申请/专利权人：拜耳医药股份公司;阿罗诺拉股份有限公司

申请日：2017-09-18

公开（公告）日：2019-08-06

公开（公告）号：CN110099927A

主分类号：C07K16/36(20060101)

分类号：C07K16/36(20060101);A61K39/00(20060101)

优先权：["20160920 CN PCT/CN2016/099474"]

专利状态码：失效-发明专利申请公布后的视为撤回

法律状态：2023.05.16#发明专利申请公布后的视为撤回;2019.08.30#实质审查的生效;2019.08.06#公开

摘要：本发明通常涉及新型结合分子，特别是抗体以及包含其的组合物和试剂盒。所述结合分子能够结合人XI因子，因此设想其特别适用于抑制血栓形成而不损害止血。本文所提供的结合分子、组合物和试剂盒因此尤其意图用于血栓形成相关疾病和病症的治疗。另外，本文提供了编码本发明结合分子的多核苷酸、包含所述多核苷酸的载体和产生该多核苷酸的宿主细胞。

主权项：1.单克隆抗体或其抗原结合片段，其特异性结合人XI因子和或人XIa因子，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包括：a轻链CDR1，其包含序列：KASQSVLYSGDNYLNSEQIDNO:8；b轻链CDR2，其包含序列：AASTLESSEQIDNO:9；和c轻链CDR3，其包含序列：QQYNGDPWTSEQIDNO:10；d重链CDR1，其包含序列：TSGMGVGSEQIDNO:11；e重链CDR2，其包含序列：HIDWDDDKYYSPSLKSSEQIDNO:12；和f重链CDR3，其包含序列：IRSSVYAHYYGMDYSEQIDNO:13。

全文数据：对抗XI因子的新型抗体及其用途背景技术血栓栓塞性疾病，包括静脉和动脉血栓形成，是全世界发病率和死亡率的主要原因。其由正常血液凝固止血失调引起，导致纤维蛋白凝块血栓的异常形成，最终导致组织缺血，并且在某些情况中，由于凝块碎片从血栓中脱落和迁移而导致栓塞。在正常情况下，止血是通过诱导血小板激活和纤维蛋白形成来阻止血液从血管损伤部位流失的重要机制。在机械层面上，止血分两步进行。在初期止血期间，血小板粘附到创伤部位并被激活，最终通过彼此结合而聚集形成血小板栓。在二期止血期间，血小板栓被增强和稳定——一系列涉及凝血蛋白也称为血液凝固系统的酶促反应，最终形成凝血蛋白酶，其将纤维蛋白原转化为纤维蛋白以形成密封血管壁中缺口的稳定凝块。自1964年MacfarlaneNature.1964May2；202:498-9引入血液凝固过程的级联假设以来，关于体内血液凝固的知识已经增长。在过去几年间，已经修订了两种不同途径即所谓的内在和外在途径的理论，其引发凝血并在共同途径中汇聚，最终导致凝血酶生成和纤维蛋白沉积。在当前的模型中，凝血的引发发生于血浆蛋白酶激活因子VII开始与组织因子TF接触并由此与其形成复合物的时候。这种组织因子-FVIIa复合物将酶原FX转化为其活性形式FXa，后者又在辅因子FVa的存在下将凝血酶原凝血因子II转化形成凝血酶IIa。凝血酶是凝血的关键参与者，其又催化纤维蛋白原到纤维蛋白的转化。此外，凝血酶激活血小板所表达的特异性受体，这导致后者的活化。激活的血小板与纤维蛋白的组合对于凝块形成至关重要，因此是正常止血的基本参与者。FVIIa-TF复合物还将FIX转化为蛋白酶FIXa，后者在FVIIIa存在下激活另外的FX以维持凝血酶产生。凝血途径涉及凝血因子XIFXI。已证实FXI与凝血级联的其它成员一样，是一种血浆丝氨酸蛋白酶酶原，其在桥接体内血液凝固的起始阶段与扩增阶段中起重要作用DavieEWetal.,，Biochemistry.1991Oct29；3043:10363-70,GailaniDandBrozeGJJr.,Science.1991Aug23；2535022:909-12；KravtsovDVetal.Blood.2009Jul9；1142:452-8。令人惊奇地，FXI缺乏通常不会导致自发性出血，但是与止血困难的出血风险提高有关，尽管出血的严重程度与FXI的血浆水平相关性不大。已有报道称人的严重FXI缺乏对于血栓形成性疾病具有一定的保护性作用，包括缺血性脑卒中和深静脉血栓形成DVTSalomonOetal,ThrombHaemost.2011Feb；1052:269-73；SalomonOetal,Blood.2008Apr15；1118:4113-7。然而，高水平的FXI与血栓形成性事件相关，据报道其导致较高的DVT、心肌梗死MI和脑卒中的风险MeijersJCetal,NEnglJMed.2000Mar9；34210:696-701。综合而言，先前的研究显示，FXI在维持止血方面的支持作用不大，然而其是血栓形成发病机理的重要因素，因此使得FXI成为抗血栓治疗的有希望的靶点。这是因为，尽管血栓形成和止血不是相同的分子过程，但它们的相似性足以使现在使用的抗血栓药物无意中靶向二者。现在可用的抗血栓药物或者靶向血栓的构建模块纤维蛋白或血小板，或者抑制分子凝血因子和细胞血小板参与血栓形成过程。几十年来，抗血小板、溶纤和抗凝剂已成为治疗和预防血栓栓塞性疾病的主力，并且是临床实践中最常用的处方药。然而，在以有效量给药时，大多数这些药剂能够完全阻断血栓形成和止血。迄今为止，显示治疗潜力的抗FXI抗体的少数几个实例之一是Tucker等人公布的鼠抗体1A6也称为aXIMabPreventionofvasculargraftocclusionandthrombus-associatedthrombingenerationbyinhibitionoffactorXI.ErikI.Tucker,UllaM.Marzec,TaraC.White,SawanHurst,SandraRugonyi,OwenJ.T.McCarty,DavidGailani,AndrásGruber,andStephenR.Hanson.Blood.2009Jan22；1134:936-944。专利申请WO2009067660A2其还公布为美国专利9,125,895中也公布了抗体1A6，该文献通过引用以其整体并入本文。然而，由于抗体1A6是鼠抗体，其不适合用于人类治疗，尤其是对慢性用途，例如抗血栓治疗。将鼠抗体转化为可接受的治疗抗体的一种方法是所谓的人源化。标准技术对于本领域技术人员来说是可用的，诸如以下所描述的那些：O’BrienandJones,HumanisingAntibodiesbyCDRGrafting,Chapter40；AntibodyEngineering,PartoftheseriesSpringerLabManualspp567-590；R.Kontermannetal.eds.,AntibodyEngineering；Springer-VerlagBerlinHeidelberg2001andinHwang,Almagro,Buss,Tan,andFoote2005UseofhumangermlinegenesinaCDRhomology-basedapproachtoantibodyhumanization.Methods,May；361:35-42以及其中的参考文件。为进一步降低人源化抗体的固有免疫原性潜力，需要进一步的序列优化和种系化。当申请人应用这些标准方法来人源化和优化亲本parenteral抗体时，所得抗体中的一些在生物化学实验中显示出与亲本抗体1A6相当的结合活性，然而在基于血浆的实验中则显示显著的活性丧失，并且在体内凝血模型中是不足的。迄今为止，没有可易得的解释说明为什么亲本鼠抗体1A6和人源化变体的相当的生物化学特征不能转化为有效的抗血栓活性。令人惊奇地，通过引入进一步的序列改变，已产生了在体内显示相当的生物化学特征和抗血栓功效的亲本鼠抗体1A6的人源化抗体抗体TPP-3583。使用本发明的抗体，产生了如下的治疗分子：其具有降低的免疫原风险，有效阻断血栓形成而不削弱止血，从而使得抗血栓治疗更安全，因此拓宽了可应用抗血栓治疗的临床适应症和场景的范围。发明内容在第一方面，本发明提供了一种结合分子，其包括：轻链CDR1，其包含序列：KASQSVLYSGDNYLNSEQIDNO:8；轻链CDR2，其包含序列：AASTLESSEQIDNO:9；轻链CDR3，其包含序列：QQYNGDPWTSEQIDNO:10；重链CDR1，其包含序列：TSGMGVGSEQIDNO:11；重链CDR2，其包含序列：HIDWDDDKYYSPSLKSSEQIDNO:12；和重链CDR3，其包含序列：IRSSVYAHYYGMDYSEQIDNO:13。结合分子可包含如SEQIDNO:17所示的VL区和或如SEQIDNO:18所示的VH区。所述结合分子能够结合因子XI和或因子XIa，特别是人或非人灵长类动物因子XI或人或非人灵长类动物因子XIa。特别地，结合分子结合在对应于因子XI的A3结构域其包含SEQIDNO:7的氨基酸200-283的氨基酸序列内，并具体结合到对应于以下的氨基酸序列的结构域中：aSEQIDNO:7的氨基酸200-215；bSEQIDNO:7的氨基酸221-222；cSEQIDNO:7的氨基酸252-254；dSEQIDNO:7的氨基酸259-261；eSEQIDNO:7的氨基酸270-272；和fSEQIDNO:7的氨基酸276-278。在这里，人XI因子的氨基酸编号包括从位置1的蛋氨酸开始的信号序列。设想所述结合分子可为抗体，特别是人源化单克隆抗体或其抗原结合片段，例如为IgG抗体。在另一方面，本发明提供了编码如本文所定义的结合分子的多核苷酸，和包括所述多核苷酸的载体，特别是表达载体。本发明还涉及包括所述载体或多核苷酸的宿主细胞。在另一方面，提供了制备如本文所述结合分子的方法，所述方法包括在允许所述结合分子表达的条件下培养如本文所定义的宿主细胞，以及任选地从培养物回收所产生的结合分子。另外，本发明涉及包括如本文所定义的结合分子、多核苷酸、载体和或宿主细胞以及任选的可药用赋形剂的药物组合物。所述药物组合物可包括其它活性剂，特别是抗血栓和或抗凝剂，或者作为组合治疗的一部分与其它活性剂一起给药。根据本发明，结合分子、多核苷酸、载体、宿主细胞或药物组合物可用于抑制受试者的血液凝固、血小板聚集和或血栓形成的方法中，因此其可用于疾病的治疗和或预防，特别是心血管疾病，优选血栓形成性或血栓栓塞性疾病和或血栓形成性或血栓栓塞性并发症。本文还提供了结合分子作为血液样品、血液保存、血浆制品、生物样品或医药添加剂中的抗凝剂或作为医用装置上的涂层的用途。另外，本发明涉及包含如本文所述的结合分子、多核苷酸、载体、宿主细胞或药物组合物的试剂盒。附图说明图1：抗FXI抗体TPP-3583的序列。图2：鼠抗FXI抗体1A6对人凝血因子XIFXI的结合活性EC50值。图3：人源化和种系化的抗FXI抗体TPP-3583的结合活性EC50值，所述抗体包括作为轻链可变区的氨基酸序列SEQIDNO:17和作为重链可变区的氨基酸序列SEQIDNO:18。图4：人源化和种系化的抗FXI抗体TPP-3577的结合活性EC50值，所述抗体包含作为轻链可变区的氨基酸序列SEQIDNO:19和作为重链可变区的氨基酸序列SEQIDNO:20。图5：人源化和种系化的抗FXI抗体TPP-3290的结合活性EC50值，所述抗体包含作为轻链可变区的氨基酸序列SEQIDNO:21和作为重链可变区的氨基酸序列SEQIDNO:22。图6：人源化和种系化的抗FXI抗体TPP-3238的结合活性EC50值，所述抗体包含作为轻链可变区的氨基酸序列SEQIDNO:23和作为重链可变区的氨基酸序列SEQIDNO:24。图7：通过竞争性ELISA实验对抗体TPP-3583的结构域分析。图8：通过本发明的抗体将FXI转化为其活性形式FXIa的功能中和。抑制FXIIa引发FXI向其活性形式FXIa的转化。人源化和种系化的抗FXI抗体TPP-3583的抑制活性IC50值。图9：列举某些抗体的EC50值和aPTT值。图10：在TPP3583静脉内应用之后在体内测量胶原涂布的血管移植物上的血小板沉积。图11：在TPP3583静脉内应用之后在体内测量胶原涂布的血管移植物上的纤维蛋白沉积。具体描述FXI的抑制–这在病理学血栓形成的发展中起关键作用，同时对生理性止血具有有限或没有作用–是开发实现改善的效益-风险比的新型抗血栓剂的有希望的新方法。本发明尤其提供了能够特异性结合FXI从而抑制FXI转化为其激活形式FXIa的新型结合分子。另外，结合分子还显示与FXIa结合。因此认为本文所提供的结合分子阻断参与blotclotting和血栓形成的下游参与者的激活。特别地，本发明人提供了鼠1A6抗FXI抗体的人源化版本，其有利地以与1A6相当的亲和力结合FXI还有FXIa。另外，结合分子有效地降低了blotclotting，正如其在低浓度下延长活化部分凝血活酶时间aPTT的能力所表明的。因此本发明的结合分子是用于有效治疗和或预防血栓形成性或血栓栓塞性疾病和或血栓形成性或血栓栓塞性并发症的有希望的新药剂，并且还认为其是有效的并且不会严重损害止血，从而最小化出血风险。结合分子本发明的结合分子通过对如WO2009067660A2中所公开的鼠抗FXI抗体1A6进行人源化和随后的CDR优化而获得。令其惊讶的是，本发明人发现与1A6CDR相比在其CDR区中包含多个氨基酸置换的结合分子显示有利的特性。本发明的结合分子能够以与1A6相当的亲和力结合FXI和抑制其转化为其活性形式FXIa，并且有效降低血液结块blootclotting。相反，具有更少或更多个氨基酸置换的其它候选结合分子不显示相同的有利特性。因此，在第一方面，本发明涉及能够特异性结合因子XI的结合分子，该结合分子包括以下互补决定区CDR：轻链CDR1：KASQSVDYDGDSYLNSEQIDNO:1，轻链CDR2：AASNLESSEQIDNO:2，轻链CDR3：QQSNGDPWTSEQIDNO:3，重链CDR1：TSGMGVGSEQIDNO:4，重链CDR2：HIWWDDDKYYNPSLKSSEQIDNO:5，和重链CDR3：KRSSVVAHYYAMDSEQIDNO:6，其中所述CDR特征在于至少两个CDR累积包括10、11、12、13或14个氨基酸置换。术语"氨基酸"或"氨基酸残基"通常是指具有其领域公认定义的氨基酸，诸如选自下组的氨基酸：丙氨酸Ala或A；精氨酸Arg或R；天冬酰胺Asn或N；天冬氨酸Asp或D；半胱氨酸Cys或C；谷氨酰胺Gln或Q；谷氨酸Glu或E；甘氨酸Gly或G；组氨酸His或H；异亮氨酸ILe或I；亮氨酸Leu或L；赖氨酸Lys或K；蛋氨酸Met或M；苯丙氨酸Phe或F；脯氨酸Pro或P；丝氨酸Ser或S；苏氨酸Thr或T；色氨酸Trp或W；酪氨酸Tyr或Y；和缬氨酸VaI或V，尽管可根据需要使用修饰氨基酸、合成氨基酸或稀有氨基酸。通常，氨基酸可分组为具有非极性侧链例如，Ala、Cys、He、Leu、Met、Phe、Pro、VaI；带负电荷侧链例如，Asp、GIu；带正电荷侧链例如，Arg、His、Lys；或不带电荷极性侧链例如，Asn、Cys、GIn、GIy、His、Met、Phe、Ser、Thr、Trp和Tyr。置换数量和分布氨基酸置换通常可以任何方式遍布于CDR，即，例如，一个CDR可包括一个交换exchange，且第二个CDR可包括9、10、11、12或13个置换。或者两个CDR可包括5个氨基酸置换，或者所有六个CDR可均包括氨基酸置换，例如，每个CDR中两个置换。本文特别设想了包括在轻链CDR1、CDR2和或CDR3中的至少5个氨基酸置换和在重链CDR1、CDR2和或CDR3中的至少5个氨基酸置换的结合分子。