申请/专利权人：吉利德科学公司

申请日：2013-12-19

公开（公告）日：2020-03-31

公开（公告）号：CN107674086B

主分类号：C07D498/18(20060101)

分类号：C07D498/18(20060101);A61K31/537(20060101);A61P31/18(20060101)

优先权：["20121221 US 61/745,375","20130315 US 61/788,397","20130712 US 61/845,803"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2020.03.31#授权;2018.03.09#实质审查的生效;2018.02.09#公开

摘要：公开了用于治疗人类免疫缺陷性病毒HIV感染的化合物。所述化合物具有下式I：包括其立体异构体及可药用盐，其中R1、X、W、Y1、Y2、Z1和Z4为如本文定义的。还公开了与这样的化合物以及包含这样的化合物的药物组合物的制备和用途有关的方法。

主权项：1.具有下式I的化合物∶ 或其立体异构体或可药用盐，其中：X为-O-；W为-CHZ2-；其中Z1和Z2结合在一起形成-L-，其中L为-CRa2CRa2-；Z4为-CH2-；Y1和Y2各自独立地为氢、C1-3烷基或C1-3卤代烷基；R1为被一至三个卤素取代的苯基；和每个Ra独立地为氢、卤素、羟基或C1-4烷基。

全文数据：多环-氨基甲酰基吡啶酮化合物及其药物用途[0001]本申请为国际申请PCTUS2013076367进入中国国家阶段的中国专利申请（申请号为201380073134.X，申请日为2013年12月19日，发明名称为“多环-氨基甲酰基吡啶酮化合物及其药物用途”）的分案申请。[0002]相关申请的交叉引用[0003]本专利申请在35U.S.C.§119e下要求2012年12月21日提交的美国临时专利申请No.61745，375、2013年3月15日提交的美国临时专利申请No.61788,397和2013年7月12日提交的美国临时专利申请No.61845,803的权益。将前述申请的全部内容并入本文作为参考。背景技术发明领域[0004]公开了用于治疗人类免疫缺陷性病毒HIV感染的化合物、组合物和方法。特别地，公开了新的多环氨基甲酰基吡啶酮化合物及其制备方法和作为治疗剂或预防剂的用途。[0005]相关技术的说明[0006]人类免疫缺陷性病毒感染和相关疾病是全世界的主要公共卫生问题。1型人类免疫缺陷性病毒HIV-I编码三种病毒复制所需的酶:逆转录酶、蛋白酶和整合酶。虽然靶向逆转录酶和蛋白酶的药物广泛使用且已经显示有效，特别是当组合应用时，但是毒性和抗性株的发展限制了它们的有用性Palella，etal.N.Engl.JMed.1998338:853-860;Richman,D.D.Nature2001410:995-1001〇[0007]孕烷X受体PXR是一种参与代谢和从体内消除小分子的酶的关键调节剂之一的核受体。已知PXR的活化上调或诱导代谢性酶比如细胞色素P4503A4CYP3A4以及参与转运比如肝脏和肠中的0ATP2的酶的产生EndocrineReviews200223⑸：687-702。当一种药物导致这些和其他酶被PXR的活化上调时，这可减少共同给药对于所述上调酶敏感的药物的吸收和或暴露。为了使该类型的药物-药物相互作用的风险最小化，期望使PXR的活化最小化。进一步，已知PXR被许多不同类型的分子活化EndocrineReviews2002235:687-702。因此，对于将要与其它药物共同给药的药物，测试和使PXR活化最小化很重要。[0008]转运体已经确定为在药代动力学、安全性和功效特性或药物方面起作用，并且某些药物-药物相互作用是由转运体介导的。参见，GiacominiKM,etal.““Membranetransportersindrugdevelopment,’’Nat.RevDrugDiscov.9:215-236,2010；ZhangL,etal·“Transporter-MediatedDrug-DrugInteractions'Clin.Pharm.Ther.894:481-4842011。一种转运体有机阳离子转运体20CT2;SLC22A2是转运体的溶质载体SLC超家族的一员，且主要位于肾近端小管的基底外侧膜上。0CT2,参与心尖表达的多药和毒素排出MATE转运体1和2-K，被认为在肾脏中形成主要的阳离子分泌途径且已经显示转运包括肌酸酐的内源性化合物和包括二甲双胍的外源物。