申请/专利权人：百时美施贵宝公司

申请日：2015-07-29

公开（公告）日：2019-10-15

公开（公告）号：CN106795161B

主分类号：C07D471/18(20060101)

分类号：C07D471/18(20060101);A61K31/517(20060101);A61P7/02(20060101)

优先权：["20141001 US 62/058,316"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2019.10.15#授权;2017.11.03#实质审查的生效;2017.05.31#公开

摘要：本发明提供式I化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所有变量皆如本文中所定义。这些化合物为选择性因子XIa抑制剂或FXIa和血浆激肽释放酶的双重抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物及使用它们治疗血栓栓塞性和或炎性病症的方法。

主权项：1.一种式I化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐， 其中：环A独立地选自环B独立地选自R1独立地选自H和C1-4烷基；R2独立地选自F、Cl、CF3、CHF2和COOH；R3独立地选自H、CHF2、CD3、CH3和R4独立地选自H和F；且R5独立地选自H、F、Cl、CH3和OCH3。

全文数据：作为因子XIA抑制剂的嘧啶酮技术领域本发明大体涉及新颖的大环化合物及其类似物，其为因子XIa和或血浆激肽释放酶kallikrein的抑制剂；含有它们的组合物；及使用它们的方法，例如用于治疗或预防血栓栓塞性病症，或用于治疗与糖尿病视网膜病变和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管通透性。背景技术尽管可利用抗凝血剂例如华法林warfarin肝素、低分子量肝素LMWH和合成五糖和抗血小板剂例如阿斯匹林aspirin和氯吡格雷clopidogrel，但血栓栓塞性疾病仍然是发达国家的主要死因。口服抗凝血剂华法林抑制凝血因子VII、IX、X和凝血酶原的翻译后突变，且已证实对静脉和动脉血栓形成有效。然而，其应用有限，这是应为其治疗指数较窄，治疗效应开始缓慢，有多种膳食和药物相互作用，且需要进行监测和剂量调节。因此，发现和研发用于预防和治疗众多种血栓栓塞性病症的安全有效的口服抗凝血剂已变得愈加重要。一种方式为通过靶向凝血因子XIaFXIa的抑制来抑制凝血酶生成。因子XIa为血液凝固的调控中所涉及的血浆丝氨酸蛋白酶，其在体内通过使组织因子TF与因子VIIFVII结合生成因子VIIaFVIIa来引发。所得TF:FVIIa复合物活化因子IXFIX和因子XFX，其导致产生因子XaFXa。所生成FXa催化凝血酶原转变为少量凝血酶，之后此途径被组织因子途径抑制剂TFPI关闭。然后凝血过程通过催化量的凝血酶经由因子V、VIII和XI的反馈活化进一步扩散。Gailani,D.等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,27:2507-25132007。突然获得的凝血酶将纤维蛋白原转化为聚合形成血凝块结构框架的纤维蛋白，且活化凝血的关键细胞组分血小板Hoffman,M.,BloodReviews,17:S1-S52003。因此，因子XIa在此扩增环的扩散中发挥关键作用，且因此为抗血栓疗法的有吸引力的靶标。血浆前激肽释放酶为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原且以35μgmL至50μgmL存于血浆中。基因结构类似于因子XI。总之，血浆激肽释放酶的氨基酸序列与因子XI具有58％同源性。认为血浆激肽释放酶在多种炎性病症中发挥作用。血浆激肽释放酶的主要抑制剂为丝氨酸蛋白酶抑制蛋白serpinC1酯酶抑制剂。C1酯酶抑制剂中存在遗传缺陷的患者患有遗传性血管性水肿HAE，其导致面部、手部、喉部、胃肠道和生殖器的间歇性肿胀。在急性发作期间形成的水疱含有高水平的血浆激肽释放酶，其裂解高分子量激肽原，释放增强血管通透性的缓激肽。已显示用大蛋白质血浆激肽释放酶抑制剂治疗可通过防止释放增强血管通透性的缓激肽来有效治疗HAELehmann,A.,"EcallantideDX-88,aplasmakallikreininhibitorforthetreatmentofhereditaryangioedemaandthepreventionofbloodlossinon-pumpcardiothoracicsurgery",ExpertOpin.Biol.Ther.,8:187-1992008。血浆激肽释放酶-激肽系统在晚期糖尿病黄斑水肿患者中异常地大量存在。最近已发表，血浆激肽释放酶在糖尿病大鼠中促进视网膜血管功能障碍Clermont,A.等人，"Plasmakallikreinmediatesretinalvasculardysfunctionandinducesretinalthickeningindiabeticrats",Diabetes,60:1590-15982011。此外，施用血浆激肽释放酶抑制剂ASP-440改善糖尿病大鼠的视网膜血管通透性和视网膜血流异常两者。因此，血浆激肽释放酶抑制剂应可用作降低与糖尿病视网膜病变和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管通透性的治疗。糖尿病的皆与血浆激肽释放酶相关的其他并发症诸如脑出血、肾病变、心肌病和神经病变也可视为血浆激肽释放酶抑制剂的靶标。迄今为止，尚未批准小分子合成血浆激肽释放酶抑制剂用于医学应用。大蛋白质血浆激肽释放酶抑制剂存在过敏性反应的风险，如已针对艾卡拉肽Ecallantide所报道。因此，仍需要抑制血浆激肽释放酶的化合物，其不诱导过敏反应且可口服。此外，已知领域中该分子的特征为高极性和可电离的胍或脒官能团。众所周知，这些官能团可限制肠通透性且因此限制口服利用度。发明内容本发明提供新颖的大环化合物、其类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其可用作丝氨酸蛋白酶、尤其因子XIa和或血浆激肽释放酶的选择性抑制剂。本发明还提供用于制备本发明化合物的方法和中间体。本发明还提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物中的至少一种。本发明化合物可用于治疗和或预防血栓栓塞性病症。本发明化合物可用于治疗与糖尿病视网膜病变和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管通透性。本发明化合物可用于疗法中。本发明化合物可用于制造用于治疗和或预防血栓栓塞性病症的药物。本发明化合物可单独、与本发明的其他化合物组合或与一或多种、优选一至两种其他药剂组合使用。下文公开内容将以展开形式阐述本发明的这些及其他特征。具体实施方式I.本发明的化合物在一方面中，本发明尤其提供式I化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：其中：环A独立地选自环B独立地选自R1独立地选自H和C1-4烷基；R2独立地选自H、F、Cl、CF3和CHF2；R3独立地选自H、CHF2、CD3、CH3和R4独立地选自H和F；且R5独立地选自H、F、Cl、CH3和OCH3。在另一方面中，本发明提供式I化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：环A独立地选自环B独立地选自R1独立地选自H和C1-4烷基；R2独立地选自F、Cl、CF3、CHF2和COOH；R3独立地选自H、CHF2、CD3和CH3；R4独立地选自H和F；且R5独立地选自H、F、Cl、CH3和OCH3。在另一方面中，本发明提供式II化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：其中：R1为C1-4烷基；R2独立地选自H、F、Cl、CF3和CHF2；R3独立地选自CHF2、CD3和CH3；R4为H；且R5独立地选自F和Cl。在另一方面中，本发明提供式II化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：R1为C1-4烷基；R2独立地选自F、Cl、CF3和CHF2；R3独立地选自CHF2、CD3和CH3；R4为H；且R5独立地选自F和Cl。在另一方面中，本发明提供式III化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：其中：R1为C1-4烷基；R2独立地选自H、F、Cl、CF3和CHF2；R3独立地选自CHF2、CD3和CH3；R4为H；且R5独立地选自F和Cl。在另一方面中，本发明提供式III化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：R1为C1-4烷基；R2独立地选自F、Cl、CF3和CHF2；R3独立地选自CHF2、CD3和CH3；R4为H；且R5独立地选自F和Cl。在另一方面中，本发明提供式IV化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：其中：R2独立地选自F、Cl、CF3和CHF2；且R3独立地选自CHF2、CD3和CH3。在另一方面中，本发明提供式I化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：环A独立地选自环B为R1独立地选自H和C1-4烷基；R2为COOH；R3独立地选自H、CHF2、CD3和CH3；R4独立地选自H和F；且R5独立地选自H、F、Cl、CH3和OCH3。在另一方面中，本发明提供化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，所述化合物选自：在另一实施方案中，R1独立地选自：H和C1-4烷基。在另一实施方案中，R1独立地选自：H和甲基、乙基和异丙基。在另一方面中，本发明提供本申请所示例的任何化合物子集列表的化合物。在另一实施方案中，本发明化合物具有20的化合物视为具有选择性。可使用标准或改良凝块测定来确定本发明化合物作为凝血抑制剂的有效性。血浆凝块时间在抑制剂存在下增加指示抗凝血。相对凝块时间为在抑制剂存在下的凝块时间除以在抑制剂不存在下的凝块时间。该测定的结果可表示为IC1.5×或IC2×，即分别将凝血时间增加50％或100％所需的抑制剂浓度。IC1.5×或IC2×通过使用跨过IC1.5×或IC2×的抑制剂浓度自相对凝血时间对抑制剂浓度曲线线性内插来获得。凝块时间使用柠檬酸化正常人类血浆以及自多个实验室动物物种例如，大鼠或兔获得的血浆来确定。自10mMDMSO储备溶液开始，将化合物稀释至血浆中。DMSO的最终浓度小于2％。在自动化凝血分析仪Dade-Behring,Illinois中实施血浆凝块测定。类似地，凝块时间可自投用本发明化合物的实验室动物物种或人类确定。使用Dade-Behring,Illinois遵循包装插页中的说明来确定活化部分凝血活素时间aPTT。将血浆0.05mL升温至37℃并保持1分钟。向血浆中添加FSL0.05mL并再培育2至5分钟。向反应混合物中添加氯化钙25mM,0.05mL以引发凝血。凝块时间为自添加氯化钙的时刻直至检测到凝块的时间秒。使用凝血活素ThromboplastinCPlus或Dade-Behring,Illinois遵循包装插页中的说明来确定凝血酶原时间PT。将血浆0.05mL升温至37℃并保持1分钟。向血浆中添加凝血活素0.1mL以引发凝血。凝块时间为自添加凝血活素的时刻直至检测到凝块时的时间秒。在缓冲至具体pH的各种水性溶剂中确定平衡溶解度。在100μL至300μL溶剂中使用约1mg化合物进行平衡。将样品以300RPM于室温20±2℃搅拌24小时。如果观察到整个固体溶解，则添加其他化合物以保持固体在研究的持续时间中过量。24小时后，使用显微术以确定过量固体是否存在形态变化。随后经由0.22μmPVDF滤板过滤上清液并用乙腈稀释用于HPLC分析。还提供校正样品用于HPLC分析。本发明化合物结合至人类血清蛋白质的程度可使用透析方法和本领域公知且述于以下中的分析技术来确定：例如，Plise,E.G.等人，"Semi-automatedproteinbindingmethodologyusingequilibriumdialysisandanovelmixed-matrixcassetteapproach",J.Pharm.Sci.,9912:5070-50782010；Waters,N.J.等人，"Validationofarapidequilibriumdialysisapproachforthemeasurementofplasmaproteinbinding",J.Pharm.Sci.,9710:4586-45952008；VanLiempd,S.等人，"DevelopmentandValidationofaHigher-ThroughputEquilibriumDialysisAssayforPlasmaProteinBinding",J.Lab.Autom.,16:56-672011；Di,L.等人，"ImpactofRecoveryonFractionUnboundUsingEquilibriumDialysis",J.Pharm.Sci.,1013:1327-13352011。通过与人类血清组合以获得10μM的最终浓度一式三份地测定本发明化合物。于37℃在10％CO2气氛中以调节至pH7.4的0.133M磷酸钠缓冲液使用来自ThermoFisherWaltham,Massachusetts的两室快速平衡透析测定板实施透析5小时。在时间零时T0[血清]和T0[缓冲液]和在培育后5小时T5h[血清]和T5h[缓冲液]收集来自缓冲液和血清室的测定样品。在分析之前，将经透析的血清样品用调节至pH7.4的0.133M磷酸钠缓冲液稀释且将经透析的缓冲液样品用人类血清稀释以在每一样品中产生相同的最终血清浓度。随后，通过在含有两种分析内标准品200nM阿普洛尔alprenolol和600nM甲苯磺丁脲的乙腈中蛋白质沉淀萃取这些样品。通过以4000xg离心10分钟分离所沉淀蛋白质和上清液。通过LC-MSMS分析样品上清液且针对初始时间零样品T0[血清]和T0[缓冲液]和平衡后样品T5h[血清]和T5h[缓冲液]确定化合物对内标准品的峰面积比率。游离％游离分数、结合％和回收％结果如下计算：游离％＝100×T5h[缓冲液]T5h[血清]结合％＝100-游离％回收％＝100×T5h[缓冲液]+T5h[血清]T0[血清]通过测量测定基质空白50:50血清:缓冲液的分析物内标准品的LC-MSMS面积比率评价基质干扰。在分析基质空白50:50血清:缓冲液的分析物内标准品的面积比率小于T5h[缓冲液]样品的面积比率的20％时，分析条件视为对于游离％的评估为可接受的。在上述因子XIa测定中测试下文所公开的例示性实施例，且发现其具有因子XIa抑制活性。观察到因子XIa抑制活性Ki值的范围为≤10μM10000nM。下表1列举于37℃针对以下实施例测量的因子XIaKi值。表1实施例编号因子XIaKinM10.120.6100.2110.2150.1160.1170.1180.1190.1200.2210.2在上述血浆激肽释放酶测定中测试下文所公开的例示性实施例，且发现其具有血浆激肽释放酶抑制活性。观察到血浆激肽释放酶抑制活性Ki值的范围为≤10μM10000nM。下表2列举于37℃针对以下实施例测量的血浆激肽释放酶Ki值。表2还在上述其他测定诸如aPTT、溶解度和人类蛋白质结合亲和力中评估本发明化合物作为抗血栓剂的有效性。与WO2013022814和WO2014022766中所公开的苯基P2'大环相比，本申请的吡唑基P2'大环展现出惊人的药理学活性。如表3中所示，与参照化合物相比，本发明化合物具有优异的抗凝血活性、溶解度和生物利用度。表3B.体内测定本发明化合物作为抗血栓剂的有效性可使用相关体内血栓形成模型包括体内电诱导颈动脉血栓形成模型和体内兔动静脉分流血栓形成模型确定。a.体内电诱导颈动脉血栓形成ECAT模型可在该研究中使用Wong等人J.Pharmacol.Exp.Ther.,295:212-2182000所述的兔ECAT模型。使用氯胺酮50mgkg+50mgkgh，肌内IM和甲苯噻嗪10mgkg+10mgkgh，肌内麻醉雄性新西兰白兔。视需要补充这些麻醉剂。将电磁流量探针置于一段分离颈动脉上以监测血流量。将在引发血栓形成之前或之后给予静脉内i.v.、腹膜腔内i.p.、皮下s.c.或经口测试药剂或媒介物。使用引发血栓形成之前的药物治疗对测试药剂预防血栓形成和降低血栓形成的风险的能力建模，而使用在引发之后的投药对治疗现有血栓性疾病的能力建模。通过使用外部不锈钢双极电极将颈动脉以4mA电刺激3min来诱导血栓形成。在90min时段内连续测量颈动脉血流量以监测血栓诱导的闭塞。通过梯形法则计算90min内的总颈动脉血流量。然后通过将90min内的总颈动脉血流量转化为占总对照颈动脉血流量的百分比来确定90min内的平均颈动脉流量，这在将对照血流量连续维持90min的情况下有效。通过使用希尔S形Emax方程HillsigmoidEmaxequation的非线性最小二乘回归程序DeltaGraph；SPSS公司，Chicago,IL估计化合物的ED50使90min内的平均颈动脉血流量增加至对照的50％的剂量。b.体内兔动静脉AV分流血栓形成模型可在此研究中使用Wong等人Wong,P.C.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.292:351-3572000所述的兔AV分流模型。使用氯胺酮50mgkg+50mgkgh，肌内和甲苯噻嗪10mgkg++10mgkgh，肌内麻醉雄性新西兰白兔。视需要补充这些麻醉剂。分离股动脉、颈静脉和股静脉且插入导管。在股动脉和股静脉套管之间连接填充盐水的AV分流装置。AV分流装置由tygon管道的外片长度＝8cm；内径＝7.9mm和管道的内片长度＝2.5cm；内径＝4.8mm组成。AV分流器还含有8cm长的2-0丝线Ethicon,Somerville,NJ。血液自股动脉经由AV分流器流至股静脉中。流动血液暴露于丝线诱导形成显著血栓。40分钟后，断开分流器且称重经血栓覆盖的丝线。将在打开AV分流器之前给予静脉内、腹膜腔内、皮下或经口测试药剂或媒介物。确定每一治疗组的血栓形成的抑制百分比。通过使用希尔S形Emax方程的非线性最小二乘回归程序DeltaGraph；SPSS公司，Chicago,IL估计ID50值产生50％的血栓形成抑制的剂量。可在使用C1-酯酶抑制剂缺陷型小鼠的伊文思蓝染料外渗测定EvansBluedyeextravasationassay中显示这些化合物的抗炎效应。在该模型中，向小鼠投用本发明化合物，经由尾静脉注射伊文思蓝染料，且通过分光光度计方式自组织提取物确定蓝色染料的外渗。可在体外灌注系统中或通过停跳手术操作在较大哺乳动物包括狗和狒狒中测试本发明化合物减轻或预防全身性发炎响应综合征的能力，例如如在停跳心血管操作期间所观察到的。用以评价本发明化合物的益处的读出值包括例如减小的血小板损失、减小的血小板白细胞复合物、减小的血浆中的中性粒细胞弹性蛋白酶含量、减小的补体因子活化和减小的接触活化蛋白血浆激肽释放酶、因子XII、因子XI、高分子量激肽原、C1-酯酶抑制剂的活化和或消耗。本发明化合物还可用作其他丝氨酸蛋白酶尤其人类凝血酶、人类血浆激肽释放酶和人类纤溶酶的抑制剂。由于其抑制作用，指示这些化合物用于预防或治疗生理学反应，包括血液凝固、纤维蛋白溶解、血压调控和发炎，以及上述种类的酶催化的伤口愈合。具体而言，这些化合物可用作治疗因上述丝氨酸蛋白酶的升高凝血酶活性所致的疾病例如心肌梗塞的药物，且可用作在出于诊断及其他商业目的将血液处理为血浆时用作抗凝血剂的试剂。V.药物组合物、制剂及组合本发明化合物可以诸如片剂、胶囊其各自包括持续释放或定时释放制剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆和乳液等经口剂型施用。其还可以静脉内浓注或输注、腹膜腔内、皮下或肌内形式施用，且皆使用药学领域普通技术人员公知的剂型。其可单独施用，但通常将与基于所选施用途径和标准药学实践选择的药物载体一起施用。术语“药物组合物”意指包含本发明化合物与至少一种其他药学上可接受的载体的组合的组合物。“药学上可接受的载体”是指本领域公认用于将生物活性剂递送至动物具体而言哺乳动物的介质，包括即佐剂、赋形剂或媒介物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调控剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、增甜剂、矫味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，取决于施用模式和剂型的性质而定。药学上可接受的载体根据本领域普通技术人员公知的多种因素来调配。这些因素包括但不限于：所调配活性剂的类型和性质；含有活性剂的组合物欲施用的个体；组合物的预定施用途径；和所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质两者，以及多种固体和半固体剂型。此类载体除活性剂外可包括多种不同成分和添加剂，这些其他成分由于本领域普通技术人员公知的各种原因例如，稳定活性剂、粘合剂等包括于制剂中。关于药学上可接受的适宜载体及其选择中所涉及的因素的说明参见多个易于获得的来源，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences，第18版1990。