通常，氨基酸置换实际上可以任何方式分布，只要与1A6CDR氨基酸序列相比累积的氨基酸置换数量在10至14个范围内即，包括10、11、12、13或14个并且优选不破坏结合分子结合因子XI的能力即可。置换类型通常，可想到与1A6相比的CDR中氨基酸置换的任何组合，只要其不破坏本发明的结合分子的有利特性即可。氨基酸交换exchanges可以是保守性的即，将一个类别或组别的氨基酸交换exchanging为上文所列的相同类别或组别的另一种氨基酸或非保守性的即，将一个类别组别的氨基酸交换exchanging为来自另一个类别组别的另一种氨基酸。根据本发明的具体氨基酸置换包括以下：对于SEQIDNO:1，D9→L9，D11→S11和或S14→N14；对于SEQIDNO:2，N6→T6；对于SEQIDNO:3，S5→Y5；对于SEQIDNO:4，G12→C12；对于SEQIDNO:5，W5→D5，N13→S13；对于SEQIDNO:6，K3→I3，V8→Y8，A13→G13和或Y16→V16。优选的置换产生在0.03μM或更低，或0.015μM或更低，或0.01μM或更低的浓度下导致aPTT如本文中其它地方所述延长1.5倍的本发明的结合分子。特别地，本发明的结合分子可包括以下CDR：轻链CDR1，其包括以下序列：KASQSVLYSGDNYLNSEQIDNO:8或KSSQSVLYSGDNYLNSEQIDNO:14，优选SEQIDNO:8；和或轻链CDR2，其包括以下序列：AASTLESSEQIDNO:9；和或轻链CDR3，其包括以下序列：QQYNGDPWTSEQIDNO:10；和或重链CDR1，其包括以下序列：TSGMGVGSEQIDNO:11；和或重链CDR2，其包括以下序列：HIDWDDDKYYSPSLKSSEQIDNO:12或HIDWDDDKYYSTSLKSSEQIDNO:15，优选SEQIDNO:12；和或重链CDR3，其包括以下序列：IRSSVYAHYYGMDYSEQIDNO:13或IRSSVYAHYYGMDVSEQIDNO:16，优选SEQIDNO:13。从以上明显可见，根据本发明的结合分子可包括上述CDR中的一个或多个，任选组合。根据本发明的特别优选的结合分子其可为单克隆抗体或其抗原结合片段包括以下CDR：包括序列KASQSVLYSGDNYLNSEQIDNO:8的轻链CDR1；包括序列AASTLESSEQIDNO:9的轻链CDR2；包括序列QQYNGDPWTSEQIDNO:10的轻链CDR3；包括序列TSGMGVGSEQIDNO:11的重链CDR1；包括序列HIDWDDDKYYSPSLKSSEQIDNO:12的重链CDR2；和包括序列IRSSVYAHYYGMDYSEQIDNO:13的重链CDR3。根据本发明的进一步特别优选的结合分子其可为单克隆抗体或其抗原结合片段包括以下CDR：由序列KASQSVLYSGDNYLNSEQIDNO:8组成的轻链CDR1；由序列AASTLESSEQIDNO:9组成的轻链CDR2；由序列QQYNGDPWTSEQIDNO:10组成的轻链CDR3；由序列TSGMGVGSEQIDNO:11组成的重链CDR1；由序列HIDWDDDKYYSPSLKSSEQIDNO:12组成的重链CDR2；和由序列IRSSVYAHYYGMDYSEQIDNO:13组成的重链CDR3。另外，本发明的结合分子包括如SEQIDNO:17或SEQIDNO:19所示的轻链可变区VL或VL区，优选如SEQIDNO:17所示的VL区，和或如SEQIDNO:18或SEQIDNO:20所示的重链可变区VH或VH区，优选如SEQIDNO:18所示的VH区。因此，优选的本发明结合分子包括如SEQIDNO:17所示的VL区和如SEQIDNO:18所示的VH区。然而，本文所公开的VL和VH区的其它组合也是可想到的。因此，优选实施方式是具有如图1所绘序列的人源化单克隆抗体TPP-3583。因子XI如本文前面所阐述的，本发明的结合分子优选能够结合因子XI。“因子XI”在本文中也称为“凝血因子XI”、“FXI或“fXI”，其是分子量为约160千道尔顿kD的双链糖蛋白。两条链可为相同的经二硫键连接的分子量为约80,000道尔顿的多肽。FXI含有4个“苹果结构域appledomains”来自N-末端的A1-A4，重链和C-末端催化结构域轻链。不希望受限于特定理论，认为四个苹果结构域包含对其它蛋白的FXI结合位点，诸如A1对凝血酶；A2对HK，A3对因子IXFIX、GPIb和肝素，A4对FXIIa。FXI可通过因子XIIaFXIIa转化为其活性形式，凝血因子XIaFXIa。丝氨酸蛋白酶FXIa转化凝血因子IX为IXa，后者随后激活凝血因子XXa。Xa随后可介导凝血因子II凝血酶激活。特别地，术语“因子XI”是指具有UniprotAccNo.P03951，2015年10月14日的194版本的人凝血因子XISEQIDNO:7。如本文中其它地方所阐述的，特别设想本发明的结合分子结合到对应于SEQIDNO:7的氨基酸200-283的氨基酸序列内的结构域。人FXI的氨基酸编号包括从位置1的氨基酸蛋氨酸开始的信号序列。当根据本公开使用时，术语“位置”表示本文所描绘的氨基酸序列中的氨基酸的位置或者本文所描绘的核苷酸序列中的核苷酸的位置。本文所用的术语“对应”还包括，位置不止由前述核苷酸氨基酸的数量决定，而是还要在序列的周围部分的背景下观察。因此，根据本公开的指定氨基酸或核苷酸的位置可因序列中其它地方的氨基酸或核苷酸缺失或添加而改变。因此，当根据本公开将一个位置称为“对应位置”时，应理解核苷酸氨基酸的指定数字可能不同，但是仍然可以具有相似的相邻核苷酸氨基酸。为确定指定序列中的氨基酸残基或核苷酸是否对应于“亲本”氨基酸或多核苷酸序列例如，如SEQIDNO:7所示的序列，技术人员可使用本领域公知的方式和方法，例如，手工或如本文所例示的使用计算机程序的序列比对。术语"表位"通常是指结合结构域所识别的抗原通常为多肽上的位点，并且也可被称为“抗原结构”或“抗原决定簇”。术语"结合结构域"是指"抗原结合位点”，即，表征结合分子中与抗原或抗原组不同物种中的相同抗原上的指定靶表位结合相互作用的结构域。靶抗原可包括单个表位，但通常包括至少两个表位，并且可包括任何数量的表位，这取决于抗原的大小、构象和类型。并且，应注意靶抗原上的“表位”通常为靶多肽，但也可是或包括非多肽成分，例如，表位可包括糖类侧链。术语“表位”通常包含线性表位表位和构象表位。线性表位为被包含在氨基酸主序列中的连续表位，并且通常包含至少2个氨基酸或更多。构象表位由通过靶抗原特别是靶多肽的折叠而并列的非连续氨基酸。设想本发明的结合分子识别位于因子XI的重链上的表位，其包含因子XISEQIDNO:7的至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个连续或不连续氨基酸的序列。特别设想本文所提供的结合分子结合到人XI因子的A3结构域，其包括SEQIDNO:7的氨基酸200-283。然而，还设想结合分子可以能够结合如上所指出的人FXI的变体。术语“变体”当与FXI相关使用时是指如下的多肽：其与“亲本”FXI序列相比包括一个或多个氨基酸序列置换、缺失和或添加，并且发挥相同的生物学功能，即，能够被转化为其活性形式FXIa，后者具有丝氨酸蛋白酶活性并且催化因子IX的激活，从而触发血液凝固的内在途径。氨基酸置换可以如本文所定义的是保守性的，或者是非保守性的，或者是其任意组合。FXI变体可在羧基末端或者在氨基末端其中氨基末端可包括或不包括前导序列具有氨基酸残基添加。特别地，术语“变体”当与FXI相关使用时包括已知FXI多肽例如具有如SEQIDNO:7所示的序列的FXI多肽的同种型、等位基因或剪接变体或者翻译后修饰变体例如，糖基化变体。容易理解本发明的结合分子可特别地显示对如下FXI变体的亲和力：所述FXI变体包括对应于SEQIDNO:7的氨基酸200-283的氨基酸序列，或者具体地对应于以下的氨基酸序列：aSEQIDNO:7的氨基酸201-215；bSEQIDNO:7的氨基酸221-222；cSEQIDNO:7的氨基酸252-254；dSEQIDNO:7的氨基酸259-261；eSEQIDNO:7的氨基酸270-273；和或fSEQIDNO:7的氨基酸276-278。根据以上，还设想结合分子也能够结合FXIa及其变体，条件是它们包括前述氨基酸段aminoacidstretches或与其对应的氨基酸位置中的至少一个。本发明的结合分子还可以能够结合来自其它哺乳动物物种的FXI，优选非人灵长类动物物种。这些非人FXI多肽优选由FXI基因或其直接同源物或间接同源物编码，并且显示与人FXI相同的生物学功能。本发明的结合分子的潜在非人灵长类动物蛋白靶包括以下多肽：UniprotAccNo.H2QQJ4黑猩猩，2015年11月11日entryversion26，UniprotAcc.No.H2PEX7苏门答腊猩猩，2015年11月11日entryversion27，UniprotAcc.No.A0A0D9S2M6绿猴，2015年11月11日entryversion6，UniProtAcc.No.G3R2X1西部低地大猩猩，2015年10月14日entryversion27，UniprotAcc.No.A0A096NC95东非狒狒，2015年11月11日entryversion11，UniprotAcc.No.G1RLE8白颊长臂猿，2015年11月11日entryversion28，UniprotAcc.No.G7PKF5食蟹猴，2015年10月14日entryversion13，UniProtAcc.No.G7MSF8恒河猴，2015年10月14日entryversion。设想前述多肽的变体也是本发明结合分子的靶。所设想的本发明结合分子识别的非人灵长类动物多肽靶被特别设想为包括对应于SEQIDNO:7的氨基酸200-283的序列，和或对应于以下的氨基酸序列：aSEQIDNO:7的氨基酸201-215；bSEQIDNO:7的氨基酸221-222；cSEQIDNO:7的氨基酸252-254；dSEQIDNO:7的氨基酸259-261；eSEQIDNO:7的氨基酸270-273；和或fSEQIDNO:7的氨基酸276-278，或者与其具有至少95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列。因此，在本文中还提供了针对FXI的跨物种特异性结合分子，特别是在非人灵长类动物中。因此，本文所用的术语"跨物种识别"或"物种间特异性"表示本文所述的结合分子与人和非人特别是非人灵长类动物物种中的相同靶多肽的结合。如前所述，设想本文所述的结合分子还能够结合人或非人灵长类动物因子XIa。因此，在结合分子关于因子XI的结合特征的上下文中所公开的内容优选在适当变动后同样适用于其对因子XIa的结合特征。抗体特别设想本发明的结合分子为抗体。正如本领域中公知的，抗体是能够通过位于免疫球蛋白分子的可变区中的至少一个表位识别位点特异性结合靶表位的分子。术语“抗体”、“抗体分子”和“免疫球蛋白”可互换使用，并且在本文中具有其最广泛的含义，并且包括天然抗体、单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体例如，双特异性抗体、天然或合成抗体衍生物、片段或变体、包括所需特异性的抗原结合片段的融合蛋白以及包括所需特异性的抗原结合位点的抗体的任何其它修饰构造。设想根据本发明的抗体能够结合如本文中其它地方所述的FXI，并且优选显示如所附实施例中所阐述的抗体TTP-3583和TTP-3577的有利特征。天然抗体"天然抗体"是四聚糖蛋白。在自然形成的天然抗体中，每个四聚物由两对相同的多肽链组成，每对具有一个"轻链约25kDa"和一个"重链约50-70kDa"。每个链的氨基末端部分包括约100-100个或更多个氨基酸的“可变超变"区，其主要负责抗原识别。超变区包括来自"互补决定区"或CDR或“CDR区”的氨基酸残基。“框架"或FR残基是非超变区残基的那些可变域残基。轻链和重链都被分为结构和功能同源的区，其被称为“恒定区”和“可变区”。术语"恒定"和"可变"是功能性用语。在这方面，应意识到轻链VL和重链VH的可变区均决定抗原识别和特异性。术语“VL”、“VL区”和“VL结构域”在全文中可互换使用以指代轻链的可变区。类似地，术语“VH”、“VH区”和“VH结构域”在全文中可互换使用以指代重链的可变区。术语“CL”、“CL区”和“CL结构域”在本文中可互换使用以指代轻链恒定区。术语“CH”、“CH区”和“CH结构域”在本文中可互换使用以指代重链恒定区，并且包括“CH1”、“CH2”和“CH3”区或结构域。相反，轻链CL和重链CH1、CH2或CH3的恒定域赋予重要的生物学特性，诸如分泌、经胎盘移动性、Fc受体结合、补体结合等。按照惯例，恒定区结构域的编号随着它们远离抗体的抗原结合位点或氨基末端而增大。N-末端部分是可变区，且C-末端部分是恒定区；CH3和CL区实际上分别包括重链和轻链的羧基末端。如上所述，可变区允许抗体选择性识别和特异性结合抗原上的表位。即，抗体的这些可变结构域内的互补决定区CDR的VL和VH区或子集结合形成确定三维抗原结合位点的可变区。这种四级quaternary抗体结构形成了存在于Y的每个臂末端的抗原结合位点。更特别地，VH和VL区中每个上的三个CDRCDR1、CDR2、CDR3，通过Kabat编号系统确定定义了抗原结合位点。轻链的三个CDR在本文中也被命名为CDR1LC或CDRL1、CDR2LC或CDRL2以及CDR3LC或CDRL3。重链的三个CDR命名为CDR1HC或CDRH1、CDR2HC或CDRH2以及CDR3HC或CDRH3。在天然抗体中，每个抗原结合结构域中存在的六个"互补决定区"或"CDRs"或“CDR区”通常为短的、不连续的氨基酸序列，当抗体在水性环境anaqueousenvironment中显示其三维构造时，其特异性地定位以形成抗原结合结构域。如本文前面所阐述的，设想本发明的结合分子特别是抗体包括包含序列KASQSVLYSGDNYLNSEQIDNO:8或KSSQSVLYSGDNYLNSEQIDNO:14或者由该序列组成的轻链CDR1，优选SEQIDNO:8；和或包含序列AASTLESSEQIDNO:9或由该序列组成的轻链CDR2；和或包含序列QQYNGDPWTSEQIDNO:10或由该序列组成的轻链CDR3；和或包含序列TSGMGVGSEQIDNO:11或由该序列组成的重链CDR1；和或包含序列HIDWDDDKYYSPSLKSSEQIDNO:12或HIWWDDDKYYNPSLKSSEQIDNO:15或者由该序列组成的重链CDR2，优选SEQIDNO:12；和或包含序列IRSSVYAHYYGMDYSEQIDNO:13或IRSSVYAHYYGMDVSEQIDNO:16或由该序列组成的重链CDR3，优选SEQIDNO:13。根据本发明的特别优选的结合分子可以是包括以下CDR的单克隆抗体或其抗原结合片段：包含序列KASQSVLYSGDNYLNSEQIDNO:8或由该序列组成的轻链CDR1；包含序列AASTLESSEQIDNO:9或由该序列组成的轻链CDR2；包含序列QQYNGDPWTSEQIDNO:10或由该序列组成的轻链CDR3；包含序列TSGMGVGSEQIDNO:11或由该序列组成的重链CDR1；包含序列HIDWDDDKYYSPSLKSSEQIDNO:12或由该序列组成的重链CDR2；和包含序列IRSSVYAHYYGMDYSEQIDNO:13或由该序列组成的重链CDR3，以上所有均在图1中绘出。技术人员将容易地理解CDR分别位于轻链和重链的可变区。