360.2实施例19步骤1：炔烃252在室温下向C1115mg，0.5mmol、CuI10mg，0.05mmol、三甲基甲硅烷基乙炔0.083mL，0.55mmol和DIPA0.5mL在DMF1.0mL和THF5.0mL中的溶液加入PdPPh3430mg，0.026mmol。在88℃下搅拌1小时后，将混合物冷却至室温，过滤，用EA10mL稀释，用水5mL和盐水5mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，并通过制备型TLCEA:己烷＝1:2纯化，得到252，为白色固体50mg，40％收率。MS:[M+H]+249.0步骤2：噻唑烷二酮253将25210mg，0.04mmol、D17mg，0.05mmol和哌啶0.002mL，0.02mmol在EtOH0.4mL中的溶液在回流下搅拌2小时，然后冷却至室温。将混合物在制备型TLCEA:己烷＝1:1上纯化，得到253，为白色固体10mg，69％收率。MS:[M+H]+362.2步骤3：Ex19向2533.5mg，0.01mmol在THF0.5mL中的溶液加入三乙胺三氢氟酸盐0.005mL，0.03mmol。搅拌2小时后，将混合物通过HPLCMeCN:含0.1％TFA的水＝2:3至1:0纯化，得到Ex19，为白色固体2.0mg，71％收率。MS:[M+H]+290.2实施例20步骤1：噻唑烷二酮254将粗化合物196394mg、D1161mg，1.23mmol和哌啶0.03mL，0.25mmol在EtOH2mL中的溶液在回流下搅拌2小时，然后冷却至室温。收集固体，得到254，为白色固体256mg，两步收率为68％。MS:[M+H]+434.2步骤2：溴化物255在0℃下向254256mg，0.46mmol在DCM4mL中的溶液加入溴0.03mL，0.58mmol。在室温下搅拌1.5小时后，加入饱和硫代硫酸钠0.5mL，并将混合物用EA10mL×3萃取。合并的有机层用水5mL和盐水5mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:己烷＝1:1纯化，得到255，为白色固体37mg，14％收率。步骤3：溴化物256在0℃下向25537mg，0.062mmol在DCM2mL中的溶液加入DBU0.02mL，0.124mmol。在室温下搅拌4小时后，加入1NHCl0.5mL，并将混合物用EA5mL×3萃取。合并的有机层用水3mL和盐水3mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过制备型TLCEA:己烷＝1:1纯化，得到256，为无色油状物5mg，16％收率。MS:[M+H]+512.0步骤4：Ex20在0℃下向25677mg，0.15mmol和二甲基硫醚0.03mL，0.45mmol在DCM3mL中的溶液加入三氟化硼乙醚0.06mL，0.45mmol。在室温下搅拌5小时后，加入饱和碳酸氢钠1mL，并将混合物用EA10mL×3萃取。合并的有机层用水10mL和盐水10mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过制备型TLCEA:己烷＝1:2纯化，得到Ex20，为黄色油状物24mg，38％收率。MS:[M+H]+422.0实施例21在0℃下向E4100mg，0.29mmol和TEA88mg，0.87mmol在DCM2.5mL和DCE2.5mL中的溶液加入257100mg，0.58mmol。在60℃下搅拌过夜后，将混合物过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:30纯化，得到Ex21，为黄色固体7mg，5％收率。MS:[M+H]+486以下化合物通过与用于Ex21的基本上相同的方法制备。实施例25步骤1：苯酚258在-78℃下向E4250mg，0.73mmol在DCM10mL中的溶液缓慢加入三溴化硼547mg，2.19mmol。在-78℃下搅拌1小时然后在室温下搅拌1.5小时后，在-30℃下加入水2mL。通过过滤收集固体，并干燥提供258，为黄色固体230mg，96％收率。MS:[M+H]+329.1步骤2：Ex25将25850mg，0.15mmol和CDI49mg，0.30mmol在THF2mL中的混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物过滤，并用MeOH5mL研磨，得到Ex25，为黄色固体20mg，37％收率。MS:[M+H]+355.1以下化合物通过与用于Ex25的基本上相同的方法制备。实施例27在-78℃下向E2450mg，0.12mmol在DCM5mL中的溶液缓慢加入三溴化硼89.4mg，0.36mmol。在-78℃下搅拌1小时然后在室温下搅拌过夜后，在-30℃下加入水2mL，将混合物浓缩，并通过制备型HPLC纯化，得到Ex27，为白色固体15mg，31％收率。MS:[M+H]+406.1实施例28如上文对E1所述的那样制备。以下化合物通过与用于Ex28的基本上相同的方法制备。实施例80步骤1：苯酚222在0℃下向C2760mg，0.16mmol在DCM中的溶液逐滴加入TFA1mL。在室温下搅拌2小时后，浓缩混合物得到粗化合物259，为黄色油状物40mg，75％收率。MS:[M+H]+339.3步骤2：Ex80向25940mg，0.12mmol在EtOH1mL中的溶液加入哌啶10mg，0.12mmol和D116mg，0.12mmol。在60℃下搅拌12小时后，浓缩混合物，并通过制备型HPLC纯化，得到Ex80，为黄色固体3.6mg，7％收率。MS:[M+H]+453以下化合物通过与用于Ex80的基本上相同的方法制备。以下化合物通过与用于E23的基本上相同的方法制备。实施例125步骤1：吡啶酮260在室温下向E250mg，0.14mmol、5-羟基甲基吡啶-21H-酮20mg，0.16mmol和PPh342mg，0.16mmol在THF2mL中的溶液加入DIAD54mg，0.27mmol。在30℃下搅拌过夜后，将混合物浓缩，用EtOH3mL研磨，并通过过滤收集，得到260，为白色固体23mg，36％收率。MS:[M+H]+481.1步骤2：Ex125将26020mg，0.05mmol和2MHCl在MeOH5mL中的混合物在室温下搅拌3小时。然后将混合物浓缩，并通过制备型TLCMeOH:DCM＝1:20纯化，得到Ex125，为黄色固体4mg，22％收率。MS:[M+H]+437.2以下化合物通过与用于Ex125的基本上相同的方法制备。实施例201向E1200mg，0.58mmol在DMF10mL中的溶液加入2-溴-1,3,4-噻二唑192mg，1.16mmol和碳酸铯568mg，1.74mmol。在70℃下搅拌4小时后，浓缩混合物，并通过制备型TLCEA:PE＝1:1纯化，得到Ex201，为黄色固体4mg，2％收率。MS:[M+H]+428.1以下化合物通过与用于Ex201的基本上相同的方法制备。以下化合物通过与用于Ex125的基本上相同的方法制备。实施例204按照用于16的程序，使用E1200mg，0.58mmol、DCM10mL、喹啉-4-硼酸301mg，1.74mmol、CuOAc2116mg，0.64mmol和TEA0.4mL，0.9mmol，采用制备型TLCMeOH:DCM＝1:20纯化，得到Ex204，为黄色固体15mg，5％收率。MS:[M+H]+471.1实施例205将E186mg，0.25mmol和CuCN27mg，0.30mmol在DMF1mL中的混合物在150℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将混合物在EA二氯甲烷75mL，1:1和盐水25mL之间分配。分离层，有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:己烷纯化，得到Ex205，为黄色固体15mg，21％收率。实施例206步骤1：酰胺261向E12100mg，0.21mmol在DMF2mL中的溶液加入4-溴甲基吡啶氢溴酸盐104mg，0.42mmol和碳酸钾171mg，1.24mmol。