申请/专利权人：山东达因海洋生物制药股份有限公司

申请日：2016-12-06

公开（公告）日：2020-02-11

公开（公告）号：CN106727291B

主分类号：A61K9/08(20060101)

分类号：A61K9/08(20060101);A61K31/138(20060101);A61K47/69(20170101);A61K47/12(20060101);A61P25/14(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2020.02.11#授权;2017.06.23#实质审查的生效;2017.05.31#公开

摘要：本发明涉及一种含有盐酸托莫西汀的药物组合物及其制备方法，尤其涉及一种盐酸托莫西汀口服溶液制剂及其制备方法。本发明采用β‑环糊精结合酒石酸进行掩味处理制备得到口感良好的盐酸托莫西汀口服溶液制剂，所提供的制备方法简单，具有良好口感，未加入大量的甜味剂及香精香料，降低了毒副作用，解决了现有盐酸托莫西汀制剂儿童用药顺应性差等缺点，提高小儿患者的用药依从性，满足儿童临床用药需要。

主权项：1.一种适合儿童ADHD治疗的含有盐酸托莫西汀的口服溶液，其特征在于其由盐酸托莫西汀、β-环糊精、酒石酸、甜味剂、防腐剂、pH调节剂、纯化水制得，溶液的pH值为中性；其中β-环糊精∶酒石酸∶盐酸托莫西汀的摩尔比为1.05～1.15∶0.05～0.20∶1。