本发明的特别优选的实施方式是包括以下轻链的抗原结合位点和以下重链的抗原结合位点的抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链包括：包含如SEQIDNO:8所示序列的轻链CDR1；包含如SEQIDNO:9所示序列的轻链CDR2；和包含如SEQIDNO:10所示序列的轻链CDR3；并且所述重链包括：包含如SEQIDNO:11所示序列的重链CDR1；包含如SEQIDNO:12所示序列的重链CDR2；和包含如SEQIDNO:13所示序列的重链CDR3。本发明的进一步特别优选的实施方式是包括以下轻链的抗原结合位点和以下重链的抗原结合位点的抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链包括：由如SEQIDNO:8所示序列组成的轻链CDR1；由如SEQIDNO:9所示序列组成的轻链CDR2；和由如SEQIDNO:10所示序列组成的轻链CDR3；并且所述重链包括：由如SEQIDNO:11所示序列组成的重链CDR11；由如SEQIDNO:12所示序列组成的重链CDR2；和由如SEQIDNO:13所示序列组成的重链CDR3。包括上述CDR的单克隆抗体在所附实施例中评估并在本文中命名为“TTP-3583”。设想本发明的结合分子特别是抗体包括如SEQIDNO:17或SEQIDNO:19所示的VL区，优选SEQIDNO:17所示的VL区，和或如SEQIDNO:18或SEQIDNO:20所示的VH区，优选SEQIDNO:18所示的VH区。因此，本发明的优选的抗体包括如SEQIDNO:17所示的VL区和如SEQIDNO:18所示的VH区。然而，本文所公开的VL和VH区的其它组合也是可想到的。本发明的结合分子特别是抗体包括如SEQIDNO:27或SEQIDNO:29所示的轻链，优选如SEQIDNO:27所示的轻链，和或如SEQIDNO:28或SEQIDNO:30所示的重链，优选如SEQIDNO:28所示的重链。因此，本发明的优选的抗体包括如SEQIDNO:27所示的轻链如SEQIDNO:28所示的重链。然而，本文所公开的轻链和重链的其它组合也是可想到的。本发明的特别优选的实施方式是包括如SEQIDNO:17所示的VL区和如SEQIDNO:18所示的VH区的单克隆抗体或其抗原结合片段。根据本发明的特别优选的结合分子是包括如SEQIDNO:27所示的轻链序列和如SEQIDNO:28所示的重链序列的单克隆抗体或其抗原结合片段。根据本发明的特别优选的结合分子是由如SEQIDNO:27所示的轻链序列和如SEQIDNO:28所示的重链序列组成的单克隆抗体。根据本发明的特别优选的单克隆抗体是抗体TPP-3583。每个轻链和重链的羧基末端部分限定了主要负责效应子功能的恒定区。免疫球蛋白可被分为不同类别，这取决于其重链恒定域的氨基酸序列。重链分类为muμ、deltaΔ、gammaγ、alphaα和epsilonε，并且将抗体的同型分别限定为IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。这些中的若干可进一步分为子类或同型，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。不同的同型具有不同的效应子功能；例如IgG1和IgG3同型经常具有ADCC活性。轻链分类为kappa或lambdaκ,λ。每个重链类别可与kappa或lambda轻链结合。通常，轻链和重链彼此共价结合，并且两个重链的“尾”部通过共价二硫键或非共价键彼此结合。根据本发明的抗体可为IgG抗体，特别是IgG1。单克隆抗体根据本发明特别设想的是单克隆抗体及其抗原结合片段。本文所用的术语"单克隆抗体"是指从基本同种的抗体种群即，除了可能少量存在的可能的自然发生的突变之外，构成种群的各个抗体是相同的获得的抗体。与通常包括针对不同表位的不同抗体的常规多克隆抗体制剂相反，单克隆抗体包含基本相似的表位结合位点，因此通常针对抗原上的相同表位。因此，术语“单克隆抗体”包括重组、嵌合、人源化、人或人工程化TM单克隆抗体。用于产生单克隆抗体的多种制备方法在本领域中是已知的，并且在例如Goding,MonoclonalAntibody:PrinciplesandPractice,pp.116-227AcademicPress,1996中描述。合适的技术包括：Kohleretal.,，Nature,256:4951975首次描述的杂交瘤法；涉及分离和测序编码单克隆抗体的DNA及其随后在合适宿主细胞中的引入和表达的重组DNA法；以及使用McCaffertyetal.,，Nature,348:552-5541990中首次描述的技术从抗体噬菌体文库中分离抗体。嵌合抗体如本文中其它地方所阐述的，术语“抗体”还包括嵌合抗体。本文所用的短语"嵌合抗体"是指包含源自通常源于不同物种的两种不同抗体的序列的抗体。特别地，该术语是指如下的抗体以及这种抗体的片段：其中重链和或轻链的一部分与来自特定物种或属于特定抗体类别或子类的抗体中的对应序列相同或同源，而链的其它部分则与源于另一物种或属于另一抗体类别或子类的抗体中的对应序列相同或同源。换言之，术语"嵌合抗体"用于表示其中抗原结合位点得自或源自第一物种并且恒定区根据本发明其可为完整的、部分的或修饰的得自第二物种的任何抗体。例如，抗原结合位点可来自非人来源例如，小鼠或灵长类动物，且恒定区可为人的。通常，嵌合抗体可例如包括人和鼠抗体片段，通常为人恒定区和鼠可变区。人源化抗体如本文中前面所述的，本发明特别涉及源自WO2009067660A2中所述的鼠抗人FXI1A6的单克隆人源化抗体及其抗原结合片段。“人源化抗体”通常定义为以下者：其是I源自非人来源例如，带有异种免疫系统的转基因小鼠，该抗体基于人种系序列；或IICDR-移植的，其中可变区的CDR来自非人来源，而可变区的一个或多个框架区和或CDR序列的一部分可以是人源的，并且通常恒定区如果有的话是人源的。因此，术语"人源化抗体"包括如下的抗体：其中人抗体的重链或轻链或者二者中的可变区通过来自已知特异性的非人抗体的一个或多个CDR的至少部分置换而改变，如果必要，则通过部分框架区置换和序列变化而改变。换句话说，其中将具有已知特异性的来自非人抗体诸如小鼠、大鼠、兔或非人灵长类动物抗体的一个或多个“供体”CDR移植到人源重链或轻链框架区的抗体在本文中被称为"人源化抗体"。不必将所有CDR置换为来自供体可变域的完整CDR以将一个可变域的抗原结合能力转移给另一个。而是，仅需转移保持目标靶结合位点的活性所必须的那些残基。本发明人通过测定1A6CDR残基和从数据库中选择与鼠VH和VL序列具有最佳整体同源性的人种系序列作为用于移植VH和VLCDR的受体人种系框架来人源化小鼠1A6抗体，如实验1中详述的那样。随后，通过将1A6中的氨基酸交换在序列同一性和同源性方面最接近的人种系序列中的对应氨基酸种系化来对所产生人源化抗体进行CDR优化，如实验2中所述的那样。随后，本发明人发现在CDR序列中包括10、11、12、13或14个氨基酸置换、特别是包括在本文其它地方所披露的CDR序列的种系化的人源化1A6抗体在结合特征和生物活性方面显示有利特性，但具有更多TP-3283,TTP3290或更少氨基酸置换的抗体则否。对于本发明，术语“人源化”抗体中包含已进行CDR优化“种系化”的人源化抗体。人源化抗体的重链或轻链或二者的可变区的框架区FR可仅包括人类来源的残基，在这种情况中人源化抗体的这些框架区被称为“全人源框架区”。包含人源和供体源框架残基的混合物的人源框架区在本文中被称为“部分人源框架区”。并且，人源化抗体可包括既没有在受体抗体中也没有在供体抗体中发现的残基。进行这些修饰以进一步改善抗体性能例如，获得所需的亲和力。因此，通常，人源化抗体将包括基本全部的至少一个、通常两个可变区，其中全部或部分的CDR对应于非人免疫球蛋白的CDR，并且全部或基本全部的FRs是人免疫球蛋白序列的FRs。人源化抗体任选还包括至少一部分免疫球蛋白通常为人免疫球蛋白的恒定区Fc。人抗体“人”抗体在这里定义为并非嵌合的或“人源化的”并且也不是全部或部分来自于非人物种。人抗体或功能性抗体片段可源自人，或者可以是合成的人抗体。“合成的人抗体”在本文中定义为经模拟具有全部或部分源自于合成序列的序列的抗体，所述合成序列是基于对已知人抗体序列的分析。人抗体序列或其片段的模拟设计可通过例如分析人抗体或抗体片段序列数据库并且利用由其获得的数据设计氨基酸序列来实现。人抗体或功能性抗体片段的另一个实例是由从人来源的抗体序列文库即，该文库是基于从人天然来源获取的抗体分离的核酸所编码的人抗体或功能性片段。片段、变体和衍生物如本文中前面所述的，本发明包含全长抗体及其抗原-结合片段、变体和衍生物。片段术语“抗体片段”是指源于“亲本”抗体并保留其基本结构和功能的多肽。因此，抗体片段优选能够结合其特异性抗原，即，FXI。并且，根据本发明的抗体片段包括允许抗原结合的抗体的最低结构需求。该最低需求例如通过以下限定：存在至少三个轻链CDR即，VL区的CDR1、CDR2和CDR3，即，CDRL1、CDRL2和CDRL3和或三个重链CDR即，VH区的CDR1、CDR2和CDR3，即，CDRH1、CDRH2和CDRH3。换句话说，术语“抗体片段”是指保留了“亲本”抗体的抗原结合位点即，CDR和任选的部分FR的“功能性”或“抗原-结合”多肽。本发明的抗体片段可源于，例如，单克隆、重组、嵌合、人源化和人“亲本”抗体。优选的抗原结合抗体片段包括以下中的至少一个，优选全部：包括序列KASQSVLYSGDNYLNSEQIDNO:8的轻链CDR1；包括序列AASTLESSEQIDNO:9的轻链CDR2；包括序列QQYNGDPWTSEQIDNO:10的轻链CDR3；包括序列TSGMGVGSEQIDNO:11的重链CDR1；包括序列HIDWDDDKYYSPSLKSSEQIDNO:12的重链CDR2；和包括序列IRSSVYAHYYGMDYSEQIDNO:13的重链CDR3。根据以上，术语“抗原结合抗体片段”具体是指全长抗体的片段，诸如sdAb、Fv、Fd、Fab、Fab’、Fab'2或“rIgG”“half抗体”。根据本发明的抗体片段也可为抗体的修饰片段，诸如scFv，di-scFv或bis-scFv，scFv-Fc，scFv-zipper，scFab，Fab2，Fab3，双体抗体，单链双抗体，串联双抗体Tandab’s，串联di-scFv，串联tri-scFv，以下结构所例示的“迷你抗体”：VH-VL-CH32、scFv-CH32或scFv-CH3-scFv2，多体抗体诸如三抗体或四抗体。并且，术语“抗体片段”的定义包括包含所述片段的构建体，即，单价、二价和多价多价polyvalentmultivalent构建体，因此，仅特异性结合一个靶抗原的单特异性构建体以及通过不同的抗原结合位点特异性结合多于一个靶抗原例如，两个、三个或更多个的双特异性和多特异性多特异性polyspecificmultispecific构建体。另外，术语“抗体片段”的定义包括仅由一条多肽链组成的分子以及由多于一条多肽链组成的分子，所述多于一条多肽链可相同同二聚体、同三聚体或同寡聚体不同异二聚体、异三聚体或异寡聚体。抗体片段可通过重组DNA技术或者通过完整抗体的酶切割或化学切割来制备。制备这种片段的方法是本领域公知的。变体术语"变体"是指包含“亲本”结合分子诸如抗体或抗体片段的氨基酸序列但与“亲本”氨基酸序列相比含有至少一个氨基酸修例如，置换、确实或插入的多肽，条件是该变体依然能够特异性地结合FXI，特别是如SEQIDNO:7所示的人FXI，优选与所附实施例中评估的抗体TTP-3583和或TTP-3577相比显示相似甚至改善的特征。本发明的结合分子特别是抗体和抗体片段的变体通常通过向编码抗体或抗体片段的核酸中引入合适的核苷酸变化或通过肽合成来制备。通常，上述氨基酸修饰可被引入到或存在于可变区或恒定区，前提是与SEQIDNO:1、2、3、4、5和6所示的1A6CDR相比，变体的两个或更多个CDR累积包括10、11、12、13或14个氨基酸置换。例如，可引入氨基酸修饰以调节影响药品开发的抗体特性，如热力学稳定性、溶解度或粘度“序列优化”。如前所述，氨基酸修饰包括，例如，本文所述的结合分子优选抗体或抗原结合抗体片段的氨基酸序列中残基的缺失，和或插入，和或置换。可向“亲本”氨基酸序列中引入缺失、插入和置换的任何组合以得到最终产品，条件是其具有本文其它地方所阐述的所需特征。氨基酸修饰还可改变结合分子的翻译后过程，诸如改变糖基化位点的数量或位置。例如，可将1、2、3、4、5或6个氨基酸插入到每个CDR中或从其中缺失当然，这取决于其长度，而可将1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或25个氨基酸插入每个FR或从其中缺失。本文所设想的氨基酸序列插入包括将长度在1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个残基范围内的氨基-和或羧基-末端融合到包含一百或更多个残基的多肽中，以及单个或多个氨基酸残基的序列内插入。本发明的结合分子特别是抗体或抗体片段的插入变体包括抗体或抗体片段与酶或另一种功能性多肽例如，其提高结合分子例如，抗体或抗体片段的血清半衰期的融合产品。可将氨基酸置换引入重链和或轻链的CDR中，特别是重链和或轻链的超变区或FR区。本文所特别设想的是保守性置换，例如，其可基于所涉及的残基的极性、电荷、溶解度、疏水性、亲水性和或两亲性特质的相似性而做出。优选地，可置换CDR中的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸——条件是与SEQIDNO:1-6的1A6CDR相比，抗体变体累积包括10、11、12、13或14个氨基酸置换，而可置换框架区FR中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或25个氨基酸，这取决于CDR或FR中的长度。通常，如果置换了重链和或轻链的CDR中的一个或多个或全部中的氨基酸，则优选随后获得的"变体"序列与“亲本”CDR序列具有至少80％的同一性，仍然更优选至少90％同一性，最优选至少95％、96％、97％、98％或99％同一性。因此，CDR的长度影响可能的氨基酸置换的数量，因此变体序列依然包含在本发明中。例如具有5个氨基酸的CDR优选与其置换序列具有80％同一性，以使至少一个氨基酸被置换。因此，抗体构建物的CDR可与其置换序列具有不同程度的同一性，例如，CDRL1可有80％，而CDRL3可有90％。优选的置换或替换为保守性置换。然而，可设想任何置换包括非保守性置换或示例性置换中的一个或多个，只要抗体构建物保持其结合FXI的能力FXI和或其CDR与随后置换的序列具有至少80％的同一性，仍然更优选至少90％，最优选至少95％、96％、97％、98％或99％。本文所用的术语“序列同一性”表示两个核苷酸或氨基酸序列在比对中在相同位置具有相同残基的程度，并且通常以百分数表示。优选地，同一性在所比较的序列的整体长度上进行。因此，完全相同的序列的两个拷贝具有100％同一性，但高度保守性较低和具有缺失、添加或替换的序列可能具有较低程度的同一性。本领域技术人员将意识到若干算法可用于使用标准参数确定序列同一性，例如BlastAltschul,etal.1997核酸sRes.25:3389-3402，Blast2Altschul,etal.1990J.Mol.Biol.215:403-410,Smith-WatermanSmith,etal.1981J.Mol.Biol.147:195-197和ClustalW。因此，SEQIDNos:8,9,10,11,12或13的氨基酸序列或SEQIDNO:31或32的核苷酸序列可用作“目标序列”或“参考序列”，而与其不同的多肽的氨基酸序列或核酸序列可用作“查询序列”。术语“序列同源性”表示可归因于来自共同祖先的血统的两个核苷酸或氨基酸序列的相似性。