在60℃下搅拌4小时后，浓缩混合物，并通过制备型TLCMeOH:DCM＝1:20纯化，得到261，为黄色固体30mg，25％收率。MS:[M+H]+575.1步骤2：Ex206将26130mg，0.05mmol在HCl甲醇溶液2M，5mL中的溶液在室温下搅拌5小时。然后将混合物浓缩，并通过制备型TLCMeOH:DCM＝1:20纯化，得到Ex206，为黄色固体10mg，36％收率。MS:[M+H]+533.1以下化合物通过与用于Ex206的基本上相同的方法制备。实施例208步骤1：醛262在室温下向E10380mg，1.1mmol在TFA3mL中的溶液加入HMTA315mg，2.2mmol。在100℃、微波辐射下搅拌20分钟后，将混合物冷却并浓缩。将残余物在EA30mL和饱和碳酸氢钠溶液20mL之间分配。水层用EA20mL×2萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:5纯化，得到262，为黄色固体210mg，51％收率。MS:[M+H]+365.0步骤2：腙263在室温下向26250mg，0.1mmol在二氧六环2mL中的混合物加入对甲苯磺酰肼40mg，0.2mmol。在80℃下搅拌2小时后，浓缩混合物，并通过制备型TLCMeOH:DCM＝1:10纯化，得到263，为黄色固体40mg，55％收率。MS:[M+H]+533.0步骤3：嘧啶265向26340mg，0.07mmol在二氧六环2mL中的混合物加入碳酸钾26mg，0.2mmol和26451mg，0.1mmol。在120℃下搅拌2小时后，将混合物冷却并过滤。固体通过EA10mL×3洗涤，并浓缩滤液得到粗化合物265，为棕色固体95mg。MS:[M+H]+644.1步骤4：Ex208在室温下向粗化合物26595mg在DCM2mL中的混合物逐滴加入TFA4mL。搅拌2小时后，浓缩混合物，并通过制备型HPLC纯化，得到Ex208，为黄色固体5.0mg，15％收率。MS:[M+H]+444.0实施例209在室温下向E23100mg，0.2mmol在MeOH20mL中的溶液加入甲醛水溶液37％，1mL并搅拌2小时，然后加入氰基硼氢化钠31mg，0.5mmol。搅拌2小时后，浓缩混合物，并用饱和碳酸氢钠溶液5mL研磨。通过过滤收集固体，用水1mL洗涤，并干燥，得到Ex209，为黄色固体33.6mg，33％收率。MS:[M+H]+521.1实施例210在0℃下向E940mg，0.1mmol在DCM3mL中的溶液逐滴加入DAST360mg，2.2mmol。在室温下搅拌1小时后，将混合物倒入到冰水10mL中，并用DCM20mL×3萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并用己烷和乙醇10:1，22mL研磨。通过过滤收集固体，用己烷洗涤，并干燥，得到Ex210，为浅黄色固体30mg，71％收率。MS:[M+H]+378.0实施例211按照用于Ex125的程序，使用E1380mg，0.18mmol、THF10mLA1328mg，0.22mmol、PPh398mg，0.37mmol和DIAD57mg，0.28mmol，得到Ex211，为黄色固体10mg，8％收率。MS:[M+H]+535.1实施例212步骤1：亚砜266将E1627.1mg，0.05mmol和mCPBA10.0mg，0.06mmol在DCM5mL中的溶液在0至10℃下搅拌6小时。然后加入饱和碳酸氢钠溶液，并将混合物用EA5mL×3萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:20至1:9纯化，得到266，为黄色固体13.8mg，50％收率。MS:[M+H]+557.9步骤2：Ex212在0℃下向26613.8mg，0.025mmol在DCM5mL中的溶液逐滴加入TFA1mL。在室温下搅拌1小时后，浓缩混合物，并用MeOH1mL研磨。通过过滤收集固体，并干燥，得到Ex212，为黄色固体6.2mg，49％收率。MS:[M+H]+514.0以下化合物通过与用于Ex212的基本上相同的方法制备。实施例217向Ex21357mg，118mmol在THF5mL中的溶液加入NaOH9.4mg，235mmol和水0.2ml。在0至10℃下搅拌6小时后，浓缩混合物以除去THF，并加入1MHCl以达到pH5。然后将混合物用EA5mL×3萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，用MeOH2mL研磨，通过过滤收集，用MeOH0.5mL洗涤，得到Ex217，为黄色固体30mg，58％收率。MS:[M+H]+438.0以下化合物通过与用于Ex217的基本上相同的方法制备。实施例219向Ex21350mg，103mmol在THF2mL中的溶液加入硫氢化钠11mg，206mmol和水0.5ml。在0至10℃下搅拌6小时后，浓缩混合物以除去THF，并加入1MHCl以达到pH5。然后将混合物用EA5mL×3萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，用MeOH2mL研磨，通过过滤收集，用MeOH0.5mL洗涤，得到Ex219，为黄色固体18mg，38％收率。MS:[M+H]+454.0实施例220步骤1：砜267向E1627mg，0.05mmol在DCM5mL中的溶液加入mCPBA10mg，0.06mmol。在0至10℃下搅拌6小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液，并将混合物用EA5mL×3萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:20至1:9纯化，得到267，为黄色固体13.6mg，47％收率。MS:[M+H]+574.1步骤2：Ex220在0℃下向26713.6mg，0.024mmol在DCM5mL中的溶液逐滴加入TFA1mL。在室温下搅拌1小时后，浓缩混合物，并用MeOH1mL研磨。通过过滤收集固体，并干燥，得到Ex220，为黄色固体6.0mg，47％收率。MS:[M+H]+530.0以下化合物通过与用于Ex220的基本上相同的方法制备。实施例222在密封管中在–78℃下将氨鼓入通过Ex220100mg，0.19mmol在THF中的溶液持续2分钟。在室温下搅拌过夜后，浓缩混合物，并用MeOH1mL研磨。然后通过过滤收集固体，并干燥得到Ex222，为黄色固体13.2mg，15％收率。MS:[M+H]+467.0以下化合物通过与用于Ex222的基本上相同的方法制备。实施例268步骤1：酰胺268向E2020mg，0.04mmol在DCM2mL中的溶液加入烟酰氯9mg，0.06mmol和TEA9mg，0.08mmol。在室温下搅拌16小时后，浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:50纯化，得到268，为灰白色固体20mg，87％收率。MS:[M+H]+585.0步骤2：Ex224将26820mg，0.03mmol在HCl甲醇溶液2M，5mL中的溶液在室温下搅拌16小时。然后将混合物过滤，并用MeOH10mL研磨。通过过滤收集固体，并干燥，得到Ex224，为黄色固体7mg，38％收率。MS:[M+H]+541.0以下化合物通过与用于Ex224的基本上相同的方法制备。实施例227步骤1：胺269在室温下将E2080mg，0.2mmol在EtOH3mL中的混合物加入吡啶甲醛36mg，0.3mmol。在90℃下搅拌16小时后，将混合物冷却至室温，并加入氰基硼氢化钠32mg，0.5mmol。然后将混合物在室温下搅拌1小时，浓缩，并通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:50纯化，得到269，为黄色固体60mg，63％收率。MS:[M+H]+571.1步骤2：Ex227按照用于Ex224的程序，使用26960mg，0.1mmol和HCl2M于MeOH中，5mL，得到Ex227，为黄色固体25mg，45％收率。MS:[M+H]+527.0以下化合物通过与用于Ex227的基本上相同的方法制备。