当然，本发明化合物的剂量方案将取决于诸如以下等已知因素而变：具体药剂的药效学特征及其施用模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、医学病况和体重；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；施用途径、患者的肾和肝功能及期望效应。医师或兽医可确定预防、抵消或阻止血栓栓塞性病症的进展所需药物的有效量并开处方。借助一般指导，当用于指定效应时，每一活性成分的日口服剂量将介于约0.001mgkg体重至约1000mgkg体重之间，优选介于约0.01mgkg体重天至约100mgkg体重天之间，且最优选介于约0.1mgkg天至约20mgkg天之间。在恒速输注期间，静脉内最优选剂量将介于约0.001mgkg分钟至约10mgkg分钟的范围内。本发明化合物可以单一日剂量施用，或总日剂量可以每日两次、三次或四次的分开剂量施用。还可通过肠胃外施用例如，静脉内、动脉内、肌内或皮下施用本发明化合物。在静脉内或动脉内施用时，可连续或间歇性给予剂量。此外，可开发用于肌内和皮下递送的制剂以确保逐渐释放活性药物成分。在一个实施方案中，药物组合物为固体制剂，例如经喷雾干燥的组合物，其可原样使用，或医师或患者在使用前向其添加溶剂和或稀释剂。本发明化合物可以鼻内形式经由局部使用适宜鼻内媒介物或经由经皮途径使用经皮皮肤贴片施用。在以经皮递送系统形式施用时，在整个剂量方案期间当然将连续而非间断性地施用剂量。化合物通常以与根据既定施用形式例如，口服片剂、胶囊、酏剂和糖浆适当选择且符合常规药学实践的适宜药物稀释剂、赋形剂或载体在本文中统称为药物载体的混合物来施用。举例而言，对于片剂或胶囊形式的口服施用而言，活性药物组分可与口服、无毒、药学上可接受的惰性载体诸如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等组合；对于液体形式的口服施用而言，口服药物组分可与任一口服、无毒、药学上可接受的惰性载体诸如乙醇、甘油、水等组合。另外，在期望或需要时，还可将适宜粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。适宜粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖诸如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜剂、天然及合成胶诸如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。本发明化合物还可以脂质体递送系统形式诸如小单室囊泡、大单室囊泡和多室囊泡施用。脂质体可自多种磷脂诸如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。本发明化合物还可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这些聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或经棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，本发明化合物可与一类可用于达成药物的受控释放的生物可降解聚合物偶联，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。固体分散物也称作固态分散物。在一些实施方案中，本文所述任一化合物调配为经喷雾干燥的分散物SDD。SDD为药物于聚合物基质中的单相无定形分子分散物。其通过将药物和聚合物溶解于溶剂例如，丙酮、甲醇等中并将溶液喷雾干燥制备的固体溶液。溶剂自液滴快速蒸发，其将以无定形形式捕获药物的聚合物和药物混合物快速固化为无定形分子分散物。适于施用的剂型药物组合物可含有约1毫克至约1000毫克活性成分剂量单位。在这些药物组合物中，以组合物的总重量计，活性成分通常将以约0.1重量％至95重量％的量存在。明胶胶囊可含有活性成分和载体粉末，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可使用类似稀释剂来制备压制片剂。可将片剂和胶囊两者制成持续释放产品以在数小时时段内连续释放药物。压制片剂可经糖包衣或薄膜包衣以掩蔽任何不良味道并防止片剂受到大气影响，或经肠包衣以选择性地在胃肠道中崩解。用于口服施用的液体剂型可含有着色剂和矫味剂以提高患者接受性。通常，水、适宜油、盐水、水性右旋糖葡萄糖及相关糖溶液和二醇诸如丙二醇或聚乙二醇为肠胃外溶液的适宜载体。用于肠胃外施用的溶液优选含有活性成分的水溶性盐、适宜稳定剂和如果需要缓冲物质。诸如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸等单独或组合的抗氧化剂为适宜稳定剂。还使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。另外，肠胃外溶液可含有防腐剂，诸如苯扎氯铵benzalkoniumchloride、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。适宜药物载体述于Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany中，期为本领域中的标准参考文献。倘若将本发明化合物与其他抗凝血剂组合，则日剂量可为例如约0.1毫克至约100毫克本发明化合物和约0.1毫克至约100毫克千克患者体重。对于片剂剂型，本发明化合物通常可以约5毫克剂量单位至约300毫克剂量单位的量存在，且第二抗凝血剂可以约1毫克剂量单位至约500毫克剂量单位的量存在。倘若本发明化合物根据一般指导与抗血小板剂组合施用，则日剂量通常可为约0.01毫克至约300毫克本发明化合物和约50毫克至约150毫克抗血小板剂千克患者体重、优选约0.1毫克至约4毫克本发明化合物和约1毫克至约3毫克抗血小板剂千克患者体重。倘若本发明化合物与血栓溶解剂组合施用，则日剂量通常可为约0.1毫克至约100毫克本发明化合物千克患者体重，且在血栓溶解剂的情形下，在与本发明化合物一起施用时，血栓溶解剂单独施用时的常用剂量可减小约50-80％。具体而言，在以单一剂量单位提供时，组合的活性成分之间可能存在化学相互作用。出于此原因，在本发明化合物和第二治疗剂以单一剂量单位组合时，其经调配使得尽管活性成分以单一剂量单位组合，但活性成分之间的物理接触降至最低即减小。举例而言，一种活性成分可经肠包衣。通过一种活性成分的肠包衣，不仅可能将组合活性成分之间的接触降至最低，且还可能控制这些组分中的一种在胃肠道中的释放，使得这些组分中的一种不在胃中释放而在肠中释放。一种活性成分还可经一种材料包衣，所述材料影响在整个胃肠道中的持续释放且还用于使组合活性成分之间的物理接触降至最低。此外，持续释放组分可另外经肠包衣，使得仅在肠中释放该组分。另一方式会涉及组合产品的调配，其中一种组分经持续释放和或肠释放聚合物包衣，且另一组分还经聚合物诸如低粘度等级的羟丙基甲基纤维素HPMC或如本领域已知的其他适当材料包衣，以进一步分离活性组分。聚合物包衣用于形成与另一组分相互作用的额外屏障。根据本公开内容，本领域普通技术人员将易于明了将以单一剂型施用或在相同时间通过相同方式以分开形式施用的本发明组合产品中的组分之间的接触降至最低的这些以及其他方式。在另一实施方案中，本发明提供进一步包含选自以下的其他治疗剂的药物组合物：钾通道开放剂、钾通道阻断剂、钙通道阻断剂、钠氢交换抑制剂、抗心律不整剂、抗动脉粥样硬化剂、抗凝血剂、抗血栓剂、促血栓溶解剂、纤维蛋白原拮抗剂、利尿剂、抗高血压剂、ATP酶抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、抗糖尿病剂、抗炎剂、抗氧化剂、血管生成调节剂、抗骨质疏松剂、激素替代疗法、激素受体调节剂、口服避孕剂、抗肥胖剂、抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病剂、抗增殖剂、抗肿瘤剂、抗溃疡和胃食管返流疾病剂、生长激素剂和或生长激素促分泌素、甲状腺模拟物、抗感染剂、抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌剂、胆固醇脂质降低剂和脂质谱疗法lipidprofiletherapy和模拟缺血预处理和或心肌顿抑的药剂或其组合。在另一实施方案中，本发明提供进一步包含选自以下的其他治疗剂的药物组合物：抗心律不整剂、抗高血压剂、抗凝血剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、血栓溶解剂、纤维蛋白溶解剂、钙通道阻断剂、钾通道阻断剂、胆固醇脂质降低剂或其组合。在另一实施方案中，本发明提供进一步包含选自以下的其他治疗剂的药物组合物：华法林、未分级肝素、低分子量肝素、合成五糖、水蛭素、阿加曲班、阿斯匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸酯、双嘧达莫dipyridamol、屈噁昔康、双氯芬酸、苯磺唑酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班、埃替非巴肽、阿昔单抗、美拉加群、希美加群ximelagatran、二硫酸水蛭素、组织血纤维蛋白溶酶原活化剂、经修饰的组织血纤维蛋白溶酶原活化剂、阿尼普酶、尿激酶和链球菌激酶或其组合。在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其中其他治疗剂选自以下的抗高血压剂：ACE抑制剂、AT-1受体拮抗剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、ETA受体拮抗剂、双重ETAAT-1受体拮抗剂、肾素抑制剂阿利吉仑aliskiren和血管肽酶抑制剂；选自IKur抑制剂的抗心律不整剂、选自以下的抗凝血剂：凝血酶抑制剂、抗凝血酶-III活化剂、肝素辅因子II活化剂、其他因子XIa抑制剂、其他激肽释放酶抑制剂、血纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂PAI-1拮抗剂、凝血酶可活化纤维蛋白溶解抑制剂TAFI抑制剂、因子VIIa抑制剂、因子IXa抑制剂和因子Xa抑制剂；或选自以下的抗血小板剂：GPIIbIIIa阻断剂、GPIbIX阻断剂、蛋白酶活化受体1PAR-1拮抗剂、蛋白酶活化受体4PAR-4拮抗剂、前列腺素E2受体EP3拮抗剂、胶原受体拮抗剂、磷酸二酯酶-III抑制剂、P2Y1受体拮抗剂、P2Y12拮抗剂、凝血脂素受体拮抗剂、环氧合酶-1抑制剂和阿斯匹林；或其组合。在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其中其他治疗剂为抗血小板剂或其组合。在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其中其他治疗剂为抗血小板剂氯吡格雷。本发明化合物可单独施用或与一或多种其他治疗剂组合施用。“组合施用”或“组合疗法”意指将本发明化合物及一或多种其他治疗剂同时施用所治疗哺乳动物。在组合施用时，每一组分可同时施用或在不同时间点以任一顺序依序施用。因此，可分开施用每一组分，但时间足够接近以提供期望治疗效应。可与本发明化合物组合施用的化合物包括但不限于抗凝血剂、抗凝血酶剂、抗血小板剂、纤维蛋白溶解剂、降血脂剂、抗高血压剂和抗缺血剂。可与本发明化合物组合使用的其他抗凝血剂或凝血抑制剂包括华法林、肝素未分级肝素或任一市售低分子量肝素，例如，、合成五糖、直接作用的凝血酶抑制剂包含水蛭素和阿加曲班以及其他因子VIIa抑制剂、因子IXa抑制剂、因子Xa抑制剂例如，阿哌沙班、利伐沙班、LY-517717、DU-176b、DX-9065a和公开于WO9857951、WO03026652、WO01047919和WO00076970中的那些、因子XIa抑制剂和本领域已知的活化TAFI和PAI-1的抑制剂。本文使用的术语抗血小板剂或血小板抑制剂表示通过例如抑制血小板的聚集、粘附或粒子内容物分泌来抑制血小板功能的药剂。这些药剂包括但不限于各种已知的非甾体抗炎药NSAID，诸如对乙酰氨基酚acetaminophen、阿斯匹林、可待因codeine、双氯芬酸、屈噁昔康、芬太尼fentaynl、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸ketorolac、甲芬那酸酯、吗啡morphine、萘普生、非那西汀phenacetin、吡罗昔康、舒芬太尼sufentanyl、苯磺唑酮、舒林酸及其药学上可接受的盐或前药。在NSAID中，优选阿斯匹林乙酰基水杨酸或ASA和吡罗昔康。其他适宜血小板抑制剂包括糖蛋白IIbIIIa拮抗剂例如，替罗非班、埃替非巴肽、阿昔单抗和引替瑞林integrelin、凝血脂素-A2-受体拮抗剂例如，伊非曲班ifetroban、凝血脂素-A-合成酶抑制剂、磷酸二酯酶-IIIPDE-III抑制剂例如，双嘧达莫、西洛他唑cilostazol和PDE-V抑制剂诸如西地那非sildenafil、蛋白酶活化受体1PAR-1拮抗剂例如，E-5555、SCH-530348、SCH-203099、SCH-529153和SCH-205831及其药学上可接受的盐或前药。与本发明化合物组合使用的适宜抗血小板剂的其他实例含有或不含阿斯匹林为ADP二磷酸腺苷受体拮抗剂，优选嘌呤型受体P2Y1和P2Y12的拮抗剂，且更优选P2Y12拮抗剂。优选的P2Y12受体拮抗剂包括氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷prasugrel、替格雷洛ticagrelor和坎格雷洛cangrelor及其药学上可接受的盐或前药。噻氯匹定和氯吡格雷也是优选的化合物，这是因为已知其在使用中对胃肠道较阿斯匹林更温和。氯吡格雷位更优选的药剂。优选的实例为本发明化合物、阿斯匹林和另一抗血小板剂的三元组合。优选地，抗血小板剂为氯吡格雷或普拉格雷，更优选氯吡格雷。本文使用的术语凝血酶抑制剂或抗凝血酶剂表示丝氨酸蛋白酶凝血酶的抑制剂。通过抑制凝血酶，破坏各种凝血酶介导的过程，诸如凝血酶介导的血小板活化即，例如，血小板聚集和或血小板粒子内容物包括血清素的分泌和或纤维蛋白形成。多种凝血酶抑制剂为本领域技术人员已知且预期这些抑制剂可与本发明化合物组合使用。此类抑制剂包括但不限于硼酸精氨酸衍生物、硼酸肽、肝素、水蛭素、阿加曲班、达比加群、AZD-0837及公开于WO9837075和WO02044145中的那些，及其药学上可接受的盐和前药。硼酸精氨酸衍生物和硼酸肽包括硼酸的N-乙酰基和肽衍生物，诸如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、高精氨酸的C-末端a-氨基硼酸衍生物及其相应异硫脲鎓类似物。本文使用的术语水蛭素包括水蛭素的适宜衍生物或类似物，其在本文中称为水蛭素类似物，诸如二硫酸水蛭素。本文使用的术语血栓溶解或纤维蛋白溶解剂或血栓溶解剂或纤维蛋白溶解剂表示溶解血凝块血栓的药剂。此类药剂包括组织血纤维蛋白溶酶原活化剂天然或重组TPA及其经修饰形式、阿尼普酶、尿激酶、链球菌激酶、替奈普酶tenecteplaseTNK、拉诺替普酶lanoteplasenPA、因子VIIa抑制剂、凝血酶抑制剂、因子IXa、Xa和XIa的抑制剂、PAI-I抑制剂即，组织血纤维蛋白溶酶原活化物抑制剂的钝化剂、活化TAFI的抑制剂、α-2-抗纤维蛋白溶酶抑制剂和茴酰化血纤维蛋白溶酶原链球菌激酶活化剂复合物，包括其药学上可接受的盐或前药。本文使用的术语阿尼普酶是指茴酰化血纤维蛋白溶酶原链球菌激酶活化剂复合物，如例如欧洲专利申请第028489号中所述，其公开内容以引用方式并入本文中。本文使用的术语尿激酶意欲表示双链和单链尿激酶，后者在本文中亦称为尿激酶原。与本发明化合物组合使用的适宜胆固醇脂质降低剂和脂质谱疗法的实例包括HMG-CoA还原酶抑制剂例如，普伐他汀pravastatin、洛伐他汀lovastatin、斯伐他汀simvastatin、氟伐他汀fluvastatin、阿托伐他汀atorvastatin、瑞舒伐他汀rosuvastatin及其他他汀、低密度脂蛋白LDL受体活性调节剂例如，HOE-402、PCSK9抑制剂、胆汁酸螯合剂例如，消胆胺cholestyramine和考来替泊colestipol、烟酸或其衍生物例如，、GPR109B烟酸受体调节剂、非诺贝酸fenofibricacid衍生物例如，吉非罗齐gemfibrozil、氯贝特clofibrate、非诺贝特fenofibrate和苯扎贝特benzafibrate及其他过氧化物酶体增殖物活化受体PPARα调节剂、PPARδ调节剂例如，GW-501516、PPARγ调节剂例如，罗格列酮rosiglitazone、具有调节PPARα、PPARγ和PPARδ的各种组合的活性的多官能基的化合物、匹洛布克probucol或其衍生物例如，AGI-1067、胆固醇吸收抑制剂和或尼曼-匹克Niemann-PickC1样转运蛋白抑制剂例如，依折麦布ezetimibe、胆固醇酯转移蛋白抑制剂例如，CP-529414、角鲨烯合酶抑制剂和或角鲨烯环氧酶抑制剂或其混合物、酰基辅酶A:胆固醇基酰基转移酶ACAT1抑制剂、ACAT2抑制剂、双重ACAT12抑制剂、回肠胆汁酸转运抑制剂或顶端钠共依赖性胆汁酸转移抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白质抑制剂、肝-X-受体LXRα调节剂、LXRβ调节剂、LXR双重αβ调节剂、FXR调节剂、ω3脂肪酸例如，3-PUFA、植物固醇和或植物固醇的脂肪酸酯例如，用于人造奶油中的谷甾烷醇sitostanol、内皮脂酶抑制剂和活化胆固醇逆转运的HDL功能模拟物例如，apoAI衍生物或apoAI肽模拟物。本发明化合物还可在涉及凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和或血浆激肽释放酶的抑制的测试或测定中用作标准或参考化合物，例如用作品质标准品或对照。此类化合物可以商业试剂盒提供以例如用于涉及凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和或血浆激肽释放酶的药物研究中。举例而言，本发明化合物可在测定中用作参考以比较其已知活性与具有未知活性的化合物。这将确保实验者正确实施测定且提供比较依据，尤其在测试化合物为参考化合物的衍生物时。在研发新的测定或方案时，可使用本发明化合物测试其有效性。本发明化合物还可用于涉及凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和或血浆激肽释放酶的诊断测定中。举例而言，可通过将相关发色底物例如因子XIa的S2366添加至一系列含有测试样品和任选一种本发明化合物的溶液中确定凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和或血浆激肽释放酶在未知样品中的存在。如果在含有测试样品但不存在本发明化合物的溶液中观察到产生pNA，则可推断存在因子XIa。还可在涉及血清样品中的凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和或血浆激肽释放酶的定量的诊断测定中使用本发明的极有效且具选择性的化合物，即针对靶蛋白酶的Ki值小于或等于0.001μM且针对其他蛋白酶的Ki大于或等于0.1μM的那些。举例而言，血清样品中的因子XIa的量可通过在相关发色底物S2366存在下用本发明的有效因子XIa抑制剂谨慎滴定蛋白酶活性来确定。本发明还涵盖制品。本文使用的制品意欲包括但不限于试剂盒和包装。本发明制品包含：a第一容器；b位于所述第一容器内的药物组合物，其中所述组合物包含：包含本发明化合物或其药学上可接受的盐形式的第一治疗剂；和c包装插页，其陈述，所述药物组合物可用于治疗血栓栓塞性和或炎性病症如先前所定义。在另一实施方案中，包装插页陈述，所述药物组合物可与第二治疗剂组合如先前所定义以治疗血栓栓塞性和或炎性病症。制品可进一步包含：d第二容器，其中组分a和b位于所述第二容器内且组分c位于所述第二容器内或外侧。位于第一和第二容器内意指相应容器将物品容纳于其边界内。第一容器为用于容纳药物组合物的贮器。该容器可用于制造、储存、运送和或个别整体出售。第一容器意欲涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管例如，用于乳膏制备或用于制造、容纳、储存或分配药物产品的任何其他容器。第二容器为用于容纳第一容器和任选包装插页的贮器。第二容器的实例包括但不限于盒例如，纸板盒或塑料盒、条板箱、纸板箱、袋例如，纸袋或塑料袋、小袋和包。包装插页可经由胶带、胶水、U形钉或另一附接方法物理附接至第一容器外侧，或其可位于第二容器内侧，未经任何物理方式附接至第一容器。或者，包装插页位于第二容器外侧。当位于第二容器外侧时，包装插页优选经由胶带、胶水、U形钉或另一附接方法物理附接。或者，其可不经物理附接相邻或接触第二容器外侧。包装插页为标记、标签、标记物等，其列举与位于第一容器内的药物组合物相关的信息。所列举信息通常将由管理欲出售制品的地区的管理机构例如，美国食品药品管理局UnitedStatesFoodandDrugAdministration确定。优选地，包装插页明确列举已批准使用药物组合物的适应症。包装插页可由任一材料制得，可在该材料上阅读其中或其上所含的信息。优选地，包装插页为其上已形成例如，印刷或施加期望信息的可印刷材料例如，纸、塑料、纸板、箔、粘合剂背衬纸或塑料等。根据实例性实施方案的以下说明将明了本发明的其他特征，这些实例性实施方案用于说明本发明且不意欲限制本发明。以下实施例使用本文所公开的方法制备、分离和表征。VI.