因此，0CT2的抑制可导致血清肌酸酐的水平增加和其它0CT2物质的水平增加的可能。测试和减少药物的0CT2抑制也很重要。[0009]抗逆转录病毒疗法的目标是在HIV感染的患者中获得病毒抑制。由美国卫生和公共事业部门（UnitedStatesDepartmentofHealthandHumanServices公布的治疗指导方案提供获得病毒抑制需要使用组合疗法，即来自至少两种或多种药物种类的几种药物。PanelonAntiretroviralGuidelinesforAdultsandAdolescents.GuidelinesfortheuseofantiretroviralagentsinHIV-l-infectedadultsandadolescents.DepartmentofHealthandHumanServices.Availableathttp:aidsinfo.nih.govContentFilesAdultandAdolescentGL.pdf.SectionaccessedMarch14,2013.。另外，当患者需要治疗其他医学病症时，关于HIV感染患者的治疗决策很复杂Id.，在E-12。因为护理标准需要使用多种不同的药物抑制HIV，以及治疗患者可能经受的其他病症，所以药物相互作用的可能性是选择药物方案的标准。如此，需要具有降低的药物相互作用的可能性的抗转录病毒疗法。因此，需要抑制HIV的复制和当共同给药其它药物时使PXR的活化最小化的新药剂。[0010]发明简述[0011]本发明涉及具有抗病毒活性的新的多环氨基甲酰基吡啶酮化合物，包括其立体异构体及可药用盐，以及这样的化合物在治疗HIV感染中的用途。本发明的化合物可用于抑制HIV整合酶的活性，并且可用于减少HIV复制。[0012]在本发明的一个实施方案中，提供具有下式⑴的化合物：[0013][0014]或其立体异构体或可药用盐，[0015]其中：[0016]X为-O-S-NZ3-S-CHZ3-;[0017]W为-CHZ2-;[0018]Z1、Z2和Z3各自独立地为氢或烷基，或其中Z1和Z2或Z1和Z3结合在一起形成-L-，其中L为-CRa2_、-CRa2CRa2-、-CRa2CRa2CRa2-或-CRa2CRa2CRa2CRa2_，其中Z1和Z2或Z1和Z3中至少一组一起形成-L-;[0019]Z4为键、-CH2-或-CH2CH2-;[0020]Y1和Y2各自独立地为氢、烷基或卤代烷基；[0021]R1为被一至三个卤素取代的苯基;和[0022]每个Ra独立地为氢、卤素、羟基或-4烧基。[0023]在本发明的另一个实施方案中，提供具有下式⑴的化合物：[0024][0025]或其立体异构体或可药用盐，[0026]其中：[0027]X为-O-S-NZ3-S-CHZ3-;[0028]W为-O-S-NZ2-S-CHZ2-;[0029]Z1、Z2和Z3各自独立地为氢或—3烧基，或其中Z1和Z2或Z1和Z3结合在一起形成-L-，其中L为-CRa2_、-CRa2CRa2_、-CRa2CRa2CRa2_、-CRa2CRa2CRa2CRa2_、-CRa20CRa2-、-CRa2NRaCRa2-、-CRa2SCRa2-、-CRa2S⑼CRa2-、-CRa2S02CRa2-、_CRa20CRa2CRa2-、-CRa2CRa20CRa2-、-CRa2NRaCRa2CRa2-、-CRa2CRa2NRaCRa2-、-CRa2SCRa2CRa2-、-CRa2CRa2SCRa2-、-CRa2S⑼CRa2CRa2-、_CRa2CRa2S⑹CRa2-、-CRa2S02CRa2CRa2-、-CRa2CRa2S02CRa2-、-CRa2S02NRaCRa2-or-CRa2NRaS02CRa2-；[0030]Z4为键或-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2NRaCH2-、-CH2SCH2-，-CH2S⑼CH2-或-CH2SO2CH2-;[0031]Y1和Y2各自独立地为氢、Cu烷基或C1-適代烷基，或Y1和Y2与它们连接的碳原子一起形成具有3至6个环原子的碳环或具有3至6个环原子的杂环环，其中所述碳环的或杂环环任选地被一个或多个Ra取代；[0032]R1为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;和[0033]每个Ra独立地为氢、卤素、羟基或-4烷基，或其中两个Ra基团与它们连接的碳原子一起形成C=O，和[0034]其中如下的至少一个：（iZ1和Z2或Z1和Z3—起形成-L-;或（iiY1和Y2与它们连接的碳原子一起形成具有3至6个环原子的碳环或具有3至6个环原子的杂环环。