同源生物成分基因、蛋白质、结构被称为同源物，并且包括直接同源物和间接同源物。本发明的优选的结合分子变体与包含“亲本”CDR特别是SEQIDNO:8、9、10、11、12和13的结合分子相比在CDR区具有至少80％的序列同一性或同源性，仍然更优选至少90％，最优选至少95％、96％、97％、98％、99％或几乎100％，并且显示相当或改善的与FXI的结合亲和力FXI和或相当或改善的生物活性。另外，编码各个变体CDR的核苷酸序列与本文所描绘的核苷酸序列之间的核酸序列同源性或相似性为至少80％，更通常具有优选更高的至少81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％以及100％的同源性或同一性。除了CDR和FR之外，也可向结合分子优选单克隆抗体或其抗原结合片段的Fc部分中引入氨基酸修饰。这种修饰可用于调节抗体的功能新性特性，例如，与其它免疫细胞上的补体蛋白诸如C1q和或Fc受体的相互作用；或者用于调节血清半衰期或抗原依赖性细胞毒性ADCC。因此可使用本领域已知的常规方法将改变效应子功能的突变引入到Fc结构域中。示例性的修饰包括：导致IgG1糖基化的Asn297→Ala297和Asn297→Gln297，或者Lys322→Ala322以及任选地Leu234→Ala234和Leu235→Ala234，其被报道为减少或消除源自抗体的细胞介导的细胞毒性ADCC和或源自补体的细胞毒性CDC。衍生物术语"结合分子"还包含衍生物。本文中特别设想的是如本文中其它地方所公开的抗体或抗体片段的衍生物。术语“衍生物”通常是指已被共价修饰引入其它功能性的结合分子。结合分子的共价修饰通常但并不总是在翻译后进行，其可通过将分子的特定氨基酸残基与能够与所选择的侧链或者N-末端或C-末端残基反应的有机衍生物化学试剂反应而被引入到结合分子中。结合分子的衍生物化学可用于附加治疗或诊断剂、标签、延长分子血清半衰期的基团或者插入非天然氨基酸。本发明的结合分子的可能的化学修饰包括N-末端的酰化或乙酰化，或者C-末端的酰胺化或酯化，或者可选地，以上二者。还可设想诸如烷基化例如，甲基化、丙基化、丁基化、芳基化和醚化。血清半衰期延长延长本发明的结合分子特别是抗体及其抗原结合片段的血清半衰期的方式的实例包括附加结合人体内其它蛋白质诸如血清白蛋白、免疫球蛋白Fc区或新生儿Fc受体FcRn的肽或蛋白结构域。其它可想到的延长血清半衰期的锈蚀包括用不同长度的多肽链延长氨基例如，XTEN技术或，非蛋白聚合物或者糖类的轭合，所述非蛋白聚合物包括但不限于：各种多元醇，诸如聚乙二醇PEG化、聚丙二醇、聚氧化烯烃或聚乙二醇与聚丙二醇的共聚物；或者糖类，诸如羟乙基淀粉例如，或聚唾液酸例如，technology。此外，正如本领域所已知的，可在结合分子中的多个位置进行氨基酸置换以便促进所述聚合物的加成。糖基化本发明的结合分子、特别是抗体及其抗原结合片段的另一种类型的共价修饰包括改变其糖基化模式。正如本领域中已知的，糖基化模式可取决于所述分子的氨基酸序列例如，下面所讨论的特定糖基化氨基酸残基是否存在，或者产生蛋白的宿主细胞或生物体。多肽的糖基化通常是N-连接或O-连接的。N-连接是指糖部分连接到天冬酰胺残基侧链上。通过改变氨基酸序列以使其包含一个或多个选自天冬酰胺-X-丝氨酸和天冬酰胺-X-苏氨酸其中X是除脯氨酸之外的任何氨基酸的三肽序列，可方便地将N-连接糖基化位点添加到结合分子中。可通过将一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基添加或置换到起始序列中来引入O-连接的糖基化位点。结合分子糖基化的另一种方式是通过将糖苷与蛋白质的化学或酶促偶联。这些方法的优点在于其不需要在具有N-和O-连接糖基化能力的宿主细胞中生产蛋白质。取决于所用的偶联模式，可将糖连接到：a精氨酸和组氨酸，b游离羧基，c游离巯基，诸如半胱氨酸的游离巯基，d游离羟基，诸如丝氨酸、苏氨酸或羟脯氨酸的游离羟基，e芳族残基，诸如苯丙氨酸、酪氨酸或色氨酸的芳族残基，或f谷氨酰胺的酰胺基。类似地，可通过将结合分子与三氟甲磺酸接触来进行化学去糖基化即，去除结合分子上的糖部分或者通过采用内切和外切糖苷酶来酶促去糖基化。标记本发明的结合分子的其它可能的共价修饰包括添加一个或多个标记。可经由不同长度的间隔子来偶联标记基团和结合分子以降低可能的空间位阻。标记蛋白质的多种方法在本领域中是已知的，并且可用于本发明。术语"标记"或"标记基团"是指任何可检测的标记。通常，取决于检测标记的方法，标记属于多个类别-以下示例性的标记包括，但不限于：同位素标记，其可为放射性或重同位素，诸如放射性同位素或放射性核素例如，3H、14C、15N、35S、89Zr、90Y、99Tc、111In、125I、131I；磁性标记例如，磁性粒子；氧化还原活性部分；光学染料包括，但不限于，发色团、荧光粉和荧光图案，诸如荧光基团例如，FITC、若丹明、镧系元素荧光粉、化学发光基团和荧光团其可以为"小分子"荧光团或蛋白质荧光团；酶基团例如，辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、荧光素酶、碱性磷酸酶；生物素化基团；或者由第二报告基因识别的预定多肽表位例如，亮氨酸拉链对序列、第二抗体的结合位点、金属结合结构域、表位标签等。ADC还可想到想结合分子、特别是抗体或其抗原结合片段加入药物，诸如小分子化合物。简写为“ADC”的“抗体药物轭合物”是与药物或药剂连接的抗体或其抗原结合片段。可通过共价键或非共价相互作用建立连接，诸如通过静电力。可采用本领域中已知的各种连接键以形成ADC，如本领域中已知和本文中所述的。亲和标签本发明的结合分子、特别是抗体或其结合片段还可包括有助于分子纯化和分离的其它结构域亲和标签。这种其它结构域的非限制性实例包括被称为以下的肽部分peptidemotives：Myc-tag、HAT-tag、HA-tag、TAP-tag、GST-tag、几丁质结合结构域CBD-tag、麦芽糖结合蛋白MBP-tag、Flag-tag、Strep-tag及其变体例如，StrepII-tag和His-tag。前述片段、变体和衍生物还可用于改善例如其抗原结合特性。例如，可将Fab’2或Fab工程化以最小化或完全去除发生在CH1和CL结构域之间的分子间二硫键相互作用。Fv多肽还可包括位于VH和VL结构域之间的多肽连接键，这使得Fv能形成所需的抗原结合结构。Fab片段还包含轻链的恒定域和重链的第一恒定区CH1。Fab片段与Fab'片段的区别在于在重链CH1区的羧基末端添加了数个残基，包括一个或多个来自抗体铰链区的半胱氨酸。Fab'-SH是本文中其中恒定区的半胱氨酸残基带有游离巯基的Fab'的命名。Fab'2抗体片段最初作为其间具有铰链半胱氨酸残基的一对Fab'片段产生。本发明的结合分子可以“分离的”或“基本上纯的”形式提供。当在本文中使用时，“分离的”或“基本上纯的”表示已从其生产环境的组分中鉴定、分离和或回收结合分子，因此该“分离的”结合分子不含或基本不含来自其生产环境的可能会干扰其治疗或诊断用途的其它污染组分。污染组分可包括酶、激素和其它蛋白或非蛋白溶质。因此，“分离的”结合分子将通过至少一个去除或基本去除这些污染组分的纯化步骤来制备。前述定义在适当变更后同样适用于“分离的”多核苷酸。特异性结合本发明的结合分子、特别是抗体及其结合片段能够有利地结合因子XI,特别是包括如SEQIDNO:7所示的氨基酸序列或由其组成的人XI因子。所有语法形式的术语“结合”和“识别”在本文中可互换使用。优选地，所述结合分子特异性结合因子XI。术语“特异性结合”通常表示，与随机的、不相关的非靶表位相比，如本文所述的结合分子、特别是抗体或其抗原结合片段更容易经由其抗原结合位点结合其预期的靶表位。具体地，术语“特异性结合”表示结合分子与其靶表位的亲和力比其对非靶表位的亲和力高至少约5倍，优选高10倍，更优选高25倍，甚至更优选高50倍，最优选高100倍或更多倍。因此，如果结合分子特别是抗体或其抗原结合片段以与小于该抗体对非靶表位的解离常数KD的KD结合其靶表位，则认为其特异性结合其靶表位。还描述了本发明的结合分子对因子XI特别是人因子XI的结合亲和力。术语"亲和力"或“结合亲和力”是指单个表位与抗原结合结构域特别是结合分子的CDR的结合强度。通常通过测量平衡缔合常数ka和平衡解离常数kd并计算kd比ka的商数来计算指定结合分子对于其特异性表位的结合亲和力。结合亲和力可使用常规技术容易地测定，诸如通过平衡分析；通过使用BIAcore2000设备；通过使用放射性标记的靶抗原的放射免疫检定法；或通过技术人员已知的另一种方法。亲和力数据可例如通过KaufmanRJandSharpPA.1982JMolBiol.159:601-621中所述的方法分析。优选本发明的结合分子的结合亲和力包括具有如下解离常数或KD的那些：小于5x10-6M，10-6M，5x10-7M，10-7M，5x10-8M，10-8M，5x10-9M，10-9M，5x10-10M，10-10M，5x10-11M，10-11M，5x10-12M，10-12M，5x10-13M，10-13M，5x10-14M，10-14M，5x10-15M，或10-15M.交叉反应性然而，术语“特异性结合”不排除特异性结合人XI因子的结合分子与来自不同物种的因子XI蛋白交叉反应。因此，本发明的结合分子还可以能够结合来自其它哺乳动物物种的FXI，优选如本文中其它部分所例示的非人灵长类动物物种。"跨物种”结合或识别表示本文所述的结合结构域与人和非人物种中的相同靶抗原的结合。因此，"跨物种特异性"应被理解为对不同物种的因子XI而不是对非因子XI的抗原的种间反应性。例如，结合人因子XI、特别是结合如SEQIDNO:7中所示的氨基酸序列的氨基酸200-283的A3结构域的结合结构域也可以结合非人灵长类动物因子XI，特别是结合对应于SEQIDNO:7中所示的氨基酸序列的氨基酸200-283的区域。生物活性设想本文所提供的结合分子是生物活性的，即，结合因子XI和或因子XIa，并阻断其各自的生物功能。特别地，根据本发明的“生物活性的”结合分子阻断因子XI转化为其活性形式因子XIa和或阻断下游凝血因子IX结合因子XIa，优选导致因子XI和或因子XIa活性的完全或部分抑制。因此，设想生物活性的结合分子与其靶因子XI和或因子XIa的结合导致抗凝血活性。换句话说，设想根据本发明的结合分子经由以下发挥其有益作用：a结合因子XI，从而阻断其转化为其活性形式因子XIa，和或b结合因子XIa，从而阻断其结合并激活下游凝血因子IX。由此，本发明的结合分子优选干扰凝血级联的“FXI分支”，从而阻止血栓形成而有利地不损害正常止血。可如所附实验例中所述的那样在体外测定结合分子的抗凝血活性。简言之，在不同浓度的所述结合分子或对应溶剂的存在下使用商用检测试剂盒来自Roche的PTT试剂来测定活化部分凝血活酶时间aPTT。将检测化合物与血浆和PTT试剂脑磷脂，高岭土一起于37℃温孵3分钟。随后通过加入25mM氯化钙开始凝固，测定发生凝固的时间。测定产生1.5倍aPTT延长的测试物质的浓度。设想本发明的结合分子的浓度在以下浓度下导致aPTT延长1.5倍：0.03μM或更低，或0.015μM或更低，或0.01μM或更低。有利地，根据本发明的结合分子，特别是单克隆抗体及其抗原结合片段显示出上述生物特性，因此是用于抑制血栓形成的有希望的新型试剂。由于特别设想了结合分子特异性结合因子XI，设想其不会损害或不会严重损害止血，因此优选不会提高出血风险。多核苷酸本发明还提供了编码本发明的结合分子或者VH或VL结构域的多核苷酸核酸分子。本文所用的术语"多核苷酸"包括多核糖核苷酸和多脱氧核糖核苷酸，例如，修饰或未修饰的RNA或DNA，各自为单链和或双链形式，线性或环状，或者其混合物，包括杂化分子。多核苷酸可包括常规的磷酸二酯键或非常规键例如，酰胺键，诸如在肽核酸PNA中发现的。本发明的多核苷酸还可包含一个或多个修饰碱基如三苯甲基化碱基，以及稀有碱基如肌酐。也可想到包括化学、酶或代谢修饰的其它修饰，只要可从多核苷酸表达本发明的结合分子。多核苷酸可以在本文中其它地方所定义的分离的形式提供。多核苷酸可包括调控序列，诸如转录控制成分包括启动子、增强子、运算子、阻遏物和转录终止信号、核糖体结合位点、内含子等。因此，本发明提供了包括以下核酸或由其组成的多核苷酸：所述核酸编码免疫球蛋白重链区VH区，其中该VH区的至少一个CDR的氨基酸序列与SEQIDNO:11,12,13,15或16中的任一个具有至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％的同一性或相同于该序列，优选SEQIDNO:11-13。此外，本发明包括包含以下核酸或由其组成的多核苷酸：所述核酸编码如下VH区：其氨基酸序列与选自SEQIDNO:18和20的参考VH区氨基酸序列具有至少约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或100％的同一性，优选SEQIDNO:18。设想包括所编码的CDR或VH结构域的结合分子能够结合FXI，并优选显示如本文中其它地方所描述的生物活性。此外，本发明提供了包括以下核酸或由其组成的多核苷酸：所述核酸编码免疫球蛋白轻链结构域VL区，其中该VL区的CDR的氨基酸序列与SEQIDNO:8,9,10或14中的任一个具有至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％的同一性或相同于该序列，优选SEQIDNo:8-10。本发明包括包含以下核酸或由其组成的多核苷酸：所述核酸编码如下VL区：其氨基酸序列与选自SEQIDNO:17或19的参考VL区氨基酸序列具有至少约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或100％的同一性，优选SEQIDNO:17。设想包括所编码的CDR或VL区的结合分子能够结合FXI，并优选显示如本文中其它地方所描述的生物活性。此外，本发明提供了包括以下核酸或由其组成的分离的多核苷酸：所述核酸与选择SEQIDNO:31,32,33和34的参考多核苷酸序列具有至少约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或100％的同一性。如上所述的多核苷酸可包括或不包括编码例如指导所编码的多肽的分泌的信号肽、如本文所述的抗体恒定区或如本文所述的其它异源多肽的其它核苷酸序列。因此，这种多核苷酸编码本文所述的结合分子的融合多肽、片段、变体和其它衍生物。另外，本发明包括包含如上所述的一种或多种多核苷酸的组合物。本文还提供了包括第一多核苷酸和第二多核苷酸的组合物，其中所述第一多核苷酸编码如本文所述的VH区，且其中所述第二多核苷酸编码如本文所述的VL区，特别是包括包含选自SEQIDNO:18和20优选SEQIDNO:18或由其组成的VH区和选自SEQIDNO:17和19优选SEQIDNO:17的VL区的化合物。多核苷酸的制备本发明的多核苷酸可通过本领域已知的常规方法制备。流入，如果结合分子的核苷酸序列已知，则可从化学合成的寡核苷酸组装编码结合分子的多核苷酸，退火和连接那些寡核苷酸，随后通过PCR扩增连接的寡核苷酸。可通过以下方式从合适的来源例如，cDNA文库或来自任何表达该结合分子的组织或细胞如杂交瘤分离的核酸polyA+mRNA获得编码结合分子的多核苷酸：使用可与序列的3'和5'段杂化的合成引物进行PCR扩增，或者使用对特定基因序列有特异性的寡核苷酸探针克隆以鉴定例如来自编码结合分子的cDNA文库的cDNA克隆。