申请/专利权人：诺华股份有限公司

申请日：2017-12-21

公开（公告）日：2019-10-11

公开（公告）号：CN110325550A

主分类号：C07K16/36(20060101)

分类号：C07K16/36(20060101);C07K16/40(20060101);A61K39/395(20060101);A61P7/02(20060101)

优先权：["20161223 US 62/438,648"]

专利状态码：在审-实质审查的生效

法律状态：2020.01.21#实质审查的生效;2019.10.11#公开

摘要：本公开涉及与人因子XI和活化型因子X“因子XIa”结合的单克隆抗体及其抗原结合片段，和包含前者的药物组合物和治疗方法。

主权项：1.分离的在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗FXI抗体或其抗原结合片段，包含了包含互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3的重链可变区VH，和包含互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3的轻链可变区VL，其中HCDR1包含选自SEQIDNOs:3、6、7和9的氨基酸序列；HCDR2包含选自以下的氨基酸序列：iX1-I-X2-X3-X4-X5-X6-X7-T-X8-YADSVKGSEQIDNO:59，其中X1是任何氨基酸或是T或S，X2是任何氨基酸或是D或E，X3是任何氨基酸或是Y或S，X4是任何氨基酸或是S、Y或W，X5是任何氨基酸或是S、D或G，X6是任何氨基酸或是Q、T或D，X7是任何氨基酸或是D或E，并且X8是任何氨基酸或是Y、H或D，其中HCDR2不是SEQIDNO:4，iiX1-X2-X3-X4-X5-X6SEQIDNO:60，其中X1是任何氨基酸或是E或D，X2是任何氨基酸或是Y或S，X3是任何氨基酸或是Y、S或W，X4是任何氨基酸或是S、D或G，X5是任何氨基酸或是D、T或Q，并且X6是任何氨基酸或是D或E，其中HCDR2不是SEQIDNO:8，和iiiI-X1-X2-X3-X4-X5-X6-TSEQIDNO:61，其中X1是任何氨基酸或是E或D，X2是任何氨基酸或是Y或S，X3是任何氨基酸或是S、Y或W，X4是任何氨基酸或是S、D或G，X5是任何氨基酸或是D、T或Q，并且X6是任何氨基酸或是D或E，其中HCDR2不是SEQIDNO:10；HCDR3包含选自SEQIDNOs:5和11的氨基酸序列；LCDR1包含选自SEQIDNOs:16、19和22的氨基酸序列；LCDR2包含选自SEQIDNOs:17和20的氨基酸序列；和LCDR3包含选自SEQIDNOs:18和21的氨基酸序列。

全文数据：因子XI抗体和使用方法本申请要求2016年12月23日提交的美国临时申请号62438,648的权益，该文献因而通过引用方式完整地并入。序列表本申请含有已经通过电子方式以ASCII格式提交并因而通过引用方式完整并入的序列表。2017年12月18日创建的所述ASCII副本命名为PAT057548-WO-PCT_SL.txt并且大小为82,506比特。发明背景血栓形成Thrombosis是指在经历称为血栓形成倾向或凝固性过高状态的遗传性及获取性风险因子的组合之后，血管内部的血栓形成。血管壁损伤、淤滞、血小板反应性增加及凝血因子活化为血栓形成的一些基本特征。血栓形成可发生于静脉与动脉循环中且可导致发生深层静脉血栓形成DVT、肺栓塞及卒中。若血栓发生于动脉系统中，则可发生下游局部缺血，从而导致急性冠状动脉综合征ACS、缺血性卒中及急性肢体局部缺血。静脉系统中的血栓形成通常导致深度静脉血栓形成、肺栓塞及慢性血栓栓塞肺高血压。血凝块也可形式于心房纤维性颤动AF患者的左心耳中，且移位性血栓可导致潜在破坏性并发症，也即血栓栓塞卒中及全身栓塞。包括低分子量肝素LMWH、凝血酶抑制剂及凝血因子XaFXa抑制剂的当前可用的抗血栓药物均与重大出血风险有关WeitzJ.I.2010Thromb.Haemost.103,62。极其需要不影响止血且因此不会导致出血并发症的抗血栓药物的开发。当前抗凝血药注射或口服使用。可注射抗凝血药LMWH已广泛使用且改进先前引用的未分化肝素的治疗状况。对于过去的几十年，最常用的口服抗凝血药为华法林warfarin。华法林具有狭窄治疗窗，其需要频繁监测凝血状态，且显示多种药物间相互作用。最近，经口可用的直接FXa及凝血酶抑制剂进入抗凝血药市场且逐渐得以应用。LMWH、FXa抑制剂及凝血酶抑制剂在预防手术后静脉血栓栓塞疾病中、在治疗自发性DVT及在肺栓塞中及在心房纤维性颤动的卒中预防中均有效。然而，这些抗凝血药也与出血并发症有关，该并发症通常与在早期药物华法林及未分化肝素观察到的那些并发症相当。在ADVANCE-2临床试验中，将FXa抑制剂阿派沙班apixaban艾乐妥Eliquis与LMWH依诺肝素enoxaparin在全膝置换后的患者中相比。尽管与依诺肝素相比急性阿派沙班治疗对预防静脉血栓栓塞疾病更有效，两种药物与重大出血风险有关。临床上相关的出血出现于4％的接受阿派沙班的患者及5％的用依诺肝素治疗的患者中Lassen,M.R.等人,2009N.Engl.J.Med.361,594。在RE-LY试验中，在具有心房纤维性颤动及卒中风险的患者中将直接凝血酶抑制剂达比加群dabigatran泰毕全Pradaxa与华法林相比Connolly,S.J.等人,2009N.Engl.J.Med.361,1139。慢性达比加群治疗与显著较低的卒中风险或全身栓塞有关。然而，主要出血并发症出现于3.1％的每天接受150mg达比加群的患者及3.4％的接受华法林p＝0.31的患者中。心房纤维性颤动AF仍为临床实践中最常见的心律不整，占因心脏性节律不整住院的大约三分的一。目前，估计影响欧洲超过600万患者及美国大约230万患者，且此数目因老龄化群体的比例增大而持续快速增长。估计大约5％的超过65岁群体及10％的超过80岁的人将发生AF，然而AF的发病数增大超过单独由年龄所解释的发病数。诸如高血压、充血性心脏衰竭、左心室肥大、冠状动脉疾病及糖尿病及阻塞性睡眠呼吸暂停的AF风险因子也有增加。同样，在接下来的三十年西方群体中受影响AF个体的数量预计以增两至三倍。Kannel及Benjamin2008MedClinNorthAm.2008；92:17-40；Bunch等人,2012JInnovationsofCardRhythmManag2012；3:855-63。AF的主要风险在栓塞卒中增加四至五倍。在80至89岁，与AF有关的卒中的可归因风险随着年龄增长大幅度增加至23.5％。在两种性别中AF与死亡的倍增相关Kannel及Benjamin2008。AF也独立地与认知下降及所有形式的痴呆有关Marzona等人,2012CMAJ2012；184:329-36；Geita等人2013；Bunch等人2012。大部分AF患者需要终生抗凝治疗以预防心因性卒中及全身栓塞。CHA2DS2-VASc风险评分为确定并且广泛使用的层次化工具以预测心房纤维性颤动患者的血栓栓塞风险且鉴别应受益于抗凝治疗的患者LIP2011；Camm等人,2012EurHeartJ2012；33:2719-2747；积累的证据表明在鉴别发生卒中及血栓栓塞的患者中CHA2DS2-VASc与诸如CHADS2的评分至少一样精确或可能更佳，且对于鉴别“真正低风险”AF患者确定更佳。估计85至90％的AF患者需要抗凝治疗。在评估维生素K拮抗剂VKA减轻卒中及全身栓塞的作用的包含6次试验的综合分析中，观察到极显著的发生卒中的风险降低卒中的相对风险降低67％。相对于对照，通过剂量调节的VKA全因死亡率显著降低26％Hart,Pearce及Aguilar2007AnnInternMed2007；146:857-867。2与3之间的国际标准化比INR目标与最佳益处风险比有关Hylek等人2003NEnglJMed；349:1019-1026且国际及国内标准普遍采用。在最近几年中，也称为直接口服抗凝血药DOAC的新颖口服抗凝血药NOAC已获批准并且引入临床实践中。与华法林相比，对于减轻血栓栓塞疾病，这些药物至少有效或甚至更佳Connolly等人,2009NEnglJMed；361:1139-51；Connolly等人,2011NEnglJMed；364:806-17；Patel等人,2011NEnglJMed2011；365:883-91。NOAC也与华法林的最具破坏性的并发症，也即出血性卒中及颅内出血的大大减轻有关。主要出血事件类似于或略低于充分进行的华法林治疗。另外，NOAC与低于华法林的药物间交互作用的可能性有关，且不采用程序监测即可使用；期望其易于在每日医疗实践中应用。尽管近来有所改良，但使用抗凝血药的出血风险仍持续较高。例如，在ROCKET研究中，用利伐沙班治疗的患者中主要及临床相关的非主要出血的每年发生率为14.9％且主要出血事件的每年发生率为3.6％Patel等人2011。在定义为HASBled风险评分≥3的高出血风险的患者中，主要出血的每年发生率为＞5％Gallego等人,2012CarcArrhythmElectrophysiol.；5:312-318。主要出血为尤其相关的临床结果；例如，在ROCKET研究中，一旦主要出血出现，则在利伐沙班组中全因死亡率为20.4％且在华法林组中为26.1％。一旦主要出血事件已出现，则卒中及全身栓塞出分别现于利伐沙班及华法林组中的4.7％及5.4％患者中Piccini等人,2014EurHeartJ；35:1873-80。住院时间、血液制品输注及资源使用也受主要出血出现严重影响。出血风险也为符合条件的患者中不接受抗凝血药的主要原因。在关于心房纤维性颤动的欧洲心脏调查EuroHeartSurvey中，所述调查包含来自35个国家182所医院及5333个不卧床的住院AF患者的资料，仅67％的符合条件的患者在出院时接收口服抗凝血药Nieuwlaat等人,2005EurHeartJ；26,2422-2434。因此存在对安全治疗的非常希望的医疗需要，其可在与现有治疗具有类似疗效但出血倾向较低时，减轻AF血栓栓塞并发症，诸如卒中、全身栓塞、认知下降及死亡率。发明简述本公开涉及与人凝血因子XI和XIa活化型因子XI此后，有时称作“FXI”、“FXIa”和相似术语结合的单克隆抗体，和包含前者的药物组合物和包括施用前者的治疗方法。开发有效预防和治疗血栓形成或血栓栓塞性疾病病症例如，血栓性卒中、心房纤维性颤动、心房纤维性颤动中的卒中预防SPAF、深层静脉血栓形成、静脉血栓栓塞、肺栓塞、急性冠状动脉综合征ACS、缺血性卒中、急性肢体局部缺血、慢性血栓栓塞肺高血压、全身栓塞，但不带来或仅带来微弱出血风险的抗血栓药的开发将满足颇大的尚未满足的医疗需求。本文中还提供在接受本文所述的抗FXI抗体治疗或施用的患者中管理出血或出血风险的方法。在具体方面，本文提供的抗体例如，人、嵌合、人源化单克隆抗体以相似高的亲和力与人FXIa和FXI的催化结构域CD结合并且在FXIa中诱导无活性蛋白酶结构域构象。本文所述的分离的抗FXI和或抗FXIa抗体，例如具有两个结合位点的本文所述的全长IgG，以小于或等于100pM的平衡解离常数KD的结合FXI和或FXIa。例如，本文所述的分离的抗体可以小于或等于100pM、小于或等于50pM、小于或等于45pM、小于或等于40pM、小于或等于35pM、小于或等于20pM、或小于或等于10pM的KD结合至人FXI和或FXIa。更具体地，本文所述的分离的抗体还可以按小于或等于0.2pM的KD结合人FXI和或FXIa，如通过溶液平衡滴定测定法SET针对AM4所测量。本文所述的分离的抗FXI和或FXIa抗体及抗原结合片段可用以抑制因子IX也称为FIX、因子XFX和或凝血酶的直接或间接活化和或与血小板受体的结合，且因此可防止内在intrinsic和或共同common凝血途径活化。本文所述的分离的抗FXI和或FXIa抗体及抗原结合片段可用于以小于或等于100nM、小于或等于50nM、小于或等于35nM、小于或等于25nM、小于或等于10nM、或小于或等于5.2nM的IC50抑制因子IX也称为FIX、因子XFX和或凝血酶的直接或间接活化。更具体的，如本文所述的分离的抗体或其抗原结合片段可以小于或等于100nM、小于或等于50nM、小于或等于35nM、小于或等于25nM、小于或等于10nM、或小于或等于5.2nM的IC50抑制因子IX也称为FIX、因子XFX和或凝血酶的直接或间接活化。更具体地，如本文所述的分离的抗体或其抗原结合片段可以按照小于或等于100nM、小于或等于50nM、小于或等于35nM、小于或等于25nM、小于或等于20nM、或小于或等于18nM的IC50抑制因子IX也称作FIX、因子XFX和或凝血酶的直接或间接活化。更具体地，如本文所述的分离的抗体或其抗原结合片段可以按照小于或等于100nM、小于或等于50nM、小于或等于35nM、小于或等于25nM、小于或等于10nM、或小于或等于5nM的IC50抑制因子IX也称作FIX、因子XFX和或凝血酶的直接或间接活化。在一个具体实施方案中，本文所述的抗FXI抗体或其抗原结合片段以小于或等于2nM例如，1.8nM的IC50抑制FXIa介导对其天然底物FIX的活化。分离的抗FXI和或抗FXIa抗体或其抗原结合片段可以用来例如，通过抑制FXI和或FXIa介导的FIX活化，抑制内在和或共同凝血途径例如，阻断其活化。分离的抗FXIa抗体或其抗原结合片段因此可以用来预防凝血或凝血扩散。分离的抗体或其抗原结合片段可以用来通过抑制FXI介导的FIX活化，预防、治疗或减轻这类凝血疾病如深层静脉血栓形成和卒中例如，缺血性卒中。在具体实施方案中，抗FXI和或抗FXIa抗体或其抗原结合片段能够按照浓度依赖性方式延长人血浆的凝血时间例如，直至血凝块开始形成的时间，如通过aPTT测定法所测定，例如，如实施例部分中所述。在一个具体实施方案中，在10nM至20nM范围内例如大约11nM、13nM或14nM的总抗FXI抗体例如，抗体AM1、AM2、AM3或AM4浓度例如，如实施例5中所述，凝血时间aPTT与基线相比加倍，如通过aPTT测定法所测定。在具体的实施方案中，抗FXI和或抗FXIa抗体或其抗原结合片段能够按照浓度依赖性方式延长人血浆的凝血时间，IC50处于5nM至20nM范围内，例如为大约13nM，如通过aPTT测定法所测定，例如，如实施例部分中所述。在具体方面，本文所述的抗FXI和或抗FXIa抗体或其抗原结合片段能够在人血浆的凝血酶生成测定法TGA中按照浓度依赖性方式减少凝血酶的量，所述测定法测量在很低组织因子TF浓度的存在下，FXIa抑制对凝血酶→FXIa前馈环的影响。在具体的实施方案中，本文所述的抗FXI和或抗FXIa抗体或其抗原结合片段能够在人血浆的凝血酶生成测定法TGA中减少凝血酶的量，IC50值处于5nM至10nM范围内，例如为大约5nM、6nM或9nM，并且残余凝血酶浓度为大约85nM至185nM，例如，如实施例部分中所述。在具体方面，本文提供与人FXI和或FXIa的催化结构域特异性结合的抗体例如，表2中的抗体，如AM1、AM2、AM3、或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的HCDR1-3和LCDR1-3的抗体或其抗原结合片段。如本文所述的分离的抗FXI和或FXIa抗体或其抗原结合片段可以是单克隆抗体、人或人源化抗体、嵌合抗体、单链抗体、Fab片段、Fv片段、Fab’2片段或scFv片段和或IgG同种型例如，IgG1如人IgG1。在具体实施方案中，本文所述的抗FXI和或抗FXIa抗体是重组人抗体。在具体实施方案中，本文所述的抗FXI和或抗FXIa抗体是人IgG1λ抗体。在具体实施方案中，本文所述的抗FXI和或抗FXIa抗体是人IgG1λ抗体，其包含经工程化以减少效应子功能例如，ADCC和或CDC潜力的Fc结构域，例如包含D265A和或P329A置换的人Fc结构域。如本文所述的分离的抗FXI和或FXIa抗体或其抗原结合片段还可以包括这样的构架，其中的氨基酸已经置换为来自相应的人VH或VL种系序列的抗体构架。本公开的另一个方面包括具有表2中所述的Fab的完整重链序列和完整轻链序列的分离抗体或其抗原结合片段。在一个特定方面，表2中描述的分离的抗体或其抗原结合片段不包含表1中所述的抗体例如，抗体NOV1401的重链序列和轻链序列。更具体地，分离的抗体或其抗原结合片段可以包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的重链序列和轻链序列。在又一个方面，本文提供一种分离的抗体或其抗原结合片段，其包含表2中描述的抗体Fab的重链可变结构域序列和轻链可变结构域序列。在一个特定方面，表2中描述的分离的抗体或其抗原结合片段不包含表1中所述的抗体例如，抗体NOV1401的重链可变结构域序列和轻链可变结构域序列。更具体地，分离的抗体或其抗原结合片段可以包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的重链可变结构域序列和轻链可变结构域序列。本文提供的又一个方面包括一种分离的抗体或其抗原结合片段，其包含表2中描述的抗体的重链可变结构域CDR即，HCDR1、HCDR2和HCDR3和轻链可变结构域CDR即，LCDR1、LCDR2和LCDR3序列，如KabatCDR、IMGTCDR、ChothiaCDR或组合型CDR。