实施例230步骤1：醚270按照用于16的程序，使用E11400mg，1.16mmol、DCM10mL、4-吡啶硼酸430mg，3.49mmol、CuOAc2253mg，1.39mmol和TEA588mg，5.81mmol，用EtOH5mL研磨，得到270，为黄色固体215mg，44％收率。MS:[M+H]+421.0步骤2：Ex230在–78℃下向27084.3mg，0.2mmol在DCM8mL中的溶液加入三溴化硼100mg，0.4mmol。在–78℃下搅拌1小时然后在室温下搅拌过夜后，在–30℃下加入水，浓缩混合物，并通过制备型HPLC纯化，得到Ex230，为白色固体32mg，40％收率。MS:[M+H]+407.0以下化合物通过与用于Ex230的基本上相同的方法制备。实施例232步骤1：三唑271向E1420mg，0.05mmol在MeCN2mL中的溶液加入叠氮苯17.3mg，0.05mmol、CuI18.5mg，0.10mmol和TEA14.7mg，0.15mmol。在室温下搅拌过夜后，将混合物过滤，浓缩，并通过制备型TLCMeOH:DCM＝1:20纯化，得到271，为黄色固体20mg，78％收率。MS:[M+H]+531.1步骤2：Ex232将27120mg，0.04mmol在HCl甲醇溶液2M，5mL中的溶液在50℃下搅拌1小时。然后浓缩混合物，并通过制备型TLCMeOH:DCM＝1:20纯化，得到Ex232，为黄色固体4mg，22％收率。MS:[M+H]+487.1以下化合物通过与用于Ex232的基本上相同的方法制备。实施例234步骤1：醚272将E19120mg，0.24mmol、铁粉68mg，1.20mmol、氯化铵65mg，1.20mmol在EtOH20mL和水1mL中的混合物在90℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:20纯化，得到272，为黄色固体50mg，45％收率。MS:[M+H]+466.1步骤2：Ex234在0℃下向27260mg，0.13mmol在DCM3mL中的溶液加入TFA1.5mL。在室温下搅拌过夜后，浓缩混合物，并用MeOH1mL研磨。通过过滤收集固体，并干燥，得到Ex234，为黄色固体10mg，19％收率。MS:[M+H]+422.0以下化合物通过与上面所述的基本上相同的方法制备。实施例A18步骤1：醚273向E368mg，0.17mmol和AA250mg，0.17mmol在THF3mL中的溶液加入PPh390mg，0.34mmol和DIAD69mg，0.34mmol。在室温下搅拌4小时后，浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:10纯化，得到273，为黄色固体30mg，26％。MS:[M+H]+683.0步骤2：嘧啶274向27330mg，0.04mmol在DCM4mL和水2mL中的溶液加入DDQ20mg，0.08mmol。在室温下搅拌4小时后，将混合物用EA50mL稀释，用水10mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:10纯化，得到274，为黄色固体15mg，65％。MS:[M+H]+512.0步骤3：ExA18向27430mg，0.04mmol在DCM4mL中的溶液加入TFA0.4mL。在室温下搅拌1小时后，浓缩混合物，并通过制备型HPLC纯化，得到ExA18，为黄色固体4mg，29％。MS:[M+H]+469.0实施例A19步骤1：醚275向BA471mg，0.2mmol在DMF5mL中的溶液加入E383.5mg，0.2mmol和碳酸钾59mg，0.43mmol。在室温下搅拌1小时后，浓缩混合物，并用水5mL研磨。通过过滤收集固体，并用PE12mL洗涤，得到275，为黄色固体120mg，82％收率。MS:[M+H]+683.0步骤2：嘧啶276向275120mg，0.18mmol在DCM10mL和水1mL中的溶液加入DDQ80mg，0.35mmol。在室温下搅拌3小时后，将混合物用水20mL稀释，并将水层用DCM20mL×2萃取。将合并的有机层浓缩，并通过制备型TLCEA:PE＝1:1纯化，得到276，为浅黄色固体45mg，48％。MS:[M+H]+533.0步骤3：ExA19在0℃下向27645mg，0.08mmol在DCM4mL中的溶液逐滴加入TFA2mL。在室温下搅拌30分钟后，浓缩混合物，并用MeCN5mL研磨。通过过滤收集固体，并干燥，得到ExA19，为浅黄色固体7mg，17％收率。MS:[M+H]+491.0实施例A20在0℃下向ExA1045mg，0.09mmol在DCM中的溶液加入DAST145mg，0.9mmol。在室温下搅拌30分钟后，将混合物浓缩，通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM＝1:10纯化，并用MeOH研磨，得到ExA20，为固体10.8mg，24％。MS:[M+H]+505.0实施例B1步骤1：酯277在0℃下向E3100mg，0.25mmol在DMF15mL中的溶液加入NaH15mg，0.38mmol，并搅拌30分钟，然后加入2-溴乙酸叔丁酯0.074mL，0.38mmol。在室温下搅拌5小时后，加入水，并用EA20mL×3萃取混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:10纯化，得到277，为黄色固体100mg，77％。MS:[M+H]+507.2步骤2：酸278向277100mg，0.20mmol在DCM10mL中的溶液加入TFA2mL。在室温下搅拌8小时后，浓缩混合物，并用MeOH1mL研磨。通过过滤收集固体，得到27880mg，100％。MS:[M+H]+407.2步骤3：酰氯279向27880mg，0.20mmol在MeCN5mL中的溶液加入亚硫酰氯0.044mL，0.60mmol。在室温下搅拌10分钟后，浓缩混合物，得到279，为油状物80mg，96％。MS:[M+H]+425.6。步骤4：ExB1向27980mg，0.19mmol、2-氨基-1,3,4-噻二唑29mg，0.29mmol在DCM10mL中的溶液加入TEA0.053mL，0.38mmol。在25℃下搅拌5小时后，浓缩混合物，并通过制备型HPLC水:含0.1％的甲酸的MeOH＝7:1纯化，得到ExB1，为固体40mg，43％。MS:[M+H]+490.2实施例B2步骤1：醚280通过与用于CB1的基本上相同的偶联条件制备。MS:[M+H]+661.1步骤2：ExB2向28020mg，0.03mmol在DCM1mL中的溶液加入TFA0.1mL。在室温下搅拌4小时后，浓缩混合物，并通过制备型HPLC纯化，得到ExB11，为黄色固体2.0mg，14％。MS:[M+H]+467.0实施例B3步骤1：醚281按照用于C19的程序，使用E344mg，0.11mmol、碳酸钾31mg，0.22mmol、DMF5mL和B2850mg，0.11mmol，在70℃下反应3小时，并用硅胶柱色谱法EA:PE＝1:2纯化，得到281，为黄色固体25mg，35％。MS:[M+H]+663.1步骤2：ExB3通过与用于C8的基本上相同的方法制备。MS:[M+H]+469.1实施例B4步骤1：醚282按照用于C19的程序，使用E3157mg，0.4mmol、碳酸钾110mg，0.8mmol、DMF10mL、BB2100mg，0.4mmol，在60℃下反应3小时，并用硅胶柱色谱法EA:PE＝1:3纯化，得到282，为黄色固体160mg，71％。MS:[M+H]+560.1步骤2：嘧啶283按照用于57的程序，使用282150mg，0.27mmol、TEA0.07mL，0.54mmol、THF5mL和2,4-二甲基苄胺44mg，0.27mmol，在室温下反应过夜，并用硅胶柱色谱法EA:PE＝1:1纯化，得到283，为黄色固体180mg，97％。MS:[M+H]+691.1步骤3：嘧啶284按照用于276的程序，使用283100mg，0.14mmol、DCM5mL、水2mL、DDQ65mg，0.28mmol，然后用硅胶柱色谱法EA:PE＝1:1纯化，得到284，为黄色固体70mg，92％。