申请/专利权人：中国人民解放军联勤保障部队第九二〇医院

申请日：2017-03-10

公开（公告）日：2019-12-31

公开（公告）号：CN106880501B

主分类号：A61K6/02(20060101)

分类号：A61K6/02(20060101);A61K6/083(20060101);A61C13/01(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2019.12.31#授权;2017.07.18#实质审查的生效;2017.06.23#公开

摘要：本发明公开了一种用于防治义齿性口炎的义齿基托。所述方法操作如下：将季铵盐包裹溴化银复合物加入到牙托粉后制成义齿基托，从而防治义齿性口炎；所述季铵盐包裹溴化银复合物通过季铵化反应将接枝单体接枝到聚‑4‑乙烯吡啶侧链上得到聚合物，随后向聚合物中缓慢添加对甲苯磺酸银，经此原位沉淀方法制得。所述接枝单体为溴己烷和或2‑溴乙基丙烯酸甲酯。本发明将季铵盐包裹溴化银纳米复合物添加至牙托粉中制备义齿基托，赋予义齿基托持久、稳定的抗菌性能，尤其适用于抑制白色念珠菌。

主权项：1.一种用于防治义齿性口炎的义齿基托，其特征在于，将季铵盐包裹溴化银复合物加入到牙托粉后制成义齿基托，从而防治义齿性口炎；所述季铵盐包裹溴化银复合物通过季铵化反应将接枝单体接枝到聚-4-乙烯吡啶侧链上得到聚合物，随后向聚合物中缓慢添加对甲苯磺酸银，经此原位沉淀方法制得；所述用于防治义齿性口炎的义齿基托的制备方法具体操作如下：将含有0.5％～1.0％ww季铵盐包裹溴化银纳米复合物的牙托粉置于球磨仪中研磨7～9h制成抗菌原母料，在于抗菌原母料内加入一定质量的牙托粉重新研磨，重新研磨后牙托粉中季铵盐包裹溴化银纳米复合物的含量为0.1％～0.3％ww，室温下按粉液重量比1.5～2.5：1，将牙托粉与甲基丙烯酸甲酯单体混合，加盖放至面团期早期，加压填入模具，固化后取出，再经600、1000、1500目水砂纸依次打磨，超声清洗15～25分钟后浸泡于去离子水中，36～40℃保存24h制备得到义齿基托。

全文数据：一种用于防治义齿性口炎的义齿基托技术领域[0001]本发明属于防治口腔常见疾病的技术领域，主要涉及一种用于防治义齿性口炎的义齿基托。背景技术[0002]全口及可摘局部义齿作为传统修复方式在口腔临床中被广泛应用，其缺点在于易引发一些口腔疾患，老年患者尤甚。义齿佩戴患者中，70%左右的患者会发生义齿性口炎，大部分口炎与白色念珠菌相关。易于黏附微生物与生物膜、粗糙与疏水性的义齿表面及白色念珠菌对常规抗菌剂的耐药等因素导致了义齿性口炎成为口腔治疗的难点之一。为此，预防义齿性口炎最有效的方法是使用具有抑制白色念珠菌生物膜形成性能的义齿基托树脂。[0003]理想抗菌剂应具有广谱、高效、长效、稳定及良好生物相容性等特征。无机抗菌剂因其具有良好的生物安全性、稳定持久的抗菌性能被广泛应用于口腔材料中。其中银离子作为优良抗菌剂，抗菌谱广，可抑制真菌、革兰阳性菌、革兰阴性菌甚至病毒的生长，且银离子对哺乳动物细胞具有低毒性，不易引起微生物耐药。而有机抗菌剂季铵盐不仅具有良好的杀菌性能，与其他抗菌剂相比，还具有渗透性强、性能稳定、皮肤刺激轻、低毒低腐蚀、生物学效应持久等优点，目前已被广泛应用于工业及制药业等领域。近年来，季铵盐型抗菌单体应用于甲基丙烯酸甲脂树脂系统的研究亦方兴未艾。但是，两类材料在抗菌时效、抗菌效率及对载体材料的影响等方面各有优缺，如何研发兼具两者优势的有机无机复合抗菌材料逐渐成为了学者们关注的热点。