一旦确定了核苷酸序列和对应的结合分子的氨基酸序列，可使用氨基酸序列操作领域中公知的方法例如，重组DNA技术、定点突变、PCR等来修饰其核苷酸序列，从而向多核苷酸序列中引入一个或多个核苷酸置换、添加或缺失参见，例如，J.Sambrooketal.,，MolecularCloning:ALaboratoryManual4thedition,ColdSpringHarborLaboratory,ColdSpringHarborLaboratoryPress,NewYork2012所述的技术以产生结合分子特别是本文所述的单克隆抗FXI抗体的非自然产生的片段、变体或衍生物例如，免疫球蛋白重链区或轻链区。载体本文中还提供了包含如本文所述的多核苷酸的载体。所述多核苷酸编码本发明的结合分子，特别是单克隆抗体或其抗原结合片段。“载体”是用作将外源遗传物质转移到宿主细胞在这里其可例如被复制和或表达中的媒介物的核酸分子。术语“载体”没有限制地包括质粒、病毒载体包括逆转录病毒载体、慢病毒载体、腺病毒载体、牛痘病毒载体、多瘤病毒载体和腺病毒相关载体AAV、噬菌体、噬菌粒、粘粒和人工染色体包括BAC和YAC。载体本身通常为核苷酸序列，一般是包含插入物转基因和用作载体“主链”的较大序列的DNA序列。工程化载体通常包括用于在宿主细胞中自主复制的起点如果需要多核苷酸的稳定表达、选择标记和限制酶切割位点例如，多克隆位点，MCS。载体还可包括启动子、遗传标记、报告基因、靶向序列和或蛋白质纯化标签。被称为表达载体表达构建物被专门设计用于转基因在靶细胞中的表达，并且通常具有控制序列。大量合适的载体对本领域技术人员来说是已知的，并且很多是可通过商业渠道获得的。合适的载体的实例在以下中提供：J.Sambrooketal.,，MolecularCloning:ALaboratoryManual4thedition,ColdSpringHarborLaboratory,ColdSpringHarborLaboratoryPress,NewYork2012。靶向载体靶向载体可用于将多核苷酸整合到宿主细胞的染色体中诸如J.Sambrooketal.,，MolecularCloning:ALaboratoryManual4thedition,ColdSpringHarborLaboratory,ColdSpringHarborLaboratoryPress,NewYork2012所述的技术。简言之，合适的方式包括homologousrecombination同源重组或使用特异性靶向整合位点的杂合重组酶。靶向载体通常为环状的，并且在使用前线性化以用于同源重组。作为替代方案，外源多核苷酸可为通过融合PCR加入的DNA片段或者合成构建的DNA片段，其随后被重组到宿主细胞中。也可以使用异源重组，这导致随机或非靶向的整合。制备表达载体“表达载体”或“表达构建物”可用于异源多核苷酸序列例如，编码本发明的结合分子的那些的转录，以及它们的mRNA在合适的宿主细胞中的翻译。该过程也被称为本发明的结合分子的“表达”。除了复制起点、选择标记和限制酶切割位点之外，表达载体通常包括可操作地连接到要表达的异源多核苷酸的一个或多个调控序列。术语“调控序列"是指在特定宿主生物体中表达异源多核苷酸的可操作地连接的编码序列所必需的核酸序列，因此包括转录调控序列和翻译调控序列。通常，在原核生物中表达异源多核苷酸序列所需的调控序列包括启动子、任选的操纵子序列和核糖体结合位点。在真核生物中，通常需要启动子、多腺苷酸化信号、增强子和任选的剪接信号。另外，还可向载体中引入特异性起始和分泌信号以允许向培养基中分泌目标多肽。当核酸与另一核酸序列特别是在同一多核苷酸分子上处于功能关系时，其是"可操作地连接的"。例如，当启动子能够影响异源基因的编码序列的表达时，其与该编码序列是可操作地连接的。启动子通常位于编码目标多肽的基因的上游，并且调控基因的表达。用于哺乳动物宿主细胞的示例性的调控序列包括指导哺乳动物细胞中的高水平蛋白表达的病毒组分，诸如源自以下的启动子和或增强子：巨细胞病毒CMV诸如CMV启动子增强子、猴病毒40SV40诸如SV40启动子增强子、腺病毒例如，腺病毒主要晚期启动子AdMLP和多瘤病毒。对于病毒调控组分及其序列的进一步说明参见，Stinski的U.S.5,168,062；Belletal.,的U.S.4,510,245；Schaffneretal.,的U.S.4,968,615。如前所述，表达载体还可包括复制起点和可选择的标记物。如先前所述的，本发明的载体还可包括一种或多种选择标记物。如先前所述的，用于真核生物宿主细胞的合适的选择标记物包括，但不限于，单纯疱疹病毒胸苷激酶tk、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶hgprt和腺嘌呤磷酸核糖基转移酶aprt基因。其它基因包括dhfr甲氨蝶呤抗性、gpt霉酚酸抗性、neoG-418抗性和hygro潮霉素抗性。可使用载体扩增以提高表达水平。通常，可将选择标记物基因直接连接到要表达的多核苷酸序列或者通过共转化将其引入同一宿主细胞中。因此，考虑到以上，本发明还提供了插入到载体中的一种或多种本文所述的多核苷酸序列。因此本发明特别地提供了包括可操作地连接到启动子的编码本发明的结合分子或者其重链或轻链或者重链或轻链可变结构域的核苷酸序列的可复制载体。这种载体可包括编码结合分子的恒定区的核苷酸序列，并且结合分子的可变结构域可被克隆到这种载体中以表达整个重链或轻链。宿主细胞通常，可采用多种宿主细胞从表达载体表达本发明的结合分子。本文所用的“宿主细胞”是指可以是或者已经是多核苷酸或载体的接受者或者编码本发明的结合分子的细胞。特别地，宿主细胞还能表达和任选地分泌所述结合分子。除非另有明确说明，在从宿主细胞获得结合分子的方法的描述中，术语"细胞"和"细胞培养物"可互换使用以表示结合分子的来源。术语“宿主细胞”也包括“宿主细胞系”。通常，该术语包括原核生物或真核生物细胞，并且还包括但不限于细菌、酵母细胞、真菌细胞、植物细胞和动物细胞诸如昆虫细胞和哺乳动物细胞，例如，鼠、恒河猴或人细胞。可使用本领域中已知的常规方法将本发明的多核苷酸和或载体引入到宿主细胞中，例如，通过转染、转化等。“转染”是有意识地将核酸分子或多核苷酸包括载体引入到靶细胞中的方法。该术语主要用于真核生物中的非病毒方法。转导通常用于描述病毒介导的核酸分子或多核苷酸的转移。动物细胞的转染通常涉及在细胞膜上打开临时孔或"洞"以允许摄入物质。可使用磷酸钙通过以下方法进行转染：通过电穿孔，通过细胞挤压，或通过将阳离子脂质与材料混合以产生脂质体，后者与细胞膜融合并将其货物沉积于内。用于转染真核生物宿主细胞的示例性的技术包括脂质囊泡介导的摄取、热休克介导的摄取、磷酸钙介导的转染磷酸钙DNA共沉淀、显微注射和电穿孔。术语“转化”用于描述核酸分子或多核苷酸包括载体非病毒转移到细菌中，以及非病毒转移到非动物真核生物细胞中，包括植物细胞。因此，转化是细菌或非动物真核细胞的遗传改变，其源自通过细胞膜从其周围环境直接摄取并随后掺入外源遗传物质核酸分子。转化可以通过人工方式实现。为了发生转化，细胞或细菌必须处于能力状态，这可能是对诸如饥饿和细胞密度的环境条件的有时间限制的反应。对于原核转化，技术可包括热休克介导的摄取，与完整细胞的细菌原生质体融合，显微注射，以及电穿孔。用于植物转化的技术包括土壤杆菌介导的转移例如通过根癌土壤杆菌快速推进的钨或金微粒，电穿孔，显微注射，以及聚乙二醇介导的摄取。因此，考虑到以上，本发明还提供了包含如本文所述的至少一个多核苷酸序列和或载体的宿主细胞。为表达本发明的结合分子，可选择宿主细胞以使其调控所插入的多核苷酸序列的表达和或修饰和加工所需的基因产物即，RNA和或蛋白质。这种基因产物的修饰例如，糖基化和加工例如，切割对于结合分子的功能来说是重要的。不同的宿主细胞具有基因产物的翻译后加工和修饰的特性和特异性机制。可选择合适的细胞系或宿主系统以确保产物的正确修饰和加工。为此，可使用具有用于主要转录物的正确加工、基因产物的糖基化和磷酸化的细胞机制的真核宿主细胞。可用于表达本文所提供的结合分子的示例性的哺乳动物宿主细胞包括中国仓鼠卵巢CHO细胞，包括DHFRminusCHO细胞，诸如DG44和DUXBl1以及U.S.4,634,665中所述的例如，与DHFR可选择标记物一起使用，例如，如U.S.5,179,017中所述，NSO,COS具有SV40T抗原的CVI衍生物，HEK293人肾，和SP2小鼠骨髓瘤细胞。其它示例性的宿主细胞系包括但不限于：HELA人宫颈癌，CVI猴肾细胞系，VERY，BHK幼仓鼠肾，MDCK，293，WI38，R1610中国仓鼠成纤维细胞，BALBC3T3小鼠成纤维细胞，HAK仓鼠肾细胞系，P3x63-Ag3.653小鼠骨髓瘤，BFA-IcIBPT牛内皮细胞，和RAJI人淋巴细胞。宿主细胞通常可从商业服务者theAmericanTissueCultureCollection或从公开文献中获得。也可容易地获得非哺乳动物细胞，诸如细菌、酵母、昆虫或植物细胞，它们原则上可用于表达本发明的结合分子。示例性的细菌宿主细胞包括肠杆菌enterobacteriaceae，诸如大肠杆菌Escherichiacoli，沙门氏菌Salmonella；芽孢杆菌Bacillaceae，诸如枯草芽孢杆菌Bacillussubtilis；肺炎球菌Pneumococcus；链球菌Streptococcus和嗜血杆菌Haemophilusinfluenza。其它宿主细胞包括酵母细胞，诸如酿酒酵母Saccharomycescerevisiae和毕赤酵母Pichiapastoris。昆虫细胞包括但不限于草地贪夜蛾Spodopterafrugiperda细胞。根据前述内容，可想到的表达系统即，如上所述的包括表达载体的宿主细胞包括微生物，诸如用重组噬菌体DNA、质粒DNA或粘粒DNA表达载体转化的细菌例如，大肠杆菌E.coli.，枯草芽孢杆菌B.subtilis；用重组酵母表达载体转化的酵母例如，酿酒酵母、毕赤酵母；用重组病毒表达载体例如，杆状病毒感染的昆虫细胞系统；用重组病毒表达载体例如，花椰菜花叶病毒，CaMV；烟草花叶病毒，TMV感染或用重组质粒表达载体例如，Ti质粒转化的植物细胞系统；或含有重组表达构建题的哺乳动物细胞系统例如，COS、CHO、BLK、293、3T3细胞，其中所述重组表达构建物包含源自哺乳动物细胞基因组的启动子例如，金属硫蛋白启动子或源自哺乳动物病毒的启动子例如，腺病毒晚期启动子；痘苗病毒7.5K启动子。为表达本发明的结合分子，特别设想了真核生物细胞。因此，包括具有编码本发明结合分子的多核苷酸序列的真核生物载体该多核苷酸序列可以，例如，可操作地连接到人巨细胞病毒CMV的主要即刻早期启动子MIEP的CHO细胞可用于产生本发明结合分子的表达系统。培养含有表达载体的宿主细胞可在适合产生本文所述结合分子特别是如本文中其它地方所述的轻链和重链的条件下生长，并且检测重链和或轻链蛋白质的合成。因此，本发明包括包含可操作地连接到启动子的编码本发明的结合分子或者其重链或轻链的多核苷酸的宿主细胞。为表达双链抗体，编码重链和轻链的载体可在宿主细胞中共同表达以表达整个分子。纯化一旦已重组表达本发明的结合分子，可通过本领域中已知的任何纯化方法将其纯化，例如通过色谱法例如，离子交换色谱法例如，羟基磷灰石色谱法，亲和色谱法特别是蛋白A、蛋白G或外源凝集素亲和色谱法，定径柱色谱法sizingcolumnchromatography，离心，差别性溶解度，疏水作用色谱法，或通过用于纯化蛋白质的任何其它标准技术。技术人员将能够容易地根据所要回收的结合分子的个体特征来选择合适的纯化方法。因此，考虑到以上内容，本发明还提供了一种制备本发明的结合分子的方法，包括在允许表达结合分子的条件下培养如本文所定义的宿主细胞，和任选地从培养物回收所产生的结合分子。药物组合物本发明还提供了一种药物组合物，其包括本发明的结合分子、核酸、载体和或宿主细胞以及任选的一种或多种可药用赋形剂。优选的药物组合物包括本发明的抗体以及任选的一种或多种可药用赋形剂。因此，在一个方面，本发明涉及包含如本文所述的结合分子、特别是抗FXI抗体或其抗原结合片段作为活性剂的药物组合物。因此，在本文中还设想了所述结合分子用于制备药物组合物的用途。术语"药物组合物"具体是指用于给予人的组合物。然而，该术语也包括适合给予非人动物的组合物。药物组合物及其组分即，活性剂和任选的赋形剂优选是可药用的，即，能够发挥所需的治疗效果而不会引起接受者的任何不理想的局部或全身性作用。根据本发明的可药用组合物特别地可以是无菌的和或药学惰性的。特别地，术语"可药用"可表示被管理机构或其它普遍认可的药典批准用于动物，更具体地，用于人。本文所述的结合分子优选以治疗有效量存在于药物组合物中。"治疗有效量"表示发挥其理想治疗作用的结合分子的量。治疗功效和毒性可通过标准药物程序在细胞培养物中或实验动物中测定，例如，ED50在50％种群中治疗有效的量和LD50使50％种群致死的量。治疗作用和毒性作用之间的剂量比是治疗指数，其可表达为ED50LD50比。优选显示高治疗指数的药物组合物。如前所述，药物组合物可任选包括一种或多种赋形剂和或其它活性剂。抗体及其片段通常可经肠胃外给药，特别是静脉内注射或输注或皮下。肠胃外给药的组合物包括无菌水性或非水溶液、悬浮液和乳液。废水溶剂包括但不限于丙二醇、聚乙二醇、植物油诸如橄榄油和可注射有机酯诸如油酸乙酯。水性溶剂可选自水、醇水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质，诸如但不限于磷酸盐缓冲的盐水溶液。肠胃外媒介物还包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖+氯化钠、乳酸林格氏液或不挥发油。其它合适的药用载体、稀释剂和或赋形剂在本领域中是公知的。根据本发明的结合分子，诸如抗体或其抗体片段，可与诸如上面所讨论的那些可药用载体、稀释剂和或赋形剂结合以形成药物组合物。药物组合物可包括在水性载体中的本发明的结合分子，所述水性载体包括选自以下的缓冲剂：组氨酸缓冲液、乙酸缓冲液、柠檬酸缓冲液和组氨酸HCl缓冲液。其它缓冲液和配方信息对于本领域技术人员来说也是可得的，例如，见WangWetal.,，J.PharmaceuticalSci.2007Jan1:1-26。也可存在防腐剂，诸如，例如，抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等。药物组合物还可包括蛋白质载体，诸如，例如血清白蛋白或免疫球蛋白，特别是人源的。在一个实施方式中，药物组合物包括冻干形式的结合分子，其优选在给药之前重构为溶液或悬浮液。在另一个实施方式中，药物组合物包括结合分子，并且为液体形式。在已经制备了本发明的药物组合物和任选的赋形剂置换，可将它们置于合适的容器中并加上用于治疗制定病症的标记。这样的标记将包括例如给药量、频率和方法。其它活性剂本发明还提供了包括本发明的化合物以及一种或多种其它活性成分尤其是用于治疗和或预防本文所提到的疾病的药物或药物组合物。