全文数据：一种盐酸托莫西订口服溶液及其制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种含有盐酸托莫西汀的药物组合物及其制备方法，尤其涉及一种盐酸托莫西汀口服溶液制剂及其制备方法。背景技术[0002]盐酸托莫西汀：（--N-甲基-3-苯基-3-2-甲苯氧基_丙胺盐酸盐，结构式如式1所示：式1盐酸托莫西汀结构式[0004]为第一个用于治疗注意缺陷多动障碍（31^6]11：；[01116；1^0；[1：115^6133-1:;^;^7118^161'40!10的非兴奋性药物。该药由1^117公司于80年代研制开发，最初是想把该产品开发成抗抑郁药，但在90年代初的III期抗抑郁试验中终止，但它在注意力缺陷过度活动症（attentiondeficithyperactivitydisorder,ADHD试验中一直显不有效结果，于2003年1月在美国上市，商品名为择思达Strattera，剂型为胶囊剂，规格为5mg，IOmg，18mg，25mg，40mg以及60mg六个规格，主要用于儿童及青少年的注意缺陷多动障碍。目前已经在美国、澳大利亚、加拿大、英国、中国等多个国家上市并应用。[0005]目前国内盐酸托莫西汀制剂上市剂型仅有胶囊剂，急需其他不同的剂型以便更加顺应不同人群，特别是儿童的用药顺应性。鉴于盐酸托莫西汀具有一定的水溶解性按照中国药典规定为略溶），如表1所示，故可以制备为溶液剂，但是该原料药味道很苦，且后苦并带涩味，普通方法制备的口服溶液味道苦涩，会影响其服用顺应性。US20150133562A1采用外加香精的方式，加入大量人工树莓香精（14.7mgml，并结合大量的甜味剂（木糖醇：300mgml制备得到口感合适的盐酸托莫西汀口服溶液，但该方式制备的口服溶液苦味与甜味并存，且服用后苦味的后劲较强，依旧影响用药顺应性。[0006]表1盐酸托莫西汀溶解度情况[0008]液体制剂具有吸收快，服用方便且可分剂量服用，易被儿童及青少年所接受等优点。但有不良异味的药物制成液体制剂后口感差，患者难以服用，因此研究开发口感好的液体制剂作为儿童用药已迫在眉睫。因此，在本领域对于制备良好口感的含盐酸托莫西汀口服液存在需求。发明内容[0009]为了克服现有技术的不足，解决现有技术制备盐酸托莫西汀制剂在儿童及青少年患者服药方面的不足，提高病人服用的顺应性宜于服用、便于分剂量等），本发明提供一种良好口感的盐酸托莫西汀口服液制剂及其制备方法，解决了以上问题，为盐酸托莫西汀的使用提供了更加可靠的技术支持。[0010]掩盖苦涩味，通常有加入甜味剂、香精、包衣等方法。通过对上述多种方法进行试验，未能取得较满意效果。加入甜味剂和香精不能有效掩盖口味，苦味和甜味并存，且苦味的后劲较强。包衣和离子交换树脂由于不溶于水，不适合于溶液型制剂。[0011]β-环糊精β-CD分子空穴的一端开口处有葡萄糖分子上C2、C3连结的羟基，另一端开口是C6连结的羟基，结果如式2所示。所以，筒状结构的两端是亲水的，而其空穴有葡萄糖基氧桥和-CH-基团，故空穴内是疏水的，一些大小合适的药物分子常借助范德华力，将其包结在疏水区内形成包结物。式2β-环糊精的立体结构[0013]加入β-环糊精可以大幅度降低含盐酸托莫西汀的口服溶液的苦涩感，降低苦感的原因主要是盐酸托莫西汀与环糊精在范德华力以及氢键缔合的作用下，盐酸托莫西汀结构中疏水部分镶嵌于环糊精疏水筒内，亲水部分与环糊精通过氢键缔合紧密结合在一起，这两种相互作用之和或单一作用较盐酸托莫西汀与水的亲和作用强，故盐酸托莫西汀在水中的溶解度降低，达不到味蕾的苦涩味阈值，起到了掩盖不良味觉的作用，其作用机制如图1所示。[0014]当加入的β-环糊精与盐酸托莫西汀摩尔比为1.05〜1.15:1，效果最佳。但仍然存在一定程度的苦湿感。进一步地摸索，研究人员发现，当再加入一定量酒石酸，尤其是与盐酸托莫西汀摩尔比〇.05〜0.20:1的酒石酸时，也即β-环糊精:酒石酸:盐酸托莫西汀的摩尔比为1.05〜1.15:0.05〜0.20:1，此时口服液的苦涩感几乎完全消失。这也是本发明的关键所在，加入少量酒石酸可显著降低苦味，尤其是当加入与盐酸托莫西汀摩尔比为0.05〜0.20:1时，苦味几乎完全消失。原因可能是酒石酸为二羟基双羧酸，羟基与羧基均有利于溶液中氢键缔合的形成，通过其架桥作用可有效促进β-环糊精与盐酸托莫西汀的完全结合，进一步降低主药在水中的溶解度，达到掩味效果。[0015]本发明的技术方案如下：[0016]本发明的目的之一是提供一种口感良好的盐酸托莫西汀口服溶液，该液体制剂含有盐酸托莫西汀、环糊精、酒石酸、甜味剂，防腐剂，PH调节剂，其余为纯化水，按照常规溶解方式得到口服溶液制剂。[0017]进一步地，本发明口感良好的盐酸托莫西汀口服溶液采用β-环糊精结合酒石酸进行掩味处理，β-环糊精:酒石酸:盐酸托莫西汀的摩尔比为1.15〜1.25:0.05〜0.20:1。[0018]进一步地，甜味剂为山梨醇或70%山梨醇溶液、甘露醇、木糖醇、三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠中的一种或两种，优选的是山梨醇与三氯蔗糖的组合；[0019]进一步地，防腐剂为羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠、羟苯乙酯钠、苯甲酸钠中的一种或两种，优选的是羟苯甲酯钠与羟苯丙酯钠两种组合；[0020]进一步地，pH调节剂为磷酸氢二钠，柠檬酸钠的一种或两种，优选的是柠檬酸钠。[0021]本发明的另一目的是提供一种所述盐酸托莫西汀药物组合物的制备方法，该方法直接将盐酸托莫西汀溶解于水中，加入环糊精β-CD以及酒石酸进行掩味处理，然后再加入甜味剂、防腐剂、PH调节剂，加纯化水定容后经分装，即得本发明的口感良好的盐酸托莫西汀口服溶液。。[0022]本发明的制备方法，采用氢键缔合技术制备口感良好的盐酸托莫西汀口服溶液组合物，包括如下步骤：[0023]1含药溶液的制备:将处方用量的β-环糊精溶解于水中，加入处方量的盐酸托莫西汀、酒石酸、山梨醇，搅拌使其溶解，降温至室温；[0024]2三氯蔗糖、防腐剂溶液的制备:室温下将处方量的三氯蔗糖、羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠溶解于5ml水中；[0025]3将2加入1中，搅拌均匀，加入柠檬酸钠调节pH值至中性，加入樱桃香精后，纯化水定容即得。[0026]采用β-环糊精结合酒石酸进行掩味处理制备得到口感良好的盐酸托莫西汀口服溶液制剂，该发明所提供的制备方法简单，具有良好口感，产品稳定性高，未加入大量的矫味用甜味剂及香精香料，降低了毒副作用，解决了现有盐酸托莫西汀制剂顺应性差等缺点，适合儿童的要求，消除孩子对药物的恐惧感，提高小儿患者的用药依从性，满足了儿童临床用药的需要。附图说明[0027]图1:β-环糊精对盐酸托莫西汀溶液掩味的机制示意图。具体实施方式[0028]下面结合附图和实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。[0029]实施例1:[0030]配方：盐酸托莫西汀〇.46gβ-环糊精1.9g酒石酸0.0丨2g山梨醇8,5g三氯蔗糖〇.25g[0031]羟苯甲酯钠0.02g轻苯丙酯钠O.Olg梓檬酸钠适量_樱桃香精Q_.:Qlmg加水至IOOml[0032]制备工艺：[0033]1含药溶液的制备:40°C下将处方用量的β-环糊精溶解于75ml水中，加入处方量的盐酸托莫西汀、酒石酸、山梨醇，搅拌使其溶解，降温至室温；[0034]2三氯蔗糖、防腐剂溶液的制备:室温下将处方量的三氯蔗糖、羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠溶解于5ml水中；[0035]3将2加入1中，搅拌均匀，加入柠檬酸钠调节pH值至中性，加入樱桃香精后用纯化水定容至IOOml，即得。[0036]实施例2:[0037]配方：盐酸托莫西汀〇.46gβ-环糊精2.0〇.g酒石酸0〇3g山梨醇10.5g三氯蔗糖0.20g[0038]羟苯甲酯钠0.02g羟苯丙酯钠O.Olg柠檬酸钠适量撄桃香精OOlmg加水至iaomi[0039]制备工艺：[0040]1含药溶液的制备:40°C下将处方用量的β-环糊精溶解于75ml水中，加入处方量的盐酸托莫西汀、酒石酸、山梨醇，搅拌使其溶解，降温至室温；[0041]2三氯蔗糖、防腐剂溶液的制备:室温下将处方量的三氯蔗糖、羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠溶解于5ml水中；[0042]3将2加入1中，搅拌均匀，加入柠檬酸钠调节pH值至中性，加入樱桃香精后用纯化水定容至IOOml，即得。[0043]实施例3:_4]配方：盐酸托莫西汀〇.46gβ-环糊精2.08g酒石酸0.048g山梨醇12.5g三氯蔗糖〇.丨5g[0045]羟苯甲酯钠〇.〇2g羟苯丙酯钠0.0Ig梓檬酸钠适量樱桃香精O.mmg加水至IOOml[0046]制备工艺：[0047]1含药溶液的制备:40°C下将处方用量的β_环糊精溶解于75ml水中，加入处方量的盐酸托莫西汀、酒石酸、山梨醇，搅拌使其溶解，降温至室温；[0048]2三氯蔗糖、防腐剂溶液的制备：室温下将处方量的三氯蔗糖、羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠溶解于5ml水中；[0049]3将2加入1中，搅拌均匀，加入柠檬酸钠调节pH值至中性，加入樱桃香精后用纯化水定容至IOOml，即得。[0050]对比例1:实施例1中不加β-环糊精[0051]对比例2:实施例1中不加酒石酸[0052]口感测定：[0053]选择10例受试者，随机对实施例与对比例进行口味试验，依口感好坏，分别给予5分，4分，3分，2分，1分。5分口感最好，1分口感最差，结果见表2。[0054]表2不同实施例与对比例口感测试结果[0056]根据本发明所公开的内容，本领域技术人员可最大限度地应用本发明。因此，上述优选具体实施方式仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。