单独添加银纳米颗粒与树脂基质间无化学连接，仅简单分散于树脂基质中，因此，释出速率难以控制，抗菌活性随时间而降低。同时，抗菌成分的释出将影响载体材料的机械性能，且对周围组织产生一系列副作用。季铵盐单体可与树脂基质成分发生聚合反应，形成化学结合，但具有不易释出及化学性能稳定的特点，适量添加至树脂中不影响载体材料的机械性能，但有限的添加量限制了其抗菌活性，而添加量过大会导致化学结合不稳定、影响载体材料整体性能及稳定性等一系列问题的产生。发明内容[0004]针对现有技术的不足，本发明提供一种用于防治义齿性口炎的义齿基托:在义齿基托中加入季铵盐包裹溴化银纳米复合物，该材料兼具接触抗菌和银离子缓释性能，通过将其添加至牙托粉中制备义齿基托，抗菌性能显著，尤其适用于抑制白色念珠菌，用于防治义齿性口炎。[0005]本发明的技术方案如下：一种用于防治义齿性口炎的义齿基托，所述方法操作如下:将季铵盐包裹溴化银复合物加入到牙托粉后制成义齿基托，从而防治义齿性口炎；[0006]所述季铵盐包裹溴化银复合物通过季铵化反应将接枝单体接枝到聚-4-乙烯吡啶侧链上得到聚合物，随后向聚合物中缓慢添加对甲苯磺酸银，经此原位沉淀方法制得。[0007]作为优选，所述接枝单体为溴己烷和或2-溴乙基丙烯酸甲酯。[0008]所述季铵盐包裹溴化银复合物加入到牙托粉的添加量为0.1〜0.3%ww。[0009]所述季铵盐包裹溴化银复合物为AgBrNPVP，采用溴己烷作为接枝单体制备得到。接枝单体溴己烷、对甲苯磺酸银与聚-4-乙烯基吡啶的摩尔比为0.25〜0.5:0.8〜1.0:1。[0010]所述季铵盐包裹溴化银复合物为AgBrBHPVP，采用溴己烷和2-溴乙基丙烯酸甲酯作为接枝单体制备得到。溴己烷和2-溴乙基甲基丙烯酸酯作为接枝单体，提高了季铵盐包裹溴化银复合物的抗菌性能，对牙托材料的影响更小。[0011]所述溴己烷、2-溴乙基丙烯酸甲酯、对甲苯磺酸银与聚-4-乙烯基吡啶摩尔比为0.25〜0.35:0.25〜0.35:0.8〜1·0:1〇[0012]本发明提供的防治义齿性口炎方法具体操作如下:将含有0.5%〜1.5%ww季铵盐包裹溴化银纳米复合物的牙托粉置于球磨仪中研磨7〜9h制成抗菌原母料，再于抗菌原母料内加入不同质量的牙托粉重新研磨，将季铵盐包裹溴化银纳米复合物稀释至〇.1%〜0.3%ww，室温下按粉液重量比1.5〜2.5:1将上述各浓度牙托粉分别与甲基丙烯酸甲酯MMA单体混合，加盖放至面团期早期，加压填入模具，固化后取出，再经600、1000、1500目水砂纸依次打磨，超声清洗15〜25分钟后浸泡于去离子水中，36〜40°C保存24h制备得到义齿基托。[0013]本发明还提供一种含有季铵盐包裹溴化银复合物的牙托粉或义齿基托。[00M]尽管很多文献报道了将银离子和季铵盐抗菌单体分别添加入义齿基托树脂的研究，但鲜有研究将银离子与季铵盐抗菌单体两者复合的抗菌材料添加入义齿基托树脂。本发明以义齿性口炎主要致病菌一一白色念珠菌为代表，研究经一种新合成的有机无机复合抗菌剂一一季铵盐包裹纳米溴化银抗菌复合物改性室温固化义齿基托树脂对其的抗菌效果，并检测改性义齿基托树脂机械性能的变化，为研制开发新型抗菌性室温固化义齿基托树脂提供理论依据。[0015]本发明的机理如下:义齿性口炎形成的必要步骤是白色念珠菌粘附于义齿基托表面，继之形成生物膜，因此，预防义齿性口炎的关键在于控制白色念珠菌粘附及生物膜形成。将抗菌复合物键合入义齿基托树脂中，可通过银离子与季铵盐的双重抗菌效应来预防义齿性口炎的发生。