MS:[M+H]+541.1步骤4：苯酚285通过与用于C8的基本上相同的方法制备。MS:[M+H]+497.1步骤5：ExB4按照程序C，使用28515mg，0.031mmol、THF5mL和硼氢化钠1.17mg，0.031mmol，然后将粗产物用MeCN5mL研磨，得到ExB4，为淡黄色固体4.5mg，30％收率。MS:[M+H]+499.0实施例B5将CB185mg，0.34mmol、D123mg，0.34mmol和乙酸铵70mg，1.54mmol在乙酸3mL中的混合物在130℃、微波辐射下搅拌45分钟。冷却至室温后，浓缩混合物，并通过制备型HPLC水:含0.1％甲酸的MeOH＝4:1纯化，得到ExB14，为黄色固体30mg，30％。MS:[M+H]+459.0实施例B6步骤1：醚286通过与用于C19的基本上相同的方法制备。MS:[M+H]+570.0步骤2：砜287向286100mg，0.18mmol在DCM5mL中的溶液加入mCPBA60mg，0.36mmol。在室温下搅拌5小时后，将混合物用EA稀释，用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，经无水无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化EA:PE＝1:1，得到287，为黄色固体100mg，92％。MS:[M+H]+602.1步骤3：嘧啶288在密封管中在-78℃下将氨鼓入到287100mg，0.16mmol在THF5mL中的溶液中持续3分钟。在室温下搅拌3小时后，浓缩混合物，得到288，为黄色固体60mg，67％。MS:[M+H]+539.1步骤4：ExB6通过与用于C8的基本上相同的方法制备。MS:[M+H]+495.1实施例B7步骤1：醚290通过与用于277的基本上相同的方法制备。MS:[M+H]+537.0步骤2：ExB7向290200mg，0.37mmol在4NHCl甲醇溶液3mL中的混合物加入氯化锡II二水合物100mg，0.44mmol。在60℃下搅拌5小时后，将混合物冷却至室温，并通过过滤收集固体，干燥，用MeOH洗涤，并通过制备型HPLC水:含0.1％HCOOH的MeCN＝5:1纯化，得到ExB7，为黄色固体10mg，6％。实施例B8步骤1：醚291通过与用于实施例125的基本上相同的方法制备。MS:[M+H]+743.1步骤2：嘧啶292在0℃下向29190mg，0.12mmol在THF5mL中的混合物加入氰基硼氢化钠38mg，0.61mmol。在室温下搅拌4小时后，加入水，并将混合物用EA10mL萃取。有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:3纯化，得到292，为黄色固体30mg，33％收率。MS:[M+H]+735.1步骤3：ExB8通过与用于Ex80的基本上相同的方法制备。MS:[M+H]+510实施例B9步骤1：醚293通过与用于Ex125的基本上相同的方法制备。MS:[M+H]+605.1步骤2：ExB9向29386mg，0.14mmol在EtOH15mL和水5mL中的溶液加入羟胺盐酸盐99mg，1.42mmol。在100℃下搅拌24小时后，浓缩混合物，并通过制备型HPLC水:含0.1％HCOOH的MeCN＝6:1纯化，得到ExB9，为白色固体8mg，12％。MS:[M+H]+485.0实施例B10步骤1：醚295向294200mg，0.45mmol、B19250mg，0.6mmo和碘化钠7mg，0.045mmol在DMF5mL中的混合物加入碳酸钾124mg，0.9mmol。在室温下搅拌过夜后，加入水，并通过过滤收集固体，并干燥，得到295。MS:[M+H]+767.1步骤2：ExB10将295200mg，0.45mmol在TFA5mL中的溶液在室温下搅拌3小时。然后浓缩混合物，并通过制备型HPLC水:含0.1％HCOOH的MeOH＝5:1纯化，得到ExB106.4mg，3％。MS:[M+H]+567.0实施例B11步骤1：噻唑烷酮296通过与用于E1的基本上相同的方法制备。步骤2：苯酚297在0℃下向296在DCM10mL中的溶液加入三溴化硼3mL。在室温下搅拌3小时后，加入MeOH10mL，浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱法MeOH:DCM1:9纯化，得到297220mg，91％。MS:[M+H]+482.2。步骤3：ExB11向297220mg，0.44mmol在EtOH10mL中的溶液加入饱和氯化铵溶液2mL和铁粉246mg，4.4mmol。在70℃下搅拌8小时后，浓缩混合物，并通过制备型HPLC水:含0.1％甲酸的MeCN＝6:1纯化，得到ExB11，为固体200mg，99％。实施例B12通过与用于C3的基本上相同的方法制备。实施例B13将ExB12120mg，0.27mmol在原乙酸三甲酯8mL中的溶液在130℃下搅拌1小时。冷却至室温后，浓缩混合物，并通过制备型HPLC水:含0.1％甲酸的MeCN＝5:1纯化，得到ExB13，为固体20mg，16％。MS:[M+H]+463.3实施例B14步骤1：噻唑烷酮298通过与用于E1的基本上相同的方法制备。步骤2：ExB14通过与用于ExB29的基本上相同的方法制备。实施例B15步骤1：醛299通过与用于C42的基本上相同的方法制备。MS:[M+H]+342.1步骤2：烯烃300将299188mg，0.55mmol、BB7318mg，0.66mmol和碳酸钾152mg，1.1mmol在DMSO5mL中的混合物在65℃下搅拌3小时。然后将混合物用水稀释，酸化至pH5，并用EA10mL×3萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法EA:PE＝1:2纯化，得到300，为黄色固体100mg，85％。MS:[M+H]+464.0步骤3：ExB15在室温下向300100mg，0.22mmol在EtOH5mL中的溶液加入三三苯基膦氯化铑I20mg，0.02mmol。在70℃、氢气气氛下搅拌3小时后，将混合物过滤，浓缩。残余物经制备型HPLCMeCN:H2O＝1:4，含0.1％HCOOH纯化，得到标题化合物33mg，33.2％，为黄色固体。MS:[M+H]+466.1以下化合物通过与上文描述的基本上相同的方法制备。实施例B44将ExB31209mg，1.59mmol在饱和乙醇氨溶液8mL中的溶液在100℃、微波辐射下加热1小时。冷却至室温后，浓缩混合物，并通过制备型HPLC水:含0.1％HCOOH的MeOH＝7:1纯化，得到ExB44，为固体。20.0mg，21％。生物学重组cGAS蛋白的表达和纯化将编码人cGAS的全长或氨基酸147-520的cDNA插入含有框内His6-SUMO标签的修饰的pET28a载体中。携带质粒的大肠杆菌菌株BL21pLys用0.5mMIPTG在18℃下诱导过夜。如以前所述Sunetal,2013,Science339,786，在纯化His6-SUMO-cGAS后，通过SUMO蛋白酶除去His6-SUMO标签。合成化合物抑制cGAS活性的体外测定将40μL含有1.5ngμL重组cGASaa147-522和测试化合物的系列稀释液或DMSO的混合物加入到96孔板中，并在37℃孵育20分钟。在反应结束时，加入20μLKinaseGloPromega，并用发光计测量化学发光。通过绘制ATP消耗的百分比相对于化合物浓度对数的图来评价化合物的抑制作用。使用GraphpadSigma计算IC50值。在体外对cGAS酶活性的抑制用于检测在人单核细胞系中合成化合物对cGAS活性的抑制的细胞测定使用在干扰素刺激的反应元件ISRE的5个串联重复序列的控制下携带编码Gaussia荧光素酶GaussiaLuciferase的基因的报告基因THP1细胞系在人细胞中测试合成化合物对cGAS活性的抑制。将这些细胞以0.3×106孔接种在96孔板上，并与各种浓度的化合物或DMSO一起孵育5min，随后根据制造商的说明，转染2μgmLISD干扰素刺激DNA，一种45bp的DNA寡聚核苷酸，或者使用lipofectamine2000LifeTechnology方法模拟转染。16小时后，从每个孔中将15μL培养基转移到新板中，向每个孔中加入50μL含有50mMHepes-NaOH、50mMNaCl、10mMEDTA、1μM腔肠素coeleanterazine的溶液,并立即测量发光。将与模拟转染相比的发光倍数增加相对于每种化合物的浓度作图，并使用Graphpad计算IC50。为了评价化合物的特异性，进行相同的程序，除了将细胞用2μgmL聚I:C转染或用50单位mL的仙台病毒SeV感染，已知聚I:C和仙台病毒SeV激活RIG-I-MAVS途径。特异性抑制性化合物应抑制DNA对干扰素的诱导，但对聚I:C或仙台病毒诱导的干扰素报告基因表达的影响最小。在THP1细胞中对cGAS活性的抑制