[0035]在另一个实施方案中，提供药物组合物，其包括具有式⑴的化合物或其立体异构体或可药用盐和可药用载体、稀释剂或赋形剂。[0036]本发明还提供如上所述药物组合物用于治疗患有感染或处于患有感染风险的人中的HIV感染的用途。[0037]在另一个实施方案中，提供在治疗中使用具有式（I的化合物的方法。特别地，提供治疗哺乳动物例如人）中的HIV病毒增殖、治疗AIDS、或延迟AIDS或ARC症状的发作的方法，其包括向所述哺乳动物给药具有式（I的化合物、或其立体异构体或可药用盐，和可药用载体、稀释剂或赋形剂。[0038]在另一个实施方案中，公开了如本文描述的式（I的化合物或其可药用盐用于治疗患有感染或处于患有感染风险的人中的HIV感染的用途。[0039]在另一个实施方案中，公开了如本文描述的式（I的化合物或其可药用盐在制备用于治疗患有感染或处于患有感染风险的人中的HIV感染的药物中的用途。[0040]在另一个实施方案中，公开了一种制品，其包括有效地治疗HIV感染的组合物;和包括指示所述组合物可用于治疗HIV感染的标签的包装材料。示例性的组合物包括根据本发明的式I的化合物或其可药用盐。[0041]在又另一个实施方案中，公开了一种抑制HIV复制的方法。所述方法包括在其中HIV的复制被抑制的条件下，将所述病毒暴露于有效量的式I的化合物或其盐。[0042]在另一个实施方案中，公开了式⑴的化合物抑制HIV整合酶的活性的用途。[0043]在另一个实施方案中，公开了式⑴的化合物或其盐抑制HIV复制的用途。[0044]其它实施方案、目的、特征和优点将在随后实施方案的详细说明中阐述，并且部分是从所要求保护发明的说明书显而易见的，或者可以通过实施所要求保护的发明而学习。这些目的和优点将通过其书面说明书及权利要求书中特别指出的方法和组合物而实现和获得。前述概述应当理解为其被认为是本文所公开一些实施方案的简短和一般概要，提供仅为了读者的利益和方便，而不打算以任何方式限制所附加权利要求书在法律上赋予的范围或同等物的范围。[0045]详细说明[0046]在下述说明书中，为了提供本发明的各种实施方案的详细理解，阐述了某些细节。然而，本领域技术人员应当理解本发明在没有这些细节下可以实施。应当理解几个实施方案的下述说明，本发明被认为是所要求主题的示例，而不打算将所附权利要求限制为所阐述的特定实施方案。在整个说明书中使用的标题仅为了方便而提供，并不能以任何方式解释为限制权利要求书。在任何标题下阐述的实施方案可以与在任何其它标题下阐述的实施方案组合。[0047]定义[0048]除非上下文另有要求，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括comprise”及其变化比如“包括comprises”和“包含comprising”应当解释为开放性包括在内的含义，即解释为“包括而不限于”。[0049]在整个说明书中提及“一个实施方案”或“一个实施方案”，表示关于该实施方案的所述特定特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，短语“在一个one实施方案中”或“在一种an实施方案中”中在整个说明书的不同之处出现都不一定都指相同实施方案。而且，该特定特征、结构或特性可以以任何适合的方式组合在一个或多个实施方案中。[0050]除了上下文另有要求，否则在整个说明书中所指的“式（I的化合物”或“式（I化合物”指式I的所有实施方案，包括例如下式的化合物：（II-A、（II-B、（II-C、（III-A、III-B、（III-C、（III-D、（III-E、（III-F、（III-G、（III-H、（IV-AA、（IV-AB、（IV-AC、（IV-AD、（IV-AE、（IV-AF、（IV-AG、（IV-AH、（IV-BA、（IV-BB、（IV-BC、（IV-BD、IV-BE、（IV-BF、（IV-BG和（IV-BH，以及本文所公开的具体化合物。[0051]“氨基，，指-NH2基团。[0052]“氰基”指-CN基团。[0053]“羟基，，指-OH基团。[0054]“亚氨基”指=NH取代基。[0055]“硝基，，指-N〇2基团。[0056]“氧代”指=〇取代基。