包括方案的一般合成本发明化合物可通过有机化学领域技术人员可用的多种方法来合成Maffrand,J.P.等人，Heterocycles,161:35-371981。下文阐述制备本发明化合物的一般合成方案。这些方案为说明性的且不意欲限制本领域技术人员可用于制备本文所公开化合物的可能技术。本领域普通技术人员将明了制备本发明化合物的不同方法。另外，可以替代顺序实施合成中的多个步骤以得到期望化合物。通过一般方案中描述的方法制备的本发明化合物的实例在下文所述的中间体和实施例部分中给出。纯手性实例的制备可通过本领域技术人员已知的技术来实施。举例而言，纯手性化合物可通过使用手性相制备型HPLC分离外消旋产物来制备。或者，实施例化合物可通过已知产生富含对映异构体的产物的方法来制备。这些方法包括但不限于在外消旋中间体中掺入手性辅助官能基，其用于控制转变的非对映异构选择性，从而在所述手性辅助官能基裂解后提供富含对映异构体的产物。本发明化合物可以多种有机合成领域技术人员已知的方式来制备。本发明化合物可使用下述方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法，或通过其如本领域普通技术人员所了解的变化形式来合成。优选方法包括但不限于下文所述的那些。这些反应在适合于所用试剂和材料且适合于所实现转变的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域技术人员应了解，存于分子上的官能基应与所提出的转变一致。有时此需要判断以修改合成步骤的顺序或选择一种而非另一种具体方法方案，以获得本发明的期望化合物。还应认识到，在本领域中计划任一合成途径时，另一主要考虑因素为慎重选择用于保护存于本发明所述化合物中的反应官能基的保护基团。描述经训练从业者的多种选择的权威记载为Greene等人ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第4版，Wiley-Interscience2006。本发明的代表性嘧啶酮化合物1a可如方案1中所述来制备。使用XiaoOrganicLetters,11:14212009所述的改进操作，在HATU和DBU存在下，在诸如CH3CN等溶剂中，适宜经取代的嘧啶-4-醇衍生物1b可与适当经取代的大环胺1c偶联，以提供嘧啶酮化合物1a。当环A为经SEM保护的咪唑环时，需要采用4MHCl二噁烷或TFADCM的另一去保护步骤提供本发明化合物。方案1方案2描述适宜取代的嘧啶-4-醇衍生物1b的合成。在诸如许尼希碱或磷酸钾等碱存在下，在诸如甲苯和乙醇等溶剂混合物或THF中，使用诸如PdPPh34或第2代Xphos等前催化剂使6-氯嘧啶-4-醇2a和适当取代的芳基或杂芳基硼酸或酯2c之间发生铃木-宫浦偶联Suzuki-Miyauracoupling，提供1b。或者，在使用4-氯-6-甲氧基嘧啶2b时，需要在高温采用HBr水溶液的另一去保护步骤以提供嘧啶-4-醇衍生物1b。方案2根据方案3中所概述的一般方法，用于制备其中环A为6员杂环基实例-吡啶的本发明化合物的中间体可衍生自适当取代的醛3a。在无水硫酸铜或碳酸铯存在下，在诸如DCM等溶剂中，使由NegiSynthesis,9911996所述的改进操作制备的醛3aX＝N与S-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺缩合，产生亚磺酰亚胺3bEllman,J.,J.Org.Chem.,64:12781999。使用由KudukTetrahedronLetters,45:66412004所述的改进操作，可将适宜取代的Grignard试剂例如烯丙基溴化镁添加至亚磺酰亚胺3b，以产生呈非对映异构体混合物的亚磺酰胺3c，其可在该序列的各个阶段分离。将烯丙基溴化镁添加至亚磺酰亚胺3b的非对映异构选择性可通过根据XuXu,M.-H.,Org.Lett.,106:12592008的改进操作采用氯化铟III来改善。保护基团互相转化可在两个步骤中完成，以产生3d。关键亚单位偶联经由由SamesJ.Am.Chem.Soc,131:30422009开发的方法来完成。在催化性PdOAc2和PnBuAd2存在下用经N-保护的硝基吡唑3e处理氯吡啶3d制出期望芳基吡唑键，从而形成3f。还原该硝基吡唑，从而产生3g。然后可使用和诸如吡啶等碱使该氨基吡唑与适当取代的羧酸3h偶联，以产生酰胺3i。可使用诸如GrubbsII等催化剂在诸如EtOAc等适宜溶剂中于高温经由闭环易位使二烯环化，以产生含有吡啶的大环3j。可在钯碳或氧化铂上利用氢还原烯烃。随后如方案1中所述利用嘧啶醇3k实施第二偶联反应以产生嘧啶酮3l。随后利用TFADCM或4MHCl二噁烷使吡唑去保护，之后与芳基碘进行Ullmann偶联，从而得到3m作为主要区域异构体。如果形成3n，则其为产物混合物的次要组分。方案3如3n等化合物可遵循方案4中的合成操作以排他性产物形式获得。所有操作皆类似于方案3中的那些直至吡唑偶联反应。近似取代的硝基吡唑4a在方案3中所述的相同条件下产生所示区域异构体吡唑4b。还原成4c、用3h酰胺化以形成4d和闭环易位以形成大环4e也以类似方式发生。还原烯烃并去保护，之后嘧啶醇偶联，如方案1和3中所述。方案4合成众多种可用作制备本发明化合物的起始材料的经取代吡啶化合物的方法为本领域公知且已广泛评论。可用于制备吡啶起始材料的方法的实例参见：Kroehnke,F.,Synthesis,11976；Abramovitch,R.A.编辑，"PyridineandItsDerivatives",TheChemistryofHeterocyclicCompounds,14增刊1-4,JohnWiley&Sons,NewYork1974；Boulton,A.J.等人编辑，ComprehensiveHeterocyclicChemistry,2:165-524,PergamonPress,NewYork1984；McKillop,A.编辑，ComprehensiveHeterocyclicChemistry,5:1-300,PergamonPress,NewYork1996。中间体和最终产物的纯化经由正相或反相色谱来实施。除非另外指示，否则正相色谱使用预先充填的SiO2柱以己烷和EtOAc或DCM和MeOH的梯度洗脱来实施。反相制备型HPLC使用C18管柱以溶剂A90％水，10％MeOH，0.1％TFA和溶剂B10％水，90％MeOH，0.1％TFA，UV220nm的梯度或以溶剂A90％水，10％ACN，0.1％TFA和溶剂B10％水，90％ACN，0.1％TFA，UV220nm的梯度或以溶剂A98％水，2％ACN，0.05％TFA和溶剂B98％ACN，2％水，0.05％TFA，UV220nm的梯度洗脱，或使用SunFirePrepC18OBD5μ30×100mm，以0-100％B的25min梯度洗脱来实施。A＝H2OACNTFA90:10:0.1。B＝ACNH2OTFA90:10:0.1。除非另有所述，否则最终产物的分析通过反相分析型HPLC来实施。方法A：WatersSunFire管柱3.5μmC18，3.0×150mm。使用10-100％溶剂B运行12min，然后100％溶剂B运行3min的梯度洗脱0.5mLmin。溶剂A为95％水，5％乙腈，0.05％TFA且溶剂B为5％水，95％乙腈，0.05％TFA，UV254nm。方法B：WatersAcquityUPLCBEHC18,2.1×50mm,1.7-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:水，含有10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含有10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100％B经3分钟，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.11mLmin。方法C：WatersAcquityUPLCBEHC18,2.1×50mm,1.7-μm粒子；流动相A：5:95乙腈:水，含有0.1％TFA；流动相B：95:5乙腈:水，含有0.1％TFA；温度：50℃；梯度：0-100％B经3分钟，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.11mLmin。方法X：SBC18管柱4.6×75mm。使用0-100％溶剂B运行8min，然后100％溶剂B运行2min的梯度洗脱2.5mLmin。溶剂A为90％水，10％MeOH,0.02％H3PO4且溶剂B为10％水，90％MeOH，0.02％H3PO4，UV220nm。实施例实施例1.9R,13S-13-{4-[5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3-二氟甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸盐的制备1A.1-二氟甲基-4-硝基-1H-吡唑的制备将Cs2CO314.41g,44.2mmol悬浮于4-硝基-1H-吡唑5.00g,44.2mmol和DMF40mL的溶液中。在加热至120℃并保持5min后，经20min以10等份添加固体2-氯-2,2-二氟乙酸钠13.48g,88mmol。在再加热10min后，反应完成。将混合物添加至含有100mL水的分液漏斗中并用Et2O2×50mL萃取。浓缩合并的有机层。通过用己烷EtOAc梯度洗脱的正相色谱纯化产生澄清无色油状1-二氟甲基-4-硝基-1H-吡唑6.99g,42.9mmol,97％产率。1HNMR500MHz,CDCl3δ8.58s,1H,8.22s,1H,7.39-7.05t,J＝60Hz,1H。1B.S-1-4-1-二氟甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基吡啶-2-基丁-3-烯-1-基氨基甲酸叔丁酯的制备向N2冲洗的500mL圆底烧瓶RBF中添加如实施例3中所述制备的S-1-4-氯吡啶-2-基丁-3-烯-4-基氨基甲酸叔丁酯10g,35.4mmol、1-二氟甲基-4-硝基-1H-吡唑6.34g,38.9mmol和二噁烷100mL。将溶液用N2鼓泡5min。然后添加PdOAc20.40g,1.7mmol、二金刚烷-1-基丁基膦1.27g,3.5mmol、K2CO314.7g,106mmol和PvOH1.08g,10.61mmol。将反应混合物用N2鼓泡5min，然后将反应混合物加热至100℃并保持3h。此时间后，将溶液冷却至室温并添加水200mL。然后用EtOAc2×200mL萃取反应混合物。用水200mL、盐水200mL洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用己烷EtOAc梯度洗脱的正相色谱纯化产生浅黄色油状S-1-4-1-二氟甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基吡啶-2-基丁-3-烯-1-基氨基甲酸叔丁酯12.91g,31.5mmol,89％产率。MSESImz:410.4[M+H]+。1NMR400MHz,CDCl3δ8.80dd,J＝5.1,0.7Hz,1H,8.36s,1H,7.34s,1H,7.31dd,J＝5.1,1.5Hz,1H,7.27-6.91t,J＝58Hz,1H,5.79-5.63m,1H,5.16-5.03m,2H,4.92d,J＝5.9Hz,1H,2.67t,J＝6.4Hz,2H,1.46br.s.,9H。1C.S-1-4-4-氨基-1-二氟甲基-1H-吡唑-5-基吡啶-2-基丁-3-烯-1-基氨基甲酸叔丁酯的制备向100mL3颈圆底烧瓶中添加S-1-4-1-二氟甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基吡啶-2-基丁-3-烯-1-基氨基甲酸叔丁酯0.78g,1.90mmol于MeOH12mL中的溶液和NH4Cl1.02g,19mmol于水3mL中的溶液。向溶液中添加Fe0.53g,9.49mmol。将反应混合物加热至65℃并保持3h。添加水50mL。在冷却至室温后，经由垫过滤混合物并用MeOH200mL清洗。在真空中浓缩滤液。在EtOAc100mL与水100mL之间分配残余物。分离有机相，用水100mL、盐水100mL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用DCMMeOH梯度洗脱的正相色谱纯化产生油状S-1-4-4-氨基-1-二氟甲基-1H-吡唑-5-基吡啶-2-基丁-3-烯-1-基氨基甲酸叔丁酯0.585g,1.54mmol,81％产率。MSESImz:380.1[M+H]+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.70dd,J＝5.0,0.7Hz,1H,7.43s,1H,7.36s,1H,7.32dd,J＝5.1,1.5Hz,1H,7.28-6.97t,J＝58Hz,1H,5.80-5.66m,1H,5.65-5.53m,1H,5.13-5.03m,2H,4.87br.s.,1H,3.22br.s,2H,2.65t,J＝6.5Hz,2H,1.52-1.37m,9H。1D.S-1-4-1-二氟甲基-4-R-2-甲基丁-3-烯酰氨基-1H-吡唑-5-基吡啶-2-基丁-3-烯-1-基氨基甲酸叔丁酯的制备向N2冲洗的3颈250mL圆底烧瓶中添加S-1-4-4-氨基-1-二氟甲基-1H-吡唑-5-基吡啶-2-基丁-3-烯-1-基氨基甲酸叔丁酯5g,13.18mmol和EtOAc50mL的溶液。使溶液冷却至-10℃并添加如实施例2中制备的R-2-甲基丁-3-烯酸1.72g,17.13mmol、吡啶4.26mL,52.7mmol和23.54mL,39.5mmol。移除冷却浴并使溶液升温至室温，然后搅拌20h的时段。添加水30mL和EtOAc30mL并将混合物搅拌30min。分离有机相并用EtOAc30mL萃取水层。用盐水50mL洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用己烷EtOAc梯度洗脱的正相色谱纯化产生S-1-4-1-二氟甲基-4-R-2-甲基丁-3-烯酰氨基-1H-吡唑-5-基吡啶-2-基丁-3-烯-1-基氨基甲酸叔丁酯5.69g,12.33mmol,94％产率。MSESImz:462.2[M+H]+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.75dd,J＝5.0,0.6Hz,1H,8.37s,1H,7.32t,J＝59Hz,1H,7.28br.s.,1H,7.20s,1H,5.97-5.85m,1H,5.78-5.65m,1H,5.56-5.44m,1H,5.28-5.19m,2H,5.12d,J＝2.0Hz,2H,4.91-4.82m,1H,3.20-3.11m,1H,2.72-2.62m,2H,1.48-1.43s,9H,1.33d,J＝6.8Hz,3H。1E.N-[9R,10E,13S-3-二氟甲基-9-甲基-8-氧代-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,10,14,16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯的制备向N2冲洗的2L3颈圆底烧瓶中添加S-1-4-1-二氟甲基-4-R-2-甲基丁-3-烯酰氨基-1H-吡唑-5-基吡啶-2-基丁-3-烯-1-基氨基甲酸叔丁酯3g,6.50mmol于EtOAc1300mL中的溶液。将溶液用氩喷射15min。以一份添加GrubbsII1.38g,1.63mmol。将反应混合物加热至回流并保持24h。在冷却至室温后，移除溶剂并通过用DCMMeOH梯度洗脱的正相色谱来纯化残余物，以产生褐色固体状N-[9R,10E,13S-3-二氟甲基-9-甲基-8-氧代-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,10,14,16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯2.13g,4.91mmol,76％产率。MSESImz:434.4[M+H]+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.71d,J＝5.1Hz,1H,7.78s,1H,7.44-7.40m,1H,7.36br.s.,1H,7.27t,J＝58Hz,1H,6.87s,1H,6.49-6.39m,1H,5.78s,1H,4.80br.s.,2H,3.18-3.08m,1H,3.08-2.98m,1H,2.06-1.93m,1H,1.51s,9H,1.19d,J＝6.6Hz,3H。1F.N-[9R,13S-3-二氟甲基-9-甲基-8-氧代-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯的制备将PdC0.60g,0.570mmol添加至250mLParr氢化烧瓶中，该烧瓶含有N-[9R,10E,13S-3-二氟甲基-9-甲基-8-氧代-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,10,14,16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯2.46g,5.68mmol于EtOH100mL中的溶液。将烧瓶用N2吹扫并加压至55psiH2，将其搅拌18h。经由过滤反应混合物并浓缩，以产生褐色固体状N-[9R,13S-3-二氟甲基-9-甲基-8-氧代-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯2.17g,88％产率。MSESImz:436.3[M+H]+。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ9.32s,1H,8.71d,J＝5.0Hz,1H,7.96t,J＝58Hz,1H,7.43s,1H,7.32d,J＝4.8Hz,1H,7.22d,J＝7.3Hz,1H,4.66d,J＝8.3Hz,1H,2.62br.s.,1H,1.88d,J＝12.8Hz,1H,1.77-1.59m,2H,1.42-1.28m,9H,1.15d,J＝18.2Hz,2H,0.83d,J＝7.0Hz,3H。1G.9R,13S-13-氨基-3-二氟甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮的制备将4NHCl二噁烷3.88mL,15.5mmol添加至N-[9R,13S-3-二氟甲基-9-甲基-8-氧代-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯2.25g,5.2mmol于MeOH10mL中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2h。在冰浴中冷却反应混合物，并添加MeOH中的7NNH313.3mL,93.0mmol。在5min后，用CH2Cl280mL稀释反应混合物并过滤所形成固体。浓缩滤液，以产生9R,13S-13-氨基-3-二氟甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮1.3g,3.88mmol,75％产率。MSESImz:336.3[M+H]+。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ9.33s,1H,8.71d,J＝5.0Hz,1H,7.94t,J＝58Hz,1H,7.85s,1H,7.40s,1H,7.32d,J＝5.0Hz,1H,4.01dd,J＝10.2,5.1Hz,1H,2.63-2.53m,1H,1.90-1.69m,2H,1.53-1.36m,2H,1.16-1.00m,1H,0.85d,J＝7.0Hz,3H。1H.9R,13S-13-{4-[5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3-二氟甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮的制备.单独地向含有如实施例4中所述制备的6-5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基嘧啶-4-醇0.83g,2.7mmol于ACN36mL中的白色悬浮液的烧瓶中添加HATU1.12g,3.0mmol和DBU0.53mL,3.5mmol。在室温搅拌所得澄清黄色溶液。5min后，添加9R,13S-13-氨基-3-二氟甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮0.9g,2.68mmol并将所得悬浮液于室温搅拌3h。然后浓缩反应混合物并通过用0％至100％EtOAc己烷梯度洗脱的正相硅胶色谱纯化，以产生白色固体状9R,13S-13-{4-[5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3-二氟甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮0.87g,50％产率。MSESImz:626.2[M+H]+。1HNMR500MHz,CD3ODδ8.91-8.83m,1H,8.78-8.71m,1H,8.33s,1H,7.88d,J＝2.5Hz,1H,7.74s,2H,7.69-7.67m,1H,7.65s,1H,7.63t,J＝58Hz,1H,7.52-7.50m,1H,6.36d,J＝0.8Hz,1H,6.06-5.95m,1H,2.76-2.65m,1H,2.36-2.21m,1H,2.08-1.93m,2H,1.63-1.53m,1H,1.53-1.42m,1H,0.99d,J＝6.9Hz,3H。