适合用于组合的活性成分的优选实例包括：·降低脂质的物质，尤其是HMG-CoA3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂，包括但不限于洛伐他汀Mevacor、辛伐他汀Zocor、普伐他汀Pravachol、氟伐他汀Lescol和阿托伐他汀Lipitor；·冠状动脉治疗剂血管扩张剂，尤其是ACE血管紧张素转换酶抑制剂，包括但不限于甲巯丙脯酸、赖诺普利、依那普利、雷米普利、西拉普利、苯那普利、福辛普利、喹那普利和培哚普利；或AII血管紧张素II受体拮抗剂，包括但不限于恩布沙坦、洛沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、依普沙坦和替米沙坦；或肾上腺受体拮抗剂，包括但不限于卡维地洛、阿普洛尔、比索洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、卡替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和噻吗洛尔；或α-1-肾上腺受体拮抗剂，包括但不限于哌唑嗪、布那唑嗪、多沙唑嗪和特拉唑嗪；或利尿剂，包括但不限于氢氯噻嗪、呋喃苯胺酸、布美他尼、吡咯他尼、托拉塞米、阿米洛利和双肼酞嗪；或钙通道阻断剂，包括但不限于维拉帕米和地尔硫卓；或二氢吡啶衍生物，包括但不限于硝苯地平Adalat和尼群地平Bayotensin；或硝基制剂，包括但不限于异山梨醇5-单硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯和甘油三硝酸酯；或引起环鸟苷酸cGMP升高的物质，包括但不限于可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，包括但不限于利奥西呱；·纤溶酶原激活物溶栓剂纤维蛋白溶解剂和促进血栓溶解纤维蛋白溶解的化合物，包括但不限于纤维酶原激活剂抑制剂PAI抑制剂或凝血酶激活的纤维蛋白溶解抑制剂的抑制剂TAFI抑制剂，包括但不限于组织纤溶酶原激活剂t-PA、链激酶、瑞替普酶和尿激酶；·抗凝物质抗凝剂，包括但不限于肝素UFH、低分子量肝素LMW，包括但不限于亭扎肝素、舍托肝素、帕肝素、那曲肝素、阿地肝素、依诺肝素、瑞维肝素、达肝素、达那肝素、semuloparinAVE5026、adomiparinM118和EP-42675ORG42675；·直接凝血酶抑制剂DTI，包括但不限于Pradaxa达比加群、atecegatranAZD-0837、DP-4088、SSR-182289A、阿加曲班、比伐卢定和tanogitranBIBT-986及前药BIBT-1011、水蛭素；·直接因子Xa制剂，包括但不限于，利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班DU-176b、betrixabanPRT-54021、R-1663、darexabanYM-150、奥米沙班FXV-673RPR-130673、letaxabanTAK-442、雷扎沙班DPC-906、DX-9065a、LY-517717、tanogitranBIBT-986，前药：BIBT-1011、艾卓肝素和磺达肝素，·血小板聚集抑制物质血小板聚集抑制剂、凝血细胞聚集抑制剂，包括但不限于乙酰水杨酸例如阿司匹林、噻氯匹定Ticlid、氯吡格雷Plavix、普拉格雷、替格瑞洛、坎格雷拉、依利格雷、沃拉帕沙；·纤维蛋白原受体拮抗剂糖蛋白-IIbIIIa拮抗剂，包括但不限于阿昔单抗、替非巴肽、替罗非班、拉米非班、来达非班和夫雷非班；·抗心律不齐药；·各种抗生素或抗真菌药，作为计算治疗在微生物诊断存在之前或作为特异性治疗；·血管加压药，包括但不限于去甲肾上腺素、多巴胺和血管加压素；·肌力治疗，包括但不限于多巴酚丁胺；·重组人激动蛋白C，例如Xigris；·血液制品，包括但不限于红细胞浓缩物、凝血细胞浓缩物、红细胞生成素和新鲜冻血浆；.·血小板粘附抑制剂，如GPVI和或GPI拮抗剂，包括但不限于Revacept或Caplacizumab；·VEGF和或PDGF依赖性信号转导通道抑制剂，包括但不限于阿柏西普、兰尼单抗、贝伐单抗、KH-902、哌加他尼、雷莫芦单抗、SqualaminoderBevasiranib、阿帕替尼、阿西替尼、布立尼布、西地尼布、多韦替尼、乐伐替尼、利尼伐尼、莫特塞尼、帕唑帕尼、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、替沃扎尼、凡德他尼、瓦他拉尼或E-10030；·血管生成素-Tie信号转导通道抑制剂，包括但不限于AMG386；·Tie2受体酪氨酸激酶活性抑制剂；·整合依赖性信号转导通道抑制剂，包括但不限于伏洛昔单抗、Cilengitid或ALG1001；·PI3激酶-AKT-mTor习惯性信号转导抑制剂，包括但不限于XL-147、Perifosin、MK2206、雷帕霉素、西罗莫司或依维莫司；·皮质类固醇，包括但不限于氢化可的松、氟氢可的松、阿奈可他、倍他米松、地塞米松、曲安西龙、氟轻松或氟轻松醋酸酯；·ALK1-Smad15依赖性信号转导通道抑制剂，包括但不限于ACE041；·环氧酶抑制剂，包括但不限于溴芬酸或奈帕芬酸；·胰舒血管素-激肽Kallikrein-Kinin系统抑制剂，包括但不限于Safotibant或Ecallantid；·鞘氨醇-1-磷酸盐依赖性信号转导通道，包括但不限于Sonepcizumab；·补体C5a受体抑制剂，包括但不限于依库丽单抗；·5HT1a受体抑制剂，包括但不限于Tandospiron；·Raf-Mek-Erk依赖性信号转导通道抑制剂、MAPK信号转导通道抑制剂；FGF信号转导通道抑制剂、内皮细胞增殖抑制剂；和能够引发凋亡的化合物；或者·光动力治疗，其由活性物质和与光接触组成，但是活性物质是例如维替泊芬。用于本发明目的的“组合”不仅意味着含有所有组分的剂型所谓的固定组合和含有彼此分离的组分的组合包，还意味着同时或顺序给药的组分，条件式它们用于预防和或治疗相同的疾病。类似地，可以将两种或更多种成分彼此组合，因此这表示它们各自为双组份或多组分组合。给药多种途径可用于将根据本发明的药物组合物给药。通常，给药将通过肠胃外方式进行。肠胃外递送的方法包括局部、动脉内、肌内、皮下、髓内、囊内、心室内、静脉内、腹膜内、子宫内、阴道内、舌下或鼻内给药。肠胃外给药的药物制剂包括活性化合物的水溶液。对于注射，本发明的药物组合物可在水溶液中配制，优选在生理学可相容的缓冲液中，诸如汉克氏溶液、林格氏溶液或生理学缓冲盐水。水性注射悬浮液可包含提高悬浮液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。此外，活性化合物的悬浮液可被制备为合适的油性注射悬浮液。示例性的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油，诸如芝麻油，或合成脂肪酸酯，诸如油酸乙酯或甘油三酸酯或脂质体。任选地，悬浮液还可包含合适的稳定剂或者提高化合物溶解度的试剂以允许制备高度浓缩的溶液。对于局部或经鼻给药，在配方中使用适合要被渗透的特定屏障的渗透剂。这种渗透剂在本领域中是普遍已知的。配制和给药技术的更多细节可见第22版Remington'sPharmaceuticalSciencesEd.MaackPublishingCo,Easton,Pa.,2012。治疗所有语法形式的术语“治疗”均包括对本文所述疾病的治疗性或预防性治疗。“治疗性或预防性治疗”包括旨在完全阻止临床和或病理学表现的预防性治疗或者旨在减轻或缓解临床和或病理学表现的治疗性治疗。因此，术语“治疗”还包括所述疾病的减轻或阻止。术语“受试者”或“个体”或“动物”或“患者”在本文中可互换地用于指代需要治疗的任何受试者、尤其是哺乳动物受试者。哺乳动物受试者包括人、非人灵长类动物、犬、猫、豚鼠、兔、大鼠、小鼠、马、牛cattle、奶牛cow等。剂量结合分子、多核苷酸、载体或宿主细胞的确切剂量将可由本领域技术人员使用已知技术确定。合适的剂量提供了足够量的结合分子，并且优选治疗有效，即，发挥所需的治疗作用。正如本领域中已知的，可能必须针对治疗目的例如，缓解维持对疾病的急性爆发、给药途径、时间和频率、配方、年龄、体重、一般健康情况、性别、膳食、疾病状态的严重程度、药物组合、反应灵敏度和对治疗的耐受力反应进行调整。合适的剂量范围可使用从细胞培养实验和动物研究获得的数据来确定，所述数据优选包括ED50。通常，剂量可在0.1-100000微克之间变化，最高可达约2g总剂量，这取决于给药途径。示例性的结合分子的剂量可在约0.01mgkg至约10mgkg、约0.1mgkg至约10mgkg、约1mgkg至约10mgkg、约1mgkg至约5mgkg、约0.01mgkg至约1mgkg或约0.1mgkg至约1mgkg范围内。对于具体剂量和递送方法的指导在文献中提供。应意识到治疗可能需要单次给药治疗有效量的本发明的结合分子、多核苷酸、载体或宿主细胞或者多次给药治疗有效量的本发明的结合分子、多核苷酸、载体或宿主细胞。例如，一些药物组合物可能每3-4天、每周给药，或者每2周一次，或者月内一次，取决于具体制剂的配方、半衰期和清除率。试剂盒本发明还涉及包含装有本发明的前述药物组合物的一种或多种活性剂的容器或小瓶的药物包装和试剂盒。因此，本文还提供了包含如本文所述的结合分子、多核苷酸、载体、宿主细胞和或药物组合物的试剂盒。本文中所述的前述试剂盒可用于治疗本文中其他地方所述的疾病或用于其他目的。与上述容器相关的可以是由管理药品或生物制品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通知，反映了该机构批准制造、使用或销售用于人类给药的产品。试剂盒可包括一种或多种活性剂任选地与一种或多种赋形剂一起配制为药物组合物。合适的活性剂已经在药物组合物的上下文中列出，并且也可被接受为本发明试剂盒的部分。其他活性剂可相对于结合分子、核酸序列、载体、宿主细胞和或药物组合物同时或顺序地给予患者。本发明还包括经由不同途径给药活性剂，例如，口服和静脉内。本文还设想了包含编码本发明的结合分子的多核苷酸序列的试剂盒。所述多核苷酸通常在适合转导到宿主细胞和被其表达的载体如质粒中提供。这种载体和宿主细胞在本文中其他地方描述。治疗用途本发明还提供了用作用于治疗和或预防人和或动物的疾病的药物的本发明的结合分子，优选抗体及其抗原结合片段。本发明还提供了用于治疗和或预防疾病特别是心血管疾病，优选血栓形成性或血栓栓塞性疾病和或血栓形成性或血栓栓塞性并发症的本发明的结合分子，优选抗体及其抗原结合片段。因子XIaFXIa是凝血中的重要酶，其可被凝血酶和因子XIIaFXIIa激活，因此参与凝血的两个基本过程：其是从起始到扩增和凝血传播的过渡的核心组成部分：在正反馈环中，除了因子V和因子VIII之外，凝血酶还将因子XI激活为因子XIa，由此使因子IX转化为因子IXa，并且经由以此方式产生的因子IXa因子VIIIa复合物激活因子X，由此又高度刺激凝血酶形成，导致血栓的强增长和稳定血栓。此外，因子XIa是凝血的内在抑制的重要组成部分：除了经由组织因子TF的刺激之外，凝血系统还可特别地在带负电荷的表面上被激活，所述带负电荷的表面不仅包括外源细胞例如细菌的表面结构，还包括人造表面如血管假体、支架和体外循环。在表面上，最初因子XIIFXII被激活为因子XIIaFXIIA，后者随后将附着在细胞表面的FXI激活为FXIa。这导致如上所述的凝血级联的进一步激活。相反，起始阶段的凝血酶生成通过TF因子VIIa和因子X激活和最终的凝血酶形成血管受伤的生理反应而保持不受影响。这能够解释为什么在FXIa敲除小鼠中没有发现出血时间延长，如同在兔和其它物种给药FXIa抑制剂一样。该物质导致的低出血倾向在人类用途中是非常有优势的，特别是在出血风险增加的患者中。因此，本发明的结合分子优选抗体及其抗原结合片段用于治疗和或预防可能源于凝块形成的疾病或并发症。为本发明的目的，"血栓形成性或血栓栓塞性疾病"包括在动脉和静脉血管系统中均发生并且可用本发明的结合分子优选抗体及其抗原结合片段治疗的疾病，特别是心脏冠状动脉疾病，诸如急性冠状动脉综合征ACS、有ST段升高的心肌梗死STEMI和无ST段升高的心肌梗死非STEMI、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、冠状动脉介入诸如血管成形术、支架植入术或主动脉冠状动脉分流术后的再闭塞和再狭窄，以及导致外周动脉闭塞性疾病、肺栓塞、静脉血栓栓塞、静脉血栓形成特别是在下肢深静脉和肾静脉中、短暂性脑缺血发作以及血栓形成性脑卒中和血栓栓塞性脑卒中的其它血管中的血栓形成性或血栓栓塞性疾病。凝血系统的刺激可通过多种诱因或相关病症发生。在外科手术干预、无法移动、卧床、感染、炎症或者癌症或癌症治疗等的情况下，可高度激活凝血系统，并且可能有血栓形成性并发症，特别是静脉血栓。因此，本发明的结合分子优选抗体及其抗原结合片段用于预防外科手术干预情况下的血栓，特别是对于患癌症的患者或者接受整形外科手术如髋关节或膝关节置换的患者。因此，本发明的结合分子优选抗体及其抗原结合片段还用于预防具有激活的凝血系统的患者的血栓，例如在所述的刺激情况下。因此，本发明的结合分子优选抗体及其抗原结合片段也用于治疗和或预防患有急性、间歇性或持续性心律失常例如，心房颤动的患者或者经历心脏复律的患者还有患有心脏瓣膜疾病或带有人工心脏瓣膜的患者的心源性血栓栓塞，例如脑动脉缺血、脑卒中以及全身性血栓栓塞和局部血栓栓塞。此外，本发明的结合分子优选抗体及其抗原结合片段用于治疗和或预防弥漫性血管内凝血DIC，该疾病的发生可能与败血症特别相关，但也可能归因于外科手术干预、肿瘤疾病、烧伤或其它损伤，并且可能通过微血栓导致严重的器官损伤。另外，血栓栓塞性并发症可能发生在微血管病性溶血性贫血中，以及因为在体外循环的情况下血液与外源表面接触，诸如，例如血液透析、ECMO"体外膜氧合"、LVAD"左心室辅助装置"和类似方法、AV楼管、血管和心脏瓣膜假体。另外，本发明的结合分子优选抗体及其抗原结合片段用于治疗和或预防涉及脑血管中微凝块形成或纤维蛋白沉积的疾病，所述疾病可能会导致痴呆症，诸如血管性痴呆或阿尔茨海默病。在此，凝块可通过鼻塞和通过与其他疾病相关因素结合而导致自己并。另外，本发明的结合分子优选抗体及其抗原结合片段可用于预防和或治疗癌症患者的血栓形成性和或血栓栓塞性并发症，诸如，例如静脉血栓栓塞，特别是那些经历了重大外科手术干预或者化疗或放疗的那些患者。在本发明的背景下，术语"肺动脉高压"包括肺动脉高压、与左心病症相关的肺动脉高压、疾病和或由慢性血栓栓塞CTEPH引起的肺病和肺动脉高压。此外，本发明的结合分子优选抗体及其抗原结合片段也用于治疗和或预防以下疾病背景下的弥漫性血管内凝血：传染病和或全身炎症综合征SIRS、脓毒性器官功能障碍、脓毒性器官衰竭和多器官衰竭、急性呼吸窘迫综合征ARDS、急性肺损伤ALI、脓毒性脑卒中和或脓毒性器官衰竭。在感染的情况中，可能有凝血系统的普遍激活弥漫性血管内凝血活消耗性凝血吧，下文中称为“DIC”，伴有多器官中微血栓形成和继发性出血性并发症。另外，可能存在内皮损伤，伴有血管通透性升高以及体液和蛋白质扩散如外渗空间。随着感染发展，可能有器官衰竭例如，肾衰竭、肝衰竭、呼吸衰竭、中枢神经功能缺损和心血管衰竭或多器官衰竭。在DIC的情况中，在受损内皮细胞表面、异物表面或交联的血管外组织表面上存在凝血系统的大量激活。因此，在患有缺血和随后的器官功能障碍的多个器官的小血管中存在凝血。继发效应是凝血因子例如因子X、凝血酶原和纤维蛋白原和血小板的消耗，这降低了血液的凝固性并且可能导致严重出血。本发明的结合分子优选抗体及其抗原结合片段也用于初步预防如下患者的血栓形成性或血栓栓塞性疾病和或炎性疾病和或血管通透性升高的疾病：所述患者的基因突变导致酶活性增强或者酶原水平提高，这些通过酶活性或酶原浓度的相关实验测量来确定。此外，本发明的结合分子优选抗体及其抗原结合片段也可用于在体外预防凝血，例如用于保护待移植的器官免于因凝块形成所致的器官损伤，或者保护器官接受者免受来自移植器官的血栓栓塞，用于使血液和血浆制品防腐，用于清洁预处理导管和其它医疗辅助设备和仪器，用于涂布体内或体外使用或者用于可以包括因子XIa的生物样品的医疗辅助设备和仪器的合成表面。本发明还提供了本发明的结合分子优选抗体及其抗原结合片段用于治疗和或预防疾病、尤其是上文所述疾病的用途。本发明还提供了本发明的结合分子优选抗体及其抗原结合片段用于制备治疗和或预防疾病、尤其是上文所述疾病的药物的用途，优选用于制备治疗和或预防血栓形成性或血栓栓塞性疾病的药物。