[0057]“硫代”指=S取代基。[0058]“烷基”指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃，其为饱和的或不饱和的（S卩，包含一个或多个双键和或三键），具有一至十二个碳原子C1-C12烷基），优选地一个至八个碳原子C1-C8烷基或一个至六个碳原子C1-C6烷基），并且其以单键连接至分子的其余部分，例如甲基、乙基、正-丙基、1-甲基乙基（异丙基）、正丁基、正戊基、1，1_二甲基乙基叔丁基）、3-甲基己基、2_甲基己基、乙稀基、丙-1-稀基、丁-1-稀基、戊-1-稀基、戊-1，4_二稀基、乙块基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书另有特别地说明，否则烷基可以任选地被取代。[0059]“亚烷基”或亚烷基链”指将分子的其余部分连接到基团的、仅仅由碳和氢组成的直链或支链的二价烃链，其是饱和的或不饱和的（即，包含一个或多个双键和或三键），且具有一个至十二个碳原子，例如亚甲基、乙烯基、丙烯基、正丁烯基、亚乙烯基、亚丙烯基、正亚丁烯基、丙炔基、正-丁炔基等。亚烷基链通过单键或双键连接至分子的其余部分，且通过单键或双键连接至基团。亚烷基链与分子的其余部分和基团的连接点可以经由链内的一个碳或任意两个碳。除非说明书中另有特别地说明，否则亚烷基链可以任选地被取代。[0060]“烷氧基”指式-ORa的基团，其中Ra为如上定义的含有一个至十二个碳原子的烷基。除非说明书中另有特别地说明，否则烷氧基可以任选地被取代。[0061]“烷基氨基”指式-NHRa或-NRaRa的基团，其中每个Ra独立地为如上定义的含有一个至十二个碳原子的烷基。除非说明书中另有特别地说明，否则烷基氨基可以任选地被取代。[0062]“硫代烷基”指式-SRa的基团，其中Ra为如上定义的含有一个至十二个碳原子的烷基。除非说明书中另有特别地说明，否则硫代烷基可以任选地被取代。[0063]“芳基”指包含氢和6至18个碳原子的单环烃环系统基团。芳基包括，但不限于衍生自苯的芳基团。除非说明书中另有特别地说明，否则术语"芳基"或前缀“芳ar_”（比如“芳烷基”）意味着包括任选地被取代的芳基。[0064]“芳烷基”指式-Rb-Rc的基团，其中Rb为如上定义的亚烷基链，并且Rc为一个或多个如上定义的芳基，例如苄基。除非说明书中另有特别地说明，否则芳烷基可以任选地被取代。[0065]“环烷基”或“碳环”指仅仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环烃基，其具有三至十五个碳原子，优选地具有三至十个碳原子，并且其为饱和的或不饱和的和通过单键连接至分子的其余部分。单环基团包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。除非说明书中另有特别地说明，否则环烷基可以任选地被取代。[0066]“环烷基烷基”指式-RbRd的基团，其中Rb为如上定义的亚烷基链且Rd为如上定义的环烷基。除非说明书中另有特别地说明，否则环烷基烷基可以任选地被取代。[0067]“部’或齒素”指溴、氯、氟或碘。[0068]“卤代烷基”指其被一个或多个如上定义的卤代基团取代的如上定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2_三氟乙基、I，2_二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、I，2_二溴甲基等。除非说明书中另有特别地说明，否则卤代烷基可以任选地被取代。[0069]“杂环基”或杂环环”指稳定的3-至18-元非芳族环基，其由两个至十二个碳原子和一个至六个选自氮、氧和硫的杂原子组成。在本文公开的实施方案中，杂环基为单环体系；和杂环基可以是部分或完全饱和的。这样的杂环基的实例包括，但不限于二氧戊环基、噻吩基、[1，3]二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、2-氧代昵嗪基、2-氧代昵啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、昵啶基、昵嗪基、4-昵啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基trithiany1、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基和1，1_二氧代-硫代吗啉基。