权利要求：1.一种适合儿童ADHD治疗的含有盐酸托莫西汀的药物组合物，其特征在于由盐酸托莫西汀、β-环糊精、酒石酸、甜味剂，防腐剂，pH调节剂，纯化水制得的口服溶液制剂。2.根据权利要求1所述的盐酸托莫西汀口服溶液，其特征在于采用β_环糊精结合酒石酸进行掩味处理。3.根据权利要求1所述的盐酸托莫西汀口服溶液，其特征在于β_环糊精:酒石酸:盐酸托莫西汀的摩尔比为1.15〜1.25:0.05〜0.20:1。4.根据权利要求1所述的盐酸托莫西汀口服溶液，其特征在于甜味剂为山梨醇或70%山梨醇溶液、甘露醇、木糖醇、三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠中的一种或两种，优选的是山梨醇与三氯蔗糖的组合。5.根据权利要求1所述的盐酸托莫西汀口服溶液，其特征在于防腐剂为羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠、羟苯乙酯钠、苯甲酸钠中的一种或两种，优选的是羟苯甲酯钠与羟苯丙酯钠两种组合。6.根据权利要求1所述的盐酸托莫西汀口服溶液，其特征在于进pH调节剂为磷酸氢二钠，柠檬酸钠的一种或两种，优选的是柠檬酸钠。7.权利要求1-6中任意一项的的盐酸托莫西汀口服溶液制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：1含药溶液的制备:40°C下将处方用量的β-环糊精溶解于水中，加入处方量的盐酸托莫西汀、酒石酸、山梨醇，搅拌使其溶解，降温至室温；2三氯蔗糖、防腐剂溶液的制备:室温下将处方量的三氯蔗糖、羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠溶解于5ml水中；3将⑵加入⑴中，搅拌均匀，加入柠檬酸钠调节pH值至中性，加入樱桃香精后用纯化水定容即得。

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