其中，银离子与病原菌接触后，凭借库仑引力吸附至表面带负电荷的细菌表面，抑制细菌细胞壁表面肽聚糖的合成，破坏其完整性，穿过细胞壁后，干扰细胞膜的连续性，增加其通透性，影响细菌呼吸代谢功能，使其细胞内容物丢失死亡。季铵盐能够吸引带负电荷的细菌细胞膜，从而束缚细菌的自由活动，抑制其呼吸，即发生“接触死亡”。此夕卜，细菌在电场力的作用下，细胞壁和细胞膜上的负电荷分布不均造成细胞变形、破裂，使细胞内容物如水、蛋白质等渗出，发生“细菌溶体”现象而死亡，上述抗菌机制同白色念珠菌ATCC90028与IXMBC季铵盐包裹溴化银后的细胞形态变化吻合，即表现出胞体皱缩、内陷，内容物泄露，部分细胞裂解成碎片。季铵盐抗菌剂的局限性在于，死菌和唾液蛋白吸附于其表面，从而降低接触抗菌的有效性。而季铵盐包裹溴化银能持续缓慢释放银离子，从而杀灭修复体周围未与其直接接触的细菌，弥补了单独使用季铵盐的局限性。如图4、5所示，最初季铵盐与银离子同时发挥较强抗菌作用，故抗菌率及死活菌之比值相对均较高。老化第1周，由于银离子释放相对较快，致抗菌率下降相对较明显；从第2周起，银离子释放趋于稳定，键合于义齿基托树脂中的NPVP或BHPVP发挥稳定抗菌作用，故抗菌效应趋于稳定。因此AgBrNPVP、AgBrBHPVP改性义齿基托树脂不但具有接触抑菌效应，还显示出远达抑菌效应。[0016]与现有技术相比，本发明具有以下创新点与优越性:季铵盐包裹溴化银纳米复合物AgBrNPVP或AgBrBHPVP属于兼具有机无机抗菌材料两者优势的复合抗菌材料，将其添加至牙托粉中制备义齿基托，可赋予义齿基托更加持久、稳定的抗菌性能，尤其适用于抑制白色念珠菌，可有效防治义齿性口炎。附图说明[0017]图1为AgBrNPVP的结构图；[0018]图2为AgBrNPVP的合成路线图；[0019]图3为PVP与NPVP的FTIR波谱；[0020]图4为AgBrNPVP的XRD图像；[0021]图5为AgBrNPVP的TEM图像；[0022]图6为白色念珠菌ATCC90028孵育24hSEM图像；[0023]图7为AgBrNPVP改性义齿基托树脂对白色念珠菌ATCC90028的抗菌率图；[0024]图8为AgBrNPVP改性义齿基托树脂白色念珠菌ATCC90028生物膜死活菌染色图X40;[0025]图9为AgBrNPVP改性义齿基托树脂不同时间点转化率图；[0026]图10为AgBrNPVP改性义齿基托树脂机械性能图；[0027]图11为AgBrNPVP改性义齿基托树脂三点弯测试断面SEM图像（X1000;[0028]图12为季铵盐包裹溴化银纳米复合物AgBrBHPVP结构图；[0029]图13为季铵盐包裹溴化银纳米复合物的合成路线图；[0030]图14为激光共聚焦显微镜观察各组树脂试件表面黏附的变形链球菌（X40图；[0031]图15为各组树脂试件挠曲强度及维氏显微硬度的比较图（MPa，土s，n=9与同项测试其它组相比P0.05。[0067]图9中，粉液混合后10分钟内各组转化率上升较快，20分钟后转化率上升趋于平缓，24小时各组转化率高于70%，各组间转化率无统计学差异p0.05。[0068]4·2挠曲强度及弹性模量[0069]根据ISO4049:2009标准，每组试件9个，固化后600目水砂纸打磨至标准尺寸2X2X25mm，37°C水浴24h，精确测量试件宽w和高h。室温下，于万能实验机行三点弯测试，测试速度lmmmin，记录破坏力F，测量载荷-位移曲线图直线线段斜率k。根据以下公式求得挠曲强度FS和弹性模量FM:[0070][0071][0072]式中L=20mm，为下加荷台支点距离。