除非说明书中另有特别地说明，否则杂环基可以任选地被取代。[0070]“N-杂环基”指含有至少一个氮且其中杂环基与分子的其余部分的连接点是通过该杂环基中的氮原子的如上定义的杂环基。除非说明书中另有特别地说明，否则N-杂环基可以任选地被取代。[0071]“杂环基烷基”指式-RbRe的基团，其中Rb为如上定义的亚烷基链和Re为如上定义的杂环基，并且如果所述杂环基为含氮杂环基，则该杂环基可以在所述氮原子连接至烷基。除非说明书中另有特别地说明，否则杂环基烷基可以任选地被取代。[0072]“杂芳基”指包含氢原子、一个至十三个碳原子、一个至六个选自氮、氧和硫的杂原子的5-至14-元单环系统基团。实例包括，但不限于氮杂基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基oxidopyridinyl、1_氧化喃啶基oxidopyrimidinyl、1_氧化卩比嗪基、1-氧化ί达嗪基、P比唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、硫代苯基thiophenyl和噻吩基。除非说明书中另有特别地说明，否则杂芳基烧基可以任选地被取代。[0073]“N-杂芳基”指含有至少一个氮且其中杂芳基与分子的其余部分的连接点是通过该杂芳基中的氮原子的如上定义的杂芳基。除非说明书中另有特别地说明，否则N-杂芳基可以任选地被取代。[0074]“杂芳基烷基”指式-RbRf的基团，其中Rb为如上定义的亚烷基链，且Rf为如上定义的杂芳基。除非说明书中另有特别地说明，杂芳基烷基可以任选地被取代。本文使用的术语“取代的”指任一项上述基团（即，烷基、亚烷基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、N-杂环基、杂环烷基、杂芳基、N-杂芳基和或杂芳基烷基），其中至少一个氢原子被键合非氢原子的键替代，所述非氢原子比如，但不限于：卤素原子，比如F、Cl、Br和I;基团比如轻基、烧氧基和醋基中的氧原子;基团比如硫醇基、硫代烷基、砜基、磺酰基和亚砜基中的硫原子;基团比如胺、酰胺、烷基胺、二烃基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、二酰亚胺和烯胺中的氮原子;基团比如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基中的硅原子;及各种其它基团中的其它杂原子。”取代”还表示任一个上述基团，其中一个或多个氢原子被高价键例如，双键或三键取代至氧代、羰基、羧基和酯基中的杂原子比如氧;及基团比如亚胺类、肟类、腙类和腈类中的氮。例如，“被取代”包括任一个上述基团，其中一个或多个氢原子被下述基团替代：-NRgRh、-NRgC=0Rh、-NRgC=0NRgRh、-NRgC=0ORh、-NRgC=NRgNRgRh、-NRgS02Rh、-0C=0NRgRh、-〇Rg、-SRg、-SORg、-S02Rg、-〇S〇2Rg、-S〇2〇Rg、=NSO2IM^-SO2NRGRh“被取代”还表示任一个上述基团，其中一个或多个氢原子被下述基团替代:-C=0RG、-C=00Rg、_C=0NRgRh、-CH2S02Rg、-CH2S02NRgRh。在前述中，Rg和Rh相同或不同的，独立地为氣、烧基、烧氧基、烧基氨基、硫代烧基、芳基、芳烧基、环烧基、环烧基烧基、齒代烧基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和或杂芳基烷基。“被取代”进一步表示任一个上述基团，其中一个或多个氢原子被键合至下述的键替代:氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代、硫代、齒代、烧基、烧氧基、烧基氨基、硫代烧基、芳基、芳烧基、环烧基、环烧基烧基、卤代烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和或杂芳基烷基。另外，每个前述取代基也可以任选地被一个或多个上述取代基取代。[0075]如本文使用的术语“保护基”指不稳定的化学部分，本领域已知其在合成过程期间保护反应基团（包括而不限于羟基和氨基免于不期望的反应。用保护基保护的羟基和氨基在本文中分别称为“保护的羟基”和“保护的氨基”。