权利要求：1.式Ia的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或前药：其中：X是NH或S；Y是O或S；Z是O、S、CHR1a或NR1a；R1a是氢、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基；G是N或C；如果G是N，R1是氢、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基，如果G是N，并且如果Z包括R1a，则R1-R1a连接为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-CCH3＝CH-或-CH＝CCH3-基团；并且如果G是C，并且如果Z包括R1a，则R1-R1a连接为＝CH-CH＝CH-、＝N-CH＝CH-或＝CH-N＝CH-基团；R1是氢或C1-6烷基，或者R1-R1a连接形成-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-CCH3＝CH-或-CH＝CCH3-基团或与它们所连接的碳或氮原子一起形成吡啶、嘧啶或吡嗪环；R2是氢、卤素、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基；R2a是苯基或选自咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基的杂芳基，其中所述苯基或杂环基任选地被1-4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、-SR3a、-SOR3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCHCH3R3b、-OCONHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、叠氮基、-CHO、-CO2R3a、氰基、C1-6烷基或-CR5aR6aR7a、C2-6烯基、-CR5a＝CR8aR9a、C2-6炔基和-C≡CR8a；R3a、R3b和R4a独立地是氢、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、四唑基、C1-6烷基、环-C1-8烷基-、环-C1-6氧杂烷基-、环-C1-6氮杂烷基-、C2-6烯基或C2-6炔基；其中所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基或四唑基任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、硫醇、C1-6烷基硫醚、C1-6烷基亚砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基磺酰胺、叠氮基、-CHO、-CO2H、C1-6烷基羧酸酯、氰基、C2-6烯基和C2-6炔基；并且所述C1-6烷基、环-C1-8烷基-、环-C1-6氧杂烷基-、环-C1-6氮杂烷基-、C2-6烯基或C2-6炔基选择性地被一个或多个以下基团官能化：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、叠氮基、哌啶基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基或四唑基；并且R5a、R6a、R7a、R8a和R9a独立地是氢、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、四唑基、C1-6烷基、环-C1-8烷基-、环-C1-6氧杂烷基-、环-C1-6氮杂烷基-、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、环-C1-8烷氧基-、环-C1-6氧杂烷氧基-、环-C1-6氮杂烷氧基-；其中所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基或噻唑基、四唑基任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、硫醇、C1-6烷基硫醚、C1-6烷基亚砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基磺酰胺、叠氮基、-CHO、-CO2H、C1-6烷基羧酸酯、氰基、C2-6烯基和C2-6炔基，并且所述C1-6烷基、环-C1-8烷基-、环-C1-6氧杂烷基-、环-C1-6氮杂烷基-、C2-6烯基或C2-6炔基选择性地被一个或多个以下基团官能化：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、叠氮基、哌啶基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基或四唑基。2.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，并且R2a是咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其具有0-3个独立地选自以下基团的取代基：卤素、-SR3a、-SOR3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCHCH3R3b、-OCONHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、叠氮基、羰基、-CHO、CO2R3a、氰基、C1-6烷基或-CR5aR6aR7a、C2-6烯基、-CR5a＝CR8aR9a、C2-6炔基和-C≡CR8a。3.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，并且R2a是咪唑基，其具有0-3个独立地选自以下基团的取代基：卤素、-SR3a、-SOR3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCHCH3R3b、-OCONHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、叠氮基、-CHO、CO2R3a、氰基、C1-6烷基或-CR5aR6aR7a、C2-6烯基、-CR5a＝CR8aR9a、C2-6炔基和-C≡CR8a。4.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，并且R2a是吡啶基，其具有0-3个独立地选自以下基团的取代基：卤素、-SR3a、-SOR3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCHCH3R3b、-OCONHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、叠氮基、-CHO、CO2R3a、氰基、C1-6烷基或-CR5aR6aR7a、C2-6烯基、-CR5a＝CR8aR9a、C2-6炔基和-C≡CR8a。5.