分析型HPLC方法A：RT＝8.87min，纯度＝99.7％。实施例2.9R,13S-13-{4-[5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-9-甲基-4-吡啶-3-基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,2,5,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸盐的制备2A.4-硝基-1-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑的制备在0℃向4-硝基-1H-吡唑5.0g,44.2mmol于THF100mL中的溶液中添加N-环己基-N-甲基环己胺0.948mL,4.43mmol，之后逐滴添加SEM-Cl12.55mL,70.7mmol。然后使反应混合物逐渐升温至室温并于室温搅拌过夜。随后浓缩反应混合物，之后通过使用正相色谱纯化，以产生澄清油状4-硝基-1-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑2.4g,21％产率。1HNMR500MHz,CDCl3δ8.31s,1H,8.10s,1H,5.46s,2H,3.67-3.55m,2H,0.99-0.90m,2H,0.05-0.03m,9H。2B.S-1-4-4-硝基-1-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-基吡啶-2-基丁-3-烯-1-基氨基甲酸苄酯的制备向N2冲洗的耐压小瓶中添加如实施例5中所述制备的S-1-4-氯吡啶-2-基丁-3-烯-1-基氨基甲酸苄酯1.9g,6.00mmol、4-硝基-1-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑1.6g,6.60mmol、二金刚烷-1-基丁基膦0.323g,0.90mmol、PvOH0.209mL,1.80mmol和K2CO32.48g,17.9mmol。然后向上述混合物中添加DMA45mL并将小瓶用N2吹扫5min。然后向此混合物中添加PdOAc20.135g,0.600mmol。将反应混合物再次用N2短暂吹扫。密封小瓶并在120℃在微波中加热1h。使反应混合物冷却至室温并在10％LiCl水溶液15mL与EtOAc30mL之间分配。用EtOAc2×20mL萃取水层并用盐水15mL洗涤合并的有机层且经MgSO4干燥。然后使用正相色谱纯化粗产物，以产生棕色油状S-1-4-4-硝基-1-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-基吡啶-2-基丁-3-烯-1-基氨基甲酸苄酯1.92g,58％产率。MSESImz:524.2M+H+。2C.S-1-4-4-氨基-1-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-基吡啶-2-基丁-3-烯-1-基氨基甲酸苄酯的制备将如实施例2B中所述制备的S-1-4-4-硝基-1-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-基吡啶-2-基丁-3-烯-1-基氨基甲酸苄酯1.92g,3.68mmol于MeOH20mL和AcOH2mL中的溶液在油浴中加热至40℃。然后向上述澄清溶液中缓慢添加Zn0.481g,7.35mmol，以3部分50:25:25％，且在相同温度搅拌5min。向反应混合物中添加额外Zn。通过LCMS监测反应混合物，且在完成时，冷却反应混合物且然后添加2.0gK2CO31g用于1mLAcOH和2.0mL水。然后将反应混合物搅拌5min。然后经垫过滤反应混合物并在真空中浓缩，以产生粗产物。然后在EtOAc30mL与饱和NaHCO315mL溶液之间分配粗产物。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。然后使用正相色谱纯化粗产物，以产生浅黄色油状S-1-4-4-氨基-1-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-基吡啶-2-基丁-3-烯-1-基氨基甲酸苄酯1.15g,63％产率。MSESImz:494.4M+H+。2D.S-1-4-4-R-2-甲基丁-3-烯酰氨基-1-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-基吡啶-2-基丁-3-烯-1-基氨基甲酸苄酯的制备向N2冲洗的3颈250mL圆底烧瓶中添加S-1-4-4-氨基-1-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-基吡啶-2-基丁-3-烯-1-基氨基甲酸苄酯1.15g,2.33mmol和EtOAc15mL的溶液。使溶液冷却至-10℃并添加R-2-甲基丁-3-烯酸350mg,3.49mmol、吡啶0.564mL,6.99mmol和2.77mL,4.66mmol。移除冷却浴并使溶液升温至室温，然后搅拌20h的时段。添加水20mL和EtOAc20mL并将混合物搅拌30min。分离有机相并用EtOAc20mL萃取水层。用盐水15mL洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用己烷EtOAc梯度洗脱的正相色谱来纯化，产生S-1-4-4-R-2-甲基丁-3-烯酰氨基-1-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-基吡啶-2-基丁-3-烯-1-基氨基甲酸苄酯1.12g,79％产率。MSESImz:576.4[M+H]+。2E.N-[9R,10E,13S-9-甲基-8-氧代-3-{[2-三甲基甲硅烷基乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,10,14,16-六烯-13-基]氨基甲酸苄酯的制备向N2冲洗的250mL3颈圆底烧瓶中添加S-1-4-4-R-2-甲基丁-3-烯酰氨基-1-2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-1H-吡唑-5-基吡啶-2-基丁-3-烯-1-基氨基甲酸苄酯1.12g,1.945mmol于DCE18mL中的溶液。将溶液用Ar喷射15min。以一份添加GrubbsII662mg,0.778mmol。将反应混合物在120℃在微波中加热30min。在冷却至室温后，移除溶剂并通过用DCMMeOH梯度洗脱的正相色谱来纯化残余物，以产生褐色固体状N-[9R,10E,13S-9-甲基-8-氧代-3-{[2-三甲基甲硅烷基乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,10,14,16-六烯-13-基]氨基甲酸苄酯477mg,42％产率。MSESImz:548.3[M+H]+。2F.N-[9R,13S-9-甲基-8-氧代-3-{[2-三甲基甲硅烷基乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-13-基]氨基甲酸苄酯的制备将PdC0.93g,0.871mmol添加至250mLParr氢化烧瓶中，该烧瓶含有N-[9R,10E,13S-9-甲基-8-氧代-3-{[2-三甲基甲硅烷基乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,10,14,16-六烯-13-基]氨基甲酸苄酯477mg,0.871mmol于EtOH20mL中的溶液。用N2吹扫烧瓶并加压至55psiH2，且将其搅拌4h。经由垫过滤反应混合物并浓缩，以产生褐色固体状N-[9R,13S-9-甲基-8-氧代-3-{[2-三甲基甲硅烷基乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-13-基]氨基甲酸苄酯245mg,64％产率。MSESImz:416.4[M+H]+。2G.9R,13S-13-{4-[5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-9-甲基-3-{[2-三甲基甲硅烷基乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮的制备向含有如实施例4中所述制备的6-5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基嘧啶-4-醇0.580g,1.88mmol于ACN25.0ml中的白色悬浮液的100mL烧瓶中添加HATU0.785g,2.06mmol和DBU0.370ml,2.44mmol。在室温搅拌所得澄清黄色溶液。5min后，添加N-[9R,13S-9-甲基-8-氧代-3-{[2-三甲基甲硅烷基乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-13-基]氨基甲酸苄酯0.780g,1.88mmol并将所得悬浮液于室温搅拌3h。浓缩反应混合物并通过正相硅胶色谱纯化粗物质，以产生9R,13S-13-{4-[5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-9-甲基-3-{[2-三甲基甲硅烷基乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮0.65g,0.92mmol,49.0％产率，其分离为紫色固体。MSESImz:706.7[M+H]+。2H.9R,13S-13-{4-[5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸盐的制备向9R,13S-13-{4-[5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-9-甲基-3-{[2-三甲基甲硅烷基乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮12mg,0.017mmol于DCM0.8mL中的溶液中添加TFA0.2mL,2.60mmol且将反应混合物在室温搅拌30min。然后浓缩反应混合物并通过制备型HPLC纯化来纯化残余物，以产生浅粉色固体状9R,13S-13-{4-[5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸盐5.3mg,43％产率。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.72-8.57m,2H,8.37s,1H,7.99s,1H,7.91d,J＝2.2Hz,1H,7.82-7.72m,2H,7.70-7.63m,2H,6.41s,1H,6.11-5.95m,1H,2.81td,J＝6.8,3.4Hz,1H,2.44-2.17m,2H,2.15-2.01m,1H,1.80-1.65m,1H,1.62-1.46m,1H,1.11d,J＝7.0Hz,3H,1.01br.s.,1H。MSESImz：5764[M+H]+。分析型HPLC方法A：RT＝6.98min，纯度＝95.0％。2I.9R,13S-13-{4-[5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-9-甲基-4-吡啶-3-基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,2,5,14,16-五烯-8-酮；三氟乙酸盐的制备将9R,13S-13-{4-[5-氯-2-4-氯-177-1,2,3-三唑-1-基苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮单三氟乙酸盐0.09g,0.16mmol、1R,2R-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺0.022g,0.16mmol、3-碘吡啶0.032g,0.16mmol、CuI2mg,10.5μmol、Cs2CO30.10g,0.31mmol和DMF2mL添加至含有Teflon隔膜的小瓶中。将混合物排空并用Ar回填三次且然后加热至100℃并保持3h。将反应混合物冷却并用2mL9:1ACN-H2O溶液稀释。在经由注射器过滤器过滤后，通过制备型HPLC纯化产物，以产生褐色固体状9R,13S-13-{4-[5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-9-甲基-4-吡啶-3-基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,2,5,14,16-五烯-8-酮；三氟乙酸盐52mg,42％。MSESImz:653.6[M+H]+。1HNMR400MHz,CD3ODδ9.31-9.24m,1H,8.80-8.73m,1H,8.71-8.64m,2H,8.60s,2H,8.37s,1H,8.01-7.96m,1H,7.95-7.90m,1H,7.86-7.80m,1H,7.79-7.73m,2H,7.71-7.64m,1H,6.44-6.36m,1H,6.17-6.04m,1H,2.97-2.80m,1H,2.40-2.22m,2H,2.15-2.00m,1H,1.82-1.69m,1H,1.69-1.52m,1H,1.41-1.26m,1H,1.11d,J＝7.0Hz,3H。分析型HPLC方法A：RT＝6.69min，纯度＝97.5％。实施例3.N-[1S-1-4-氯吡啶-2-基丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯的制备3A.4-氯-2-[E-2-[S-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]乙烯基]吡啶的制备向S---叔丁基-亚磺酰胺0.856g,7.06mmol于DCM14.13mL中的溶液中依序添加CuSO42.481g,15.54mmol和4-氯吡啶甲醛[1.0g，7.06mmol，根据由NegiSynthesis,9911996所述的改进操作制备]。在室温搅拌白色悬浮液。在3h后，经由过滤棕色悬浮液，用DCM洗脱，以产生澄清棕色滤液。浓缩产生称重1.85g的棕色油状粗产物。通过正相色谱纯化产生澄清黄色油状N-[1S-1-4-氯吡啶-2-基丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯1.31g。MSESImz:245.0M+H+。3B.R-N-[1S-1-4-氯吡啶-2-基丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备经30min向InCl313.56g,61.3mmol于THF170mL中的经冷却0℃至5℃的混合物中逐滴添加烯丙基溴化镁1M，于Et2O中62mL,61.3mmol。使反应混合物升温至室温。在1h后，将4-氯-2-[E-2-[S-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]乙烯基]吡啶10g,40.9mmol于EtOH170mL中的溶液添加至反应混合物。在2-3h后，在真空和50℃至55℃浓缩反应混合物。在EtOAc200ml与水1×50ml之间分配粗物质并分离各层。用EtOAc2×50ml萃取水层。合并有机层并用盐水1×100ml洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以产生黄色油状R-N-[1S-1-4-氯吡啶-2-基丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺13.5g,106％。MSESImz:287.2M+H+。此物质未经进一步纯化即用于下一步骤。3C.1S-1-4-氯吡啶-2-基丁-3-烯-1-胺的制备将R-N-[1S-1-4-氯吡啶-2-基丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺75g,261mmol溶解于MeOH1500mL中。添加6NHCl750ml,4.5mol。将反应混合物在室温搅拌2-3h，然后浓缩。用水2L稀释残余物，用EtOAc500ml洗涤。用饱和Na2CO3溶液碱化水层，然后萃取至EtOAc3×1L中。用水1×1L和盐水1×1L洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在真空和50℃至55℃浓缩，以产生1S-1-4-氯吡啶-2-基丁-3-烯-1-胺43g,90％，其未经进一步纯化。MSESImz:183.2M+H+。3D.N-[1S-1-4-氯吡啶-2-基丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯的制备将1S-1-4-氯吡啶-2-基丁-3-烯-1-胺42g,230mmol溶解于DCM420mL中。添加Et3N32.1mL,230mmol，之后逐滴添加BOC2O53.4mL,230mmol。将反应混合物在室温搅拌2-3h。用过量DCM1L稀释反应混合物，用水1×500ml和盐水1×500ml洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。然后使用硅胶色谱纯化粗产物，以产生浅黄色固体状N-[1S-1-4-氯吡啶-2-基丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯61g,86％。MSESImz:283.2M+H+。1HNMR500MHz,CDCl3δ8.44d,1H,7.26-7.16dd,2H,5.69-5.61m,1H,5.59bs,1H,5.07-5.03m,2H,4.76bs,1H,2.62-2.55m,2H,1.42s,9H。实施例4.6-[5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基]嘧啶-4-醇的制备4A.4-氯-2-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基苯胺的制备在20mL微波小瓶中添加2-溴-4-氯苯胺3g,14.53mmol、4,4,5,5-四甲基-2-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷5.53g,21.80mmol、KOAc3.66g,37.3mmol、PddppfCl2-CH2Cl2加合物0.32g,0.44mmol和DMSO9mL。用N2吹扫所得悬浮液，封盖并在80℃加热22h。使反应混合物冷却至室温。添加水以溶解盐，然后过滤反应混合物。将剩余固体悬浮于DCM中并过滤不溶固体。浓缩滤液，然后通过正相色谱纯化，以产生白色固体状4-氯-2-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基苯胺3.15g,86％产率。MSESImz:172.3M-C6H10+H+。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.54d,J＝2.6Hz,1H,7.13dd,J＝8.8,2.6Hz,1H,6.52d,J＝8.6Hz,1H,4.72br.s.,2H,1.34s,12H。4B.4-氯-2-6-甲氧基嘧啶-4-基苯胺的制备含有4-氯-6-甲氧基嘧啶3.13g,21.62mmol、4-氯-2-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基苯胺7.31g,21.62mmol、Na2CO32.29g,21.62mmol、DME86ml、EtOH10.81ml和水10.81ml的圆底烧瓶配备有冷凝器。将混合物用氩吹扫数分钟，然后添加PddppfCl2-CH2Cl2加合物1.77g,2.16mmol。将反应混合物在90℃加热5h。使反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，浓缩并通过正相色谱纯化，以产生黄色固体状4-氯-2-6-甲氧基嘧啶-4-基苯胺2.86g,56.1％产率。MSESImz:236.0M+H+。1HNMR500MHz,CDCl3δ8.78d,J＝1.1Hz,1H,7.49d,J＝2.5Hz,1H,7.15dd,J＝8.8,2.5Hz,1H,6.99d,J＝1.1Hz,1H,6.67d,J＝8.8Hz,1H,5.89br.s.,2H,4.03s,3H。4C.4-{5-氯-2-[4-三甲基甲硅烷基-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶的制备在0℃向4-氯-2-6-甲氧基嘧啶-4-基苯胺1.5g,6.36mmol于ACN90ml中的溶液中添加亚硝酸3-甲基丁基酯1.28ml,9.55mmol，之后逐滴添加叠氮基三甲基硅烷1.26ml,9.55mmol。观察到气体逸出。在10分钟后，移除冰浴，且使反应混合物升温至室温。注意，芳基叠氮化物潜在地爆炸。在1h后，添加乙炔基三甲基硅烷2.72ml,19.09mmol和Cu2O0.09g,0.64mmol并将反应混合物再搅拌1h。在EtOAc与饱和NH4Cl中分配反应混合物并分离各层。