保护基通常选择性地和或正交性地使用以在其他反应性位点反应期间保护位点且然后可以被除去而留下无保护的基团保持原状或参与进一步的反应。如本领域已知的保护基一般描述在GreeneandWuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,JohnWileySons,NewYork1999中。通常，基团被保护或以前体存在，该前体对于在适合的时间修饰母体分子的其它区域以转化成它们的最终基团的反应呈惰性。其他代表性的保护基或前体基团讨论在Agrawal，etal.,ProtocolsforOligonucleotideConjugates,Eds,HumanaPress；NewJersey,1994;V〇l.26pp.1-72中。“羟基保护基”的实例包括，但不限于叔丁基、叔-丁氧基甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、1-乙氧基乙基、1-2-氯乙氧基）乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、对-氯苯基、2,4_二硝基苯基、苄基、2,6_二氯苄基、二苯基-甲基、对-硝基苄基、三苯基甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基-二苯基甲硅烷基TBDPS、三苯基甲硅烷基、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、特戊酸酯pivaloate、苯甲酸酯、对-苯甲酸苯酯、9-芴基甲基碳酸酯、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯。“氨基保护基”的实例包括，但不限于氨基甲酸酯保护基，比如2-三甲基-甲硅烷基乙氧基羰基Teoc、1_甲基-1-4-联苯基-乙氧基-羰基Bpoc、叔-丁氧基羰基BOC、稀丙氧基羰基AlIoc、9-芴基甲基氧基羰基Fmoc和苄基氧基羰基Cbz;酰胺保护基，比如甲酰基、乙酰基、三氯乙酰基、苯甲酰基和硝基苯基乙酰基;磺酰胺-保护基，比如2-硝基苯磺酰基；和亚胺和环状亚胺保护基，比如苯二甲酰亚氨基和二硫杂丁二酰基。[0076]本文公开的本发明还意味着涵盖由以具有不同的原子质量或质量数的原子替代一个或多个原子而同位素标记的式（I的所有可药用化合物。可并入所公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘，比如分别为2H、3H、nC、13C、14C、13N、15N、150、170、180、3中、3¥、355、1中、36：1、1231和1251。这些放射性标记化合物可以用于通过表征例如作用位点或作用模式或结合至药理学重要的作用位点的亲和力来测定或测量化合物的有效性。某些同位素-标记的式（I化合物例如掺入了放射性同位素的那些）用于药物和或底物组织分布研究。放射性同位素氚（即3H和碳1414C由于易于结合性和备用检测方式而特别地用于该目的。[0077]用重同位素比如氘（S卩2H的取代可以赋予由较大代谢稳定性产生的某些治疗优势。例如，体内半衰期可以增加或剂量需求可以减少。因此，在一些情况下，重同位素可能是优选的。[0078]被正电子发射性同位素，比如nC、18F、150和13N取代，可以用于正电子发射断层扫描PET研究，以检查底物受体的占有率。同位素标记的式（I化合物一般可以通过本领域技术人员已知的常规技术或者由类似于实施例如下所述方法，使用适当的同位素标记的试剂代替之面所采用的非标记试剂制备。[0079]本文公开的本发明还意味着涵盖所公开的化合物的体内代谢产物。这样的产品可以由例如所给药化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等获得，主要是由于酶催化过程。因此，本发明包括通过包括一种将本发明的化合物给药至哺乳动物足够产生其代谢产物的一段时间的方法产生的化合物。这样的产品通常通过将本发明的放射性标记化合物以可检测的剂量给药至动物（比如，大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人足够使发生代谢的时间，并从尿液、血液或其它生物样品中分离其转化产物来鉴定。[0080]“稳定化合物”和“稳定的结构”意味着指足够强健加强的）至从反应混合物分离至有用的纯度且配制成有效治疗剂的化合物。