本发明还提供了使用治疗有效量的本发明的结合分子优选抗体及其抗原结合片段治疗和或预防疾病、尤其是上文所述疾病的方法。本发明还提供了用于使用治疗有效量的本发明的结合分子优选抗体及其抗原结合片段治疗和或预防疾病、尤其是上文所述疾病的方法中的本发明的结合分子优选抗体及其抗原结合片段。本发明还提供了通过给药治疗有效量的本发明的至少一种结合分子优选抗体及其抗原结合片段或药物组合物来治疗人和或动物的血栓形成性或血栓栓塞性疾病的方法。本发明还提供了通过给药治疗有效量的本发明的至少一种结合分子优选抗体及其抗原结合片段或药物组合物来抑制受试者的血液凝固、血小板聚集和或血栓形成的方法。基因治疗本文还提供了用于哺乳动物基因治疗的包括如本文所公开的多核苷酸的转移载体，以及治疗或预防疾病的方法，所述方法包括将如本文所述的外源核酸加入由此需要的哺乳动物患者的细胞中，由此表达外源核酸和预防或治疗疾病。在一个实施方式中，将编码重链和轻链的核酸分子给予患者。在优选实施方式中，给予核酸分子以使其稳定地整合到B细胞的染色体中，这是因为这些细胞专门用于产生。在一个实施方式中，将前体B细胞体外转染或感染和再移植到有此需要的患者中。在另一个实施方式中，使用已知会感染目标细胞类型的重组病毒体内感染前体B细胞或其它细胞。在优选实施方式中，基因治疗方法包括给予编码如本文所公开的抗KXI抗体的重链或其抗原结合部分的分离的核酸分子，并表达该核酸分子。在另一个优选实施方式中，基因治疗方法包括给予编码如本文所公开的抗KXI抗体的轻链或其抗原结合部分的分离的核酸分子，并表达该核酸分子。在另一个实施方式中，基因治疗方法包括给予编码如本文所公开的抗FXI抗体的重链或其抗原结合部分的分离的核酸分子和编码如本文所公开的抗FXI抗体的轻链或其抗原结合部分的分离的核酸分子，并表达该核酸分子。摄入外源性核酸的具体条件在本领域中是已知的。其包括但不限于逆转录病毒感染、腺病毒感染、质粒转化、包含外源核酸的脂质体转化、基因枪核酸递送即，将核酸加载到金或其它金属粒子上并射入或注入细胞、腺相关病毒感染和艾巴氏病毒感染。这些可全部被视为用于本发明的"表达载体"。表达载体可以为染色体外载体或整合到宿主基因组中的载体。通常，这些表达载体包括可操作地连接外源性核酸的转录和翻译调控核酸。通常，转录和翻译调控序列可包括但不限于，启动子序列、核糖体结合位点、转录起始和停止序列、以及增强子或激活序列。在优选实施方式中，调控序列包括启动子以及转录起始和停止序列。此外，表达载体可包括其它组成部分。例如为整合表达载体，表达载体包含位于表达构建物侧翼的至少一个与宿主细胞基因组同源的序列，优选两个同源序列。通过选择适合包含在载体中的同源序列，可将整合载体导向宿主细胞中的特定基因座。用于整合载体的构建物在本领域中是公知的。实验从鼠1A6产生抗FXI抗体，新型人源化抗体参见实验1。为进一步降低固有的潜在免疫原性，将这些抗体进行如下所述的CDR区的序列优化实验2。测试候选抗体的FXI结合活性，通过酶联免疫吸附法ELISA和通过它们抑制FXI转化为其活性形式FXIa的能力来测定实验4和5。对于两种示例性抗体，即，TPP-3290和TPP-3238，ELISA的EC50值和转化方法在图9中显示。显然，其EC50与1A6的相当，因此这两种抗体看起来是有价值进一步探索的候选物。因此，为确认与1A6的可比性，实验10中描述体内狒狒血栓形成模型中测试抗体TPP-3290和TPP-3238。令人惊讶的是，使用合理的药理学给药方案，这两种抗体未显示任何抗血栓活性。对于两种抗体，根本不能检测到胶原诱导的血栓形成的减少。在该体内实验的后续中，在基于血浆的活化部分促凝血酶原激酶时间aPTT测试系统中分析这些抗体。这种类型的分析以这种方式再次确认了体内数据为以下形式，对于两种抗体，仅观察到极低的或者甚至没有阻断作用实验6和图8。因此，尽管与抗体1A6相比，抗体TPP-3290和TPP-3238在ELISA和转化测定中具有几乎相同的EC50值参见图9，但它们在体内不显示抗血栓形成作用。没有可易得的解释说明为什么可与1A6相比的ELISA和转化实验值不能转化为体内抗血栓活性或aPTT延长。然而，进一步的序列改变产生抗体TTP-3583和TTP-3577。这两种抗体显示了与靶FXI的优异的结合亲和力实验3，图3和4，图9。此外，抗体TTP-3583和TTP-3577有效阻断FXI向其活性形式FXIa的转化实验5和图7和8。令人惊讶的是，抗体TTP-3583和TTP-3577在与1A6相当的浓度下延长了部分促凝血酶原激酶时间aPTT，或者在TPP-3583的情况中，甚至在更低的浓度下实验6和图9。因此，所产生的两种抗体在生物化学试验中就其结合活性而言可与鼠起始变体1A6相当。在基于血浆的aPTT试验中，TPP-3583显示了甚至略高的活性。TPP-3583在体内模型中的抗血栓活性也证实了这点参见，实验9。因此，通过提供抗体TPP-3583和TPP-3577，本发明提供了在降低的免疫原性和最小化出血风险方面既有效又预期治疗安全的人源化和种系化的抗体。因此，本文所评价的抗体是有效治疗和或预防血栓形成性或血栓栓塞性疾病和或血栓形成性或血栓栓塞性并发症的有希望的新型药物。实验1：鼠抗体的人源化鼠抗体1A6的人源化通过使用标准技术进行。详细地，对于生殖系受体家族子集的选择，测定鼠抗体的CDR残基并遵循Kabat编号系统注解详见http:www.bioinf.org.ukabs#kabatnum。重链和轻链CDR的典型结构基于以下公开出版物来确定：O’BrienandJones,HumanisingAntibodiesbyCDRGrafting,Chapter40；AntibodyEngineering,PartoftheseriesSpringerLabManualspp567-590；R.Kontermannetal.eds.,AntibodyEngineering；Springer-VerlagBerlinHeidelberg2001.Hwang,Almagro,Buss,Tan,andFoote2005UseofhumangermlinegenesinaCDRhomology-basedapproachtoantibodyhumanization.Methods,May；361:35-42.基于这些公开出版物，选择具有相同的经典结构的人种系框架受体。在下一步中，根据Kabat编号系统鉴定支持环结构和VH以及VL界面的残基详见http:www.bioinf.org.ukabs#kabatnum。必要时，将对环构象以及对VH和VL界面重要的氨基酸进行回复突变。分析相同经典亚组内每个个体人种系框架序列的同一性和相似性，并使用VectorNTIsuite的AlignX程序鉴定与鼠VH和VL序列具有最佳整体同源性的种系序列。将这些序列选择为分别用于移植VH和VLCDR的受体人种系框架。基于最佳序列同源性选择人重链连接区JH区以及人VL区。为了分析这些计算机设计的人源化变体的FXI结合活性，合成对应的cDNA并将其用于表达人源化抗体。为此，用cDNA转染HEK293细胞，并且在培养5天之后，从这些细胞的上清液纯化抗体。使用标准ELISA方案表征每种纯化的人源化抗体的结合活性，并通过用尺寸排阻色谱分析分子来表征物理化学特性。实验2：CDR的种系化和序列优化为进一步降低内在免疫原性风险，在下一步中进行人源化抗体的CDR的种系化和序列优化。因此，交换了与最接近种系序列不同的氨基酸，合成对应的cDNA，瞬时转染HEK293细胞，定量表达本发明的表达抗体并测试其结合人FXIHaematologicTechnologiesInc.；humanFXI；Cat.No.HCXI-0150的能力。实验3：抗体变体的表达和定量在哺乳动物细胞中瞬时表达上述IgG，如以下所述：Tometal.,，Chapter12inMethodsExpress:ExpressoinSystemseditedbyMichealR.DysonandYvesDurocher,ScionPublishingLtd,2007。简言之，将基于CMV-启动子的表达质粒转染到HEK293-6E细胞中，并在Fernbach–Flasks或Wave-Bags中温孵。将转染细胞于37℃在F17培养基Invitrogen中培养5-6天。在转染后24小时补充1％超低IgGFCSInvitrogen和0.5mM丙戊酸Sigma。用蛋白A色谱法纯化抗体，并使用酶联免疫吸附检定法ELISA进一步表征其结合亲和力。本发明抗体的序列参见表1和2。其它抗体的序列在表3中列出。实验4：酶联免疫吸附检定法ELISA：ELISA使用标准ELISA模式分析本发明抗体对FXI的结合亲和力。人FXI得自HaematologicTechnologiesInc.人FXI；Cat.No.HCXI-0150，狒狒FXI如下生产。将这些抗原涂布在黑色的384孔Maxisorp微量滴定板Nunc；Cat.No：460518上，用1X涂布缓冲液CandorBioscience；Cat.No.121125稀释至浓度为1μgml。将板于4℃温孵过夜。温孵过夜之后，用磷酸盐缓冲盐水PBS,SigmaAldrich,Cat.No.D8662+0.05％Tween20SigmaAldrich,Cat.No.P9416以50μl孔将板清洗两次。在此之后，加入50μl孔封闭缓冲液SmartBlock；CandorBioscience；Cat.No.113500，并将板于室温温孵1小时。随后，使用50μl孔的PBS+0.05％Tween20缓冲液将板洗涤3次。以30μl孔的最终体积加入不同浓度的本发明的抗体。将板于室温温孵1小时。在该温孵步骤之后，使用50μl孔的PBS+0.05％Tween20缓冲液将板洗涤3次。为检测结合的候选抗体，将抗-h-Fc-POD抗体Sigma；Cat.No.A0170在10％封闭缓冲液以1:10000稀释。加入30μl孔的该稀释的检测抗体，并将板于室温温孵1小时。在该温孵步骤之后，使用50μl孔的PBS+0.05％Tween20缓冲液将板洗涤3次。作为底物，加入30μl孔的1:1000稀释的Invitrogen；Cat.No.12222；在DMSO中的10mM储备溶液和1:10000的过氧化氢Merck；Cat.No.107209；30％储备溶液，将板避光温孵20分钟。Infinitef500读数器Tecan用于测量。测量模式：·荧光·顶部读数·Ex535nm·Em590nm使用GraphPadPrism软件分析数据，本发明的结合活性以EC50值计算。所有实验进行一式四份，数据以平均值±SEM给出。对于抗体1A6、TPP-3583、TPP-3577、TPP-3290和TPP-3238的人FXIELISA的数据在图2-6中显示，并且显示为图9中的数值数据。曲线的形状以及EC50值与1A6相当，因此归类为进一步分析。通过竞争性ELISA进行的结合结构域分析为表明人源化和优化的变体仍然结合与起始变体1A6相同的结构域，使用竞争性ELISA。为此，使用EZ-LinkTMNHS-PEG4生物素化试剂盒ThermoFischerScientific,Cat.No.21455根据制造商的指示将1A6生物素化。如上所述，涂布FXI并加入与不同浓度的本发明抗体混合的固定浓度的生物素化1A6。使用HRP-轭合的链霉亲和素SigmaAldrich,Cat.No.S5512检测生物素化1A6的结合。作为底物，加入30μl孔的1:1000稀释的AmplexredInvitrogen；Cat.No.12222；在DMSO中的10mM储备溶液和1:10000的过氧化氢Merck；Cat.No.107209；30％储备溶液的混合物，并将板避光温孵20分钟。本发明的抗体与1A6的相同结构域的结合通过增加人源化和优化的变体的浓度导致后者的置换。本发明中所述的所有抗体均显示了这一效果。例如，TPP-3583和1A6的竞争性结合实验的数据在图7中显示，表明这两种抗体结合FXI分子中的相同结构域。狒狒FXI的生成合成东非狒狒FXIUniprotAcc.No.A0A096NC95的cDNA并将其克隆到哺乳动物表达载体pcDNA3.1+ThermoFisherScientific,Cat.No.V790-20中。为表达和纯化，使用含有PLUS试剂的LipofectamineLTX试剂Invitrogen,CatNo.A12621遵循生产商的指示瞬时转染HEK293细胞。通过SDS-PAGE分析狒狒FXI的重组表达。本发明中所述抗体对狒狒FXI的结合活性如图9中所示。实验5：通过本发明抗体将FXI转化为其活性形式FXIa的功能性中和。为测试FXIIa对FXIHaematologicTechnologies,Inc.,cataloguenumberHCXIA-0150转化为其活性形式FXIa的抑制作用，将10nM人FXI在含有不同浓度抗体的50mMTrisHCl,100mMNaCl,5mMCaCl2和0.1％BSA中于37℃温孵1小时。在下一步中，加入人FXIIaEnzymeResearch,cataloguenumberHFXIIa1212a，最终浓度为1单位mg，并于37℃温孵24小时。接下来，加入玉米胰蛋白酶抑制剂EnzymeResearch,CTI，最终浓度为200nM和荧光标记的底物I-1575,Bachem，最终浓度25μM。使用SpectraFluorplus读数器Tecan于360465nm连续监控荧光。使用GraphPadPrism软件Fenix数据。数据以平均值±SEM给出，n＝4参见图8中关于TPP-3583的曲线图，其它抗体的数值在图9中列出。实验6：活化的部分凝血活酶时间aPTT：将等份的人血浆与递增浓度的本发明抗体在37℃下孵育3分钟。为启动内在凝固途径，将0.05ml血浆用0.05mlaPTT试剂DiagnosticaStago,K.CPrest5一起温育3分钟。通过用0.05ml的0.025M预热的氯化钙溶液重新钙化样品开始凝结。自动血凝度计AMAX200,TrinityBiotech,Lemgo,Germany于37℃混合血浆，并机械记录凝结时间。计算和报告将aPTT延长1.5倍的试验药物浓度。图9。实验9：体内狒狒血栓形成模型在狒狒AV-分流模型中，通过将血栓形成装置暂时布置在血小板减少性慢性AV分流中来启动血栓形成。用于评价抗体对血栓起始和扩增的影响的血栓形成装置由4mm内径i.d.、20mm长的胶原涂布的ePTFE移植物以及在其之后的9mmi.d.、20mm长的硅橡胶膨胀室组成。移植物的剪切速率意味着模拟动脉型血液凝固，并且膨胀室内的剪切速率意味着模拟静脉型血液凝固。通过对移植物片段内的放射性标记的血小板积累进行定量伽马射线照相机成像并通过放射性标记的纤维蛋白原纤维蛋白沉积的终点测定来实时评估血栓形成进一步的细节请见：Tuckeretal.Blood.2009Jan22；1134:936-944，第937页，左栏，标题为“Thrombosismodel”的张杰。如图10中所示，静脉内应用1mgkg的TPP-3583的磷酸盐缓冲盐水PBS溶液导致血小板沉积降低约80％。这些数据与Tuckeretal.Blood.2009Jan22；1134：936-944所公布的鼠1A6的抗血栓活性相当。在抑制血小板沉积之下，给药TPP-3583还导致胶原包被的移植物中纤维蛋白积聚显著降低约80％图11。