申请/专利权人：百时美施贵宝公司

申请日：2015-01-30

公开（公告）日：2020-02-28

公开（公告）号：CN110845498A

主分类号：C07D471/18(20060101)

分类号：C07D471/18(20060101);C07D487/08(20060101);C07D471/08(20060101);C07D239/36(20060101);A61P7/02(20060101);A61P9/10(20060101);A61P9/00(20060101);A61P13/12(20060101);A61K31/439(20060101);A61K31/4162(20060101);A61K31/506(20060101)

优先权：["20140131 US 61/933,942","20141001 US 62/058,293"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2023.02.17#授权;2020.03.24#实质审查的生效;2020.02.28#公开

摘要：本发明提供式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所有变量均如本文中所定义。这些化合物为选择性因子XIa抑制剂或FXIa及血浆激肽释放酶的双重抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物及使用其治疗血栓栓塞性和或炎性病症的方法。

主权项：1.式I化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐： 其中：环A独立地选自6元芳基及5至6元杂环基，其中所述芳基及杂环基任选在化合价容许的情况下经一个或多个R4取代；环B为任选在化合价容许的情况下经一个或多个R3取代的5至10元杂环基，或包含碳原子及1至4个选自N、NR3c、O及SOp的杂原子且任选在化合价容许的情况下经一个或多个R3取代的5至10元杂环基；G1独立地选自C3-10碳环基及5至10元杂环基，其中所述碳环基及杂环基任选在化合价容许的情况下经一个或多个R8取代；X独立地选自C4-8亚烷基及C4-8亚烯基，其中所述亚烷基及亚烯基经R1及R2取代；或者所述亚烷基及亚烯基的一个或多个碳原子可经以下基团替代：O、C＝O、S＝Op、S＝OpNH及NR15；Y独立地选自-CR13NH-、-NHC＝O-、-C＝ONH-、-S＝OpNH-、-NHS＝Op-及C1-2亚烷基；R1及R2独立地选自H、D、卤素、卤代烷基、C1-6烷基任选经R6取代、羟基及任选经R6取代的烷氧基及任选经R6取代的C3-6环烷基；任选地，在R1及R2连接至相同碳原子时，它们一起形成氧代基团或C3-6环烷基；任选地，在R1及R2连接至彼此相邻的碳原子时，它们一起形成键或碳环基；任选地，R1及R15或R2及R15一起形成环；R3独立地选自H、NO2、＝O、卤素、卤代烷基、C1-4烷基任选经R6取代、C2-4烯基任选经R6取代、C2-4炔基任选经R6取代、CN、-CH2n-OR5、-CH2n-NR5R5、-CH2n-C＝OR5、-CH2n-C＝OOR5、-CH2n-NR9C＝OOR5、-CH2n-NR9C＝OR5、-CH2n-NR9CN-CNNHR5、-CH2n-NR9CNHNHR5、-CH2n-N＝CR9NR5R5、-CH2n-NR9C＝ONR5R5、-CH2n-C＝ONR5R5、-CH2n-NR9C＝SNR9C＝OR5、-CH2n-S＝OpR5、-CH2n-S＝OpNR5R5、-CH2n-NR9S＝OpNR5R5、-CH2n-NR9S＝OpR5、-CH2n-C3-10碳环基及-CH2n-4至10元杂环基，其中所述碳环基及杂环基任选经R6取代；任选地，该杂环基上的两个相邻R3基团可形成任选经R6取代的环；R3c独立地选自H、卤代烷基、C1-4烷基任选经R6取代、-CH21-2-OH、C＝OC1-4烷基、-CH21-2-C＝OOH、-C＝OOC1-4烷基、S＝OpC1-6烷基、-CH2n-C3-10碳环基及-CH2n-4至10元杂环基，其中所述碳环基及杂环基任选经R6取代；R4独立地选自H、OH、NH2、卤素、CN、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CH2OH、-C＝OOH、-CH2C＝OOH、-CO2C1-4烷基、-C＝ONH2、-C＝ONHC1-4烷基、-C＝ONC1-4烷基2、-S＝O2C1-4烷基、-S＝O2NH2、C3-6环烷基、芳基及5至6元杂环基，其中所述环烷基、芳基及杂环基任选经R6取代；R5独立地选自H、C1-4烷基任选经卤素、羟基、烷氧基、羧基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基、经取代的氨基取代、-CH2n-C3-10碳环基及-CH2n-4至10元杂环基，其中所述碳环基及杂环基任选经R6取代；或者，R5及R5与它们所连接的氮原子一起形成任选经R6取代的杂环；R6独立地选自H、-CH2n-OH、＝O、-CH2nNH2、-CH2nCN、卤素、C1-6烷基、-CH2n-C＝OOH、-CH2n-C＝ONH2、-CH2n-C＝OOC1-4烷基、-CH2n-OC1-4烷基、-CH2n-C3-10碳环基、-CH2n-4至10元杂环基及-O-4至10元杂环基，其中所述碳环基及杂环基任选经R10取代；R7独立地选自H、羟基、烷氧基、卤素、氨基、卤代C1-3烷基及C1-3烷基；R8独立地选自H、卤素、-CH2nCN、C1-6烷基、氨基、氨基烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、羧基、羧基酯基团、酰胺基团、卤代烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、卤代烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基烷基羰基、芳基氧基、杂芳基氧基、烷基硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、磺酰胺基团、-CH2n-芳基、-CH2n-C3-6环烷基及-CH2n-4至12元杂环基，其中所述芳基、环烷基及杂环基任选经R10取代；或者，两个相邻R8基团一起形成任选经R10取代的杂环；R9系H或C1-6烷基；R10独立地选自H、C1-6烷基任选经R11取代、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基任选经R11取代、-CH2n-C3-6环烷基任选经R11取代、-CH2n-O-4至10元杂环基任选经R11取代、卤素、-CH2nCN、NO2、＝O、C＝ONR12R12、-CH2nC＝OOR12、SiC1-4烷基3、-CH2n-OR12、-CH2n-NR12R12、-S＝OpC1-6烷基、NR12S＝OpC1-6烷基、S＝OpNR12R12及C＝NOHNH2；R11在每次出现时独立地选自H、卤素、C1-5烷基、-CH2n-OH、C3-6环烷基、苯基及杂环基；R12在每次出现时独立地选自H、任选经R11取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、苯基及杂环基，或R12及R12与它们所连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环；R13在每次出现时独立地选自H、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C＝OOH、C＝OOC1-4烷基、C＝OOCH22OC1-4烷基、C＝OO卤代C1-4烷基、CH2C＝OOH、CH2C＝OOC1-4烷基、C＝ONH2、C＝ONHC1-4烷基、C＝ONC1-4烷基2及-C＝ONHC1-4烷氧基；R15为H或C1-6烷基；n在每次出现时为独立地选自0、1、2、3及4的整数；且p在每次出现时为独立地选自0、1及2的整数。

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百度查询： 百时美施贵宝公司 作为因子XIA抑制剂的具有杂环P2＇基团的大环化合物

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