更具体地，分离的抗体或其抗原结合片段可以包含例如，如表2中所展示的抗体AM1、AM2、AM3或AM4的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3序列，如KabatCDR、IMGTCDR、ChothiaCDR或组合型CDR。本公开还涉及一种分离的核酸，其包含编码本文所述例如，表2中描述的抗体及其片段如抗体AM1、AM2、AM3和AM4的VL多肽和或VH多肽的序列。本公开还涉及一种分离的核酸，其包含编码本文所述例如，表2中描述的抗体及其片段如抗体AM1、AM2、AM3和AM4的轻链多肽和或重链多肽的序列。本公开涉及包含本文所述的一种或多种核酸分子的载体。在特定方面，本文提供载体群体，其包含编码本文所述例如，表2中描述的抗体及其片段如抗体AM1、AM2、AM3和AM4的VL多肽和或VH多肽的核酸序列。在特定方面，本文提供载体群体，其包含编码本文所述例如，表2中描述的抗体及其片段如抗体AM1、AM2、AM3和AM4的轻链多肽和重链多肽的核酸序列。本公开还涉及一种分离的宿主细胞，其包含重组DNA序列和第二重组DNA序列，所述重组DNA序列编码本文描述的抗体的重链，所述第二重组DNA序列编码本文描述的抗体的轻链，其中所述DNA序列与启动子有效连接并且能够在该宿主细胞中表达。构思该抗体可以是人单克隆抗体。还构思宿主细胞是非人的哺乳动物细胞。本公开还涉及一种分离的宿主细胞，其包含重组DNA序列和第二重组DNA序列，所述重组DNA序列编码本文描述的抗体的VH，所述第二重组DNA序列编码本文描述的抗体的VL，其中所述DNA序列与启动子有效连接并且能够在该宿主细胞中表达。构思该抗体可以是人单克隆抗体。在一个实施方案中，还构思该宿主细胞是非人哺乳动物细胞。本公开还涉及一种减少FXI和或FXIa表达和或内在和或共同凝血途径活化的方法，其中所述方法包括步骤：使细胞与有效量的组合物接触，所述组合物包含本文所述的分离抗体或其抗原结合片段。本公开还涉及一种抑制FXI和或FXIa与FIX结合的方法，其中所述方法包括步骤：使细胞与有效量的组合物接触，所述组合物包含本文所述的分离抗体或其抗原结合片段。在一个方面，构思了细胞是人细胞。还构思细胞在个体中。在一个实施方案中，构思了细胞是血小板。在一个具体实施方案中，进一步构思个体是人。本公开还涉及一种治疗、改善或预防个体中血栓栓塞性疾病或病症的方法，其中所述方法包括步骤：向个体施用有效量的包含本文所述的抗体或其抗原结合片段例如，抗体AM1、AM2、AM3或AM4的组合物。在一个方面，血栓栓塞性疾病是血栓形成性病症例如，血栓形成、血栓性卒中，心房纤维性颤动、心房纤维性颤动中的卒中预防SPAF、深层静脉血栓形成、静脉血栓栓塞和肺栓塞。在具体实施方案中，构思个体是人。在特定方面，前述任一种分离的抗体或其抗原结合片段可以是单克隆抗体或其抗原结合片段。在以下方面中描述本公开的非限制性实施方案：1.分离的在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗FXI抗体或其抗原结合片段，包含了包含互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3的重链可变区VH，和包含互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3的轻链可变区VL，其中HCDR1包含选自SEQIDNOs:3、6、7和9的氨基酸序列；HCDR2包含选自以下的氨基酸序列：iX1-I-X2-X3-X4-X5-X6-X7-T-X8-YADSVKGSEQIDNO:59，其中X1是任何氨基酸或是T或S，X2是任何氨基酸或是D或E，X3是任何氨基酸或是Y或S，X4是任何氨基酸或是S、Y或W，X5是任何氨基酸或是S、D或G，X6是任何氨基酸或是Q、T或D，X7是任何氨基酸或是D或E，并且X8是任何氨基酸或是Y、H或D，其中HCDR2不是SEQIDNO:4，iiX1-X2-X3-X4-X5-X6SEQIDNO:60，其中X1是任何氨基酸或是E或D，X2是任何氨基酸或是Y或S，X3是任何氨基酸或是Y、S或W，X4是任何氨基酸或是S、D或G，X5是任何氨基酸或是D、T或Q，并且X6是任何氨基酸或是D或E，其中HCDR2不是SEQIDNO:8，和iiiI-X1-X2-X3-X4-X5-X6-TSEQIDNO:61，其中X1是任何氨基酸或是E或D，X2是任何氨基酸或是Y或S，X3是任何氨基酸或是S、Y或W，X4是任何氨基酸或是S、D或G，X5是任何氨基酸或是D、T或Q，并且X6是任何氨基酸或是D或E，其中HCDR2不是SEQIDNO:10；HCDR3包含选自SEQIDNOs:5和11的氨基酸序列；LCDR1包含选自SEQIDNOs:16、19和22的氨基酸序列；LCDR2包含选自SEQIDNOs:17和20的氨基酸序列；和LCDR3包含选自SEQIDNOs:18和21的氨基酸序列。2.方面1的抗体或抗原结合片段，其中iHCDR1包含SEQIDNO:3的氨基酸序列；iiHCDR2包含氨基酸序列X1-I-X2-X3-X4-X5-X6-X7-T-X8-YADSVKGSEQIDNO:59，其中X1是任何氨基酸或是T或S，X2是任何氨基酸或是D或E，X3是任何氨基酸或是Y或S，X4是任何氨基酸或是S、Y或W，X5是任何氨基酸或是S、D或G，X6是任何氨基酸或是Q、T或D，X7是任何氨基酸或是D或E，并且X8是任何氨基酸或是Y、H或D，并且其中HCDR2不是SEQIDNO:4；iiiHCDR3包含SEQIDNO:5的氨基酸序列；ivLCDR1包含SEQIDNO:16的氨基酸序列；vLCDR2包含SEQIDNO:17的氨基酸序列；和viLCDR3包含SEQIDNO:18的氨基酸序列。3.方面1的抗体或抗原结合片段，其中iHCDR1包含SEQIDNO:6的氨基酸序列；iiHCDR2包含氨基酸序列X1-I-X2-X3-X4-X5-X6-X7-T-X8-YADSVKGSEQIDNO:59，其中X1是任何氨基酸或是T或S，X2是任何氨基酸或是D或E，X3是任何氨基酸或是Y或S，X4是任何氨基酸或是S、Y或W，X5是任何氨基酸或是S、D或G，X6是任何氨基酸或是Q、T或D，X7是任何氨基酸或是D或E，并且X8是任何氨基酸或是Y、H或D，并且其中HCDR2不是SEQIDNO:4；iiiHCDR3包含SEQIDNO:5的氨基酸序列；ivLCDR1包含SEQIDNO:16的氨基酸序列；vLCDR2包含SEQIDNO:17的氨基酸序列；和viLCDR3包含SEQIDNO:18的氨基酸序列。4.方面1的抗体或抗原结合片段，其中iHCDR1包含SEQIDNO:7的氨基酸序列；iiHCDR2包含氨基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6SEQIDNO:60，其中X1是任何氨基酸或是E或D，X2是任何氨基酸或是Y或S，X3是任何氨基酸或是Y、S或W，X4是任何氨基酸或是S、D或G，X5是任何氨基酸或是D、T或Q，并且X6是任何氨基酸或是D或E，并且其中HCDR2不是SEQIDNO:8；iiiHCDR3包含SEQIDNO:5的氨基酸序列；ivLCDR1包含SEQIDNO:19的氨基酸序列；vLCDR2包含SEQIDNO:20的氨基酸序列；和viLCDR3包含SEQIDNO:21的氨基酸序列。5.方面1的抗体或抗原结合片段，其中iHCDR1包含SEQIDNO:9的氨基酸序列；iiHCDR2包含氨基酸序列I-X1-X2-X3-X4-X5-X6-TSEQIDNO:61，其中X1是任何氨基酸或是E或D，X2是任何氨基酸或是Y或S，X3是任何氨基酸或是S、Y或W，X4是任何氨基酸或是S、D或G，X5是任何氨基酸或是D、T或Q，并且X6是任何氨基酸或是D或E，并且其中HCDR2不是SEQIDNO:10；iiiHCDR3包含SEQIDNO:11的氨基酸序列；ivLCDR1包含SEQIDNO:22的氨基酸序列；vLCDR2包含SEQIDNO:20的氨基酸序列；和viLCDR3包含SEQIDNO:18的氨基酸序列。6.分离的在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗FXI抗体或其抗原结合片段，包含了i包含互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3的重链可变区VH，和ii包含互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3的轻链可变区VL，其中HCDR1包含选自SEQIDNOs:3、6、7和9的氨基酸序列；HCDR2包含选自SEQIDNOs:27、28、29、38、39、40、45、46和47的氨基酸序列；HCDR3包含选自SEQIDNOs:5和11的氨基酸序列；LCDR1包含选自SEQIDNOs:16、19和22的氨基酸序列；LCDR2包含选自SEQIDNOs:17和20的氨基酸序列；和LCDR3包含选自SEQIDNOs:18和21的氨基酸序列。7.方面6的抗体或抗原结合片段，其中iHCDR1包含SEQIDNO:3的氨基酸序列，HCDR2包含SEQIDNO:45的氨基酸序列，HCDR3包含SEQIDNO:5的氨基酸序列，LCDR1包含SEQIDNO:16的氨基酸序列，LCDR2包含SEQIDNO:17的氨基酸序列，并且LCDR3包含SEQIDNO:18的氨基酸序列；iiHCDR1包含SEQIDNO:6的氨基酸序列，HCDR2包含SEQIDNO:45的氨基酸序列，HCDR3包含SEQIDNO:5的氨基酸序列，LCDR1包含SEQIDNO:16的氨基酸序列，LCDR2包含SEQIDNO:17的氨基酸序列，并且LCDR3包含SEQIDNO:18的氨基酸序列；iiiHCDR1包含SEQIDNO:7的氨基酸序列，HCDR2包含SEQIDNO:46的氨基酸序列，HCDR3包含SEQIDNO:5的氨基酸序列，LCDR1包含SEQIDNO:19的氨基酸序列，LCDR2包含SEQIDNO:20的氨基酸序列，并且LCDR3包含SEQIDNO:21的氨基酸序列；或ivHCDR1包含SEQIDNO:9的氨基酸序列，HCDR2包含SEQIDNO:47的氨基酸序列，HCDR3包含SEQIDNO:11的氨基酸序列，LCDR1包含SEQIDNO:22的氨基酸序列，LCDR2包含SEQIDNO:20的氨基酸序列，并且LCDR3包含SEQIDNO:18的氨基酸序列。8.方面6的抗体或抗原结合片段，其中iHCDR1包含SEQIDNO:3的氨基酸序列，HCDR2包含SEQIDNO:38的氨基酸序列，HCDR3包含SEQIDNO:5的氨基酸序列，LCDR1包含SEQIDNO:16的氨基酸序列，LCDR2包含SEQIDNO:17的氨基酸序列，并且LCDR3包含SEQIDNO:18的氨基酸序列；iiHCDR1包含SEQIDNO:6的氨基酸序列，HCDR2包含SEQIDNO:38的氨基酸序列，HCDR3包含SEQIDNO:5的氨基酸序列，LCDR1包含SEQIDNO:16的氨基酸序列，LCDR2包含SEQIDNO:17的氨基酸序列，并且LCDR3包含SEQIDNO:18的氨基酸序列；iiiHCDR1包含SEQIDNO:7的氨基酸序列，HCDR2包含SEQIDNO:39的氨基酸序列，HCDR3包含SEQIDNO:5的氨基酸序列，LCDR1包含SEQIDNO:19的氨基酸序列，LCDR2包含SEQIDNO:20的氨基酸序列，并且LCDR3包含SEQIDNO:21的氨基酸序列；或ivHCDR1包含SEQIDNO:9的氨基酸序列，HCDR2包含SEQIDNO:40的氨基酸序列，HCDR3包含SEQIDNO:11的氨基酸序列，LCDR1包含SEQIDNO:22的氨基酸序列，LCDR2包含SEQIDNO:20的氨基酸序列，并且LCDR3包含SEQIDNO:18的氨基酸序列。9.方面6的抗体或抗原结合片段，其中iHCDR1包含SEQIDNO:3的氨基酸序列，HCDR2包含SEQIDNO:27的氨基酸序列，HCDR3包含SEQIDNO:5的氨基酸序列，LCDR1包含SEQIDNO:16的氨基酸序列，LCDR2包含SEQIDNO:17的氨基酸序列，并且LCDR3包含SEQIDNO:18的氨基酸序列；iiHCDR1包含SEQIDNO:6的氨基酸序列，HCDR2包含SEQIDNO:27的氨基酸序列，HCDR3包含SEQIDNO:5的氨基酸序列，LCDR1包含SEQIDNO:16的氨基酸序列，LCDR2包含SEQIDNO:17的氨基酸序列，并且LCDR3包含SEQIDNO:18的氨基酸序列；iiiHCDR1包含SEQIDNO:7的氨基酸序列，HCDR2包含SEQIDNO:28的氨基酸序列，HCDR3包含SEQIDNO:5的氨基酸序列，LCDR1包含SEQIDNO:19的氨基酸序列，LCDR2包含SEQIDNO:20的氨基酸序列，并且LCDR3包含SEQIDNO:21的氨基酸序列；或ivHCDR1包含SEQIDNO:9的氨基酸序列，HCDR2包含SEQIDNO:29的氨基酸序列，HCDR3包含SEQIDNO:11的氨基酸序列，LCDR1包含SEQIDNO:22的氨基酸序列，LCDR2包含SEQIDNO:20的氨基酸序列，并且LCDR3包含SEQIDNO:18的氨基酸序列。10.方面6的抗体或抗原结合片段，其中HCDR1包含SEQIDNO:3的氨基酸序列，HCDR2包含SEQIDNO:27、38或45的氨基酸序列，HCDR3包含SEQIDNO:5的氨基酸序列，LCDR1包含SEQIDNO:16的氨基酸序列，LCDR2包含SEQIDNO:17的氨基酸序列，并且LCDR3包含SEQIDNO:18的氨基酸序列。11.方面6的抗体或抗原结合片段，其中HCDR1包含SEQIDNO:6的氨基酸序列，HCDR2包含SEQIDNO:27、38或45的氨基酸序列，HCDR3包含SEQIDNO:5的氨基酸序列，LCDR1包含SEQIDNO:16的氨基酸序列，LCDR2包含SEQIDNO:17的氨基酸序列，并且LCDR3包含SEQIDNO:18的氨基酸序列。12.方面6的抗体或抗原结合片段，其中HCDR1包含SEQIDNO:7的氨基酸序列，HCDR2包含SEQIDNO:28、39或46的氨基酸序列，HCDR3包含SEQIDNO:5的氨基酸序列，LCDR1包含SEQIDNO:19的氨基酸序列，LCDR2包含SEQIDNO:20的氨基酸序列，并且LCDR3包含SEQIDNO:21的氨基酸序列。13.方面6的抗体或抗原结合片段，其中HCDR1包含SEQIDNO:9的氨基酸序列，HCDR2包含SEQIDNO:29、40或47的氨基酸序列，HCDR3包含SEQIDNO:11的氨基酸序列，LCDR1包含SEQIDNO:22的氨基酸序列，LCDR2包含SEQIDNO:20的氨基酸序列，并且LCDR3包含SEQIDNO:18的氨基酸序列。14.分离的在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗FXI抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区VH和轻链可变区VL，其中VH包含选自表2的互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且其中VL包含选自表2的互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3。15.方面14的抗体或抗原结合片段，其中VH包含组合型HCDR1、HCDR2和HCDR3并且VL包含组合型LCDR1、LCDR2和LCDR3。16.方面14的抗体或抗原结合片段，其中VH包含KabatHCDR1、HCDR2和HCDR3并且VL包含KabatLCDR1、LCDR2和LCDR3。17.方面14的抗体或抗原结合片段，其中VH包含ChothiaHCDR1、HCDR2和HCDR3并且VL包含ChothiaLCDR1、LCDR2和LCDR3。18.方面14的抗体或抗原结合片段，其中VH包含IMGTHCDR1、HCDR2和HCDR3并且VL包含IMGTLCDR1、LCDR2和LCDR3。19.分离的在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗FXI抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区VH和轻链可变区VL，其中VH包含抗体AM1的互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且其中VL包含抗体AM1的互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3。20.分离的在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗FXI抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区VH和轻链可变区VL，其中VH包含抗体AM2的互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且其中VL包含抗体AM2的互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3。21.