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化产生黄色固体状4-{5-氯-2-[4-三甲基甲硅烷基-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶2.13g,5.92mmol,93％产率。MSESImz:360.3M+H+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.71d,J＝1.1Hz,1H,7.82d,J＝2.2Hz,1H,7.61-7.56m,1H,7.54-7.48m,2H,6.20d,J＝1.1Hz,1H,3.92s,3H,0.32-0.28m,9H。4D.4-[5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基]-6-甲氧基嘧啶的制备向4-{5-氯-2-[4-三甲基甲硅烷基-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶1.56g,4.33mmol于ACN28.9ml中的溶液中添加NCS2.03g,15.17mmol和硅胶6.51g,108mmol。将反应混合物在80℃搅拌1h。然后，过滤反应混合物以移除硅胶并用EtOAc洗涤所收集硅胶。用水2×、盐水洗涤滤液并浓缩。通过正相色谱纯化产生黄色泡沫状4-[5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基]-6-甲氧基嘧啶0.90g,64.5％产率。MSESImz:322.3M+H+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.70d,J＝1.1Hz,1H,7.75d,J＝2.4Hz,1H,7.66-7.55m,2H,7.50d,J＝8.6Hz,1H,6.52d,J＝0.9Hz,1H,3.98s,3H。4E.6-[5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基]嘧啶-4-醇的制备向4-[5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基]-6-甲氧基嘧啶900mg,2.79mmol于AcOH6ml中的溶液中添加48％HBr水3ml,26.5mmol。将混合物在85℃搅拌1h。将反应混合物浓缩至干燥，然后在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离混合物并用EtOAc2×萃取水层。合并有机层，浓缩，然后通过正相色谱纯化残余物，以产生白色固体。将固体悬浮于Et2O中，过滤并用Et2O洗涤，以产生白色固体状6-[5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基]嘧啶-4-醇610mg,70.9％产率。MSESImz:308.3M+H+。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.96s,1H,7.74-7.67m,2H,7.62dd,J＝8.5,2.3Hz,1H,7.47d,J＝8.4Hz,1H,6.44d,J＝0.9Hz,1H。实施例5.S-1-4-氯吡啶-2-基丁-3-烯-1-基氨基甲酸苄酯的制备于0℃向1S-1-4-氯吡啶-2-基丁-3-烯-1-胺15.37g,60.1mmol于THF150mL中的溶液中添加H2O150mL中的NaHCO315.16g,180mmol，之后添加CBz-Cl12.88mL,90mmol。然后将反应混合物于0℃搅拌2h。用EtOAc150mL稀释反应混合物。分离有机相，用盐水50mL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使用用0-20％EtOAc石油醚梯度洗脱的正相硅胶色谱纯化粗物质，以获得浅黄色液体状S-1-4-氯吡啶-2-基丁-3-烯-1-基氨基甲酸苄酯16g,84％产率。MSESImz:317.5M+H+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.44d,J＝5.3Hz,1H,7.41-7.12m,7H,5.77d,J＝7.0Hz,1H,5.72-5.57m,1H,5.16-5.00m,4H,4.86q,J＝6.7Hz,1H,2.60t,J＝6.2Hz,2H。实施例6.6-[5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基]嘧啶-4-醇的制备6A.4-氯-2-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基苯胺的制备在20mL微波小瓶中添加2-溴-4-氯苯胺3g,14.53mmol、4,4,5,5-四甲基-2-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷5.53g,21.80mmol、KOAc3.66g,37.3mmol、PddppfCl2-CH2Cl2加合物0.32g,0.44mmol和DMSO9mL。用N2吹扫所得悬浮液，封盖并在80℃加热22h。使反应混合物冷却至室温。添加水以溶解盐，然后过滤反应混合物。将剩余固体悬浮于DCM中并过滤不溶固体。浓缩滤液，然后通过正相色谱纯化，以产生白色固体状4-氯-2-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基苯胺3.15g,86％产率。MSESImz:172.3M-C6H10+H+。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.54d,J＝2.6Hz,1H,7.13dd,J＝8.8,2.6Hz,1H,6.52d,J＝8.6Hz,1H,4.72br.s.,2H,1.34s,12H。6B.4-氯-2-6-甲氧基嘧啶-4-基苯胺的制备含有4-氯-6-甲氧基嘧啶3.13g,21.62mmol、4-氯-2-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基苯胺7.31g,21.62mmol、Na2CO32.29g,21.62mmol、DME86ml、EtOH10.81ml和水10.81ml的圆底烧瓶配备有冷凝器。将混合物用氩吹扫数分钟，然后添加PddppfCl2-CH2Cl2加合物1.77g,2.16mmol。将反应混合物在90℃加热5h。使反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，浓缩并通过正相色谱纯化，以产生黄色固体状4-氯-2-6-甲氧基嘧啶-4-基苯胺2.86g,56.1％产率。MSESImz:236.0M+H+。1HNMR500MHz,CDCl3δ8.78d,J＝1.1Hz,1H,7.49d,J＝2.5Hz,1H,7.15dd,J＝8.8,2.5Hz,1H,6.99d,J＝1.1Hz,1H,6.67d,J＝8.8Hz,1H,5.89br.s.,2H,4.03s,3H。6C.4-{5-氯-2-[4-三甲基甲硅烷基-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶的制备在0℃向4-氯-2-6-甲氧基嘧啶-4-基苯胺1.5g,6.36mmol于ACN90ml中的溶液中添加亚硝酸3-甲基丁基酯1.28ml,9.55mmol，之后逐滴添加叠氮基三甲基硅烷1.26ml,9.55mmol。观察到气体逸出。在10分钟后，移除冰浴，且使反应混合物升温至室温。注意，芳基叠氮化物潜在地爆炸。在1h后，添加乙炔基三甲基硅烷2.72ml,19.09mmol和Cu2O0.09g,0.64mmol并将反应混合物再搅拌1h。在EtOAc与饱和NH4Cl水溶液中分配反应混合物并分离各层。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化产生黄色固体状4-{5-氯-2-[4-三甲基甲硅烷基-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶2.13g,5.92mmol,93％产率。MSESImz:360.3M+H+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.71d,J＝1.1Hz,1H,7.82d,J＝2.2Hz,1H,7.61-7.56m,1H,7.54-7.48m,2H,6.20d,J＝1.1Hz,1H,3.92s,3H,0.32-0.28m,9H。6D.4-[5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基]-6-甲氧基嘧啶的制备向4-{5-氯-2-[4-三甲基甲硅烷基-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶1.56g,4.33mmol于ACN28.9ml中的溶液中添加NCS2.03g,15.17mmol和硅胶6.51g,108mmol。将反应混合物在80℃搅拌1h。然后，过滤反应混合物以移除硅胶并用EtOAc洗涤所收集硅胶。用水2×、盐水洗涤滤液并浓缩。通过正相色谱纯化产生黄色泡沫状4-[5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基]-6-甲氧基嘧啶0.90g,64.5％产率。MSESImz:322.3M+H+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.70d,J＝1.1Hz,1H,7.75d,J＝2.4Hz,1H,7.66-7.55m,2H,7.50d,J＝8.6Hz,1H,6.52d,J＝0.9Hz,1H,3.98s,3H。6E.6-[5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基]嘧啶-4-醇的制备向4-[5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基]-6-甲氧基嘧啶900mg,2.79mmol于AcOH6ml中的溶液中添加48％HBr水3ml,26.5mmol。将混合物在85℃搅拌1h。将反应混合物浓缩至干燥且然后在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离混合物并用EtOAc2×萃取水层。合并有机层，浓缩，然后通过正相色谱纯化残余物，以产生白色固体。将固体悬浮于Et2O中，过滤并用Et2O洗涤，以产生白色固体状6-[5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基]嘧啶-4-醇610mg,70.9％产率。MSESImz:308.3M+H+。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.96s,1H,7.74-7.67m,2H,7.62dd,J＝8.5,2.3Hz,1H,7.47d,J＝8.4Hz,1H,6.44d,J＝0.9Hz,1H。实施例7.N-[1S-1-2-溴吡啶-4-基丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯的制备7A.R-N-[1E-2-溴吡啶-4-基亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备经10min向R-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺13.03g,108mmol和Cs2CO352.5g,161mmol于DCM400ml中的搅拌悬浮液中添加2-溴吡啶-4-甲醛20g,108mmol。然后将反应混合物在室温搅拌18.5h。浓缩反应混合物并用EtOAc50ml稀释残余物且用盐水3×20ml洗涤。经MgSO4干燥有机层，并过滤且然后浓缩滤液。通过使用己烷和EtOAc作为洗脱剂的正相色谱纯化残余物，以提供白色固体状R-N-[1E-2-溴吡啶-4-基亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺27.2g,87％。MSESImz:289-291.0M+H+。7B.R-N-[IS-1-2-溴吡啶-4-基丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-磺酰胺的制备向R-N-[1E-2-溴吡啶-4-基亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺0.73g,2.52mmol和铟0.435g,3.79mmol于THF6ml中的溶液中缓慢添加3-溴丙-1-烯0.458g,3.79mmol并将所得溶液在60℃加热18h。冷却反应混合物，经由过滤并浓缩滤液。向残余物中添加EtOAc100ml和5％NaHCO3水溶液1000ml且立即形成乳液。经由纸过滤悬浮液。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用己烷和EtOAc作为洗脱剂的正相色谱纯化所得残余物，以提供黄色液体状R-N-[1S-1-2-溴吡啶-4-基丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-磺酰胺0.62g,74％。MSESImz:331-333.0M+H+。7C.N-[1S-1-2-溴吡啶-4-基丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯的制备向R-N-[1S-1-2-溴吡啶-4-基丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1.38g,4.17mmol于MeOH10ml中的溶液中添加4NHCl二噁烷5.21mL,20.83mmol。将反应混合物在室温搅拌1.5h，然后浓缩。向所得残余物中添加ACN10ml、TEA5.81ml,41.7mmol和Boc2O1.818g,8.33mmol。在18h后，浓缩反应混合物并在EtOAc中吸收残余物，用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过使用己烷和EtOAc作为洗脱剂的正相色谱纯化所得残余物，以提供浅黄色油状N-[1S-1-2-溴吡啶-4-基丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯0.80g,58.7％。MSESImz:324-326.1M+H+。实施例8.R-2-甲基丁-3-烯酸的制备8A.R-4-苄基-3-R-2-甲基丁-3-烯酰基噁唑烷-2-酮的制备在0℃向2-甲基丁-3-烯酸5.59g,55.9mmol和NMM6.14mL,55.9mmol于THF62mL中的溶液中逐滴添加特戊酰氯6.87mL,55.9mmol。使反应混合物冷却至-78℃，并搅拌约2h。在单独烧瓶中：在-78℃向R-4-苄基噁唑烷-2-酮8.25g,46.6mmol于THF126mL中的溶液中逐滴添加N-丁基锂2.5M，于己烷中20.49mL,51.2mmol。在35min后，将该反应混合物经由套管转移至第一反应混合物中。将反应混合物在-78℃搅拌2h，然后移除冷浴，并用饱和NH4Cl淬灭反应。用水稀释反应混合物并用EtOAc3×萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以产生黄色油15g。通过硅胶色谱纯化，提供无色油状R-4-苄基-3-R-2-甲基丁-3-烯酰基噁唑烷-2-酮6.59g,55％。MSESImz:282.1M+Na+。1HNMR500MHz,CDCl3δ7.36-7.19m,5H,6.03-5.93m,1H,5.23-5.10m,2H,4.69-4.63m,1H,4.51-4.43m,1H,4.23-4.15m,2H,3.29dd,J＝13.5,3.3Hz,1H,2.79dd,J＝13.5,9.6Hz,1H,1.35d,J＝6.9Hz,3Hppm。还获得白色固体状另一非对映异构体R-4-苄基-3-S-2-甲基丁-3-烯酰基噁唑烷-2-酮4.6g,38％。MSESImz:260.1M+H+。8B.R-2-甲基丁-3-烯酸的制备在0℃向R-4-苄基-3-R-2-甲基丁-3-烯酰基噁唑烷-2-酮6.05g,23.33mmol于THF146mL中的澄清无色溶液中逐滴添加30％H2O2水溶液9.53mL,93mmol，之后添加2NLiOH23.33mL,46.7mmol。在30min后，用25mL饱和Na2SO3与25mL饱和NaHCO3淬灭反应。然后浓缩反应混合物以移除THF。用水稀释残余物并用CHCl33×萃取。用浓HCl将水层酸化至pH约3，然后将其用EtOAc3×萃取。合并EtOAc层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以提供无色油状R-2-甲基丁-3-烯酸2.15g,92％。1HNMR500MHz,CDCl3δ10.84br.s,1H,5.94ddd,J＝17.4,10.1,7.4Hz,1H,5.22-5.13m,2H,3.23-3.15m,1H,1.31d,J＝7.2Hz,3Hppm。实施例9.9R,13S-13-氨基-3,9-二甲基-3,4,7,17-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮的制备9A.N-[1S-1-[2-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基吡啶-4-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯的制备向大型微波小瓶中添加如实施例2中所述制备的N-[1S-1-2-溴吡啶-4-基丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯1.0g,3.06mmol、1-甲基-4-硝基-1H-吡唑0.427g,3.36mmol、二噁烷10ml、二金刚烷-1-基丁基膦0.164g,0.458mmol、K2CO31.267g,9.17mmol和特戊酸0.106ml,0.917mmol。用Ar使反应混合物脱气。其后，添加PdOAc20.069g,0.306mmol并在100℃搅拌反应混合物。在4h后，停止加热且将反应混合物在室温搅拌72h。用水20ml淬灭反应并用EtOAc3×50ml萃取。用盐水20ml洗涤合并的有机层，干燥MgSO4，并过滤并浓缩。通过使用庚烷和EtOAc作为洗脱剂的正相色谱纯化残余物，以产生白色泡沫状N-[1S-1-[2-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基吡啶-4-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯0.62g,54％。MSESImz:374.08M+H+。1HNMR500MHz,CDCl3δ8.73d,J＝5.2Hz,1H,8.28-8.15m,1H,7.66-7.54m,1H,7.43-7.34m,1H,5.76-5.63m,1H,5.26-5.16m,2H,4.99br.s.,1H,4.83br.s.,1H,3.97-3.85m,3H,2.66-2.46m,2H,1.45br.s.,9H。9B.N-[1S-1-[2-4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基吡啶-4-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯的制备向N-[1S-1-[2-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基吡啶-4-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯0.62g,1.660mmol的经冷却的0℃丙酮40ml水12ml溶液中添加NH4Cl0.444g,8.30mmol和Zn1.086g,16.60mmol。移除冰浴并将反应混合物搅拌18h。经由纸过滤反应混合物并用水20ml和EtOAc75ml分配。用EtOAc2×50ml萃取水层。用盐水25ml洗涤合并的有机层并干燥MgSO4。过滤混合物，浓缩并通过使用DCM和0-10％MeOH作为洗脱剂的正相色谱纯化残余物，以产生N-[1S-1-[2-4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基吡啶-4-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯0.46g,60％。MSESImz:344.5M+H+。9C.N-[1S-1-2-{1-甲基-4-[2R-2-甲基丁-3-烯酰氨基]-1H-吡唑-5-基}吡啶-4-基丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯的制备向N-[1S-1-[2-4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基吡啶-4-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯0.6g,1.747mmol中添加EtOAc5.8ml中的如实施例8中所述制备的R-2-甲基丁-3-烯酸0.189g,1.893mmol，冷却至0℃。添加吡啶0.424ml,5.24mmol和2.1ml,3.49mmol中的50％EtOAc溶液。