表1：抗体TPP-3583和TPP-3577的多肽序列表2：抗体TPP-3583和TPP-3577的多核苷酸序列表3：其它抗体的多肽序列其它优选实施方式是：1、结合分子，其包含：轻链CDR1，其包含序列：KASQSVLYSGDNYLNSEQIDNO:8；轻链CDR2，其包含序列：AASTLESSEQIDNO:9；轻链CDR3，其包含序列：QQYNGDPWTSEQIDNO:10；重链CDR1，其包含序列：TSGMGVGSEQIDNO:11；重链CDR2，其包含序列：HIDWDDDKYYSPSLKSSEQIDNO:12；和重链CDR3，其包含序列：IRSSVYAHYYGMDYSEQIDNO:13优选地，所述结合分子是单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含：轻链的抗原结合位点，其包含：轻链CDR1，其包含如SEQIDNO:8所示的序列；轻链CDR2，其包含如SEQIDNO:9所示的序列；和轻链CDR3，其包含如SEQIDNO:10所示的序列；和重链的抗原结合位点，其包含重链CDR1，其包含如SEQIDNO:11所示的序列；重链CDR2，其包含如SEQIDNO:12所示的序列；和重链CDR3，其包含如SEQIDNO:13所示的序列。2、根据实施方式1的结合分子，其能够结合因子XI和或因子XIa。优选地，根据实施方式1的结合分子特异性结合因子XI和或因子XIa。3、根据实施方式1或2的结合分子，其中所述因子XI或因子XIa是灵长类动物因子XI或灵长类动物因子XIa。4、根据实施方式3的结合分子，其中所述灵长类动物是人或非人灵长类动物。5、根据实施方式4的结合分子，其中所述非人灵长类动物是狒狒、黑猩猩、大猩猩、猩猩、食蟹猴或恒河猴。6、前述实施方式中任一个的结合分子，其中所述结合分子结合到包含SEQIDNO:7的氨基酸200-283的对应于因子XI的A3结构域的氨基酸序列。7、根据前述实施方式中任一个的结合分子，其中所述结合分子结合以下氨基酸序列中的表位，该氨基酸序列对应于：aSEQIDNO:7的氨基酸201-215；bSEQIDNO:7的氨基酸221-222；cSEQIDNO:7的氨基酸252-254；dSEQIDNO:7的氨基酸259-261；eSEQIDNO:7的氨基酸270-272；和或fSEQIDNO:7的氨基酸276-278。8、根据前述实施方式中任一个的结合分子，其包含如SEQIDNO:17所示的VL区。9、根据前述实施方式中任一个的结合分子，其中结合分子包含如SEQIDNO:18所示的VH区。10、根据前述实施方式中任一个的结合分子，其包含如SEQIDNO:17所示的VL区和如SEQIDNO:18所示的VH区。11、根据前述实施方式中任一个的结合分子，其中结合分子包含如SEQIDNO:27所示的轻链。12、根据前述实施方式中任一个的结合分子，其中所述结合分子包含如SEQIDNO:28所示的重链。13、根据前述实施方式中任一个的结合分子，其中结合分子包含如SEQIDNO:27所示的轻链和如SEQIDNO:28所示的重链。14、根据前述实施方式中任一个的结合分子，其中所述结合分子是抗体。15、根据前述实施方式中任一个的结合分子，其中所述抗体是单克隆抗体或其抗原结合片段。16、根据实施方式15的结合分子，其中所述单克隆抗体是人源化单克隆抗体或嵌合单克隆抗体。优选地，人源化单克隆抗体是具有人源的所有可变区和所有恒定域框架区的抗体。17、根据权利要求14-16中任一个的结合分子，其中所述抗体是IgG，优选IgG1或IgG4。18、编码如实施方式1-17中任一个中定义的结合分子的多核苷酸。19、载体，其包含如实施方式18中所定义的多核苷酸。20、根据实施方式19的载体，其中所述载体还包含至少一个可操作地连接到实施方式18中定义的所述多核苷酸的调控序列调控序列。21、根据实施方式19或20的载体，其中所述载体是表达载体。22、宿主细胞，其包含根据实施方式19-21中任一个的载体和或根据实施方式18的核酸。23、制备根据实施方式1-17中任一个的结合分子的方法，所述方法包含在允许如实施方式1-17中任一个所定义的结合分子表达的条件下培养宿主细胞，和任选地从培养物回收所产生的结合分子。24、一种药物组合物，其包含根据实施方式1-17中任一个的或根据实施方式23的方法制成的结合分子、权利要求18的多核苷酸、实施方式19-21的载体和或实施方式22的宿主细胞以及任选的可药用赋形剂。25、根据实施方式24的药物组合物，还包含一种或多种另外的活性剂。26、根据实施方式25的药物组合物，其中所述另外的活性剂选自纤溶酶原激活物血栓溶解剂纤维蛋白溶解剂；纤溶酶原激活物抑制剂；凝血酶激活的纤溶抑制物的抑制剂TAFI，其包含组织纤溶酶原激活物t-PA，链激酶、瑞替普酶和尿激酶；未分馏肝素；低分子量肝素；类肝素；水蛭素；比伐卢定和或阿加曲班。27、根据实施方式1-17中任一项的或根据实施方式23的方法产生的结合分子、根据实施方式18的多核苷酸、根据实施方式19-21中任一项的载体、根据实施方式22的宿主细胞或根据实施方式24-26中任一项的药物组合物用，其用作药物。28、根据实施方式1-17中任一项的或根据实施方式23的方法制成的结合分子、根据实施方式18的多核苷酸、根据实施方式19-21中任一项的载体、根据实施方式22的宿主细胞或根据实施方式24-26中任一项的药物组合物，其用于治疗和或预防血栓形成性或血栓栓塞性疾病和或血栓形成性或血栓栓塞性并发症。29、根据实施方式1-17中任一项的或根据实施方式23的方法制成的结合分子、根据实施方式18的多核苷酸、根据实施方式19-21中任一项的载体、根据实施方式22的宿主细胞或根据实施方式24-26中任一项的药物组合物，其用于抑制受试者的血液凝固、血小板聚集和或血栓形成的方法中。30、根据权利要求1-17中任一项的或根据实施方式23的方法制成的结合分子用于血液样品、血液保存、血浆制品、生物样品或医药添加剂或装置中的抗凝剂。31、试剂盒，其包含根据实施方式1-17中任一项的或根据实施方式23的方法制成的结合分子、根据实施方式18的多核苷酸、根据实施方式19-21中任一项的载体、根据实施方式22的宿主细胞或根据实施方式24-26中任一项的药物组合物。序列表拜耳医药股份公司对抗XI因子的新型抗体及其用途BHC14106138PatentInversion3.5115PRT小鼠1LysAlaSerGlnSerValAspTyrAspGlyAspSerTyrLeuAsn15101527PRT小鼠2AlaAlaSerAsnLeuGluSer1537PRT小鼠3GlnGlnSerAsnGlyAspPro15412PRT小鼠4GlyPheSerLeuSerThrSerGlyMetGlyValGly1510512PRT小鼠5HisIleTrpTrpAspAspAspLysTyrTyrAsnPro1510613PRT小鼠6LysArgSerSerValValAlaHisTyrTyrAlaMetAsp15107625PRT人7MetIlePheLeuTyrGlnValValHisPheIleLeuPheThrSerVal151015SerGlyGluCysValThrGlnLeuLeuLysAspThrCysPheGluGly202530GlyAspIleThrThrValPheThrProSerAlaLysTyrCysGlnVal354045ValCysThrTyrHisProArgCysLeuLeuPheThrPheThrAlaGlu505560SerProSerGluAspProThrArgTrpPheThrCysValLeuLysAsp65707580SerValThrGluThrLeuProArgValAsnArgThrAlaAlaIleSer859095GlyTyrSerPheLysGlnCysSerHisGlnIleSerAlaCysAsnLys100105110AspIleTyrValAspLeuAspMetLysGlyIleAsnTyrAsnSerSer115120125ValAlaLysSerAlaGlnGluCysGlnGluArgCysThrAspAspVal130135140HisCysHisPhePheThrTyrAlaThrArgGlnPheProSerLeuGlu145150155160HisArgAsnIleCysLeuLeuLysHisThrGlnThrGlyThrProThr165170175ArgIleThrLysLeuAspLysValValSerGlyPheSerLeuLysSer180185190CysAlaLeuSerAsnLeuAlaCysIleArgAspIlePheProAsnThr195200205ValPheAlaAspSerAsnIleAspSerValMetAlaProAspAlaPhe210215220ValCysGlyArgIleCysThrHisHisProGlyCysLeuPhePheThr225230235240PhePheSerGlnGluTrpProLysGluSerGlnArgAsnLeuCysLeu245250255LeuLysThrSerGluSerGlyLeuProSerThrArgIleLysLysSer260265270LysAlaLeuSerGlyPheSerLeuGlnSerCysArgHisSerIlePro275280285ValPheCysHisSerSerPheTyrHisAspThrAspPheLeuGlyGlu290295300GluLeuAspIleValAlaAlaLysSerHisGluAlaCysGlnLysLeu305310315320CysThrAsnAlaValArgCysGlnPhePheThrTyrThrProAlaGln325330335AlaSerCysAsnGluGlyLysGlyLysCysTyrLeuLysLeuSerSer340345350AsnGlySerProThrLysIleLeuHisGlyArgGlyGlyIleSerGly355360365TyrThrLeuArgLeuCysLysMetAspAsnGluCysThrThrLysIle370375380LysProArgIleValGlyGlyThrAlaSerValArgGlyGluTrpPro385390395400TrpGlnValThrLeuHisThrThrSerProThrGlnArgHisLeuCys405410415GlyGlySerIleIleGlyAsnGlnTrpIleLeuThrAlaAlaHisCys420425430PheTyrGlyValGluSerProLysIleLeuArgValTyrSerGlyIle435440445LeuAsnGlnSerGluIleLysGluAspThrSerPhePheGlyValGln450455460GluIleIleIleHisAspGlnTyrLysMetAlaGluSerGlyTyrAsp465470475480IleAlaLeuLeuLysLeuGluThrThrValAsnTyrThrAspSerGln485490495ArgProIleCysLeuProSerLysGlyAspArgAsnValIleTyrThr500505510AspCysTrpValThrGlyTrpGlyTyrArgLysLeu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权利要求：1.单克隆抗体或其抗原结合片段，其特异性结合人XI因子和或人XIa因子，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包括：a轻链CDR1，其包含序列：KASQSVLYSGDNYLNSEQIDNO:8；b轻链CDR2，其包含序列：AASTLESSEQIDNO:9；和c轻链CDR3，其包含序列：QQYNGDPWTSEQIDNO:10；d重链CDR1，其包含序列：TSGMGVGSEQIDNO:11；e重链CDR2，其包含序列：HIDWDDDKYYSPSLKSSEQIDNO:12；和f重链CDR3，其包含序列：IRSSVYAHYYGMDYSEQIDNO:13。2.根据权利要求1所述的单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含如SEQIDNO:17所示的VL区。3.如前述权利要求中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述单克隆抗体包含如SEQIDNO:18所示的VH区。4.如前述权利要求中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述单克隆抗体包含如SEQIDNO:17所示的VL区和如SEQIDNO:18所示的VH区。5.如前述权利要求中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述单克隆抗体包含如SEQIDNO:27所示的轻链。6.如前述权利要求中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述单克隆抗体包含如SEQIDNO:28所示的重链。7.如前述权利要求中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述单克隆抗体包含如SEQIDNO:27所示的轻链和如SEQIDNO:28所示的重链。8.如前述权利要求中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述单克隆抗体是人源化单克隆抗体或嵌合单克隆抗体。9.如前述权利要求中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述单克隆抗体是IgG，优选IgG1或IgG4。10.编码如权利要求1-9中任一项所定义的单克隆抗体或抗原结合片段的多核苷酸。11.载体，其包括根据权利要求10所定义的多核苷酸。12.宿主细胞，其包含根据权利要求11的载体和或根据权利要求10的核酸。13.制备权利要求1-9中任一项的单克隆抗体或其抗原结合片段的方法，所述方法包括在允许如权利要求1-9中任一项所定义的单克隆抗体或其抗原结合片段表达的条件下培养如权利要求12中所定义的宿主细胞和任选地从培养物中回收所制备的抗体或其抗原结合片段。14.药物组合物，其包含根据权利要求1-9中任一项所述的或者根据权利要求13所述的方法制备的单克隆抗体或其抗原结合片段、权利要求10所述的多核苷酸、权利要求11所述的载体和或权利要求12所述的宿主细胞以及任选的药学上可接受的赋形剂。15.药物组合物，其包含根据权利要求1-9中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合片段和任选的药学上可接受的赋形剂。16.根据权利要求14或15所述的药物组合物，还包含一种或多种另外的活性剂。17.根据权利要求1-9中任一项所述的或者根据权利要求13所述方法制备的单克隆抗体或其抗原结合片段、根据权利要求10所述的多核苷酸、根据权利要求11所述的载体、根据权利要求12所述的宿主细胞或根据权利要求14-16中任一项所述的药物组合物，其用作药物。18.根据权利要求1-9中任一项所述的或者根据权利要求13所述方法制备的单克隆抗体或其抗原结合片段、根据权利要求10所述的多核苷酸、根据权利要求11所述的载体、根据权利要求12所述的宿主细胞或根据权利要求14-16中任一项所述的药物组合物，其用于治疗和或预防血栓形成性或血栓栓塞性疾病和或血栓形成性或血栓栓塞性并发症。19.试剂盒，其包含根据权利要求1-9中任一项所述的或者根据权利要求13所述的方法制备的单克隆抗体或其抗原结合片段、根据权利要求10所述的多核苷酸、根据权利要求11所述的载体、根据权利要求12所述的宿主细胞或根据权利要求14-16中任一项所述的药物组合物。

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