分离的在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗FXI抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区VH和轻链可变区VL，其中VH包含抗体AM3或AM4的互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且其中VL包含抗体AM3或AM4的互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3。22.方面6的抗体或抗原结合片段，其中VH包含SEQIDNOs:30、41和48的氨基酸序列；并且VL包含SEQIDNO:34或55的氨基酸序列。23.方面22的抗体或抗原结合片段，其中VH包含SEQIDNO:48的氨基酸序列并且VL包含SEQIDNO:55的氨基酸序列。24.方面22的抗体或抗原结合片段，其中VH包含SEQIDNO:48的氨基酸序列并且VL包含SEQIDNO:34的氨基酸序列。25.方面22的抗体或抗原结合片段，其中VH包含SEQIDNO:41的氨基酸序列并且VL包含SEQIDNO:34的氨基酸序列26.方面22的抗体或抗原结合片段，其中VH包含SEQIDNO:30的氨基酸序列并且VL包含SEQIDNO:34的氨基酸序列。27.方面6的抗体或抗原结合片段，其中重链包含SEQIDNOs:32、43、50或53的氨基酸序列；并且轻链包含SEQIDNO:57或36的氨基酸序列。28.方面22的抗体或抗原结合片段，其中重链包含SEQIDNO:53的氨基酸序列并且轻链包含SEQIDNO:57的氨基酸序列。29.方面22的抗体或抗原结合片段，其中重链包含SEQIDNO:50的氨基酸序列并且轻链包含SEQIDNO:36的氨基酸序列。30.方面22的抗体或抗原结合片段，其中重链包含SEQIDNO:43的氨基酸序列并且轻链包含SEQIDNO:36的氨基酸序列。31.方面22的抗体或抗原结合片段，其中重链包含SEQIDNO:32的氨基酸序列并且轻链包含SEQIDNO:36的氨基酸序列。32.方面6的抗体或抗原结合片段，其中VH包含与SEQIDNOs:30、41和48的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；VL包含与SEQIDNOs:34或55的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列，并且其中VH不包含SEQIDNO:12的氨基酸序列并且VL不包含SEQIDNO:23的氨基酸序列。33.方面6的抗体或抗原结合片段，其中VH包含与SEQIDNOs:30、41和48的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列；VL包含与SEQIDNOs:34或55的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列，并且其中VH不包含SEQIDNO:12的氨基酸序列并且VL不包含SEQIDNO:23的氨基酸序列。34.方面1-33中任一者的抗体或抗原结合片段，其是单克隆人抗体。35.方面1-33中任一者的抗体或抗原结合片段，其是单克隆人源化抗体。36.方面1-35中任一者的抗体或抗原结合片段，其是人IgG1同种型抗体。37.方面1-35中任一者的抗体或抗原结合片段，其是人IgG2或IgG4同种型抗体。38.方面1-33中任一者的抗体或抗原结合片段，其是单链抗体、Fab片段、Fv片段、Fab’2片段或scFv片段。39.药物组合物，包含方面1-38中任一者的抗体或其抗原结合片段和可药用载体。40.治疗血栓栓塞性病症或管理其或降低其风险的方法，其包括向有此需求的个体施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含根据方面1-38中任一者的抗体或抗原结合片段。41.方面40的方法，其中个体罹患一次或多次与心房纤维性颤动和深层静脉血栓形成相关的卒中或面临出现前述卒中的风险。42.方面40的方法，其中个体罹患与心房纤维性颤动相关的卒中或面临出现前述卒中的风险。43.方面40的方法，其中个体罹患心房纤维性颤动。44.预防、治疗或管理卒中或降低其风险的方法，其包括向有此需求的个体施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含根据方面1-38中任一者的抗体或抗原结合片段。45.方面44的方法，其中个体罹患心房纤维性颤动。46.治疗或管理血栓栓塞性疾病或降低其风险的方法，其包括向有此需求的个体施用与一种或多种他汀类疗法组合的有效量的药物组合物，所述药物组合物包含根据方面1-38中任一者的抗体或片段。47.在接受方面1-38中任一者的抗FXI抗体或抗原结合片段治疗或施用的个体中管理或减少出血或出血风险的方法，包括步骤：向有此需求的个体施用与抗FXI抗体特异性结合并阻断抗FXI抗体与FXI结合的抗独特型抗体或其片段，并且其中抗独特型抗体或其片段逆转抗FXI抗体的抗凝血活性。48.方面47的方法，其中将抗独特型抗体或其片段向个体施用一次或两次，以暂时逆转抗FXI抗体的抗凝血作用。49.在接受方面1-38中任一者的抗FXI抗体或抗原结合片段治疗或施用的个体中管理或减少出血或出血风险的方法，所述方法包括通过以下方式之一暂时逆转抗凝血作用足够的时间以管理出血：i使用胶体、类晶体、人血浆或血浆蛋白如白蛋白体液置换fluidreplacement；ii用浓缩红细胞血液或全血输血；或iii施用冷冻的新鲜血浆FFP、凝血酶原复合浓缩物PCC、活化的PCCAPCC如因子VIII抑制物，和或重组活化型因子VII。50.方面40-46中任一者的方法，包括向个体施用一、二、三、四或五个剂量的与抗FXI抗体特异性结合并阻断抗FXI抗体与FXI结合的抗独特型抗体或其片段，并且其中抗独特型抗体或其片段逆转抗FXI抗体的抗凝血活性。51.方面40-46中任一者的方法，所述方法包括通过以下方式之一暂时逆转抗凝血作用足够的时间以管理出血：i使用胶体、类晶体、人血浆或血浆蛋白如白蛋白体液置换；ii用浓缩红细胞血液或全血输血；或iii施用冷冻的新鲜血浆FFP、凝血酶原复合浓缩物PCC、活化型PCCAPCC如因子VIII抑制物，和或重组活化型因子VII。52.在正在接受抗FXIFXIa抗体或其抗原结合片段治疗的患者中逆转方面1-38中任一者的抗FXI抗体或抗原结合片段的抗凝血作用的方法，所述方法包括施用有效量的与抗FXI抗体特异性结合的抗独特型抗体或其片段。53.与方面1-38中任一者的抗FXI抗体特异性结合的抗独特型抗体或其片段，其阻断抗FXI抗体与FXI结合，并且其中抗独特型抗体或其片段逆转抗FXI抗体的抗凝血活性达至少30％或至少40％。54.药物，包含根据方面1-38中任一者的抗体或其抗原结合片段。55.多核苷酸，包含核酸序列，所述核酸序列编码方面1-38中任一者的抗体或抗原结合片段的VL、VH或VL和VH。56.方面55的多核苷酸，其编码方面1-38中任一者抗体或抗原结合片段的重链、轻链或重链和轻链。57.方面55的多核苷酸，包含表2中所述的核酸序列。58.载体，包含根据方面55-57中任一者的多核苷酸。59.宿主细胞，包含方面58的载体。60.方面59的宿主细胞，其是真核细胞。61.方面59的宿主细胞，其是哺乳动物细胞。62.产生抗FXIFXIa抗体或其片段的方法，包括步骤：在适于表达抗FXIFXIa抗体或其片段的条件下培养方面59-61中任一者的宿主细胞。63.方面62的方法，还包括纯化抗FXIFXIa抗体或其片段。64.降低心房纤维性颤动患者的卒中和或全身栓塞风险的方法，包括向患者施用治疗有效量的根据方面1-38中任一者的抗体或抗原结合片段。65.方面64的方法，其中患者患有非瓣膜性心房纤维性颤动。66.方面64或65的方法，其中患者具有展示的高出血风险。67.降低慢性肾脏病患者的卒中和或全身栓塞风险的方法，包括向患者施用治疗有效量的根据方面1-38中任一者的抗体或抗原结合片段。68.方面67的方法，其中患者患有终末期肾脏病ESRD。69.方面67的方法，其中患者患有ESRD并且正在接受透析。70.方面69的方法，其中患者患有非瓣膜性心房纤维性颤动。71.方面70的方法，其中患者具有展示的高出血风险。72.根据方面39的药物组合物或根据方面54的药物，用于在个体中治疗或管理血栓栓塞性疾病或降低其风险的方法中。73.根据前述方面中任一者的药物组合物或药物，其中个体罹患一次或多次与心房纤维性颤动和深层静脉血栓形成相关的卒中或面临出现前述卒中的风险。74.根据前述方面中任一者的药物组合物或药物，其中个体罹患与心房纤维性颤动相关的卒中或面临出现前述卒中的风险。75.根据前述方面中任一者的药物组合物或药物，其中个体罹患心房纤维性颤动。76.根据方面39的药物组合物或根据方面54的药物，用于在个体中预防、治疗或管理卒中或降低其风险的方法中。77.根据方面76的药物组合物或药物，其中个体罹患心房纤维性颤动。78.根据方面39的药物组合物或根据方面54的药物，用于治疗或管理血栓栓塞性疾病或降低其风险的方法中，所述方法包括向有此需求的个体施用与一种或多种他汀类疗法组合的药物组合物或药物。79.根据方面1-38中任一者的抗体或抗原结合片段在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或管理血栓栓塞性疾病或降低其风险。术语除非另外定义，否则本文中所用的所有技术及科学术语皆具有与本公开所述领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。术语“FXI蛋白”、“FXI抗原”及“FXI”可互换使用，且是指不同物种的凝血因子XI蛋白。凝血因子XI为哺乳动物血浆凝血因子XI，一种以酶原形式以25-30nM的浓度存在于人血浆中的糖蛋白，当通过有限蛋白水解转化为活性丝氨酸蛋白酶时其参与血液凝血的内在途径。术语“FXIa蛋白”、“FXIa抗原”及“FXIa”可互换使用，且是指不同物种的活化FXI蛋白。酶原凝血因子XI通过血凝接触阶段或通过血小板表面上的凝血酶介导的活化转化为其活性形式，即凝血因子XlaFXIa。在此凝血因子XI活化期间，内部肽键的两个链中的每一个裂解，从而产生活化因子Xla，一种由通过二硫键结合在一起的两个重链及两个轻链构成的丝氨酸蛋白酶。此丝氨酸蛋白酶FXIa使凝血因子IX转化为IXa，其随后活化凝血因子XXa。Xa接着可介导凝血因子ll凝血酶活化。例如，人FXI具有如表1中所述的序列SEQIDNO:1，且已描述于先前报导及文献MandleRJJr等人,1979Blood；544:850；NCBIReferenceSequence:AAA51985中。在本公开的上下文中，术语“FXI”及“FXIa”及其类似术语分别包括天然FXI及FXIa蛋白的突变体及变体，其具有与以上提及的报导所述的天然一级结构氨基酸序列大体上相同的氨基酸序列。如本文所用，术语“催化结构域”、“丝氨酸蛋白酶催化结构域”及类似术语是指氨基酸Ile370至Val607，如由循环中成熟蛋白的N端的Glu1开始计数。其也可描述为FXI的C端的残基388-625。如本文所用，术语“活性位点”是指包含氨基酸His413、Asp462及Se557的催化三联体。Bane及Gailani2014DrugDisc.199。如本文所用，术语“抗体”是指完整抗体及其任何抗原结合片段也即“抗原结合部分”或单链。完整抗体为包含通过二硫键相互连接的至少两条重H链及两条轻L链的糖蛋白。每一重链包含重链可变区本文缩写为VH及重链恒定区。重链恒定区包含三个区域CH1、CH2及CH3。各轻链包含轻链可变区本文中简化为VL及轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域CL。VH及VL区可进一步再分成高变区，称为互补决定区CDR，穿插称为构架区FR的更保守区域。各VH及VL由自氨基末端至羧基末端按照以下顺序排列的三个CDR及四个FR组成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链及轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体恒定区可介导免疫球蛋白结合至宿主组织或因子，包括免疫系统的多种细胞例如效应细胞及经典补体系统的第一组分Clq。如本文所用，术语抗体的“抗原结合部分”或“抗原结合片段”是指保留与给定抗原例如因子XIaFXIa特异性结合的能力的完整抗体的一或更多个片段。抗体的抗原结合功能可由完整抗体的片段执行。术语抗体的抗原结合部分或抗原结合片段内所涵盖的结合片段的实施例包括Fab片段，一种由VL、VH、CL及CH1结构域组成的单价片段；Fab2片段，一种包含两个Fab片段的二价片段，该两个Fab片段经位于铰链区的二硫桥键连接；Fd片段，其由VH及CH1结构域组成；Fv片段，其由抗体的单臂的VL及VH结构域组成；单域抗体dAb片段Ward等人,1989Nature341:544-546，其由VH结构域或VL结构域组成；及分离的互补决定区CDR。此外，尽管Fv片段的两个结构域VL和VH由独立基因编码，但其可使用重组方法，通过人工肽接头接合，所述接头使其能够制备成单一蛋白质链形式，其中VL区和VH区配对形成单价分子称为单链FvscFv；参见例如Bird等人,1988Science242:423-426；及Huston等人,1988Proc.Natl.Acad.Sci.85:5879-5883。此类单链抗体包括抗体的一或更多个抗原结合部分或片段。这些抗体片段是使用本领域技术人员已知的常规技术获得，且以与完整抗体相同的方式来筛选供使用的片段。抗原结合片段也可并入至单域抗体、最大抗体maxibody、微型抗体minibody、胞内抗体intrabody、双抗体、三抗体、四抗体、v-NAR及双scFv中参见例如Hollinger及Hudson,2005,NatureBiotechnology,23,9,1126-1136。抗体的抗原结合部分可嫁接至基于诸如纤连蛋白III型Fn3的多肽的骨架中参见美国专利第6,703,199号，其描述纤连蛋白多肽单体。抗原结合片段可并入至包含一对串联Fv片段VH-CH1-VH-CH1的单链分子中，该对串联Fv片段连同互补轻链多肽一起形成一对抗原结合区Zapata等人,1995ProteinEng.810:1057-1062；及美国专利第5,641,870号。如本文所用，术语“亲和力”是指单一抗原位点处抗体与抗原之间相互作用的强度。在各抗原位点内，抗体“臂”的可变区通过弱非共价力与抗原在多个位点处相互作用；相互作用愈大，亲和力愈强。如本文所用，抗体或其抗原结合片段例如Fab片段的术语“高亲和力”通常是指具有10-9M或更小的KD例如10-10M或更小的KD、10-11M或更小的KD、10-12M或更小的KD、10-13M或更小的KD、10-14M或更小的KD等的抗体或抗原结合片段。术语“氨基酸”是指天然产生且合成的氨基酸，以及以类似于天然产生的氨基酸的方式发挥功能的氨基酸类似物及氨基酸模拟物。天然产生的氨基酸为通过基因密码编码的氨基酸，以及随后经修饰的氨基酸，例如羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸及O-磷酸丝氨酸。氨基酸类似物是指具有与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构也即与氢、羧基、氨基及R基结合的α碳的化合物，例如高丝氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍methylsulfonium。此类类似物具有经修饰的R基例如正亮氨酸或经修饰的肽主链，然而保持与天然产生的氨基酸相同的基本化学结构。氨基酸模拟物是指具有与氨基酸的一般化学结构不同的结构，然而以与天然产生的氨基酸类似的方式起作用的化合物。如本文所用，术语“结合特异性”是指个别抗体结合位点与仅一个抗原决定簇反应的能力。短语“特异性或选择性结合”至抗体例如FXI和或FXIa结合抗体是指决定在蛋白质及其他生物制品的非均质群体中存在关联抗原例如人FXI和或FXIa或猕猴FXI和或FXIa的结合反应。本文中短语“识别抗原的抗体”及“对抗原具有特异性的抗体”可与术语“与抗原特异性结合的抗体”互换使用。术语“FXI和或FXIa介导”是指如下事实：FXI和或FXIa通过直接或间接活化因子IX也称为FIX、因子XFX和或凝血酶和或通过结合至血小板受体介导内在和或共同凝血途径。术语“止血”表示在伤口愈合期间分别遏制损伤部位流血且使血管回复通畅的主要机制。在正常止血及病理性血栓期间，同时活化三种机制：活化的血小板与血管壁的相互作用的初期止血、纤维蛋白形成及成为纤维蛋白溶解的过程。术语“凝血及凝血级联”、“凝血级联模型”及其类似术语是指基于蛋白质的系统，其用以使形成以密封伤口的凝块稳定。凝血途径为蛋白水解级联。该途径的各酶以酶原形式非活性形式存在于血浆中，其在活化时经历蛋白水解分裂自前体分子释放活性凝血因子。凝血级联充当控制活化过程的一系列正及负反馈环。途径的最终目的为产生凝血酶，其接着可使可溶性血纤维蛋白原转化为形成凝块的纤维蛋白。产生凝血酶的过程可划分为三个阶段：内在及外来途径，其为产生活性凝血因子即FXa活化凝血因子-X提供替代途径，及最终共同途径，其致使凝血酶形成HoffmanM.M.及MonroeD.M.2005CurrHematolRep.4:391-396；JohneJ等人,2006BiolChem.387:173-178。