测试完成后，断面喷金，场发射扫描电镜观察其形貌。[0073]挠曲强度、弹性模量及维氏显微硬度实验结果见图10JgBrNPVP添加量为0.1%、0.2%、0.3%时，改性义齿基托树脂挠曲强度、弹性模量与空白组间无统计学差异（P〇.05，随着添加量增加，维氏显微硬度随之减小，添加量为0.3%时与其他组间有统计学差异P〈0.05。[0074]图10中（A挠曲强度。⑶弹性模量。（C维氏显微硬度。每个值为又土SDn=9,..a表示与其他组比较有统计学差异P〈〇.05JgBrNPVP添加量为0.1%、0.2%、0.3%时，改性义齿基托树脂挠曲强度、弹性模量与其它组间无统计学差异P〇.05，但随着添加量增加，维氏显微硬度随之减小，添加量为0.3%时与空白组间有统计学差异P〈0.05。[0075]4.3维氏显微硬度[0076]以不锈钢模具制备直径6mm、高3mm的试件，每组9个，固化后，于抛光机上以600、1200、2000、5000目水砂纸依次打磨，形成光洁平面，37°C水浴24h。于维氏硬度计上以25g载荷对试样表面加载15s，显微镜观察，读数。每个样本随机测试3个点。[0077]场发射扫描电镜观察断面形貌[0078]三点弯试验后，试件断面喷金行场发射扫描电镜观察如图11所示，可见各样本断面无明显差异，断面除众多皱褶外，偶有小孔，呈现出具有脆性断裂特征的锋利边缘裂隙。[0079]图11中A、B、C、D分别为空白、0.1%、0.2%、0.3%组。各样本断面无明显差异，断面除众多皱褶外，偶有小孔，呈现出具有脆性断裂特征的锋利边缘裂隙。[0080]综上，在一定范围内，随着新合成的抗菌复合物AgBrNPVP添加量的升高，室温固化义齿基托树脂对白色念珠菌ATCC90028的抗菌效果不断增强，且具有抗菌长效性、对其机械性能无显著影响。经新型抗菌复合物AgBrNPVP改性的室温固化义齿基托树脂所行修复体将有益于义齿性口炎的预防。[0081]实施例2[0082]1材料和方法[0083]1.1主要材料、试剂和仪器:季铵盐包裹溴化银纳米复合物，变形链球菌UA159,脑心浸出液肉汤，人工唾液，活死菌染色试剂盒，Bis-GMA，TE⑶MA，樟脑醌，甲基丙烯酸二甲氨基乙酯，超净工作台，厌氧培养罐，Vitek细菌比浊仪，旋涡混合器，微量加样器，24孔细胞培养板，激光共聚焦显微镜，万能试验机，维氏硬度计。[0084]1.2实验方法[0085]1.2.1季铵盐包裹溴化银纳米复合物的合成首先，通过季铵化反应将溴己烷和2-溴乙基丙稀酸甲酯接枝到聚-4乙稀卩比啶[poly4-vinylpyridine，PVP]侧链上，硝基甲烧作为溶剂，于60°C水浴中搅拌24h，合成季铵甲基丙稀酸酯（quaternaryammoniummethacrylates，BHPVP。随后，向聚合物中缓慢添加对甲苯磺酸银（silverparatoluenesulfonatesolution，AgPTS，经此原位沉淀方法，AgBr以化学配位键方式结合于BHPVP侧链上，被BHPVP聚合物包裹，通过空间位阻效应稳定于该聚合物中。最终，真空干燥24h后即得到季铵盐聚合物包裹溴化银纳米复合物AgBrBHPVP，见图12和图13。溴己烷、2-溴乙基甲基丙烯酸酯、对甲苯磺酸银和聚-4乙烯吡啶的摩尔比为0.3:0.3:1:1。[0086]图12和图13中X、y、z对本发明结果没有影响，三个化合物如何接，对于结构会有一些影响，但对于材料的抗菌性影响不大。X为溴己烷的接枝量，z表示2-溴乙基甲基丙烯酸酯的接枝量，y=n-x-zη为聚-4乙稀卩比啶的聚合度。