在24h后，在饱和NaHCO3水溶液10ml与EtOAc20ml之间分配反应混合物。用EtOAc2×20ml萃取水层。用盐水10ml洗涤合并的有机层并干燥MgSO4。过滤混合物并浓缩并通过使用己烷和EtOAc作为洗脱剂的正相色谱纯化残余物，以产生N-[1S-1-2-{1-甲基-4-[2R-2-甲基丁-3-烯酰氨基]-1H-吡唑-5-基}吡啶-4-基丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯0.35g,47％。MSESImz:426.1M+H+。1HNMR500MHz,CDCl3δ10.23br.s.,1H,8.70-8.56m,1H,8.35d,J＝1.1Hz,1H,7.56-7.44m,1H,7.25-7.14m,1H,6.03ddd,J＝17.2,10.2,8.0Hz,1H,5.39-5.17m,3H,5.03-4.63m,2H,4.14-4.08m,3H,3.22quin,J＝7.2Hz,1H,2.66-2.49m,1H,1.84-1.72m,1H,1.50-1.40m,9H,1.42-1.37m,3H,1.06-0.93m,1H。9D.N-[9R,10E,13S-3,9-二甲基-8-氧代-3,4,7,17-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,10,14,16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯的制备向N-[1S-1-2-{1-甲基-4-[2R-2-甲基丁-3-烯酰氨基]-1H-吡唑-5-基}吡啶-4-基丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯0.160g,0.376mmol的经脱气的DCE20ml溶液中添加GrubbsII0.096g,0.113mmol并将反应混合物在微波中加热至120℃并保持30min。浓缩反应混合物并通过使用DCM和MeOH作为洗脱剂的正相色谱纯化残余物，以提供绿色膜状期望产物29mg,19％。MSESImz:398.3M+H+。1HNMR500MHz,CDCl3δ8.71d,J＝4.7Hz,1H,7.58s,1H,7.23d,J＝13.8Hz,1H,7.03-6.94m,1H,6.61s,1H,5.82-5.71m,1H,5.19-5.09m,2H,4.75br.s.,1H,4.15-4.09m,3H,3.19-3.10m,1H,2.67br.s.,1H,2.28-2.15m,2H,1.54-1.39m,9H,1.34-1.28m,3H。9E.9R,13S-13-氨基-3,9-二甲基-3,4,7,17-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮的制备向N-[9R,10E,13S-3,9-二甲基-8-氧代-3,4,7,17-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,10,14,16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯29mg,0.073mmol的EtOH3mL溶液中添加PtO24mg。用氢吹扫反应混合物，然后在55psi下氢化。在3h后，经由0.45μM过滤器过滤反应混合物并浓缩，以提供深色固体MSESImz:400.3M+H+。将深色固体残余物溶解于4NHCl二噁烷1ml和MeOH1ml。在3h后，浓缩混合物并将所得HCl盐溶解于DCMMeOH中且通过碱性柱，以提供深色固体状9R,13S-13-氨基-3,9-二甲基-3,4,7,17-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮21mg,96％，其未经进一步纯化即用于下一步骤。MSESImz:300.2M+H+。实施例10.9R,13S-13-{4-[5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,17-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸盐的制备向如实施例6中所述制备的6-[5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基]嘧啶-4-醇0.019g,0.060mmol于CH3CN0.4ml中的溶液中添加HATU0.030g,0.078mmol和DBU0.014mL,0.090mmol。在30min后，添加如实施例9中所述制备的9R,13S-13-氨基-3,9-二甲基-3,4,7,17-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮和DMF0.2ml。在18h后，用DMF稀释反应混合物，过滤并浓缩。通过反相HPLC使用Luna5U30×100mm10:90ACNH2O至90:10ACNH2O,0.1％TFA20％B开始，14min梯度纯化残余物。浓缩期望级分并冷冻干燥，以提供灰白色固体状9R,13S-13-{4-[5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,17-三氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮11.9mg,27％。MSESImz:590.3M+H+。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.78-8.70m,1H,8.41-8.33m,2H,7.92-7.85m,2H,7.80-7.73m,1H,7.71-7.65m,1H,7.51s,1H,7.21dd,J＝5.3,1.8Hz,1H,6.50-6.42m,1H,5.77dd,J＝12.5,3.1Hz,1H,4.23-4.16m,3H,2.69-2.58m,1H,2.41dd,J＝7.5,4.2Hz,1H,2.22-2.09m,1H,2.07-1.96m,1H,1.74-1.60m,1H,1.38d,J＝7.7Hz,2H,1.15d,J＝7.0Hz,3H。分析型HPLC方法A：RT＝7.38min，纯度＝96％。实施例11.9R,13S-13-{4-[5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3-2H3甲基-9-甲基-3,4,7,17-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸盐的制备11A.1-2H3甲基-4-硝基-1H-吡唑的制备将4-硝基-1H-吡唑10.3g,91mmol溶解于THF200ml中并冷却至0℃。向该溶液中逐份添加NaH60％,4.37g,109mmol并再冷搅拌0.5h。然后向该冷的乳状溶液中逐滴添加CD3I6.23ml,100mmol并将反应混合物冷搅拌3h，然后升温至室温并于该温度搅拌过夜。将反应混合物用冷水200ml淬灭，用EtOAc2×200ml萃取并用MgSO4干燥。过滤溶液并浓缩，从而产生黄色固体。自己烷乙酸乙酯使物质重结晶，提供黄色固体状期望化合物11.5g,97％。1HNMRCDCl3δ8.85s,1H,8.82s,1H。11B.N-[1S-1-{2-[1-2H3甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基]吡啶-4-基}丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯的制备白色泡沫N-[1S-1-{2-[1-2H3甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基]吡啶-4-基}丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯0.80g,70％以与如实施例9A中所述的N-[1S-1-[2-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基吡啶-4-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯相同的方式通过用1-2H3甲基-4-硝基-1H-吡唑替换1-甲基-4-硝基-1H-吡唑来制备。MSESImz:377.5M+H+。1HNMR500MHz,CDCl3δ8.73d,J＝5.2Hz,1H,8.28-8.15m,1H,7.59s,1H,7.43-7.34m,1H,5.73-5.63m,1H,5.24-5.18m,2H,4.99br.s.,1H,4.83br.s.,1H,2.69-2.42m,2H,1.45br.s.,9H。11C.N-[1S-1-{2-[4-氨基-1-2H3甲基-1H-吡唑-5-基]吡啶-4-基}丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯的制备褐色固体N-[1S-1-{2-[4-氨基-1-2H3甲基-1H-吡唑-5-基]吡啶-4-基}丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯0.56g,76％以与如实施例9B中所述的N-[1S-1-[2-4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基吡啶-4-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯相同的方式通过用N-[1S-1-{2-[1-2H3甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基]吡啶-4-基}丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯替换如实施例9A中所述制备的N-[1S-1-[2-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基吡啶-4-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯来制备。MSESImz:347.3M+H+。11D.N-[1S-1-{2-[1-2H3甲基-4-[2R-2-甲基丁-3-烯酰氨基]-1H-吡唑-5-基]吡啶-4-基}丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯的制备黄色固体N-[1S-1-{2-[1-2H3甲基-4-[2R-2-甲基丁-3-烯酰氨基]-1H-吡唑-5-基]吡啶-4-基}丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯0.49g,72％以与如实施例9C中所述的N-[1S-1-2-{1-甲基-4-[2R-2-甲基丁-3-烯酰氨基]-1H-吡唑-5-基}吡啶-4-基丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯相同的方式通过用N-[1S-1-{2-[4-氨基-1-2H3甲基-1H-吡唑-5-基]吡啶-4-基}丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯替换如实施例9B中所述制备的N-[1S-1-[2-4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基吡啶-4-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯来制备。MSESImz:429.08M+H+。1HNMR500MHz,CDCl3δ10.13br.s.,1H,8.56-8.50m,1H,8.25s,1H,7.42-7.35m,1H,7.15-7.08m,1H,5.92ddd,J＝17.1,10.1,8.0Hz,1H,5.68-5.56m,1H,5.26-5.19m,3H,5.16-5.11m,2H,4.88br.s,1H,4.70br.s.,1H,3.12quin,J＝7.2Hz,1H,2.57-2.39m,1H,1.36br.s.,9H,1.30d,J＝6.9Hz,3H。11E.N-[9R,10E,13S-3-2H3甲基-9-甲基-8-氧代-3,4,7,17-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,10,14,16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯的制备绿色固体N-[9R,10E,13S-3-2H3甲基-9-甲基-8-氧代-3,4,7,17-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,10,14,16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯64mg,33％以与如实施例9D中所述的N-[9R,10E,13S-3,9-二甲基-8-氧代-3,4,7,17-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,10,14,16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯相同的方式通过用N-[1S-1-{2-[1-2H3甲基-4-[2R-2-甲基丁-3-烯酰氨基]-1H-吡唑-5-基]吡啶-4-基}丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯替换如实施例9C中所述制备的N-[1S-1-2-{1-甲基-4-[2R-2-甲基丁-3-烯酰氨基]-1H-吡唑-5-基}吡啶-4-基丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯来制备。MSESImz:401.3M+H+。1HNMR500MHz,CDCl3δ8.67br.s.,1H,7.55s,1H,7.20br.s.,1H,6.97s,1H,6.75br.s.,1H,5.74br.s.,1H,5.14br.s.,2H,4.76br.s.,1H,3.13br.s.,1H,2.66br.s,1H,2.20s,1H,1.47br.s.,9H,1.28br.s.,3H。11F.9R,13S-13-氨基-3-2H3甲基-9-甲基-3,4,7,17-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮的制备褐色固体9R,13S-13-氨基-3-2H3甲基-9-甲基-3,4,7,17-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮48mg以与如实施例9E中所述的9R,13S-13-氨基-3,9-二甲基-3,4,7,17-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮相同的方式用N-[9R,10E,13S-3-2H3甲基-9-甲基-8-氧代-3,4,7,17-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,10,14,16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯替换如实施例9D中所述制备的N-[9R,10E,13S-3,9-二甲基-8-氧代-3,4,7,17-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,10,14,16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯来制备。MSESImz:303.3M+H+。11G.9R,13S-13-{4-[5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3-2H3甲基-9-甲基-3,4,7,17-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸盐的制备白色固体9R,13S-13-{4-[5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3-2H3甲基-9-甲基-3,4,7,17-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸盐10.8mg,18％以与如实施例10中所述的9R,13S-13-{4-[5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,17-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮相同的方式通过用如实施例11F中所述制备的9R,13S-13-氨基-3-2H3甲基-9-甲基-3,4,7,17-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮替换如实施例9E中所述制备的9R,13S-13-氨基-3,9-二甲基-3,4,7,17-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮来制备。MSESImz:593.3M+H+。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.78-8.69m,1H,8.42-8.33m,2H,7.92-7.86m,2H,7.80-7.74m,1H,7.69-7.64m,1H,7.52s,1H,7.21dd,J＝5.3,1.5Hz,1H,6.51-6.43m,1H,5.77dd,J＝12.5,3.3Hz,1H,2.62ddd,J＝9.5,6.7,3.4Hz,1H,2.48-2.38m,1H,2.22-2.11m,1H,2.06-1.97m,1H,1.69-1.59m,1H,1.42-1.33m,2H,1.15d,J＝6.8Hz,3H。分析型HPLC方法A：RT＝7.26min，纯度＝96％。实施例12.6-{5-氯-2-[4-三氟甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇的制备12A.4-{5-氯-2-[4-三氟甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶的制备在0℃向如实施例6B中所述制备的4-氯-2-6-甲氧基嘧啶-4-基苯胺1.0g,4.24mmol于ACN60.6ml中的溶液中添加亚硝酸3-甲基丁基酯0.86ml,6.36mmol，之后逐滴添加叠氮基三甲基硅烷0.84ml,6.36mmol。观察到气体逸出。在10分钟后，移除冰浴，且使反应混合物升温至室温。注意，芳基叠氮化物潜在地爆炸。在2h后，添加Cu2O61mg,0.42mmol，之后经5min的时段缓慢鼓泡3,3,3-三氟丙-1-炔气体。再过10min后，在DCM与饱和NH4Cl水溶液之间分配反应混合物，然后分离各层。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化产生黄色固体状4-{5-氯-2-[4-三氟甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶1.46g,97％产率。MSESImz:356.1M+H+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.62d,J＝1.1Hz,1H,8.00d,J＝0.7Hz,1H,7.75d,J＝2.4Hz,1H,7.66-7.60m,1H,7.52d,J＝8.6Hz,1H,6.60d,J＝1.1Hz,1H,3.98s,3H。19FNMR376MHz,CDCl3δ-61.10s。12B.6-{5-氯-2-[4-三氟甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇的制备向4-{5-氯-2-[4-三氟甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶1.46g,4.10mmol于AcOH10ml中的溶液中添加48％HBr水5ml,44.2mmol。将混合物在85℃搅拌1h。将反应混合物浓缩至干燥，然后在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离各层并用EtOAc2×萃取水层。合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在真空下减少溶剂直至开始形成某种固体为止。将所得悬浮液与Et2O一起研磨。过滤固体并用Et2O洗涤，以产生浅黄色固体状6-{5-氯-2-[4-三氟甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇1g,71.3％产率。MSESImz:342.0M+H+。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.83d,J＝0.7Hz,1H,7.99d,J＝0.9Hz,1H,7.87d,J＝2.2Hz,1H,7.79-7.72m,1H,7.70-7.62m,1H,6.45d,J＝0.9Hz,1H。19FNMR376MHz,CD3ODδ-62.61s。实施例13.9R,13S-13-氨基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮的制备13A.1-甲基-4-硝基-1H-吡唑的制备向4-硝基-1H-吡唑2.5g,22.11mmol于THF50mL中的溶液中添加NaH0.973g,24.32mmol并将混合物在室温搅拌5min。