“血小板聚集”是指一种过程，其中当血管破裂发生时通常不会与血流直接接触的物质得以暴露。这些物质主要为胶原蛋白及vonWillebrand因子使血小板黏着于破裂表面。一旦血小板黏着于表面，其即释放将其他血小板吸引至受损区域的化学物质，称为血小板聚集。这些两个过程为终止出血的第一反应。如本文所用，“血栓栓塞病症”或类似术语是指内在和或共同凝血途径异常活化或并非天然失活例如在无治疗性手段下的许多病状或疾病。这些病状包括但不限于血栓性卒中、心房纤维性颤动、心房纤维性颤动中的卒中预防SPAF、深层静脉血栓形成、静脉血栓栓塞及肺栓塞。这些病状也可包括导管中形成血栓的导管相关的病状例如肿瘤患者中的希克曼导管Hickmancatheter，及管道中产生凝块的体外膜氧合ECMO。如本文所用，“血栓栓塞”或类似术语也可指本公开的抗FXI和或FXIa抗体或其抗原结合片段可用以预防或治疗的以下病状中的任何数量的病状：-怀疑或确诊有心律不整，诸如突发性、持久性或永久性心房纤维性颤动或心房颤动的个体的血栓栓塞；-心房纤维性颤动中的卒中预防SPAF，其亚群为经受经皮冠状动脉干预PCI的AF患者；-高出血风险的患者中急性静脉血栓栓塞事件VTE治疗及持久继发性VTE预防；-短暂局部缺血性发作TIA或非失能性卒中后二级预防及并发窦性节律的心脏衰竭中血栓栓塞事件预防中的大脑及心脏血管事件；-经受针对心律不整的心脏复律的个体的左心房的凝块形成及血栓栓塞；-在针对心律不整的切除程序前、期间及后的血栓形成；-静脉血栓形成，此情况包括但不排除治疗及二级预防下部或上部的深层或表面静脉血栓、腹部及胸部静脉的血栓、窦血栓形成及颈静脉血栓形成；-静脉样导管或起搏器导线中的任何人工表面上的血栓；-有或无静脉血栓的患者的肺栓塞；-慢性血栓栓塞性肺高血压CTEPH；-破裂动脉粥样硬化斑上的动脉血栓、动脉内辅具或导管上的血栓及表面上正常的动脉中的血栓，此病状包括但不限于急性冠状动脉综合征、ST抬高性心肌梗塞、非ST抬高性心肌梗塞、不稳定绞痛、支架血栓、动脉系统中任何人工表面的血栓及有或无肺高血压的个体的肺部动脉的血栓；-经受经皮冠状动脉干预PCI的患者的血栓形成及血栓栓塞；-心因性及隐原性卒中；-患有侵入性及非侵入性癌症恶性肿瘤的患者的血栓形成；-留置导管上的血栓；-严重疾病患者的血栓及血栓栓塞；-心脏血栓及血栓栓塞，此包括但非独占式地心肌梗塞后的心脏血栓、与诸如心脏动脉瘤、心肌纤维化、心脏增大及功能障碍、心肌炎及心脏中的人工表面的病状有关的心脏血栓；-有或无心房纤维性颤动的心脏瓣膜病患者的血栓栓塞；-瓣膜机械或生物辅具上的血栓栓塞；-在简单或复杂心脏畸形的心脏修复之后具有天然或人工心脏补片、动脉或静脉导管的患者的血栓栓塞；-膝置换手术、髋置换手术及矫形外科手术、胸部或腹部手术后的静脉血栓及血栓栓塞；-包括颅内及脊髓干预的神经外科手术后的动脉或静脉血栓；-先天性或获取性血栓形成倾向，包括但非独占式地凝血因子V莱顿、凝血酶原突变、抗凝血酶III、蛋白C及蛋白S缺乏、凝血因子XIII突变、家族纤维蛋白原不良血症、先天性纤维蛋白溶酶原缺乏、凝血因子XI含量增加、镰状细胞疾病、抗磷脂综合征、自身免疫性疾病、慢性肠病、肾病综合征、溶血性尿毒症、骨髓增生疾病、散播性血管内凝血、阵发性夜间血红素尿症及肝素诱导的血小板减少症；-慢性肾病中的血栓形成及血栓栓塞；及-经受血液透析的患者及经受体外膜氧合的患者的血栓及血栓栓塞。术语“嵌合抗体”为一种抗体分子，其中a恒定区或其一部分发生变化、置换或交换，使得抗原结合位点可变区连接至不同或改变类别、效应功能和或物种或赋予嵌合抗体例如酶、毒素、激素、生长因子、药物等新特性的完全不同分子的恒定区；或b可变区或其一部分变成具有不同或改变抗原特异性的可变区、经具有不同或改变抗原特异性的可变区置换或交换。例如，小鼠抗体可通过用来自人免疫球蛋白的恒定区置换其恒定区来修饰。由于经人恒定区置换，因此嵌合抗体可保持其识别抗原的特异性，同时相较于初始小鼠抗体，其在人中的抗原性降低。术语“保守修饰的变体”适用于氨基酸与核酸序列。关于特定核酸序列，经保守修饰的变体是指编码相同或基本上相同氨基酸序列的那些核酸，或其中该核酸不依照基本上相同序列来编码氨基酸序列。由于遗传密码的简并性，因此许多在功能上相同的核酸编码任何指定蛋白质。例如，密码子GCA、GCC、GCG及GCU皆编码氨基酸丙氨酸。因此，在丙氨酸通过密码子说明的每一位置上，密码子可在不改变所编码的多肽的情况下改变成任一个所述对应密码子。此类核酸变异为“沉默变异”，其为一种保守修饰型变异。本文中编码多肽的每一核酸序列也描述核酸的每一可能的沉默变异。本领域技术人员应认识到核酸中的各密码子除通常为甲硫氨酸的唯一密码子的AUG及通常为色氨酸的唯一密码子的TGG外可经修饰以产生功能上相同的分子。因此，编码多肽的核酸的各沉默变异隐含于各所述序列中。就多肽序列而言，“经保守修饰的变体”包括对多肽序列的各个取代、删除或添加，其导致用化学上相似氨基酸取代氨基酸。提供功能上类似的氨基酸的保守取代表在本领域中已熟知。此类经保守修饰的变体另外为且不排除本公开的多态变体、种间同源物及等位基因。以下八组含有彼此为保守取代的氨基酸：1丙氨酸A、甘氨酸G；2天冬氨酸D、谷氨酸E；3天冬酰胺N、谷氨酰胺Q；4精氨酸R、赖氨酸K；5异亮氨酸I、亮氨酸L、甲硫氨酸M、缬氨酸V；6苯丙氨酸F、酪氨酸Y、色氨酸W；7丝氨酸S、苏氨酸T；及8半胱氨酸C、甲硫氨酸M参见例如Creighton,Proteins1984。在一些实施例中，术语“保守序列修饰”用于指氨基酸修饰，其不会显著影响或改变含有氨基酸序列的抗体的结合特征。术语“表位”是指能够特异性结合至抗体的蛋白质决定子。表位通常由诸如氨基酸或糖侧链的分子的化学活性表面基团组成，且通常具有特定三维结构特征，以及荷质比specificcharge特征。构象表位与非构象表位区别在于，在变性溶剂存在下，与前者的结合消失，但与后者的结合未消失。若在竞争性结合分析中一个抗体展示为通过本领域技术人员熟知的方法中的任一个结合与第二抗体相同的表位，则两个抗体称为“竞争”。如本文所用，术语“人抗体”意欲包括可变区中的构架与CDR区均来源于人序列的抗体。此外，若抗体含有恒定区，则恒定区也源自此类人序列，例如人种系序列或人种系序列的突变形式。本公开的人抗体可包括不由人序列编码的氨基酸残基例由体外随机或定点突变诱发或通过体内体细胞突变所引入的突变。术语“人单克隆抗体”是指具有可变区呈现单结合特异性的抗体，其中构架与CDR区均来源于人序列。在一个实施方案中，人单克隆抗体使用筛检人免疫球蛋白基因库的噬菌体展示方法制备。“人源化”抗体为保持非人抗体的反应性同时其在人中具较低免疫原性的抗体。此可例如由保留非人CDR区且用其人对应物替换抗体的剩余部分来达成也即恒定区以及可变区的构架部分。参见例如Morrison等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855,1984；Morrison及Oi,Adv.Immunol.,44:65-92,1988；Verhoeyen等人,Science,239:1534-1536,1988；Padlan,Molec.Immun.,28:489-498,1991；及Padlan,Molec.Immun.,31:169-217,1994。人工程改造技术的其他实施例包括但不限于US5,766,886中所揭示的Xoma技术。在两个或两个以上核酸或多肽序列的情况下，术语“相同”或“同一性”百分比是指两个或更多个序列或子序列相同。当在比较窗或指定区域上根据最大同一性比较及比对时，若两个序列具有特定百分比的相同氨基酸残基或核苷酸也即在特定区域上，或未说明时在整个序列上，60％同一性，任选65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％同一性，如使用以下序列比较算法之一或通过人工比对及目视检查所测定，则两个序列“基本上相同”。任选地，同一性存在于至少约50个核苷酸或10个氨基酸长度的区域上，或更佳100至500个或1000个或1000个以上核苷酸或20、50、200个或200个以上氨基酸长度的区域上。就序列比较而言，通常一个序列用作参考序列，测试序列与其比较。使用序列比对算法时，将测试序列及参考序列输入计算机中，必要时指定子序列坐标，且指定序列算法程序参数。可使用默认程序参数，或可指定替代参数。序列比较算法接着基于程序参数来计算测试序列相对于参考序列的序列同一性百分比。如本文所用，“比较窗”包括提及在两个序列最佳比对之后，一个序列可与具有相同邻接位置数目的参考序列比较的区段，该区段具有任一个选自20至600、通常约50至约200、更通常约100至约150的邻接位置数目。用于比较的序列比对方法为本领域中所熟知。用于比较的最佳序列比对可例由Smith及Waterman1970Adv.Appl.Math.2:482c的局部同源性算法、通过Needleman及Wunsch,J.Mol.Biol.48:443,1970的同源性比对算法、通过Pearson及Lipman,Proc.Nat'l.Acad.Sci.USA85:2444,1988的相似性搜寻方法、通过这些算法的计算机化实施方案WisconsinGeneticsSoftwarePackage，GeneticsComputerGroup,575ScienceDr.,Madison,WI中的GAP、BESTFIT、FASTA及TFASTA或通过人工比对及目测进行参见例如Brent等人,CurrentProtocolsinMolecularBiology,JohnWiley&Sons,Inc.Ringbou编,2003。适用于确定序列同一性百分比及序列相似性的算法的两个实施例为BLAST及BLAST2.0算法，其分别描述于Altschul等人,1977Nuc.AcidsRes.25:3389-3402；及Altschul等人,1990J.Mol.Biol.215:403-410中。进行BLAST分析的软件可通过国家生物技术信息中心NationalCenterforBiotechnologyInformation公开获得。此算法包括通过鉴别查询序列中的长度W的短字来首先鉴别高评分序列对HSP，该短字在与数据库序列中相同长度的字比对时匹配或满足某些正值阈值分数T。T称为邻域字分数阈值Altschul等人，前述。这些初始邻域字成功结果充当用于起始搜寻的种子以寻找含有其的较长HSP。字匹配沿各序列在两个方向上延伸，只要累积比对分数增加即可。就核苷酸序列而言，累积分数是使用参数M一对匹配残基的奖励分数；始终0及N失配残基的罚分；始终100mgml下配制。配制高浓度例如100mgml的抗体提供能够施用较高剂量的抗体的优势，其又可能够降低给药频率，一种治疗包括血栓性病症和或血栓栓塞病症的慢性疾病的显著优势。较高pI也可提高抗体的IgG型的FcRn介导的再循环，由此使得药物能够在体内续存更长时间，需要较少注射。最后，因体内较高pI得到更长储存期限及生物活性，因而抗体的总稳定性显著提高。pI优选大于或等于8.2。经改变的抗体的功能特性可使用本领域中可获得和或本文所述的标准分析法诸如阐述于实施例中的分析法例如ELISA，aPTT测定评定。预防及治疗用途结合如本文所述的FXI和或FXIa例如表2中所述的抗体，诸如包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR及VHCDR的抗FXI抗体的抗体可通过向有需要个体施用有效量的本公开的抗体或抗原结合片段以治疗有用的浓度用于治疗血栓栓塞疾病或病症例如血栓性卒中、心房纤维性颤动、心房纤维性颤动中的卒中预防SPAF、深层静脉血栓形成、静脉血栓栓塞、肺栓塞、急性冠状动脉综合征ACS、缺血性卒中、急性肢体局部缺血、慢性血栓栓塞肺高血压或全身栓塞。本公开提供一种通过向有需要个体施用有效量的本公开抗体来治疗血栓栓塞病症例如血栓性病症的方法。本公开提供一种通过向有需要个体施用有效量的本公开抗体例如抗体AM1、AM2、AM3或AM4治疗血栓栓塞病症例如血栓性卒中、心房纤维性颤动、心房纤维性颤动中的卒中预防SPAF、深层静脉血栓形成、静脉血栓栓塞、肺栓塞、急性冠状动脉综合征ACS、缺血性卒中、急性肢体局部缺血、慢性血栓栓塞肺高血压或全身栓塞的方法。可尤其使用本文所述的抗体例如表2中所述的抗体，诸如包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR及VHCDR的抗体或抗FXI抗体以预防治疗、预防及改良血栓栓塞病状或病症，包括但不限于血栓性病症，如本文中更详细描述。本文所提供的抗体例如表2中所述的抗体，诸如包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR及VHCDR的抗FXI抗体也可与其他药物组合使用以预防、治疗或改良血栓栓塞病症。例如，抑制素疗法可与本公开的FXIa抗体及抗原结合片段组合使用以治疗血栓性和或血栓栓塞病症患者。在一具体实施方案中，本文提供一种治疗或预防心房纤维性颤动患者的卒中的方法，其包含向有需要患者施用有效量的本文所述的抗FXI抗体，例如表2中所述的抗FXIFXIa抗体，诸如抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR及VHCDR的抗FXIFXIa抗体。在一具体实施方案中，本文提供一种管理或预防心房纤维性颤动患者中的与心房纤维性颤动AF有关的风险或病状，诸如栓塞卒中及全身栓塞的方法，其包含向有需要患者施用有效量的本文所述的抗FXIFXIa抗体，例如表2中所述的抗FXIFXIa抗体，诸如抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR及VHCDR的抗FXIFXIa抗体。在一具体实施方案中，本文提供一种治疗、管理或预防心房纤维性颤动患者的与心房纤维性颤动AF有关的病状，诸如栓塞卒中及全身栓塞的方法，其包含向有需要患者施用有效量的本文所述的抗FXI抗体，例如表2中所述的抗FXIFXIa抗体，诸如抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR及VHCDR的抗FXIFXIa抗体。在具体实施方案中，AF患者具有高出血风险。在一具体实施方案中，本文提供一种治疗、管理或预防个体例如发生深层静脉血栓形成或有发生深层静脉血栓形成风险的个体的深层静脉血栓形成或与其相关的病状的方法，其包含向有需要个体施用有效量的本文所述的抗FXI抗体，例如表2中所述的抗FXIFXIa抗体，诸如抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR及VHCDR的抗FXIFXIa抗体。在一具体实施方案中，本文提供一种治疗、管理或预防个体例如发生静脉血栓栓塞或有发生静脉血栓栓塞风险的个体的静脉血栓栓塞VTE或与其相关的病状的方法，其包含向有需要患者施用有效量的本文所述的抗FXI抗体，例如表2中所述的抗FXIFXIa抗体，诸如抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR及VHCDR的抗FXIFXIa抗体。在具体实施方案中，用本文所提供的抗FXI抗体治疗的个体经历1具有低出血风险的第一无故VTE，2无故VTE的复发或3与包括癌症的血栓形成倾向患者有关的VTE。在一具体实施方案中，本文提供一种治疗、管理或预防个体例如发生肺栓塞或有发生肺栓塞风险的个体的肺栓塞或与其相关的病状的方法，其包含向有需要个体施用有效量的本文所述的抗FXI抗体，例如表2中所述的抗FXIFXIa抗体，诸如抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR及VHCDR的抗FXIFXIa抗体。在一具体实施方案中，本文提供一种治疗、管理或预防个体的急性冠状动脉综合征ACS或与其相关的病状的方法，其包含向有需要个体施用有效量的本文所述的抗FXI抗体，例如表2中所述的抗FXIFXIa抗体，诸如抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR及VHCDR的抗FXIFXIa抗体。在一具体实施方案中，本文提供一种治疗、管理或预防个体例如发生缺血性卒中或有发生缺血性卒中风险的个体的缺血性卒中的方法，其包含向有需要个体施用有效量的本文所述的抗FXI抗体，例如表2中所述的抗FXIFXIa抗体，诸如抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR及VHCDR的抗FXIFXIa抗体。在一具体实施方案中，本文提供一种治疗、管理或预防个体的急性肢体局部缺血的方法，其包含向有需要患者施用有效量的本文所述的抗FXI抗体，例如表2中所述的抗FXIFXIa抗体，诸如抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR及VHCDR的抗FXIFXIa抗体。在一具体实施方案中，本文提供一种治疗、管理或预防个体的慢性血栓栓塞肺高血压的方法，其包含向有需要个体施用有效量的本文所述的抗FXI抗体，例如表2中所述的抗FXIFXIa抗体，诸如抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR及VHCDR的抗FXIFXIa抗体。