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，并且R2a是哒嗪基，其具有0-3个独立地选自以下基团的取代基：卤素、-SR3a、-SOR3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCHCH3R3b、-OCONHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、叠氮基、-CHO、CO2R3a、氰基、C1-6烷基或-CR5aR6aR7a、C2-6烯基、-CR5a＝CR8aR9a、C2-6炔基和-C≡CR8a。6.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，并且R2a是嘧啶基，其具有0-3个独立地选自以下基团的取代基：卤素、-SR3a、-SOR3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCHCH3R3b、-OCONHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、叠氮基、-CHO、CO2R3a、氰基、C1-6烷基或-CR5aR6aR7a、C2-6烯基、-CR5a＝CR8aR9a、C2-6炔基和-C≡CR8a。7.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，并且R2a是吡嗪基，其具有0-3个独立地选自以下基团的取代基：卤素、-SR3a、-SOR3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCHCH3R3b、-OCONHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、叠氮基、-CHO、CO2R3a、氰基、C1-6烷基或-CR5aR6aR7a、C2-6烯基、-CR5a＝CR8aR9a、C2-6炔基和-C≡CR8a。8.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，并且R2a是苯基，其具有0-4个独立地选自以下基团的取代基：卤素、-SR3a、-SOR3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCHCH3R3b、-OCONHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、叠氮基、-CHO、CO2R3a、氰基、C1-6烷基或-CR5aR6aR7a、C2-6烯基、-CR5a＝CR8aR9a、C2-6炔基和-C≡CR8a。9.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，G是N，并且R1是氢、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基。10.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，G是N，并且R1-R1a连接为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-CCH3＝CH-或-CH＝CCH3-基团。11.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，G是C，Z是NR1a，并且R1-R1a连接为＝CH-CH＝CH-、＝N-CH＝CH-或＝CH-N＝CH-基团。12.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，并且R2是氢、卤素、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基基团。13.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是氢、Cl、Br或甲基。14.式Ib的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或前药：其中：X是NH或S；Y是O或S；Z是O、S、CHR1a或NR1a；R1a是氢、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基；G是N或C；如果G是N，R1是氢、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基，或者R1-R1a连接为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-CCH3＝CH-或-CH＝CCH3-基团；并且如果G是C，R1-R1a连接为＝CH-CH＝CH-、＝N-CH＝CH-或＝CH-N＝CH-基团；R1是氢或C1-6烷基，或者R1-R1a连接形成-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-CCH3＝CH-或-CH＝CCH3-基团或与它们所连接的碳或氮原子一起形成吡啶、嘧啶或吡嗪环；R2是氢、卤代、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基；R3、R5和R6独立地是氢、卤素、-SR3a、-SOR3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCHCH3R3b、-OCONHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、叠氮基、-CHO、CO2R3a、氰基、C1-6烷基或-CR5aR6aR7a、C2-6烯基、-CR5a＝CR8aR9a、C2-6炔基、-C≡CR8a，或者R2-R3连接为-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-基团；R3a、R3b和R4a独立地是氢、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、四唑基、C1-6烷基、环-C1-8烷基-、环-C1-6氧杂烷基-、环-C1-6氮杂烷基-、C2-6烯基、C2-6炔基；其中所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基或四唑基任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、硫醇、C1-6烷基硫醚、C1-6烷基亚砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基磺酰胺、叠氮基、-CHO、-CO2H、C1-6烷基羧酸酯、氰基、C2-6烯基和C2-6炔基；并且所述C1-6烷基、环-C1-8烷基-、环-C1-6氧杂烷基-、环-C1-6氮杂烷基-、C2-6烯基或C2-6炔基选择性地被一个或多个以下基团官能化：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、叠氮基、哌啶基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基或四唑基；R4是氢或卤素。15.权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，G是N，并且R1是氢、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基。16.权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，G是N，并且R1-R1a连接为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-CCH3＝CH-或-CH＝CCH3-基团。17.权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，G是C，Z是NR1a，并且R1-R1a连接为＝CH-CH＝CH-、＝N-CH＝CH-或＝CH-N＝CH-基团。18.权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是氢、Cl、Br或甲基。