[0087]1.2.2实验菌株培养复苏变形链球菌UA159,于37°C厌氧培养罐85%Ν2+5%CO2+10%Η2中培养24h。挑取单菌落接种于无菌BHI琼脂平板上，培养24h后，将菌悬液比浊至0.5MAC，以BHI含0.2%蔗糖将菌悬液稀释100倍备用。[0088]1.2.3抗菌树脂样本制备双酚A-双醚（Bis-GMA与三乙烯乙二醇二丙烯酸酯〇^60嫩）以质量比1:1组成树脂基质，避光状态下将488以8冊¥?按0.5%、1.0%、1.5%质量分数wt.%添加至树脂基质中作为改性组，未添加AgBrBHPVP的树脂基质作为空白对照组，同时向树脂体系中加入樟脑醌（引发剂）与DMAEMA甲基丙烯酸二甲氨基乙酯，助引发剂各0.5wt.%，磁力搅拌均勾，抽真空排气泡。将树脂基质充填于内径10mm、厚1.5mm的聚四氟乙烯模具中，覆盖聚乙烯薄膜，光固化。经水砂纸逐级打磨抛光后置37°C去离子水中浸泡24h。老化3月样本浸泡于人工唾液中老化处理3月，37°C水浴，每2天更换一次人工唾液。每组每个时间点样本5个，实验前以70%乙醇擦拭试件表面，无菌水冲洗，环氧乙烷消毒备用。[0089]1.2.4菌落形成单位colony-formingunits，CFU计数将老化处理前后样本置无菌24孔细胞培养板中，加入浓度约IXIO6CFUAiI的变形链球菌UA159菌悬液Iml，置37°C厌氧培养罐中。24h后终止培养，试件经PBS缓冲液轻柔漂洗3次，以BHI液洗脱附于样本表面细菌生物膜，置漩涡混合器充分混匀洗脱液，梯度稀释后接种至无菌BHI琼脂平板表面，37°C厌氧孵育48h后拍照行平板菌落计数，根据稀释倍数得出各样本表面CFU，计算均值±标准差。[0090]1·2·5激光共聚焦显微镜（laserscanningconfocalmicroscope，LSCM观察细菌活性老化处理前后样本与菌悬液共培养24h后终止培养，PBS缓冲液轻柔漂洗3次，活死菌试剂避光染色15min，PBS再次漂洗。活菌染色后产生绿色荧光，细胞膜受损的细菌染色后产生红色荧光，接近或重叠的活死菌显示为橙黄色。样本置LSCM下观察细菌活性。[0091]1.2.6机械性能检测[0092]1.2.6.1挠曲强度检测根据ISO4049标准，制作规格为25mmX2mmX2mm的树脂试件，每组9个，光固化后，经600目水砂纸打磨抛光，置37°C恒温水浴24h。精确测量各试件的宽w和高h后，于万能试验机进行烧曲强度测试，测试速度lmmmin，记录破坏载荷F，按照以下公式计算烧曲强度（flexuralstrength,FS:FS=3FL+2wh2，其中L=20mm,为下加荷台支点间距离。[0093]1.2.6.2维氏显微硬度检测制备直径6mm、厚3mm的圆柱形树脂试件，每组9个，光固化后，分别以600、1000、1500、2000目水砂纸逐级打磨，表面抛光呈镜面，于维氏硬度计上以25g载荷对样本表面加载15s，测试维氏显微硬度值。每试件随机测试3个点，计算均值。[0094]2结果[0095]2.1树脂试件CFU计数[0096]各组树脂试件表面CFU计数见表1。老化处理前后，树脂试件表面CFU均较空白对照组显著降低p0.05，除此之外，老化处理前或处理后试件表面CFU数量均随AgBrBHPVP添加量增加而减少p0.05。[0097]表1各组树脂试件菌落形成单位的比较[0098][0099]注:3:与空白对照组相比？〇.〇5，当AgBrBHPVP添加至1.5%时，挠曲强度值较空白对照组显著降低P0.05。