在一具体实施方案中，本文提供一种治疗、管理或预防个体例如发生全身栓塞或有发生全身栓塞风险的个体的全身栓塞的方法，其包含向有需要个体施用有效量的本文所述的抗FXI抗体，例如表2中所述的抗FXIFXIa抗体，诸如抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR及VHCDR的抗FXIFXIa抗体。在某一实施方案中，本文提供一种治疗、管理或预防作为导管相关病状例如癌症患者中的希克曼导管的血栓栓塞病状的方法，其中导管会形成血栓或体外膜式氧合ECMO，其中管道会产生凝块，该方法包含向有需要个体施用有效量的本文所述的抗FXI抗体，例如表2中所述的抗FXIFXIa抗体，诸如抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR及VHCDR的抗FXIFXIa抗体。在具体实施方案中，用本文所述的抗FXI抗体，例如表2中所述的抗FXIFXIa抗体，诸如抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR及VHCDR的抗FXIFXIa抗体治疗的有需要个体可包括：·具有用于慢性抗凝治疗的适应症例如AF、左心室血栓、先前心脏栓塞性卒中的个体·有中到高主要出血风险的个体；·经受可需要接受双重抗血小板治疗阿司匹林及P2Y12受体拮抗剂以预防血管支架血栓的任选或原发经皮冠状动脉介入术PCI加入支架的个体。在具体实施方案中，以下病状之一可用本文所述的抗FXI抗体，例如表2中所述的抗FXIFXIa抗体，诸如抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR及VHCDR的抗FXIFXIa抗体治疗或管理：·怀疑或确诊有心律不整，诸如突发性、持久性或永久性心房纤维性颤动或心房颤动的个体的血栓栓塞；·心房纤维性颤动中的卒中预防SPAF，其亚群为经受经皮冠状动脉干预PCI的AF患者；·高出血风险的患者中急性静脉血栓栓塞事件VTE治疗及持久继发性VTE预防；·短暂局部缺血性发作TIA或非失能性卒中后二级预防及并发窦性节律的心脏衰竭中血栓栓塞事件预防中的大脑及心脏血管事件；·经受针对心律不整的心脏复律的个体的左心房的凝块形成及血栓栓塞；·在针对心律不整的切除程序前、期间及后的血栓；·静脉血栓，此情况包括但非独占式地治疗及二级预防下部或上部的深层或表面静脉血栓、腹部及胸部静脉的血栓、窦血栓及颈静脉血栓；·静脉样导管或起搏器导线中的任何人工表面上的血栓；·有或无静脉血栓的患者的肺栓塞；·慢性血栓栓塞性肺高血压CTEPH；·破裂动脉粥样硬化斑上的动脉血栓、动脉内辅具或导管上的血栓及表面上正常的动脉中的血栓，此病状包括但非独占式地急性冠状动脉综合征、ST抬高性心肌梗塞、非ST抬高性心肌梗塞、不稳定绞痛、支架血栓、动脉系统中任何人工表面的血栓及有或无肺高血压的个体的肺部动脉的血栓；·经受经皮冠状动脉干预PCI的患者的血栓及血栓栓塞；·心因性及隐原性卒中；·患有侵入性及非侵入性癌症恶性疾病的患者的血栓；·留置导管上的血栓；·严重疾病患者的血栓及血栓栓塞；·心脏血栓及血栓栓塞，此包括但非独占式地心肌梗塞后的心脏血栓、与诸如心脏动脉瘤、心肌纤维化、心脏增大及功能障碍、心肌炎及心脏中的人工表面的病状有关的心脏血栓；·有或无心房纤维性颤动的心脏瓣膜病患者的血栓栓塞；·瓣膜机械或生物辅具上的血栓栓塞；·在简单或复杂心脏畸形的心脏修复之后具有天然或人工心脏补片、动脉或静脉导管的患者的损伤或创伤；·膝置换手术、髋置换手术及矫形外科手术、胸部或腹部手术后的静脉血栓及血栓栓塞；·包括颅内及脊髓干预的神经外科手术后的动脉或静脉血栓；·先天性或获取性血栓形成倾向，包括但非独占式地因子V莱顿、凝血酶原突变、抗凝血酶III、蛋白C及蛋白S缺乏、因子XIII突变、家族纤维蛋白原不良血症、先天性纤维蛋白溶酶原缺乏、因子XI含量增加、镰状细胞疾病、抗磷脂综合征、自身免疫性疾病、慢性肠病肾病症候溶血性尿骨髓增生疾病、散播性血管内凝血、阵发性夜间血红素尿症及肝素诱导的血小板减少症；·慢性肾病中的血栓形成及血栓栓塞；·终末期肾脏病ESRD中的血栓形成及血栓栓塞；·经受血液透析的慢性肾病或ESRD的患者中的血栓形成及血栓栓塞；以及·经受血液透析和或体外膜氧合的患者的血栓形成及血栓栓塞。在一个具体实施方案中，本文提供一种在个体中对卒中和或全身栓塞进行治疗、管理预防或降低风险的方法，包括向有此需要的个体施用有效量的本文所述的抗FXIFXIa抗体，例如，表2中描述的抗FXIFXIa抗体，如，抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR和VHCDR的抗FXIFXIa抗体，其中个体患有心房纤维性颤动，如非瓣膜性心房纤维性颤动。在具体方面，个体患有心房纤维性颤动，如非瓣膜性心房纤维性颤动，伴有展示的高出血风险。在一个具体实施方案中，本文提供一种在个体中对卒中和或全身栓塞进行治疗、管理预防或降低风险的方法，包括向此有需要的个体施用有效量的本文所述的抗FXIFXIa抗体，例如，表2中描述的抗FXIFXIa抗体，如，抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR和VHCDR的抗FXIFXIa抗体，其中个体患有ESRD并正在接受透析。在具体方面，个体患有心房纤维性颤动如非瓣膜性心房纤维性颤动和ESRD并且正在接受透析。在具体方面，个体患有心房纤维性颤动，如非瓣膜性心房纤维性颤动，伴有展示的高出血风险，及ESRD，并且正在接受透析。例如，可以通过既往出血病史例如，手术期间或之后出血或抗凝血药例如华法林治疗时出血，鉴定展示的高出血风险的个体。此外，可以通过本领域已知的体外离体测定法例如，测量aPTT和外在凝血途径的生物标记物如凝血酶原时间PT和凝血酶时间TT的个体血浆测定法鉴定展示的高出血风险的个体。开发了专用于心房纤维性颤动患者的出血风险评估工具，例如HAS-BLED、ATRIA、HEMORR2HAGES；ORBIT和ABC风险评分，以预测心房纤维性颤动患者中的出血风险。不幸地，由于出血风险与卒卒中险紧密相关，这些风险评分指导使用维生素K拮抗剂如华法林或NOACS新型口服抗凝血药的治疗决策的价值相当有限。但是，出血风险评分可以变得相当有助于鉴定可能得益于降低出血风险的新疗法例如抗FXIFXIa抗体例如，抗体AM1、AM2、AM3或AM4的患者。在特定方面，具有中等至高度卒中和全身栓塞风险的个体的CHA2DS2VASc风险评分≥2。在其他的特定方面，HASBLED风险评分≥3的个体表征作为具有高出血风险参见Gallego等人,2012CarcArrhythmElectrophysiol.；5:312–318，和Friberg等人,2012Circulation.；125:2298-2307。血栓栓塞事件包括卒中，全身栓塞、冠脉或外周动脉血栓形成、静脉血栓形成和肺栓塞的风险随着存在诱病因素如血栓形成倾向、血管壁损伤和淤滞而升高。评价病史、家族前情和相关伴随疾病可能有助于将患者根据其血栓栓塞风险分层。在心房纤维性颤动患者中，已经开了几种评估卒卒中险的评分体系，例如，CHADS2和CHA2DS2-VASc。每种评分体系基于来自随机试验和临床与流行病学队列研究的数据开发，并且将卒中危险因素的加权、多变量公式转换成简化的易用型助记装置、算法、计算器或在线工具。使用CHADS2风险评分作为预测心房纤维性颤动患者中血栓栓塞风险的分层工具LIP2011；Camm等人2012；然而，积累的证据显示CHA2DS2-VASc与诸如CHADS2的评分在鉴定形成卒中和血栓栓塞的患者方面至少同样良好或可能较之更好并且在鉴定‘真实低风险’心房纤维性颤动患者方面明确地更好。CHA2DS2-VASc评分目前受多项指南Camm等人EurHeartJ201233,2719–2747；January等人,AHAACCHRSAtrialFibrillationGuideline；JAmCollCardiol2014；64:2246–80推荐，以指导就应当得益于抗凝血疗法的患者做出决策并且还鉴定其中无法保证抗凝疗法的低风险患者。在具体方面，正在接受本文提供的方法治疗的个体至少18岁。在另一个方面，正在接受本文提供的方法治疗的个体至少50岁。在另一个方面，正在接受本文提供的方法治疗的个体至少55岁。在另一个方面，正在接受本文提供的方法治疗的个体至少60岁。在另一个方面，正在接受本文提供的方法治疗的个体至少65岁。在具体方面，正在接受本文提供的方法治疗的个体具有大于或等于18kgm2的体质指数BMI。在另一个方面，正在接受本文提供的方法治疗的个体具有大于或等于30kgm2的BMI。在另一个方面，正在接受本文提供的方法治疗的个体具有大于或等于35kgm2的BMI。在另一个方面，正在接受本文提供的方法治疗的个体具有大于或等于40kgm2的BMI。在一具体方面中，本文提供一种管理经治疗或施用本文所提供的抗FXI抗体例如表2中所述的抗FX1FXIa抗体，诸如抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR及VHCDR的抗FXIFXIa抗体的患者出血，例如与创伤、手术、月经或产后有关的出血的方法，该方法包含逆转抗凝血药作用。FXI缺乏很少与自发性出血现象有关；在具体方面中，出血最通常与创伤、手术、月经或产后有关。长期出血可在严重创伤之后或在涉及具有高纤维蛋白溶解区域诸如经颊、经鼻、生殖器或泌尿黏膜的器官的手术之后出现。拔牙、扁桃体切除及子宫或前列腺切除为引起高出血风险的手术的实施例。病症患者也具有呈现鼻出血及瘀斑及更罕见出血至尿液或肠中的强烈倾向。在FXI缺乏患者中自发性肌肉或关节及颅内出血频率不增加。静脉穿刺通常不与长期出血有关。与FXI缺乏有关的其他遗传突变可有助于重度FXI缺乏患者的非均质及不可预测的出血倾向。伴随使用抗血小板剂、其他抗凝血药及纤维蛋白溶解剂可使出血风险增加。在具体实施方案中，本文提供一种管理用本文所提供的抗FXI抗体例如表2中所述的抗FX1FXIa抗体，诸如抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR及VHCDR的抗FXIFXIa抗体治疗的患者的出血的方法，该方法包含暂时逆转抗凝血药影响维持一定时间以足以处理出血。在具体实施方案中，逆转抗凝血药影响的步骤包含i使用胶体、类晶体、人血浆或血浆蛋白诸如白蛋白的体液置换；或ii输注浓缩红细胞或全血。在一具体实施方案中，逆转抗凝血药影响的治疗剂，例如在重度紧急情况下，包括但不限于止血血液组分诸如新鲜冷冻血浆FFP、凝血酶原复合浓缩物PCC及活化PCC[APCC；例如因子VIII抑制剂旁路活性FEIBA]及重组活化因子VIIrFVIIa。在一个实施方案中，包含施用例如30μgkg剂量的rFVIIa，之后例如每2-4小时施用15-30μgkg剂量的rFVIIa维持24-48小时，外加例如每6小时施用胺甲环酸1g维持5至7天的疗法可使经受重大手术的用本文所提供的抗FXI抗体例如表2中所述的抗FX1FXIa抗体，诸如抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR及VHCDR的抗FXIFXIa抗体治疗的个体及具有活性不可接近出血点的患者回复止血且终止出血。例如，Riddell等人报导经受手术的4位不使用抑制剂的重度FXI缺乏患者的经历Riddell等人,2011,Thromb.Haemost.；106:521-527；患者在诱导麻醉下施用rFVIIa30μgkg及胺甲环酸1g静脉内。每间隔2至4小时施用后续单次剂量的rFVIIa例如15-30μgkg，如旋转血栓形成ROTEM结果所引导。患者用上文所提及剂量的rFVIIa治疗24-48小时。每六小时胺甲环酸酸1g持续五天。在此小系列中，在此研究中，剂量低至15-30μgkg的rFVIIa以及胺甲环酸在校正重度FXI缺乏的止血缺陷中安全且有效。在包含经历5次手术的4位使用抑制剂的重度FXI缺乏患者的另一研究中，自体中和通常在向重度FXI缺乏患者输注或施用血液制品之后获取的FXI抗体，作者Livnat等人,2009,Thromb.Haemost.；102:487-492应用以下方案：在手术之前两小时经口1g胺甲环酸，接着患者在干预之前立即再静脉内接受1g胺甲环酸。手术完成时灌注15至30μgkg范围内剂量的重组FVIIa。随后，每6小时口服胺甲环酸1g维持至少7天。在一个患者中，在切除的胆囊床处喷雾纤维蛋白胶。在使用抑制剂的重度FXI缺乏患者中此方案保证正常止血。在一个方面中，纤维蛋白胶可在牙科手术期间用以恢复FXI缺乏患者的局部止血Bolton-Maggs2000Haemophilia；6S1:100-9。在关于处理用本文所提供的抗FXI抗体例如抗体AM1、AM2、AM3或AM4治疗的患者出血的方法的某一实施方案中，与使用纤维蛋白胶有关的由每6小时胺甲环酸1g维持5至7天组成的疗法可用以产生经受微小手术的个体及具有可及出血部位包括口服及经鼻出血事件的个体的局部止血。在一个特定方面，本文提供在接受本文所述的抗FXI抗体例如，表2中描述的抗FXIFXIa抗体，如，抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR和VHCDR的抗FXIFXIa抗体治疗或施用的患者中管理出血或出血风险的方法，所述方法包括步骤：向有此需要的患者施用抗FXI抗体的抗独特型抗体或其抗原结合片段例如，Fab，其中抗独特型或其抗原结合片段例如，Fab与抗FXI抗体特异性结合并且阻断抗FXI抗体与FXI结合。在具体实施方案中，例如在紧急大手术或创伤期间，抗独特型抗体或其抗原结合片段例如，Fab逆转本文所述的抗FXI抗体缓和出血风险的作用。在具体方面，抗独特型抗体或其抗原结合片段例如，Fab逆转或抑制抗FXI抗体的抗凝血作用。在特定方面，将抗独特型抗体或其抗原结合片段例如，Fab施用至有此需要的患者，以暂时逆转本文所述的抗FXI抗体例如，表2中描述的抗FXIFXIa抗体，如，抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR和VHCDR的抗FXIFXIa抗体的抗凝血作用。在一个特定方面，本文提供在接受抗FXI抗体如抗体AM1、AM2、AM3或AM4治疗或施用的患者中管理出血或出血风险的方法，所述方法包括步骤：向有此需要的患者施用抗FXI抗体如抗体AM1、AM2、AM3或AM4的抗独特型抗体或其抗原结合片段例如，Fab，其中抗独特型抗体或其抗原结合片段例如，Fab与抗FXI抗体的抗原结合区特异性结合并且阻断抗FXI抗体与FXI和或FXIa结合。在一个具体实施方案中，抗FXI抗体如抗体AM1、AM2、AM3或AM4的抗独特型抗体或其抗原结合片段例如，Fab逆转或抑制抗FXI抗体的一种或多种抗凝血作用。在某些实施方案中，实现暂时逆转或抑制抗FXI抗体例如，抗体AM1、AM2、AM3或AM4的一种或多种抗凝血作用。在具体实施方案中，在暂时逆转或抑制抗FXI抗体例如，抗体AM1、AM2、AM3或AM4后，向患者再次施用抗FXI抗体。在一个特定方面，本文提供一种在本文所述的抗FXI抗体或抗原结合片段例如，抗体AM1、AM2、AM3或AM4治疗或施用的个体中管理或减少出血或出血风险的方法，包括步骤：向有此需求的个体施用与抗FXI抗体特异性结合并阻断抗FXI抗体与FXI结合的抗独特型抗体或其片段，并且其中抗独特型抗体或其片段逆转抗FXI抗体的抗凝血活性。在一个具体方面，将抗独特型抗体或其片段向个体施用一次或两次，以暂时逆转抗FXI抗体的抗凝血作用。在具体方面，本文提供一种在接受本文所述的抗FXI抗体或抗原结合片段例如，抗体AM1、AM2、AM3或AM4治疗或施用的个体中管理或减少出血或出血风险的方法，所述方法包括通过以下方式之一逆转抗凝血作用足够的时间以管理出血：i使用胶体、类晶体、人血浆或血浆蛋白如白蛋白体液置换；ii用浓缩红细胞血液或全血输血；或iii施用冷冻的新鲜血浆FFP、凝血酶原复合浓缩物PCC、活化的PCCAPCC如因子VIII抑制物，和或重组活化型因子VII。在一个具体方面，所述方法包括向个体施用一个或两个或多个剂量的与本文所述的抗FXIFXIa抗体例如，抗体AM1、AM2、AM3或AM4特异性结合的抗独特型抗体或其片段。在一个具体方面，抗独特型抗体阻断抗FXIFXIa抗体与FXIFXIa结合并且能够逆转抗FXI抗体的抗凝血活性。在一个具体方面，所述方法包括通过以下方式之一逆转例如，暂时逆转抗凝血作用足够的时间以管理出血：i使用胶体、类晶体、人血浆或血浆蛋白如白蛋白体液置换；ii用浓缩红细胞血液或全血输血；或iii施用冷冻的新鲜血浆FFP、凝血酶原复合浓缩物PCC、活化的PCCAPCC如因子VIII抑制物，和或重组活化型因子VII。在具体方面，这类方法任选地包括施用氨甲环酸。在具体方面，本文提供一种在正在接受本文所述的抗FXI抗体或抗原结合片段例如，抗体AM1、AM2、AM3或AM4治疗的患者中逆转抗FXIFXIa抗体或其抗原结合片段的抗凝血作用的方法，所述方法包括施用有效量的与抗FXI抗体特异性结合的抗独特型抗体或其片段，并且任选地，施用有效量的冷冻的新鲜血浆FFP及任选地氨甲环酸。在具体方面，本文提供一种在正在接受本文所述的抗FXI抗体或抗原结合片段如抗体AM4治疗的患者中逆转抗FXIFXIa抗体或其抗原结合片段的抗凝血作用的方法，所述方法包括施用有效量的与抗FXI抗体特异性结合的抗独特型抗体例如，抗AM4抗体或其片段，并且任选地，施用有效量的重组活化型因子VIIrfVIIa及任选地氨甲环酸。在特定方面，可以通过先前描述的多种方法产生抗独特型抗体，参见，例如，P等人,1995,FASEBJ.9:43-49。