19.权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，G是N，并且R1是氢、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基。20.权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，G是C，Z是NR1a，并且R1-R1a连接为＝CH-CH＝CH-、＝N-CH＝CH-或＝CH-N＝CH-基团。21.式Ic的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或前药：其中：X是NH或S；Y是O或S；Z是O、S、CHR1a或NR1a；R1a是氢、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基；G是N或C；如果G是N，R1是氢、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基，或者R1-R1a连接为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-CCH3＝CH-或-CH＝CCH3-基团；并且如果G是C，R1-R1a连接为＝CH-CH＝CH-、＝N-CH＝CH-或＝CH-N＝CH-基团；W是OR10a或NHR10a；其中R10a是氢、C1-6烷基、选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基，或者R10a-R6连接为–CH2-CH2-、-CH＝CH-、-N＝CH-或-CH＝N-基团；R2是氢、卤代、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基；R3和R6独立地是氢、卤素、-SR3a、-SOR3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCHCH3R3b、-OCONHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、叠氮基、-CHO、CO2R3a、氰基、C1-6烷基或-CR5aR6aR7a、C2-6烯基、-CR5a＝CR8aR9a、C2-6炔基、-C≡CR8a，或者R2-R3连接为-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-基团；R3a、R3b和R4a独立地是氢、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、四唑基、C1-6烷基、环-C1-8烷基-、环-C1-6氧杂烷基-、环-C1-6氮杂烷基-、C2-6烯基、C2-6炔基；其中所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基或四唑基任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、硫醇、C1-6烷基硫醚、C1-6烷基亚砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基磺酰胺、叠氮基、-CHO、-CO2H、C1-6烷基羧酸酯、氰基、C2-6烯基和C2-6炔基；并且所述C1-6烷基、环-C1-8烷基-、环-C1-6氧杂烷基-、环-C1-6氮杂烷基-、C2-6烯基或C2-6炔基选择性地被一个或多个以下基团官能化：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、叠氮基、哌啶基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基或四唑基；R4是氢或卤素。22.权利要求21所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，Z是O或S，G是N，并且R1是氢、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基。23.权利要求21所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，G是N，Z是NR1a，并且R1-R1a连接为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-CCH3＝CH-或-CH＝CCH3-基团。24.权利要求21所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是S，Y是O或S，G是C，Z是NR1a，并且R1-R1a连接为＝CH-CH＝CH-、＝N-CH＝CH-或＝CH-N＝CH-基团。25.权利要求21所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是氢、Cl、Br或甲基。26.式Id的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或前药：其中：Z是O、S、CHR1a或NR1a；R1a是氢、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基；G是N或C；如果G是N，R1是氢、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基，或者R1-R1a连接为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-CCH3＝CH-或-CH＝CCH3-基团；并且如果G是C，R1-R1a连接为＝CH-CH＝CH-、＝N-CH＝CH-或＝CH-N＝CH-基团；R3和R4独立地是氢或卤素；R6是氢、卤素、-SR3a、-SOR3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCHCH3R3b、-OCONHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、叠氮基、-CHO、CO2R3a、氰基、C1-6烷基或-CR5aR6aR7a、C2-6烯基、-CR5a＝CR8aR9a、C2-6炔基、-C≡CR8a，或者R2-R3连接为-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-基团；R3a、R3b和R4a独立地是氢、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、四唑基、C1-6烷基、环-C1-8烷基-、环-C1-6氧杂烷基-、环-C1-6氮杂烷基-、C2-6烯基、C2-6炔基；其中所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基或四唑基任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、硫醇、C1-6烷基硫醚、C1-6烷基亚砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基磺酰胺、叠氮基、-CHO、-CO2H、C1-6烷基羧酸酯、氰基、C2-6烯基和C2-6炔基；并且所述C1-6烷基、环-C1-8烷基-、环-C1-6氧杂烷基-、环-C1-6氮杂烷基-、C2-6烯基或C2-6炔基选择性地被一个或多个以下基团官能化：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、叠氮基、哌啶基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基或四唑基。27.权利要求26所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z是O或S，G是N，并且R1是氢、C1-6烷基或选择性地被一个或多个以下基团官能化的C1-6烷基：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或叠氮基。