然后向该悬浮液中添加CH3I1.382mL,22.11mmol并在室温搅拌过夜。然后，用EtOAc2×25mL稀释反应混合物并用盐水25mL洗涤。浓缩有机层，之后使用正相色谱纯化，以产生白色固体状1-甲基-4-硝基-1H-吡唑1.9g,80％产率。1HNMR400MHz,CDCl3δppm8.12s,1H,8.06s,1H,3.97s,3H。13B.S-1-4-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基吡啶-2-基丁-3-烯-1-基氨基甲酸叔丁酯的制备向N2冲洗的耐压小瓶中添加S-1-4-氯吡啶-2-基丁-3-烯-1-基氨基甲酸叔丁酯3.0g,10.61mmol、1-甲基-4-硝基-1H-吡唑1.348g,10.61mmol、二金刚烷-1-基丁基膦1.141g,3.18mmol、PvOH0.369ml,3.18mmol和K2CO34.40g,31.8mmol。然后向上述混合物中添加DMF21mL并将小瓶用N2吹扫5min。然后向该混合物中添加PdOAc20.476g,2.122mmol。将反应混合物再次用N2短暂吹扫。密封小瓶并在120℃在油浴中加热4h。使反应混合物冷却至室温并在10％LiCl水溶液15mL与EtOAc30mL之间分配。用EtOAc2×20mL萃取水层，且用盐水15mL洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。然后使用正相色谱纯化粗产物，以产生棕色油状S-1-4-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基吡啶-2-基丁-3-烯-1-基氨基甲酸叔丁酯1.2g,29％产率。MSESImz:374.4M+H+。13C.S-1-4-4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基吡啶-2-基丁-3-烯-1-基氨基甲酸叔丁酯的制备将S-1-4-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基吡啶-2-基丁-3-烯-1-基氨基甲酸叔丁酯1.2g,3.21mmol于MeOH10mL和AcOH1mL中的溶液在油浴中加热至40℃。然后向上述澄清溶液中以3份50:25:25％缓慢添加Zn0.420g,6.43mmol并在相同温度搅拌5min。通过LCMS监测反应混合物，且一旦反应完成，然后向冷却的反应混合物中添加1gK2CO31g用于1mLAcOH和1mL水。然后将反应混合物搅拌5min。然后经垫过滤反应混合物并在真空中浓缩，以产生粗产物。然后在EtOAc30mL与饱和NaHCO315mL水溶液之间分配粗产物。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。然后使用正相色谱纯化粗产物，以产生浅棕色油状S-1-4-4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基吡啶-2-基丁-3-烯-1-基氨基甲酸叔丁酯0.88g,76％产率。MSESImz:344.4M+H+。13D.S-1-4-1-甲基-4-R-2-甲基丁-3-烯酰氨基-1H-吡唑-5-基吡啶-2-基丁-3-烯-1-基氨基甲酸叔丁酯的制备向N2冲洗的3颈250mL圆底烧瓶中添加S-1-4-4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基吡啶-2-基丁-3-烯-1-基氨基甲酸叔丁酯620mg,1.805mmol和EtOAc15mL的溶液。使溶液冷却至-10℃并添加如实施例2中制备的R-2-甲基丁-3-烯酸271mg,2.71mmol、吡啶0.437mL,5.42mmol和2.149mL,3.61mmol。移除冷却浴并使溶液升温至室温，然后搅拌20h的时段。添加水15mL和EtOAc15mL并将混合物搅拌30min。分离有机相并用EtOAc15mL萃取水层。用盐水15mL洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用己烷EtOAc梯度洗脱的正相色谱纯化产生S-1-4-1-甲基-4-R-2-甲基丁-3-烯酰氨基-1H-吡唑-5-基吡啶-2-基丁-3-烯-1-基氨基甲酸叔丁酯0.26g,34％产率。MSESImz:426.5[M+H]+。13E.N-[9R,10E,13S-3,9-二甲基-8-氧代-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,10,14,16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯的制备向N2冲洗的250mL3颈圆底烧瓶中添加S-1-4-1-甲基-4-R-2-甲基丁-3-烯酰氨基-1H-吡唑-5-基吡啶-2-基丁-3-烯-1-基氨基甲酸叔丁酯266mg,0.625mmol于DCE18mL中的溶液。将溶液用氩喷射15min。以一份添加GrubbsII213mg,0.250mmol。将反应混合物在微波中加热至120℃并保持30min。在冷却至室温后，移除溶剂并通过用DCMMeOH梯度洗脱的正相色谱来纯化残余物，以产生褐色固体状N-[9R,10E,13S-3,9-二甲基-8-氧代-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,10,14,16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯60mg,23％产率。MSESImz:398.4[M+H]+。13F.N-[9R,13S-3,9-二甲基-8-氧代-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯的制备将PdC0.016g,0.015mmol添加至100mLParr氢化烧瓶中，该烧瓶含有N-[9R,10E,13S-3,9-二甲基-8-氧代-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,10,14,16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯60mg,0.151mmol于EtOH6mL中的溶液。将烧瓶用N2吹扫并加压至55psiH2，且将其搅拌5h。经由垫过滤反应混合物并浓缩，以产生褐色固体状N-[9R,13S-3,9-二甲基-8-氧代-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯48mg,76％产率。MSESImz:400.5[M+H]+。13G.9R,13S-13-氨基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮的制备向N-[9R,13S-3,9-二甲基-8-氧代-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯48mg,0.120mmol于DCM2.5mL中的溶液中添加TFA0.6mL,7.79mmol且将反应混合物在室温搅拌1.5h。然后浓缩反应混合物，以产生棕色固体状9R,13S-13-氨基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮双三氟乙酸盐63mg,94％产率，然后将其溶解于MeOH1mL中，以产生澄清棕色溶液。将溶液添加至预清洗的StratoSpheresSPEPL-HCO3MP树脂柱中。重力过滤，用MeOH洗脱，产生澄清浅黄色滤液。浓缩提供浅黄色固体状9R,13S-13-氨基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮25mg,93％。MSESImz:300.4[M+H]+。实施例14.9R,13S-13-氨基-3-2H3甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮的制备14A.1-2H3甲基-4-硝基-1H-吡唑的制备将DIAD5.59mL,28.7mmol添加至4-硝基-1H-吡唑2.5g,22.11mmol、CD3OD0.898mL,22.11mmol和Ph3P树脂结合8.84g,26.5mmol于THF40ml中的溶液中并搅拌过夜。用水淬灭反应，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过用DCMMeOH梯度洗脱的正相色谱纯化粗产物，以提供白色固体状期望产物1.92g,14.76mmol,66.7％产率。MSESImz:131.0M+H+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.13d,J＝0.4Hz,1H,8.05s,1H。14B.N-[1S-1-{4-[1-2H3甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯的制备向大型微波小瓶中添加S-1-4-氯吡啶-2-基丁-3-烯-1-基氨基甲酸叔丁酯2.61g,9.22mmol、1-2H3甲基-4-硝基-1H-吡唑1.0g,7.69mmol、二金刚烷-1-基丁基膦0.413g,1.15mmol、K2CO33.19g,23.06mmol和特戊酸0.268ml,2.306mmol和DMF15.37ml。将反应混合物用氩吹扫10min，添加PdOAc20.173g,0.769mmol，密封小瓶，且在115℃搅拌过夜。然后在EtOAc与H2O之间分配反应混合物。用额外EtOAc2×萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过用己烷EtOAc梯度洗脱的正相色谱纯化残余物，以产生淡紫色泡沫状期望产物1.49g,3.96mmol,51.5％产率。MSESImz:377.0M+H+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.77d,J＝4.8Hz,1H,8.21s,1H,7.26s,1H,7.23dd,J＝5.1,1.5Hz,1H,5.78-5.65m,1H,5.55d,J＝6.8Hz,1H,5.14-5.03m,2H,4.89d,J＝6.8Hz,1H,2.66t,J＝6.6Hz,2H,1.44s,9H。14C.N-[1S-1-{4-[4-氨基-1-2H3甲基-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯的制备将N-[1S-1-{4-[1-2H3甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯1.45g,3.85mmol溶解于丙酮15ml水3ml中，冷却至0℃，并添加NH4Cl1.030g,19.26mmol和锌2.52g,38.5mmol，之后移除冰浴。在1h后，过滤反应混合物并用水30ml和EtOAc50ml分配滤液。用EtOAc2×50ml萃取水层。用盐水20ml洗涤合并的有机层，干燥MgSO4，过滤并浓缩。通过用DCMMeOH梯度洗脱的正相色谱纯化残余物，以提供期望产物0.62g,46.5％。MSESImz:347.2M+H+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.67dd,J＝5.1,0.7Hz,1H,7.26-7.23m,2H,7.21dd,J＝5.1,1.5Hz,1H,5.79-5.66m,1H,5.58d,J＝7.3Hz,1H,5.11-5.05m,2H,4.86q,J＝6.6Hz,1H,2.64t,J＝6.7Hz,2H,1.44s,9H。14D.N-[1S-1-{4-[1-2H3甲基-4-[2R-2-甲基丁-3-烯酰氨基]-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯的制备将EtOAc17.900ml中的R-2-甲基丁-3-烯酸233mg,2.327mmol、N-[1S-1-{4-[4-氨基-1-2H3甲基-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯620mg,1.79mmol、吡啶0.433ml,5.37mmol在Ar下冷却至-10℃，之后逐滴添加50％wt，于EtOAc中2.131ml,3.58mmol且然后逐渐升温至室温。在3.5h后，用EtOAc稀释反应混合物，用1.5MK2HPO4且之后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后通过用己烷EtOAc梯度洗脱的正相色谱将粗产物纯化成黄色泡沫状期望产物529mg,1.234mmol,69.0％产率。MSESImz:429.2M+H+。14E.N-[9R,10E,13S-3-2H3甲基-9-甲基-8-氧代-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,10,14,16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯的制备在5个大型微波小瓶中等量装填以下物质：将经脱气的DCE90ml中的N-[1S-1-{4-[1-2H3甲基-4-[2R-2-甲基丁-3-烯酰氨基]-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯0.51g,1.190mmol在120℃在GrubbsII0.404g,0.476mmol存在下辐照30min。合并反应混合物，浓缩，并通过用己烷EtOAc梯度洗脱的正相柱色谱纯化残余物，以产生棕色固体状期望产物0.124g,26.0％。MSESImz:401.2M+H+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.66d,J＝5.1Hz,1H,7.52s,1H,7.19d,J＝4.8Hz,1H,6.80s,1H,6.37d,J＝7.5Hz,1H,5.68t,J＝11.2Hz,1H,4.82-4.63m,2H,3.12-2.93m,2H,1.93q,J＝11.1Hz,1H,1.48s,9H,1.15d,J＝5.9Hz,3H。14F.N-[9R,13S-3-2H3甲基-9-甲基-8-氧代-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯的制备向N-[9R,10E,13S-3-2H3甲基-9-甲基-8-氧代-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,10,14,16-六烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯0.120g,0.300mmol于EtOH10ml中的经搅拌溶液中添加PtO26.80mg,0.030mmol。使悬浮液经受氢气氛55psi达1h。经由塞过滤催化剂并浓缩滤液。产物0.104g,86％未经进一步纯化原样继续用于下一反应。MSESImz:403.2M+H+。14G.9R,13S-13-氨基-3-2H3甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮的制备将二噁烷1.621ml中的4.0MHCl添加至N-[9R,13S-3-2H3甲基-9-甲基-8-氧代-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-13-基]氨基甲酸叔丁酯0.100g,0.248mmol于MeOH3ml中的搅拌溶液中并搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干燥并置于高真空下。通过溶解于MeOH中使盐酸盐游离碱化，通过树脂结合的NaHCO3管柱StratospheresSPE；500mg,0.90mmol载量并浓缩滤液。该物质原样继续用于以下反应。MSESImz:303.4M+H+。实施例15.9R,13S-13-4-{5-氯-2-[4-三氟甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸盐的制备向含有无水ACN0.5mL中的如实施例12中所述制备的6-{5-氯-2-[4-三氟甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇22.8mg,0.067mmol、HATU33.0mg,0.087mmol的闪烁小瓶中添加DBU15mL,0.100mmol。在30min后，添加如实施例13中所述制备的9R,13S-13-氨基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮20mg,0.067mmol于0.5mlCH3CN和DMF0.1ml中的溶液。将所得溶液在室温搅拌2h，然后通过反相色谱纯化，在浓缩及冻干后，以产生白色固体状9R,13S-13-4-{5-氯-2-[4-三氟甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸盐26.98mg,53.1％产率。MSESImz:624.3M+H+。1HNMR400MHz,CD3ODd8.81d,J＝0.7Hz,1H,8.75s,1H,8.70d,J＝5.3Hz,1H,7.89d,J＝2.4Hz,1H,7.77-7.72m,1H,7.72-7.66m,2H,7.53dd,J＝5.1,1.5Hz,1H,7.49s,1H,6.43s,1H,6.02-5.93m,1H,4.04s,3H,2.70td,J＝6.7,3.3Hz,1H,2.27tt,J＝12.7,4.4Hz,1H,2.12-1.94m,2H,1.66-1.52m,1H,1.45ddd,J＝15.0,9.8,5.0Hz,1H,1.00d,J＝7.0Hz,3H,0.69br.s.,1H。19FNMR376MHz,CD3ODd-62.54s,-77.44s。分析型HPLC方法A：RT＝11.02min，纯度＝96.7％。实施例16.9R,13S-13-4-{5-氯-2-[4-三氟甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基-3-2H3甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸盐的制备9R,13S-13-4-{5-氯-2-[4-三氟甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基-3-2H3甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸盐11mg,30％产率以与实施例15中所述的操作类似的方式通过用如实施例14中所述制备的9R,13S-13-氨基-3-2H3甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮15mg,0.050mmol替换9R,13S-13-氨基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮来制备。MSESImz:627.3M+H。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.81s,1H,8.77-8.66m,2H,7.89d,J＝2.2Hz,1H,7.79-7.64m,3H,7.59-7.51m,1H,7.49s,1H,6.44s,1H,5.97dd,J＝12.4,3.9Hz,1H,2.76-2.62m,J＝6.5,3.4,3.4Hz,1H,2.34-2.21m,1H,2.12-1.94m,2H,1.68-1.53m,1H,1.51-1.39m,1H,1.00d,J＝6.8Hz,3H,0.78-0.63m,1H。分析型HPLC方法A：RT＝8.64min，纯度＝99.4％。实施例17.9R,13S-13-4-{5-氯-2-[4-三氟甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基-3-二氟甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸盐的制备9R,13S-13-4-{5-氯-2[4-三氟甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基-3-二氟甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸盐20mg,50％产率以与实施例15中所述的操作类似的方式通过用9R,13S-13-氨基-3-二氟甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮17mg,0.051mmol替换9R,13S-13-氨基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮来制备。MSESImz:660.3M+H。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.81d,J＝3.7Hz,2H,8.71d,J＝5.1Hz,1H,7.89d,J＝2.2Hz,1H,7.81-7.62m,5H,7.56-7.46m,1H,6.44s,1H,6.00dd,J＝12.7,4.5Hz,1H,2.70td,J＝6.5,3.0Hz,1H,2.32-2.20m,1H,2.10-1.91m,2H,1.65-1.51m,1H,1.51-1.39m,1H,0.99d,J＝6.8Hz,3H,0.70-0.51m,1H。