抗独特型抗体由抗体分子例如，抗体AM1、AM2、AM3或AM4激发并且针对在抗体结合位点antibody’scombiningsite中或与之接近的抗原决定簇独特位。抗独特型抗体识别与结合位点中接触原始抗原的部分重叠的抗原决定簇并且它们可以模拟起激发抗原。药物组合物本公开提供药物组合物，其包含与可药用载体一起配制的FXIFXIa结合抗体完整或结合片段。组合物可另外含有一或多种适用于治疗或预防例如血栓栓塞病症例如血栓性病症的其他治疗剂。可药用载体会使组合物增强或稳定，或可用于促进组合物的制备。可药用载体包括生理上相容的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂及其类似物。本公开的药物组合物可通过本领域中已知的多种方法施用。施用途径和或方式根据所需结果而变化。优选静脉内、肌肉内、腹膜内或皮下施用或接近目标部位施用。可药用载体应适用于静脉内、肌肉内、皮下、非经肠、脊椎或表皮施用例由注射或输注。视施用途径而定，活性化合物也即抗体、双特异性及多特异性分子可用保护化合物不受酸作用及可使化合物不活化的其他天然条件影响的物质涂布。在特定方面中，本文所述的抗FXIFXIa抗体例如表2中所述的抗FX1FXIa抗体，诸如抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR及VHCDR的抗FXIFXIa抗体以大约75mg1mL至大约200mg1mL的浓度配制于液体小瓶中用于皮下注射。在具体实施方案中，药物组合物包含医药载体或赋形剂，例如蔗糖及聚山梨醇酯20。在具体实施方案中，药物组合物包含L-组氨酸和或组氨酸HCl单水合物。在某些实施方案中，药物组合物的pH为大约4至7、或5至6。在特定方面中，本文所述的抗FXI抗体例如表2中所述的抗FX1FXIa抗体，诸如抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR及VHCDR的抗FXIFXIa抗体以150mg1mL的浓度配制于液体小瓶中用于皮下注射。在一个实施方案中，150mgmL液体制剂含有150mg抗FXI抗体、L-组氨酸、组氨酸HCl单水合物、蔗糖及聚山梨醇酯20，其中pH＝5.5±0.5。组合物应为无菌流体。例如，可通过使用诸如卵磷脂的包衣、通过在分散液的情况下维持必要粒度及通过使用界面活性剂来维持适当流动性。在许多情况下，组合物中优选包括等渗剂，例如糖、多元醇诸如甘露糖醇或山梨糖醇及氯化钠。通过使组合物中包括延迟吸收剂例如单硬脂酸铝或明胶，可达成可注射组合物的长期吸收。本公开的药物组合物可根据本领域中熟知且常规实践的方法制备。参见例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,MackPublishingCo.,第20版,2000；及SustainedandControlledReleaseDrugDeliverySystems,J.R.Robinson编,MarcelDekker,Inc.,NewYork,1978。药物组合物优选根据GMP条件制造。通常，在本公开的药物组合物中采用治疗上有效剂量或有作用剂量的FXIa结合抗体。FXIa结合抗体通过本领域技术人员已知的常规方法配制成可药用剂型。调节剂量方案以得到最佳所需响应例如治疗响应。例如，可施用单一浓注，可随时间施用若干分次剂量，或可依治疗情况的紧急性所指示按比例减少或增加剂量。就易施用性及剂量的均一性而言，将非经肠组合物配制成单位剂型尤其有利。如本文所用的单位剂型是指适合作为单一剂量用于待治疗的个体的物理上分散单位；各单位含有与所需医药载体结合的经计算以产生所需治疗性效应的预定量活性化合物。可改变本公开药物组合物中的活性成分的实际剂量水平，以便使得活性成分的量有效达成针对特定患者、组合物及施用模式的所需治疗反应，而不会对患者产生毒性。所选剂量浓度视多种药物动力学因素而定，其包括本公开所用的特定组合物的活性、施用途径、施用时间、所用特定化合物的排泄速率、治疗持续时间、与所用特定组合物组合使用的其他药物、化合物和或物质、所治疗患者的年龄、性别、体重、病状、一般健康状况及先前病史及其类似因素。医生可以比获得所需治疗作用所需水平更低的水平的以药物组合物形式采用的本公开抗体的剂量起始且逐渐增加剂量直至达成所需效果。一般而言，治疗本文所述的血栓性和或血栓栓塞病症的本公开组合物的有效剂量视许多不同因子而变化，包括施用手段、目标部位、患者的生理状态、施用的其他药物及治疗是否为预防性或治疗性的。需要滴定治疗剂量以使安全性及功效达最佳。对于全身施用抗体，剂量在每公斤宿主体重约0.01至约15mgkg范围内。对于施用抗体，剂量可在0.1mg至5mg的范围内。例如，0.1mgkg、0.2mgkg、0.3mgkg、0.4mgkg、0.5mgkg、0.6mgkg、0.7mgkg、0.8mgkg、0.9mgkg、1.0mgkg、1.1mgkg、1.2mgkg、1.3mgkg、1.4mgkg、1.5mgkg、1.6mgkg、1.7mgkg、1.8mgkg、1.9mgkg、2.0mgkg、2.1mgkg、2.2mgkg、2.3mgkg、2.4mgkg、2.5mgkg、2.6mgkg、2.7mgkg、2.8mgkg、2.9mgkg、3.0mgkg、3.1mgkg、3.2mgkg、3.3mgkg、3.4mgkg、3.5mgkg、3.6mgkg、3.7mgkg、3.8mgkg、3.9mgkg、4.0mgkg、4.1mgkg、4.2mgkg、4.3mgkg、4.4mgkg、4.5mgkg、4.6mgkg、4.7mgkg、4.8mgkg、4.9mgkg或5.0mgkg。例示性治疗方案需要每两周全身施用一次或一月一次或每3至6个月一次。一种示例性治疗方案需要每周一次、每两周一次、一月一次或每3至6个月一次或视需要PRN全身施用。在某个实施方案中，将本文所述的抗FXI抗体例如，表2中描述的抗FXIFXIa抗体，如，抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR和VHCDR的抗FXIFXIa抗体，例如通过i.v.或s.c.，按3mgkg的剂量施用。在某个实施方案中，将本文所述的抗FXI抗体例如，表2中描述的抗FXIFXIa抗体，如，抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR和VHCDR的抗FXIFXIa抗体，例如通过i.v.或s.c.，按10mgkg的剂量施用。在某个实施方案中，将本文所述的抗FXI抗体例如，表2中描述的抗FXIFXIa抗体，如，抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR和VHCDR的抗FXIFXIa抗体，例如通过i.v.或s.c.，按30mgkg的剂量施用。在某个实施方案中，将本文所述的抗FXI抗体例如，表2中描述的抗FXIFXIa抗体，如，抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR和VHCDR的抗FXIFXIa抗体，例如通过i.v.或s.c.，按50mgkg的剂量施用。在某个实施方案中，将本文所述的抗FXI抗体例如，表2中描述的抗FXIFXIa抗体，如，抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR和VHCDR的抗FXIFXIa抗体，例如通过i.v.或s.c.，按100mgkg的剂量施用。在某个实施方案中，将本文所述的抗FXI抗体例如，表2中描述的抗FXIFXIa抗体，如，抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR和VHCDR的抗FXIFXIa抗体，例如通过i.v.或s.c.途径，按5mg至600mg范围内的剂量施用。在某个实施方案中，将本文所述的抗FXI抗体例如，表2中描述的抗FXIFXIa抗体，如，抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR和VHCDR的抗FXIFXIa抗体，例如通过i.v.或s.c.途径，按大约5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、90mg、100mg、120mg、150mg、180mg、200mg、210mg、240mg、250mg、270mg、300mg、330mg、350mg、360mg、390mg、400mg、420mg、450mg、480mg、500mg、510mg、540mg、550mg、570mg或600mg的剂量施用。在某个实施方案中，将本文所述的抗FXI抗体例如，表2中描述的抗FXIFXIa抗体，如，抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR和VHCDR的抗FXIFXIa抗体，例如通过s.c.途径，按5mg的剂量施用。在某个实施方案中，将本文所述的抗FXI抗体例如，表2中描述的抗FXIFXIa抗体，如，抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR和VHCDR的抗FXIFXIa抗体，例如通过s.c.途径，按15mg的剂量施用。在某个实施方案中，将本文所述的抗FXI抗体例如，表2中描述的抗FXIFXIa抗体，如，抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR和VHCDR的抗FXIFXIa抗体，例如通过s.c.途径，按50mg的剂量施用。在某个实施方案中，将本文所述的抗FXI抗体例如，表2中描述的抗FXIFXIa抗体，如，抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR和VHCDR的抗FXIFXIa抗体，例如通过s.c.途径，按150mg的剂量施用。在某个实施方案中，将本文所述的抗FXI抗体例如，表2中描述的抗FXIFXIa抗体，如，抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR和VHCDR的抗FXIFXIa抗体，例如通过s.c.途径，按300mg的剂量施用。在某个实施方案中，将本文所述的抗FXI抗体例如，表2中描述的抗FXIFXIa抗体，如，抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR和VHCDR的抗FXIFXIa抗体，例如通过s.c.途径，按600mg的剂量施用。在某个实施方案中，将本文所述的抗FXI抗体例如，表2中描述的抗FXIFXIa抗体，如，抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR和VHCDR的抗FXIFXIa抗体，例如通过i.v.或s.c.途径，按这样的剂量施用，所述剂量足以实现持续不超过30天、35天、36天、37天、38天、39天、40天、41天、42天、43天、44天、45天或50天时间段的2倍或更多倍aPTT延长平均持续期。在某个实施方案中，将本文所述的抗FXI抗体例如，表2中描述的抗FXIFXIa抗体，如，抗体AM1、AM2、AM3或AM4或包含抗体AM1、AM2、AM3或AM4的VLCDR和VHCDR的抗FXIFXIa抗体，例如通过i.v.或s.c.途径，按这样的剂量施用，所述剂量足以实现持续不超过42天时间段的2倍或更多倍aPTT延长平均持续期。在特定的方面，抗体通常多次施用。单次剂量之间的时间间隔可为每周、每月或每年。时间间隔也可为不规则的，如测定患者的FXIa结合抗体的血液含量所指示。另外，替代给药时间间隔可由医师测定，且每月或视需要施用以具灵验性。在一些全身施用的方法中，调节剂量以达成1-1000μgml的血浆抗体浓度，且在一些方法中为25-500μgmL。或者，抗体可以持续释放制剂的形式施用，在此情况下，降低所需施用的频率。剂量及频率视患者中抗体的半衰期而变化。一般而言，人源化抗体展示比嵌合抗体及非人抗体更长的半衰期。施用物量及频率可视治疗是否为预防性或治疗性的而变化。在预防性应用中，通常在长时间段内，在相对不频繁的间隔时间施用相对低的剂量。一些患者在其余生中持续接受治疗。在治疗性应用中，有时需要以相对较短的间隔施用相对较高的剂量，直至疾病的进展降低或终止，且优选直至患者展示疾病的症状的部分或完全改善。此后，可向患者施用预防性疗法。实施例提供以下实施例以进一步说明本公开，而非限制其范围。本公开的其他变型将是本领域普通技术人员轻易明白的并且由所附权利要求涵盖。实施例1产生亲和力成熟的抗FXIFXIa抗体成熟淘洗为了增加抗FXIFXIa抗体NOV1090NOV1401的非种系形式并且不含有Fc修饰，如人Fc结构域中的D265A和P329A置换的亲和力和生物学活性，通过多样化盒模块Prassler等人2009Immunotherapy；14:571-83，同时交换CDR-L3区和CDR-H2区以产生如下文描述的HuCAL成熟文库。为了选择亲和力改善的候选物，来自成熟文库的噬菌体衍生的候选物接受二轮或三轮采用人FXI如人FXI的催化结构域的成熟淘洗其中参见，例如，PCT公开号WO2016207858，所述文献因而通过引用方式完整地并入。通过降低每个淘洗轮次中的抗原浓度，增加淘洗严格性Low等人,1996JMolBiol；2603:359-68。除减少抗原之外，进行解离速率选择Hawkins等人,1992JMolBiol；2263:889-96。这些策略与延长的洗涤步骤组合。HuCAL成熟文库的生成为了产生NOV1090的成熟文库，使用三核苷酸定向诱变，通过盒诱变法优化CDR-L3区和CDR-H2区，同时构架区保持恒定等人1994NucleicAcidsRes；2225:5600-7。在编码亲本NOV1090Fab片段的CysDisplayTM载体中进行成熟文库的克隆。对于CDR-L3优化，通过限制性消化，将一个约400bp编码CDR-L3、构架4以及轻链恒定区的DNA片段从亲本抗体的序列移除并且由编码多样化CDR-L3区连同构架4和恒定结构域的DNA片段的组库替换。对于第二文库，将编码CDR-H2的序列多样化，同时连接构架区域保持恒定。为了降低亲本非多样化序列的背景，通过限制性消化和连接，将约150bp含有亲本CDR-H2和构架3序列的DNA片段替换为约590bp‘假dummy’序列物，之后通过限制性消化和连接，插入多样化的CDR-H2盒包含构架3。MC1061F′中连接混合物电穿孔，产生了总尺寸分别为7.7x108和6.7x108用于HCDR2和LCDR3多样化的文库。文库的扩增如他处所述那样进行Rauchenberger等人,2003JBiolChem；27840:38194-205。为了质量控制，随机挑取每个文库大约10-20个单一克隆并测序。从这个过程鉴定抗体AM1、AM2和AM3。AM4是AM3的种系形式，在轻链N末端具有两个氨基酸变化参见表2。实施例2通过溶液平衡滴定SET测定抗FXIFXIaFabNOV1090Fab的KD方法说明如通过分析性大小排阻层析SEC所分析，含有至少90％单体含量的NOV1090Fab纯级分用于SET亲和力测定。如Friguet等人,1985JImmunolMethods；772:305-19.PubMedPMID:3981007所述进行溶液中的KD测定。为了改善SET法的灵敏度和准确度，将它从经典ELISA转移至基于ECL的技术Haenel等人,2005AnalBiochem；3391:182-4。使用根据制造商的说明，以MSD磺基-TAGTMNHS-酯MesoScaleDiscovery,Gaithersburg,MD,USA标记的1mgmlFlagM2特异性抗体Sigma作为检测试剂。在聚丙烯微量滴定板中并用含有0.5％BSA和0.02％Tween20的PBSGIBCO14190，pH7.0-7.2作为分析缓冲液，实施实验。配制未标记的FXIa抗原的连续稀释物，始于比预期KD高至少10倍的浓度。无抗原的孔用来测定Bmax值；仅含分析缓冲液的孔用来确定背景。在添加适宜量的结合物抗体浓度类似于或低于预期KD，60μL终体积后，将混合物在室温温育过夜。将MSD平板用1μgmL人血浆衍生的FXIa每孔30μL包被。用含有0.05％Tween20的PBS洗涤平板后，将平衡的样品转移至平板并温育20分钟。在温育后，将每孔30μLMSD-磺基标签标记的检测抗体抗FlagM2Sigma1:2,000添加至洗过的MSD平板并在室温在Eppendorf摇床700转分钟上温育30分钟。在洗涤MSD平板并添加30μL孔含表面活性剂的MSD读数缓冲液T后，使用Sector成像仪6000MesoScaleDiscovery,Gaithersburg,MD,美国检测电化学发光信号。采用定制的拟合模型，用XLfitIDBS软件评价数据。根据Abraham等人,2005AnalBiochem；3391:182-4并根据Abraham等人Abraham等人1996JMolRecognit；95-6:456-61修改的拟合模型用于测定NOV1090Fab的KD。结果通过SET测定NOV1090Fab的KD是大约210±120pM表3。该值与针对具有相同CDR的密切相关的NOV1401Fab所测定的KD305±8pM一致参见表1。表3.SET测定NOV1090FabKD的分析条件和结果浓度Fab[pM]500hFXIa最高浓度[pM]2.5E+05hFXIa高于0的最低浓度[pM]3.9E+03KD结果±拟合95％置信区间[pM]210±120实施例3亲和力成熟后依据SET筛选的KD估计值方法说明为了评估FabKD，通过SET筛选细菌裂解物。