[0104]新合成的有机无机复合抗菌材料-季铵盐包裹溴化银纳米复合物AgBrBHPVP引入了甲基丙烯酸酯功能基团，在赋予其季铵盐接触抗菌及缓释银离子双重抗菌性能的同时，将其添加至树脂体系中能与树脂基质进行化学结合，同时，纳米尺寸特性使其在树脂体系中充分分散，发挥稳定抗菌作用，在适量添加情况下不影响载体材料的机械性能。[0105]树脂修复材料在口内行使功能时遇到的两大挑战分别是继发龋和修复体折裂。因此，除具备抗菌活性以外，材料自身刚度需达到一定程度才能保障其在口腔中良好地行使功能。挠曲强度测试相比抗压强度测试，前者对材料亚结构的轻微变化敏感性更高，故本实验选用挠曲强度作为评价改性后树脂基质机械性能的指标之一。该实验中，当树脂基质中AgBrBHPVP添加量为0.5%、1.0%时，挠曲强度与空白对照组间无显著性差异p0.05，且其挠曲强度值均位于80MPa以上，符合ISO4049标准对牙科聚合材料挠曲强度值的要求。但当添加量达1.5%时，挠曲强度下降，与空白对照组相比具统计学差异p0.05。[0106]综上所述，适量AgBrBHPVP改性树脂基质在体外对口腔病原菌变形链球菌具有持续、稳定、长效的抗菌活性，当添加量为1.0%时，老化处理前后均表现出良好的抗菌活性，且对材料的挠曲强度及维氏显微硬度均未产生不利影响，在口腔修复材料领域具有良好的应用前景。

权利要求：1.一种用于防治义齿性口炎的义齿基托，其特征在于，将季铵盐包裹溴化银复合物加入到牙托粉后制成义齿基托，从而防治义齿性口炎；所述季铵盐包裹溴化银复合物通过季铵化反应将接枝单体接枝到聚-4-乙烯吡啶侧链上得到聚合物，随后向聚合物中缓慢添加对甲苯磺酸银，经此原位沉淀方法制得。2.如权利要求1所述的用于防治义齿性口炎的义齿基托，其特征在于，所述接枝单体为溴己烷和或2-溴乙基甲基丙烯酸酯。3.如权利要求1所述的用于防治义齿性口炎的义齿基托，其特征在于，所述季铵盐包裹溴化银复合物加入到牙托粉的添加量为0.1〜〇.3%ww。4.如权利要求1所述的用于防治义齿性口炎的义齿基托，其特征在于，所述季铵盐包裹溴化银复合物为AgBrNPVP，采用溴己烧作为接枝单体制备得到。5.如权利要求4所述的用于防治义齿性口炎的义齿基托，其特征在于，接枝单体溴己烷、对甲苯磺酸银与聚-4-乙烯基吡啶的摩尔比为0.25〜0.5:0.8〜1.0:1。6.如权利要求1所述的用于防治义齿性口炎的义齿基托，其特征在于，所述季铵盐包裹溴化银复合物为AgBrBHPVP，采用溴己烷和2-溴乙基甲基丙烯酸酯作为接枝单体制备得到。7.如权利要求6所述的用于防治义齿性口炎的义齿基托，其特征在于，所述溴己烷、2-溴乙基甲基丙烯酸酯、对甲苯磺酸银与聚-4-乙烯基吡啶摩尔比为0.25〜0.35:0.25〜0.35:0.8〜1·0:1〇8.如权利要求1〜7任一所述的用于防治义齿性口炎的义齿基托，其特征在于，所述方法具体操作如下:将含有〇.5%〜1.5%ww季铵盐包裹溴化银纳米复合物的牙托粉置于球磨仪中研磨7〜9h制成抗菌原母料，再于抗菌原母料内加入不同质量的牙托粉重新研磨，将季铵盐包裹溴化银纳米复合物稀释至0.1%〜0.3%ww，室温下按粉液重量比1.5〜2.5:1将上述各浓度牙托粉分别与甲基丙烯酸甲酯MMA单体混合，加盖放至面团期早期，加压填入模具，固化后取出，再经600、1000、1500目水砂纸依次打磨，超声清洗15〜25分钟后浸泡于去离子水中，36〜40°C保存24h制备得到义齿基托。9.一种含有季铵盐包裹溴化银复合物的牙托粉或义齿基托。

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