分析型HPLC方法A：RT＝9.74min，纯度＝97.8％。实施例18.9R,13S-13-4-{5-氯-2-[4-三氟甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基-3,9-二甲基-3,4,7,17-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸盐的制备灰白色固体9R,13S-13-4-{5-氯-2-[4-三氟甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基-3,9-二甲基-3,4,7,17-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮,TFA盐9mg,20％系以与实施例10的相同方式用实施例12B中所述制备的6-{5-氯-2-[4-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇替换实施例6中所述制备的6-[5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基]嘧啶-4-醇来制备。MSESImz:624.3M+H+。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.84d,J＝0.7Hz,1H,8.71d,J＝5.1Hz,1H,8.29s,1H,7.91d,J＝2.4Hz,1H,7.86s,1H,7.80-7.75m,1H,7.72s,1H,7.51s,1H,7.17dd,J＝5.3,1.8Hz,1H,6.52d,J＝0.7Hz,1H,5.77dd,J＝12.4,3.2Hz,1H,4.18s,3H,2.64-2.56m,1H,2.38br.s.,1H,2.11dd,.7＝13.1,3.6Hz,1H,2.02-1.95m,1H,1.64d,J＝6.8Hz,1H,1.39dd,J＝16.9,8.1Hz,2H,1.14d,J＝6.8Hz,3H。分析型HPLC方法A：RT＝8.05min，纯度＝95％。实施例19.9R,13S-13-4-{5-氯-2-[4-三氟甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基-3-2H3甲基-9-甲基-3,4,7,17-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸盐的制备灰白色固体9R,13S-13-4-{5-氯-2-[4-三氟甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基-3-2H3甲基-9-甲基-3,4,7,17-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸盐11.7mg,23％以与实施例10相同的方式用如实施例12B中所述制备的6-{5-氯-2-[4-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇替换如实施例6中所述制备的6-[5-氯-2-4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基苯基]嘧啶-4-醇来制备。同样，用如实施例6F中所述制备的9R,13S-13-氨基-3-2H3甲基-9-甲基-3,4,7,17-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮替换如实施例9中所述制备的9R,13S-13-氨基-3,9-二甲基-3,4,7,17-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮。MSESImz:627.3M+H+。1HNMR400MHz,CD3OD88.86-8.82m,1H,8.75-8.69m,1H,8.28s,1H,7.94-7.87m,1H,7.86s,1H,7.80-7.76m,1H,7.74-7.69m,1H,7.51s,1H,7.20-7.09m,1H,6.56-6.51m,1H,5.77dd,J＝12.5,3.3Hz,1H,2.67-2.58m,1H,2.47-2.37m,2H,2.19-2.06m,1H,2.03-1.96m,1H,1.73-1.60m,1H,1.48-1.31m,2H,1.14d,J＝6.8Hz,3H。分析型HPLC方法A：RT＝8.02min，纯度＝96％。实施例20.1-4-氯-2-1-5R,9S-21,5-二甲基-4-氧代-21H-3-氮杂-12,4-吡啶-25,4-吡唑并环壬番cyclononaphane-9-基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基苯基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸三氟乙酸盐的制备20A.N-4-氯-2-6-甲氧基嘧啶-4-基苯基-2,2,2-三氟乙酰胺的制备向如实施例6B中所述制备的4-氯-2-6-甲氧基嘧啶-4-基苯胺0.523g,2.219mmol和三氟乙酸酐0.376ml,2.66mmol于DCM17.47ml中的溶液中添加TEA0.371ml,2.66mmol。在1h后，浓缩反应混合物并通过正相色谱纯化，以产生白色固体状N-4-氯-2-6-甲氧基嘧啶-4-基苯基-2,2,2-三氟乙酰胺0.684g,93％产率。MSESImz:332.1M+H+。1HNMR400MHz,CDCl3-dδ13.95br.s.,1H,8.83d,J＝1.1Hz,1H,8.59d,J＝9.0Hz,1H,7.76d,J＝2.4Hz,1H,7.49dd,J＝9.0,2.4Hz,1H,7.16d,J＝0.9Hz,1H,4.09s,3H。20B.N-4-氯-2-6-羟基嘧啶-4-基苯基-2,2,2-三氟乙酰胺的制备在60℃向N-4-氯-2-6-甲氧基嘧啶-4-基苯基-2,2,2-三氟乙酰胺0.68g,2.05mmol于THF13.67ml中的经搅拌溶液中添加48％HBrH2O1.693ml,14.97mmol。在3h后，浓缩反应混合物，用饱和NaHCO340ml淬灭，并用EtOAc3×30ml萃取。用盐水15mL洗涤合并的有机层并干燥MgSO4。通过正相色谱纯化残余物，以产生期望产物0.195g,30％。MSESImz:318.1M+H+。1HNMR:400MHz,CDCl3-dδ8.50d,J＝9.0Hz,1H,8.27s,1H,7.66d,J＝2.4Hz,1H,7.57-7.49m,1H,6.89s,1H。20C.5R,9S-9-4-2-氨基-5-氯苯基-6-氧代嘧啶-16H-基-21,5-二甲基-21H-3-氮杂-12,4-吡啶-25,4-吡唑并环壬番-4-酮的制备向含有N-4-氯-2-6-羟基嘧啶-4-基苯基-2,2,2-三氟乙酰胺0.035g,0.110mmol和HATU0.054g,0.143mmol于ACN1.10ml中的白色悬浮液的1打兰小瓶中添加DBU0.025ml,0.165mmol。在10min后，添加实施例90.033g,0.110mmol于DMF1.102ml中的紫色溶液。在搅拌过夜后，将反应混合物用水稀释，用EtOAc3×萃取，将有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化粗产物，以产生黄色泡沫状期望中间体在1HNMR中还观察到30％不期望异构体。该物质继续用于后续反应。通过将化合物溶解于MeOH2ml中、用HCl1ml处理并加热至75℃移除三氟乙酰胺基团。在2h后，移除有机物并将水层冷冻干燥。通过将残余物溶解于MeOH中并通过两个连续NaHCO3管柱500mg中和HCl盐并浓缩滤液，以产生黄色泡沫状期望产物0.040g,0.079mmol,72.0％产率。MSESImz:504.3M+H+。20D.1-4-氯-2-1-5R,9S-21,5-二甲基-4-氧代-21H-3-氮杂-12,4-吡啶-25,4-吡唑并环壬番-9-基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基苯基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸三氟乙酸盐的制备在0℃向20C0.040g,0.079mmol于ACN1.134ml中的黄色溶液中添加ACN0.25ml中的亚硝酸异戊酯0.032ml,0.238mmol，之后逐滴添加ACN0.25ml中的叠氮基三甲基硅烷0.031ml,0.238mmol。在10min后，移除冷浴，并使反应混合物升温至室温。在1h后，在室温添加丙炔酸叔丁酯0.050g,0.397mmolACN0.25ml和Cu2O1.136mg,7.94μmol。在6h后，将反应混合物用DCM稀释并用饱和NH4Cl、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以产生黄色油。通过正相色谱纯化粗物质，以产生黄色泡沫状期望中间体。通过用50％TFADCM处理来水解叔丁酯。在1h后，浓缩反应混合物，通过反相色谱纯化，并冷冻干燥，以产生期望产物15mg,25％。使此物质经受手性纯化，以移除任何剩余残余不期望异构体。在使用IC,21×250mmID,5μ、使用40％MeOH:ACN:FA60％CO2以45.0mLmin、100巴及40℃的手性HPLC分离后，标题化合物为早期洗脱的异构体。MSESImz:600.3M+H+。1HNMR:400MHZ,ACN-d3d8.66d,J＝5.1Hz,1H,8.41s,1H,8.07s,1H,7.83-7.77m,2H,7.73-7.66m,2H,7.65-7.61m,1H,7.37s,1H,6.99d,J＝4.2Hz,1H,6.39s,1H,5.66-5.61m,1H,4.12s,3H,2.52br.s.,1H,2.25-2.19m,1H,2.07-2.01m,1H,1.54dd,J＝13.4,5.5Hz,1H,1.31d,J＝7.9Hz,1H,1.19-1.14m,1H,1.05d,J＝6.8Hz,3H。分析型HPLC方法A：RT＝5.31min，纯度95％。实施例21.1-4-氯-2-{1-[9R,13S-3,9-二甲基-8-氧代-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-13-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸三氟乙酸盐的制备21A.1-[4-氯-2-6-甲氧基嘧啶-4-基苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯的制备向如实施例4B中所述制备的4-氯-2-6-甲氧基嘧啶-4-基苯胺0.400g,1.70mmol于CH3CN24.2mL中的冷却0℃澄清黄色溶液中添加亚硝酸异戊酯0.34mL,2.55mmol，之后逐滴添加叠氮基三甲基硅烷0.34mL,2.55mmol。观察到气体逸出。在10min后，移除冷浴，且使反应混合物升温至室温且在室温搅拌1h。形成黄色悬浮液。随后，添加丙炔酸乙酯0.500g,5.09mmol和Cu2O0.024g,0.17mmol。在1h后，将浑浊浅绿色反应混合物用DCM稀释并用饱和NH4Cl水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以产生黄色油。通过正相色谱纯化产生黄色固体状1-[4-氯-2-6-甲氧基嘧啶-4-基苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯0.507g,83％产率。MSESImz:360.0M+H+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.65d,J＝1.1Hz,1H,8.19s,1H,7.75d,J＝2.4Hz,1H,7.62dd,J＝8.4,2.4Hz,1H,7.50d,J＝8.4Hz,1H,6.56d,J＝1.1Hz,1H,4.44q,J＝7.3Hz,2H,3.96s,3H,1.42t,J＝7.2Hz,3H。21B.1-[4-氯-2-6-羟基嘧啶-4-基苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯的制备向1-[4-氯-2-6-甲氧基嘧啶-4-基苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯0.200g,0.56mmol于CH3CN3mL中的悬浮液中添加TMS-I0.38mL,2.78mmol。将所得澄清黄色溶液在50℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温且然后将其倒入10％硫代硫酸钠与饱和NaHCO3水溶液的混合物中。用DCM3×萃取反应混合物。合并有机层并浓缩。通过正相色谱纯化产生白色固体状1-[4-氯-2-6-羟基嘧啶-4-基苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯0.098g,51％产率。MSESImz:345.9M+H+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.30s,1H,7.97d,J＝1.1Hz,1H,7.73d,J＝2.2Hz,1H,7.62dd,J＝8.5,2.3Hz,1H,7.49d,J＝8.4Hz,1H,6.46d,J＝0.9Hz,1H,4.44q,J＝7.3Hz,2H,1.42t,J＝7.2Hz,3H。21C.1-4-氯-2-{1-[9R,13S-3,9-二甲基-8-氧代-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-13-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯三氟乙酸盐的制备向含有1-[4-氯-2-6-羟基嘧啶-4-基苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯0.035g,0.10mmol和HATU0.050g,0.13mmol于CH3CN1.0mL中的白色悬浮液的1打兰小瓶中添加DBU0.023mL,0.15mmol。将所得澄清黄色溶液在室温搅拌20min。然后添加如实施例13中所述制备的9R,13S-13-氨基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-8-酮0.030g,0.10mmol于DMF1.0mL中的澄清紫色溶液。在室温搅拌反应混合物。在3h后，停止反应，通过反相色谱直接纯化，在浓缩及冻干后，其产生灰白色固体状1-4-氯-2-{1-[9R,13S-3,9-二甲基-8-氧代-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-13-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯三氟乙酸盐0.0292g,39％产率。MSESImz:628.4M+H+。1HNMR500MHz,CD3ODδ8.81s,1H,8.78s,1H,8.70d,J＝5.2Hz,1H,7.89d,J＝2.5Hz,1H,7.74dd,J＝8.5,2.5Hz,1H,7.70-7.65m,2H,7.52dd,J＝5.0,1.7Hz,1H,7.49s,1H,6.39s,1H,5.99-5.93m,1H,4.40q,J＝7.2Hz,2H,4.05s,3H,2.74-2.66m,1H,2.32-2.23m,1H,2.11-1.93m,2H,1.64-1.54m,1H,1.50-1.41m,1H,1.38t,J＝7.2Hz,3H,1.00d,J＝6.9Hz,3H,0.73-0.61m,1H。分析型HPLC方法A：RT＝4.90min，纯度＝98.8％。21D.1-4-氯-2-{1-[9R,13S-3,9-二甲基-8-氧代-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-13-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸三氟乙酸盐的制备将1-4-氯-2-{1-[9R,13S-3,9-二甲基-8-氧代-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-13-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯三氟乙酸盐0.020g,0.027mmol于MeOH0.54mL和1.0MNaOH0.14mL,0.14mmol中的澄清无色溶液在室温搅拌。在2h后，停止反应，用1.0MHCl中和且然后浓缩反应混合物，以产生白色固体。通过反相色谱纯化，在浓缩及冻干后，产生白色固体状1-4-氯-2-{1-[9R,13S-3,9-二甲基-8-氧代-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-118,26,4,14,16-五烯-13-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸三氟乙酸盐0.0126g,64％产率。MSESImz:600.3M+H+。1HNMR500MHz,CD3ODδ8.78s,1H,8.73s,1H,8.71d,J＝5.2Hz,1H,7.89d,J＝2.2Hz,1H,7.76-7.73m,1H,7.70-7.66m,2H,7.50dd,J＝5.1,1.5Hz,1H,7.49s,1H,6.40s,1H,6.00-5.94m,1H,4.05s,3H,2.74-2.66m,1H,2.32-2.23m,1H,2.11-1.93m,2H,1.64-1.54m,1H,1.51-1.40m,1H,1.00d,J＝6.9Hz,3H,0.73-0.61m,1H。分析型HPLC方法A：RT＝3.37min，纯度＝100％。

权利要求：1.一种式I化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：环A独立地选自环B独立地选自R1独立地选自H和C1-4烷基；R2独立地选自F、Cl、CF3、CHF2和COOH；R3独立地选自H、CHF2、CD3、CH3和R4独立地选自H和F；且R5独立地选自H、F、Cl、CH3和OCH3。2.权利要求1的化合物，其中R2独立地选自F、Cl、CF3和CHF2。3.权利要求1至2中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，所述化合物具有式II：其中：R1为C1-4烷基；R2独立地选自F、Cl、CF3和CHF2；R3独立地选自CHF2、CD3和CH3；R4为H；且R5独立地选自F和Cl。4.权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，所述化合物具有式III：其中：R1为C1-4烷基；R2独立地选自F、Cl、CF3和CHF2；R3独立地选自CHF2、CD3和CH3；R4为H；且R5独立地选自F和Cl。5.权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，所述化合物具有式IV：其中：R2独立地选自F、Cl、CF3和CHF2；且R3独立地选自CHF2、CD3和CH3。6.权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，所述化合物选自：7.一种化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，所述化合物具有以下结构：8.一种化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，所述化合物具有以下结构：9.一种化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，所述化合物具有以下结构：10.一种化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，所述化合物具有以下结构：11.一种药物组合物，其包含一或多种权利要求1至10中任一项的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。12.权利要求1至11中任一项的化合物或组合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗血栓栓塞性病症的药物中的用途。13.权利要求12的用途，其中所述血栓栓塞性病症选自动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症和心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性病症。14.权利要求13的用途，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、心肌梗塞、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和因其中将血液暴露于人造表面而促使血栓形成的医学植入物、装置或操作引起的血栓形成。

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