SET筛选方法参见，例如，DellaDucata等人2015JBiomolScreen；2010:1256-67总体上如上文对SET测定方法所述那样进行。为了基于Haenel和合作者Haenel等人,2005AnalBiochem；3391:182-4描述的原理，通过SET对成熟的结合物排序，将恒定量的稀释的BEL提取物细菌裂解物以不同浓度的抗原平衡过夜。随后，将混合物转移至事先用抗原1μgmL人血浆FXIa包被的MSD平板，并且温育和洗涤后，添加合适的MSD-磺基标签标记的检测抗体抗FlagM2，Sigma。随后，使用抗His特异性抗体包被的标准MSD平板Jackson，使用Sector成像仪6000MesoScaleDiscovery,Gaithersburg,MD,USA通过ECL检测ECL标记的抗人Fab2，Dianova，对未结合的Fab的浓度定量。采用如上所述的相应拟合模型，使用XLfitIDBS软件处理结果，以评估亲和力并且因此鉴定通过成熟过程得到最大改进的克隆。结果表4中总结了如实施例1中所述那样从NOV1090衍生的三种亲和力成熟的FXIa抗体Fab的SET筛选结果。全部三种Fab的大约7x较低的KD值显示，亲和力成熟淘洗成功产生亲和力更高的抗体。请注意，SET筛选结果代表KD评估值而非精确KD值，因为与采用纯化样品用于SET精确测定KD确定的完全滴定实验相比，它们仅从5个数据点1个定量点，4个特异性滴定点采用未纯化的Fab样品生成。但是，KD结果总体上可比，处于某种合理变异范围内参见DellaDellaDucata等人2015JBiomolScreen；2010:1256-67。表4.依据SET筛选过程的抗FXIFXIaFab的KD评估的分析条件和结果AM1AM2AM3浓度Fab[pM]1431hFXIa最高浓度[pM]200200200hFXIa高于0的最低浓度[pM]222KD结果±拟合95％置信区间[pM]32±2427±3829±24实施例4亲和力成熟的抗FXIFXIaIgG的ELISA结合曲线ELISA技术已经用来表征纯化的亲和力成熟的IgGs，即评价与人FXIa、人FXI、食蟹猴FXI和兔FXI以及人激肽释放酶和前激肽释放酶的结合。方法说明在预实验中评价最佳抗原和抗体浓度以及封闭条件并且因此调整设定。对于直接包被型ELISA，使用如表5中所示的浓度，将抗原在4℃固定在384孔MaxisorpTM微量滴定板上过夜。在PBS中的5％脱脂乳粉80μl孔封闭后，将20μl孔含有Fab的大肠杆菌裂解物或纯化的抗体按多种浓度一般1:3滴定12个点，分别始于200nMIgG或Fab添加至平板并且在室温温育1小时。使用与‘AttoPhos’荧光底物Roche，#11681982001组合的各自的碱性磷酸酶偶联第二抗体碱性磷酸酶缀合的Fab2特异性山羊抗人IgGJackson，目录号109-055-097，1:5000稀释于PBS+0.05％Tween20中，检测结合的抗体。记录在535nm的荧光发射，在430nm激发。在各个分析步骤之间用PBS+0.05％Tween20进行多个洗涤步骤。表5.ELISA实验中使用的抗原浓度抗原浓度人FXI0.2μgmL人FXI0.6μgmL人FXI1.3μgmL人FXI1.7μgmL前激肽释放酶3.0μgmL激肽释放酶3.0μgmL结果图1中显示全部三种亲和力成熟的IgG以及亲本IgG的ELISA结合曲线。全部抗体–亲本NOV1090和三种亲和力成熟的NOV1090变体AM1、AM2、AM3–均显示与人FXI和FXIa图1A以及食蟹猴和兔FXI图1B特异性结合。高达100nM时，未检测到与人前激肽释放酶和人激肽释放酶的结合图1C。与NOV1090相比，亲和力成熟抗体的总体ELISA曲线左移，并且IC50值较低，尤其对与人FXIa和FXI结合而言。食蟹猴和兔FXI的IC50值在亲本和亲和力成熟的变体之间更相似。总之，ELISA数据表明，亲和力成熟增加与FXI和FXIa的结合，特别与人酶的结合，同时不引入与激肽释放酶与FXIa最密切相关的酶非特异性结合。实施例5亲和力成熟的抗FXIFXIaIgG的功能活性通过使用活化部分促凝血酶原激酶时间aPTT测定法和凝血酶生成测定法TGA，测试三种亲和力成熟抗体的抗凝血活性。aPTT测定描述：冻干正常人血浆‘凝血对照N’参考号5020050购自TechnocloneGmbHVienna,奥地利。其收集自所选健康供体的柠檬酸化血浆。由此正常血浆获得的凝血时间反映涉及凝血的凝血因子因子的正常浓度。冻干血浆储存于4℃下。在其使用之前，通过小心旋转小瓶且接着将其保持于室温下10分钟使血浆再悬浮于1mL蒸馏水中。触发内在途径的TC目录号5035090一种以硫脑苷脂和二氧化硅作为表面活化物、连同高度纯化的磷脂的最佳混合物的双重活化型aPTT试剂购自TechnocloneGmbH维也纳，奥地利，其含有磷脂、硫脑苷脂和硅酸脂。冻干的触发物复溶于小瓶上所示体积的蒸馏水中。氯化钙Fluka，目录号21115按25mM的储液浓度配制于蒸馏水中。使用磷酸盐缓冲盐水PBS，LifeTechnologiess，目录号10010-023作为抗体稀释缓冲液。在MC10型球式血凝仪Merlinmedical，德国中进行凝血时间测量，该仪器是半自动化机械血块检测系统。该系统利用其中分布有不锈钢球的专用比色皿Merlinmedical，目录号Z05100。将比色皿置于球式血凝仪的测量孔中。向比色皿添加样品、血浆和触发物后，测量孔缓慢转动，造成比色皿沿其纵轴转动。因为比色皿以轻微角度安置，故而重力和惯性总是置球于比色皿的最低点处。磁传感器正对着球位置。在适宜的温育时间后，通过添加氯化钙溶液启动计时器。随着凝血发生，纤维蛋白链在反应混合物中形成。纤维蛋白链拖曳球离开其惯性位置，这在磁传感器中触发脉冲。该脉冲以电子方式终止计时器。在PBS中配制NOV1090和亲和力成熟抗体例如，AM1、AM2、和AM3的连续稀释物。将复溶的人血浆、触发物试剂Dapttin和氯化钙在水浴槽中于37℃加温10分钟。分析完全在含有不锈钢球的专用化比色皿中进行。表6中概述移液方案。表6.aPTT测定法中测量抗体活性的移液方案在37℃的温度在上文描述的Merlin球血凝仪中一式两份测量样品。aPTT分析结果图2显示亲本抗体NOV1090和三种亲和力成熟抗体例如，AM1、AM2和AM3的代表性响应曲线。全部三种抗体均显示浓度依赖的aPTT凝血时间延长。在11至14nM的抗体浓度，aPTT凝血时间与基线相比加倍。这些结果与采用亲本NOV1090实现的结果相当。TGA描述：TGA冻干正常人血浆凝血对照N购自TechnocloneGmbH货号5020040且用蒸馏水以制造商所推荐的体积复原。底物溶液使用来自TechnocloneGmbH货号5006230的荧光底物Z-Gly-Gly-Arg-AMC制备。冻干底物的等分试样保持于4℃。将底物在其用于分析之前20分钟新近溶解于以小瓶所示的体积的蒸馏水中。复原的底物溶液含有浓度为1mM的荧光肽及浓度为15mM的CaCl2。触发试剂‘低贫血小板血浆PPP-试剂’购自Thrombinoscope货号#TS31.00且用如所小瓶指示的蒸馏水复原。‘低PPP试剂’含有极低浓度的磷脂及组织因子的混合物。试剂在即将使用之前用80mMTrisHClpH7.4、0.05％wvCHAPS8倍稀释。将样品在购自Costar产品号3603的96孔黑色透明底板中等分且测定。对于自动转移，将样品置放于V底96孔板Costar,3894中且使用CyBio自动系统AnalytikJenaUS,Woburn,MA,USA进行转移。在水浴中在37℃下将复原的人血浆、触发试剂’低PPP试剂’及底物预温热10分钟。以5μM的NOV1401浓度为起始5×最高最终浓度1μM，在96孔板中制备于PBS中的连续1:3抗体例如NOV1401、AM1、AM2和AM3稀释液，总计8次稀释。将222μl触发试剂与1108μl底物溶液混合以产生10+50触发试剂底物混合物。以每孔80μl添加至V底96孔板中以用于使用自动系统后续转移。将板保持于37℃下。根据表7中指定的流程添加试剂。表7.移液方案触发底物混合物使用自动方式转移。在添加混合物之后，立即使用SynergyNeo仪器BioTekInstrumentInc.,Winooski,VT,USA分别记录360nm、460nm的激发及发射。于板读取器中在37℃的温度下以55秒的时间间隔一式两份测定样品90分钟。为产生峰值凝血酶浓度值，使用由Technoclone提供的TGA评估软件文件处理数据。为产生峰值凝血酶浓度相对于抗体浓度的曲线，使用GraphPad软件拟合数据。这些数据拟合GraphPadPrism5软件GraphPadSoftwareInc.,LaJolla,CA,美国中的非线性回归模型。IC50值使用内建式四参数剂量-反应曲线等式可变斜率确定：y＝底值+顶值-底值1+10^LogIC50-x*希尔斜率，其中y为抑制剂浓度x下形成的凝血酶的最大浓度，且顶值及底值分别表示无抑制剂下及在最高抑制剂浓度下凝血酶的浓度。TGA结果图3显示三种亲和力成熟的FXIa抗体例如，AM1、AM2和AM3和对比物NOV1401其是亲本抗体NOV1090的种系形式的代表性响应曲线。全部三种亲和力成熟抗体在TGA中均显示浓度依赖地抑制凝血酶生成，与NOV1401相比，IC50值低约3-4x。从这些响应曲线计算IC50值和残余凝血酶浓度并且在表8中显示。表8.三种亲和力成熟的FXIa抗体的aPTT和TGA数据总结AM4其为AM3的种系形式参见表1也经历aPTT测定法和TGA，与AM3相比，在TGA中产生非常相似的aPTT延长和IC50值结果。实施例6通过溶液平衡滴定SET测定亲和力成熟的抗FXIFXIaIgGAM4的KD实施例2中描述的SET方法用来测定AM4IgG的KD，并且与NOV1401其亲本抗体NOV1090的种系形式比较。图4显示两种抗体的与FXIa结合的剂量反应和拟合曲线，并且表9中概括结果。表9：AM4和NOV1401的SET结果总结全长IgG抗体的这些结合数据表明，AM4具有比其亲本抗体NOV1090高大约10x的亲和力，因为密切相关的NOV1401和NOV1090抗体对FXIa的亲和力相当数据未显示。比较AM1、AM2和AM3的SETKD估计值与针对NOV1090Fab测定的SETKD时，还观察到亲和力大约增加10x参见实施例2和实施例3。总之，这些数据表明，与亲本NOV1090相比时，抗FXIFXIa抗体AM1、AM2、AM3和AM4展示对FXI和FXIa的结合亲和力增加及至少相当的抗凝血活性，例如，如通过显示凝血酶量减少的aPTT延长测定法和TGA所测定。由于抗体AM1、AM2、AM3和AM4共享相同的CDR，例外是HCDR2，其中它们分享某些共有的氨基酸序列，例如，SEQIDNOs:59组合型和KabatHCDR2、60ChothiaHCDR2或61IMGTHCDT2，这些结果表明，共享相同HCDR1、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3并且落于HCDR2的共有氨基酸序列范围内的相似的抗FXIFXIa抗体也将是有效的结合物并且显示相似的抗凝血活性。参考文献的并入本文中所引用的全部参考文献包括专利、专利申请例如专利申请公开、论文、公开、教科书及类似者及其中引用的参考文献就其尚未引用的程度而言是以全文引用的方式特此并入本文中。等同物前述书面说明书被认为足以使本领域技术人员能够实施本公开。然而，将了解无论前述在本文中如何详述呈现，本公开可以许多方式实施，且本公开应根据所附申请专利范围及其任何等同物解释。

权利要求：1.分离的在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗FXI抗体或其抗原结合片段，包含了包含互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3的重链可变区VH，和包含互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3的轻链可变区VL，其中HCDR1包含选自SEQIDNOs:3、6、7和9的氨基酸序列；HCDR2包含选自以下的氨基酸序列：iX1-I-X2-X3-X4-X5-X6-X7-T-X8-YADSVKGSEQIDNO:59，其中X1是任何氨基酸或是T或S，X2是任何氨基酸或是D或E，X3是任何氨基酸或是Y或S，X4是任何氨基酸或是S、Y或W，X5是任何氨基酸或是S、D或G，X6是任何氨基酸或是Q、T或D，X7是任何氨基酸或是D或E，并且X8是任何氨基酸或是Y、H或D，其中HCDR2不是SEQIDNO:4，iiX1-X2-X3-X4-X5-X6SEQIDNO:60，其中X1是任何氨基酸或是E或D，X2是任何氨基酸或是Y或S，X3是任何氨基酸或是Y、S或W，X4是任何氨基酸或是S、D或G，X5是任何氨基酸或是D、T或Q，并且X6是任何氨基酸或是D或E，其中HCDR2不是SEQIDNO:8，和iiiI-X1-X2-X3-X4-X5-X6-TSEQIDNO:61，其中X1是任何氨基酸或是E或D，X2是任何氨基酸或是Y或S，X3是任何氨基酸或是S、Y或W，X4是任何氨基酸或是S、D或G，X5是任何氨基酸或是D、T或Q，并且X6是任何氨基酸或是D或E，其中HCDR2不是SEQIDNO:10；HCDR3包含选自SEQIDNOs:5和11的氨基酸序列；LCDR1包含选自SEQIDNOs:16、19和22的氨基酸序列；LCDR2包含选自SEQIDNOs:17和20的氨基酸序列；和LCDR3包含选自SEQIDNOs:18和21的氨基酸序列。2.权利要求1的抗体或抗原结合片段，其中iHCDR1包含SEQIDNO:3的氨基酸序列；iiHCDR2包含氨基酸序列X1-I-X2-X3-X4-X5-X6-X7-T-X8-YADSVKGSEQIDNO:59，其中X1是任何氨基酸或是T或S，X2是任何氨基酸或是D或E，X3是任何氨基酸或是Y或S，X4是任何氨基酸或是S、Y或W，X5是任何氨基酸或是S、D或G，X6是任何氨基酸或是Q、T或D，X7是任何氨基酸或是D或E，并且X8是任何氨基酸或是Y、H或D，并且其中HCDR2不是SEQIDNO:4；iiiHCDR3包含SEQIDNO:5的氨基酸序列；ivLCDR1包含SEQIDNO:16的氨基酸序列；vLCDR2包含SEQIDNO:17的氨基酸序列；和viLCDR3包含SEQIDNO:18的氨基酸序列。3.权利要求1的抗体或抗原结合片段，其中iHCDR1包含SEQIDNO:6的氨基酸序列；iiHCDR2包含氨基酸序列X1-I-X2-X3-X4-X5-X6-X7-T-X8-YADSVKGSEQIDNO:59，其中X1是任何氨基酸或是T或S，X2是任何氨基酸或是D或E，X3是任何氨基酸或是Y或S，X4是任何氨基酸或是S、Y或W，X5是任何氨基酸或是S、D或G，X6是任何氨基酸或是Q、T或D，X7是任何氨基酸或是D或E，并且X8是任何氨基酸或是Y、H或D，并且其中HCDR2不是SEQIDNO:4；iiiHCDR3包含SEQIDNO:5的氨基酸序列；ivLCDR1包含SEQIDNO:16的氨基酸序列；vLCDR2包含SEQIDNO:17的氨基酸序列；和viLCDR3包含SEQIDNO:18的氨基酸序列。4.权利要求1的抗体或抗原结合片段，其中iHCDR1包含SEQIDNO:7的氨基酸序列；iiHCDR2包含氨基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6SEQIDNO:60，其中X1是任何氨基酸或是E或D，X2是任何氨基酸或是Y或S，X3是任何氨基酸或是Y、S或W，X4是任何氨基酸或是S、D或G，X5是任何氨基酸或是D、T或Q，并且X6是任何氨基酸或是D或E，并且其中HCDR2不是SEQIDNO:8；iiiHCDR3包含SEQIDNO:5的氨基酸序列；ivLCDR1包含SEQIDNO:19的氨基酸序列；vLCDR2包含SEQIDNO:20的氨基酸序列；和viLCDR3包含SEQIDNO:21的氨基酸序列。5.权利要求1的抗体或抗原结合片段，其中iHCDR1包含SEQIDNO:9的氨基酸序列；iiHCDR2包含氨基酸序列I-X1-X2-X3-X4-X5-X6-TSEQIDNO:61，其中X1是任何氨基酸或是E或D，X2是任何氨基酸或是Y或S，X3是任何氨基酸或是S、Y或W，X4是任何氨基酸或是S、D或G，X5是任何氨基酸或是D、T或Q，并且X6是任何氨基酸或是D或E，并且其中HCDR2不是SEQIDNO:10；iiiHCDR3包含SEQIDNO:11的氨基酸序列；ivLCDR1包含SEQIDNO:22的氨基酸序列；vLCDR2包含SEQIDNO:20的氨基酸序列；和viLCDR3包含SEQIDNO:18的氨基酸序列。6.分离的在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗FXI抗体或其抗原结合片段，包含了i包含互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3的重链可变区VH，和ii包含互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3的轻链可变区VL，其中HCDR1包含选自SEQIDNOs:3、6、7和9的氨基酸序列；HCDR2包含选自SEQIDNOs:27、28、29、38、39、40、45、46和47的氨基酸序列；HCDR3包含选自SEQIDNOs:5和11的氨基酸序列；LCDR1包含选自SEQIDNOs:16、19和22的氨基酸序列；LCDR2包含选自SEQIDNOs:17和20的氨基酸序列；和LCDR3包含选自SEQIDNOs:18和21的氨基酸序列。