28.权利要求26所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中G是N，Z是NR1a，并且R1-R1a连接为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-CCH3＝CH-或-CH＝CCH3-基团。29.权利要求26所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中G是C，Z是NR1a，并且R1-R1a连接为＝CH-CH＝CH-、＝N-CH＝CH-或＝CH-N＝CH-基团。30.权利要求26所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中G是N，R1是甲基，Z是O，R3和R4独立地是氢或卤素，并且R6是-OR3a、-OCH2R3b或-OCHCH3R3b；其中R3a和R3b独立地是氢、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、四唑基、C1-6烷基、环-C1-8烷基-、环-C1-6氧杂烷基-、环-C1-6氮杂烷基-、C2-6烯基、C2-6炔基；其中所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基或四唑基任选地被1-3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、硫醇、C1-6烷基硫醚、C1-6烷基亚砜、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基磺酰胺、叠氮基、-CHO、-CO2H、C1-6烷基羧酸酯、氰基、C2-6烯基和C2-6炔基；并且所述C1-6烷基、环-C1-8烷基-、环-C1-6氧杂烷基-、环-C1-6氮杂烷基-、C2-6烯基或C2-6炔基选择性地被一个或多个以下基团官能化：卤素、硫醇、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、叠氮基、哌啶基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1,2,3-三唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基或四唑基。31.一种化合物，其选自：32.一种化合物，其选自：33.一种化合物，其选自：34.式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或前药，其用于医学治疗中。35.一种药物组合物，包含：a式I的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或前药，和b药学上可接受的载体，其用于医学治疗中。36.式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在研究、药物和生物技术开发中调节cGAS的活性。37.式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗其中通过调节cGAS活性获益的疾病或病况。38.一种用于治疗其中通过调节cGAS活性获益的疾病或病况的方法，包括：向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。39.一种用于治疗其中通过调节cGAS获益的疾病或病况的方法，包括：向有需要的患者施用治疗有效量的包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗剂的组合。40.式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗其中通过调节cGAS获益的疾病或病况的药物中的用途。41.一种药物组合物，包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗其中通过调节cGAS获益的疾病或病况。42.一种药物组合物，包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗剂，其用于治疗其中通过调节cGAS获益的疾病或病况。43.一种药物组合物，包含式I的化合物或其药学上可接受的盐、至少一种其他治疗剂以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其用于治疗其中通过调节cGAS获益的疾病或病况。44.式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗炎症性、过敏性或自身免疫性疾病。45.一种治疗炎症性、过敏性或自身免疫性疾病的方法，包括：向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。46.权利要求45所述的方法，其中所述炎症性、过敏性或自身免疫性疾病是全身性红斑狼疮、银屑病、胰岛素依赖型糖尿病IDDM、硬皮病、AicardiGourtiers综合征、皮肌炎、炎性肠病、多发性硬化、类风湿性关节炎和Sjogren综合症SS。47.一种用于治疗炎症性、过敏性或自身免疫性疾病的方法，包括：向有需要的患者施用治疗有效量的包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗剂的组合。48.一种药物组合物，包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗炎症性、过敏性或自身免疫性疾病。49.一种药物组合物，包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗剂，其用于治疗炎症性、过敏性或自身免疫性疾病。50.式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗感染性疾病。51.一种治疗感染性疾病的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。52.权利要求51所述的方法，其中所述感染性疾病是病毒、细菌或寄生虫感染。53.一种用于治疗感染性疾病的方法，包括：向有需要的患者施用治疗有效量的包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗剂的组合。54.一种药物组合物，包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗感染性疾病。55.一种药物组合物，包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗剂，其用于治疗感染性疾病。56.式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗衰老相关疾病。57.一种治疗衰老相关疾病的方法，包括：向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。58.权利要求57所述的方法，其中所述衰老相关疾病是动脉粥样硬化、心肌梗塞、阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿病、肌肉萎缩性侧索硬化症、肝炎、肾病、糖尿病、癌症和老化。59.一种用于治疗衰老相关疾病的方法，包括：向有需要的患者施用治疗有效量的包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗剂的组合。60.一种药物组合物，包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗衰老相关疾病。61.一种药物组合物，包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗剂，其用于治疗衰老相关疾病。

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