7.权利要求6的抗体或抗原结合片段，其中iHCDR1包含SEQIDNO:3的氨基酸序列，HCDR2包含SEQIDNO:45的氨基酸序列，HCDR3包含SEQIDNO:5的氨基酸序列，LCDR1包含SEQIDNO:16的氨基酸序列，LCDR2包含SEQIDNO:17的氨基酸序列，并且LCDR3包含SEQIDNO:18的氨基酸序列；iiHCDR1包含SEQIDNO:6的氨基酸序列，HCDR2包含SEQIDNO:45的氨基酸序列，HCDR3包含SEQIDNO:5的氨基酸序列，LCDR1包含SEQIDNO:16的氨基酸序列，LCDR2包含SEQIDNO:17的氨基酸序列，并且LCDR3包含SEQIDNO:18的氨基酸序列；iiiHCDR1包含SEQIDNO:7的氨基酸序列，HCDR2包含SEQIDNO:46的氨基酸序列，HCDR3包含SEQIDNO:5的氨基酸序列，LCDR1包含SEQIDNO:19的氨基酸序列，LCDR2包含SEQIDNO:20的氨基酸序列，并且LCDR3包含SEQIDNO:21的氨基酸序列；或ivHCDR1包含SEQIDNO:9的氨基酸序列，HCDR2包含SEQIDNO:47的氨基酸序列，HCDR3包含SEQIDNO:11的氨基酸序列，LCDR1包含SEQIDNO:22的氨基酸序列，LCDR2包含SEQIDNO:20的氨基酸序列，并且LCDR3包含SEQIDNO:18的氨基酸序列。8.权利要求6的抗体或抗原结合片段，其中iHCDR1包含SEQIDNO:3的氨基酸序列，HCDR2包含SEQIDNO:38的氨基酸序列，HCDR3包含SEQIDNO:5的氨基酸序列，LCDR1包含SEQIDNO:16的氨基酸序列，LCDR2包含SEQIDNO:17的氨基酸序列，并且LCDR3包含SEQIDNO:18的氨基酸序列；iiHCDR1包含SEQIDNO:6的氨基酸序列，HCDR2包含SEQIDNO:38的氨基酸序列，HCDR3包含SEQIDNO:5的氨基酸序列，LCDR1包含SEQIDNO:16的氨基酸序列，LCDR2包含SEQIDNO:17的氨基酸序列，并且LCDR3包含SEQIDNO:18的氨基酸序列；iiiHCDR1包含SEQIDNO:7的氨基酸序列，HCDR2包含SEQIDNO:39的氨基酸序列，HCDR3包含SEQIDNO:5的氨基酸序列，LCDR1包含SEQIDNO:19的氨基酸序列，LCDR2包含SEQIDNO:20的氨基酸序列，并且LCDR3包含SEQIDNO:21的氨基酸序列；或ivHCDR1包含SEQIDNO:9的氨基酸序列，HCDR2包含SEQIDNO:40的氨基酸序列，HCDR3包含SEQIDNO:11的氨基酸序列，LCDR1包含SEQIDNO:22的氨基酸序列，LCDR2包含SEQIDNO:20的氨基酸序列，并且LCDR3包含SEQIDNO:18的氨基酸序列。9.权利要求6的抗体或抗原结合片段，其中iHCDR1包含SEQIDNO:3的氨基酸序列，HCDR2包含SEQIDNO:27的氨基酸序列，HCDR3包含SEQIDNO:5的氨基酸序列，LCDR1包含SEQIDNO:16的氨基酸序列，LCDR2包含SEQIDNO:17的氨基酸序列，并且LCDR3包含SEQIDNO:18的氨基酸序列；iiHCDR1包含SEQIDNO:6的氨基酸序列，HCDR2包含SEQIDNO:27的氨基酸序列，HCDR3包含SEQIDNO:5的氨基酸序列，LCDR1包含SEQIDNO:16的氨基酸序列，LCDR2包含SEQIDNO:17的氨基酸序列，并且LCDR3包含SEQIDNO:18的氨基酸序列；iiiHCDR1包含SEQIDNO:7的氨基酸序列，HCDR2包含SEQIDNO:28的氨基酸序列，HCDR3包含SEQIDNO:5的氨基酸序列，LCDR1包含SEQIDNO:19的氨基酸序列，LCDR2包含SEQIDNO:20的氨基酸序列，并且LCDR3包含SEQIDNO:21的氨基酸序列；或ivHCDR1包含SEQIDNO:9的氨基酸序列，HCDR2包含SEQIDNO:29的氨基酸序列，HCDR3包含SEQIDNO:11的氨基酸序列，LCDR1包含SEQIDNO:22的氨基酸序列，LCDR2包含SEQIDNO:20的氨基酸序列，并且LCDR3包含SEQIDNO:18的氨基酸序列。10.权利要求6的抗体或抗原结合片段，其中HCDR1包含SEQIDNO:3的氨基酸序列，HCDR2包含SEQIDNO:27、38或45的氨基酸序列，HCDR3包含SEQIDNO:5的氨基酸序列，LCDR1包含SEQIDNO:16的氨基酸序列，LCDR2包含SEQIDNO:17的氨基酸序列，并且LCDR3包含SEQIDNO:18的氨基酸序列。11.权利要求6的抗体或抗原结合片段，其中HCDR1包含SEQIDNO:6的氨基酸序列，HCDR2包含SEQIDNO:27、38或45的氨基酸序列，HCDR3包含SEQIDNO:5的氨基酸序列，LCDR1包含SEQIDNO:16的氨基酸序列，LCDR2包含SEQIDNO:17的氨基酸序列，并且LCDR3包含SEQIDNO:18的氨基酸序列。12.权利要求6的抗体或抗原结合片段，其中HCDR1包含SEQIDNO:7的氨基酸序列，HCDR2包含SEQIDNO:28、39或46的氨基酸序列，HCDR3包含SEQIDNO:5的氨基酸序列，LCDR1包含SEQIDNO:19的氨基酸序列，LCDR2包含SEQIDNO:20的氨基酸序列，并且LCDR3包含SEQIDNO:21的氨基酸序列。13.权利要求6的抗体或抗原结合片段，其中HCDR1包含SEQIDNO:9的氨基酸序列，HCDR2包含SEQIDNO:29、40或47的氨基酸序列，HCDR3包含SEQIDNO:11的氨基酸序列，LCDR1包含SEQIDNO:22的氨基酸序列，LCDR2包含SEQIDNO:20的氨基酸序列，并且LCDR3包含SEQIDNO:18的氨基酸序列。14.分离的在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗FXI抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区VH和轻链可变区VL，其中VH包含选自表2的互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且其中VL包含选自表2的互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3。15.权利要求14的抗体或抗原结合片段，其中VH包含组合型HCDR1、HCDR2和HCDR3并且VL包含组合型LCDR1、LCDR2和LCDR3。16.权利要求14的抗体或抗原结合片段，其中VH包含KabatHCDR1、HCDR2和HCDR3并且VL包含KabatLCDR1、LCDR2和LCDR3。17.权利要求14的抗体或抗原结合片段，其中VH包含ChothiaHCDR1、HCDR2和HCDR3并且VL包含ChothiaLCDR1、LCDR2和LCDR3。18.权利要求14的抗体或抗原结合片段，其中VH包含IMGTHCDR1、HCDR2和HCDR3并且VL包含IMGTLCDR1、LCDR2和LCDR3。19.分离的在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗FXI抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区VH和轻链可变区VL，其中VH包含抗体AM1的互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且其中VL包含抗体AM1的互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3。20.分离的在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗FXI抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区VH和轻链可变区VL，其中VH包含抗体AM2的互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且其中VL包含抗体AM2的互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3。21.分离的在FXI和或FXIa的催化结构域内部结合的抗FXI抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区VH和轻链可变区VL，其中VH包含抗体AM3或AM4的互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且其中VL包含抗体AM3或AM4的互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3。22.权利要求6的抗体或抗原结合片段，其中VH包含SEQIDNOs:30、41和48的氨基酸序列；并且VL包含SEQIDNO:34或55的氨基酸序列。23.权利要求22的抗体或抗原结合片段，其中VH包含SEQIDNO:48的氨基酸序列并且VL包含SEQIDNO:55的氨基酸序列。24.权利要求22的抗体或抗原结合片段，其中VH包含SEQIDNO:48的氨基酸序列并且VL包含SEQIDNO:34的氨基酸序列。25.权利要求22的抗体或抗原结合片段，其中VH包含SEQIDNO:41的氨基酸序列并且VL包含SEQIDNO:34的氨基酸序列。26.权利要求22的抗体或抗原结合片段，其中VH包含SEQIDNO:30的氨基酸序列并且VL包含SEQIDNO:34的氨基酸序列。27.权利要求6的抗体或抗原结合片段，其中重链包含SEQIDNOs:32、43、50或53的氨基酸序列；并且轻链包含SEQIDNO:57或36的氨基酸序列。28.权利要求22的抗体或抗原结合片段，其中重链包含SEQIDNO:53的氨基酸序列并且轻链包含SEQIDNO:57的氨基酸序列。29.权利要求22的抗体或抗原结合片段，其中重链包含SEQIDNO:50的氨基酸序列并且轻链包含SEQIDNO:36的氨基酸序列。30.权利要求22的抗体或抗原结合片段，其中重链包含SEQIDNO:43的氨基酸序列并且轻链包含SEQIDNO:36的氨基酸序列。31.权利要求22的抗体或抗原结合片段，其中重链包含SEQIDNO:32的氨基酸序列并且轻链包含SEQIDNO:36的氨基酸序列。32.权利要求6的抗体或抗原结合片段，其中VH包含与SEQIDNOs:30、41和48的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；VL包含与SEQIDNOs:34或55的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列，并且其中VH不包含SEQIDNO:12的氨基酸序列并且VL不包含SEQIDNO:23的氨基酸序列。33.权利要求6的抗体或抗原结合片段，其中VH包含与SEQIDNOs:30、41和48的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列；VL包含与SEQIDNOs:34或55的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列，并且其中VH不包含SEQIDNO:12的氨基酸序列并且VL不包含SEQIDNO:23的氨基酸序列。34.权利要求1-33中任一者的抗体或抗原结合片段，其是单克隆人抗体。35.权利要求1-33中任一者的抗体或抗原结合片段，其是单克隆人源化抗体。36.权利要求1-35中任一者的抗体或抗原结合片段，其是人IgG1同种型抗体。37.权利要求1-35中任一者的抗体或抗原结合片段，其是人IgG2或IgG4同种型抗体。38.权利要求1-33中任一者的抗体或抗原结合片段，其是单链抗体、Fab片段、Fv片段、Fab’2片段或scFv片段。39.药物组合物，包含权利要求1-38中任一者的抗体或其抗原结合片段和可药用载体。40.治疗血栓栓塞性病症或管理其或降低其风险的方法，其包括向有此需求的个体施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-38中任一者的抗体或抗原结合片段。41.权利要求40的方法，其中个体罹患一次或多次与心房纤维性颤动和深层静脉血栓形成相关的卒中或面临出现前述卒中的风险。42.权利要求40的方法，其中个体罹患与心房纤维性颤动相关的卒中或面临出现前述卒中的风险。43.权利要求40的方法，其中个体罹患心房纤维性颤动。44.预防、治疗或管理卒中或降低其风险的方法，其包括向有此需求的个体施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-38中任一者的抗体或抗原结合片段。45.权利要求44的方法，其中个体罹患心房纤维性颤动。46.治疗或管理血栓栓塞性疾病或降低其风险的方法，其包括向有此需求的个体施用与一种或多种他汀类疗法组合的有效量的药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-38中任一者的抗体或片段。47.在接受权利要求1-38中任一者的抗FXI抗体或抗原结合片段治疗或施用的个体中管理或减少出血或出血风险的方法，包括步骤：向有此需求的个体施用与抗FXI抗体特异性结合并阻断抗FXI抗体与FXI结合的抗独特型抗体或其片段，并且其中抗独特型抗体或其片段逆转抗FXI抗体的抗凝血活性。48.权利要求47的方法，其中将抗独特型抗体或其片段向个体施用一次或两次，以暂时逆转抗FXI抗体的抗凝血作用。49.在接受权利要求1-38中任一者的抗FXI抗体或抗原结合片段治疗或施用的个体中管理或减少出血或出血风险的方法，所述方法包括通过以下方式之一暂时逆转抗凝血作用足够的时间以管理出血：i使用胶体、类晶体、人血浆或血浆蛋白如白蛋白体液置换fluidreplacement；ii用浓缩红细胞血液或全血输血；或iii施用冷冻的新鲜血浆FFP、凝血酶原复合浓缩物PCC、活化的PCCAPCC如因子VIII抑制物，和或重组活化型因子VII。50.权利要求40-46中任一者的方法，包括向个体施用一或二个剂量的与抗FXI抗体特异性结合并阻断抗FXI抗体与FXI结合的抗独特型抗体或其片段，并且其中抗独特型抗体或其片段逆转抗FXI抗体的抗凝血活性。51.权利要求40-46中任一者的方法，所述方法包括通过以下方式之一暂时逆转抗凝血作用足够的时间以管理出血：i使用胶体、类晶体、人血浆或血浆蛋白如白蛋白体液置换；ii用浓缩红细胞血液或全血输血；或iii施用冷冻的新鲜血浆FFP、凝血酶原复合浓缩物PCC、活化型PCCAPCC如因子VIII抑制物，和或重组活化型因子VII。52.在正在接受抗FXIFXIa抗体或其抗原结合片段治疗的患者中逆转权利要求1-38中任一者的抗FXI抗体或抗原结合片段的抗凝血作用的方法，所述方法包括施用有效量的与抗FXI抗体特异性结合的抗独特型抗体或其片段。53.与权利要求1-38中任一者的抗FXI抗体特异性结合的抗独特型抗体或其片段，其阻断抗FXI抗体与FXI结合，并且其中抗独特型抗体或其片段逆转抗FXI抗体的抗凝血活性达至少30％或至少40％。54.药物，包含根据权利要求1-38中任一者的抗体或其抗原结合片段。55.多核苷酸，包含核酸序列，所述核酸序列编码权利要求1-38中任一者的抗体或抗原结合片段的VL、VH或VL和VH。56.权利要求55的多核苷酸，其编码权利要求1-38中任一者抗体或抗原结合片段的重链、轻链或重链和轻链。57.权利要求55的多核苷酸，包含表2中所述的核酸序列。58.载体，包含根据权利要求55-57中任一者的多核苷酸。59.宿主细胞，包含权利要求58的载体。60.权利要求59的宿主细胞，其是真核细胞。61.权利要求59的宿主细胞，其是哺乳动物细胞。62.产生抗FXIFXIa抗体或其片段的方法，包括步骤：在适于表达抗FXIFXIa抗体或其片段的条件下培养权利要求59-61中任一者的宿主细胞。63.权利要求62的方法，还包括纯化抗FXIFXIa抗体或其片段。64.降低心房纤维性颤动患者的卒中和或全身栓塞风险的方法，包括向患者施用治疗有效量的根据权利要求1-38中任一者的抗体或抗原结合片段。65.权利要求64的方法，其中患者患有非瓣膜性心房纤维性颤动。66.权利要求64或65的方法，其中患者具有展示的高出血风险。67.降低慢性肾脏病患者的卒中和或全身栓塞风险的方法，包括向患者施用治疗有效量的根据权利要求1-38中任一者的抗体或抗原结合片段。68.权利要求67的方法，其中患者患有终末期肾脏病ESRD。69.权利要求67的方法，其中患者患有ESRD并且正在接受透析。70.权利要求69的方法，其中患者患有非瓣膜性心房纤维性颤动。71.权利要求70的方法，其中患者具有展示的高出血风险。

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