“哺乳动物”包括人和家畜比如实验动物和家养宠物例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔子和非家畜动物比如野生动物等。[0081]“任选的”或“任选地”指情形的随后所述时间可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中所述事件或情形发挥僧的情况和其中其不发生的情况。例如，“任选取代的芳基”指芳基可以被取代或不被取代，并且该描述包括取代的芳基和不具有取代的芳基。[0082]“可药用载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。[0083]“可药用盐”指为可药用的且具有期望的母体化合物的药理学活性或可以转化成具有母体化合物的药理学活性的形式）的化合物的盐。本文公开的化合物的“可药用盐”的实例包括衍生自合适的碱比如碱金属例如钠）、碱土金属例如镁）、铵和NX其中X为C1-C4烷基）的盐。氮原子或氨基的可药用盐包括例如有机羧酸、有机磺酸和无机酸的盐，所述有机羧酸比如乙酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、乳酸、富马酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、扁桃酸、羟乙磺酸、乳糖酸琥珀酸、2-萘磺酸、油酸、棕榈酸、丙酸、硬脂酸和三甲基乙酸;所述有机磺酸，比如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸;所述无机酸比如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和氨基磺酸。羟基的化合物的可药用盐包括所述化合物的阴离子与适合的比如Na+和NX4+其中X独立地选自HSC1-C4烷基）的组合。可药用盐还包括当在母体化合物中存在酸性质子时，通过用金属离子，例如碱金属离子、碱土金属离子、铝离子进行替代形成的盐;或者与有机碱比如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位形成的盐。还包括在该定义中的是铵和取代的或季铵化的铵盐。可药用盐的代表性的非限制性列表可见于S.M.Bergeetal.，J.PharmaSci.,661，1_191977,andRemington:TheScienceandPracticeofPharmacy，R·Hendrickson，ed·，第21片反，Lippincott，WilliamsWilkins,Philadelphia,PA,2005，atp.732,Table38-5中，将这两篇在此并入本文作为参考。[0084]对于治疗用途，本文公开的化合物的活性成分的盐通常为可药用的，即它们是衍生自生理学可接受的酸或碱的盐。然而，发现不是可药用的酸或碱的盐也可用于例如制备或纯化本发明的式I的化合物或另外的化合物。所有的盐，无论是否衍生自生理学可接受的酸或碱，都在本发明的范围之内。[0085]金属盐通常是通过金属氢氧化物与本发明的化合物反应来制备的。以此方式制备的金属盐的实例为含有Li+、Na+和K+的盐。较不可溶性的金属盐可以通过加入适合的金属化合物由更可溶性盐的溶液沉淀。[0086]另外，盐可以由将某些有机酸和无机酸，例如HCl、HBr、H2S〇4、H3P〇4或有机磺酸加入碱性中心通常是胺来形成。最后，应当理解本文的组合物包括非电离的以及两性离子形式及与化学计量的水组合呈水合物的本文公开的化合物。[0087]结晶通常产生本发明的化合物的溶剂化物。如本文使用的术语“溶剂化物”指包含一个或多个本发明的化合物的分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，在这样情况下溶剂化物可以是水合物。可选地，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明的化合物可以作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本发明的化合物可以是真溶剂化物，而在其它情况下，本发明的化合物可以仅仅保留外来水或为水加某些外来溶剂的混合物。[0088]“药物组合物”指本发明的化合物和本领域用于向哺乳动物例如人递送生物学活性化合物的普遍接受的介质的制剂。这样的介质包括其所有可药用载体、稀释剂或赋形剂。“有效量”或“治疗有效量”指当向需要其的患者给药时，足以产生有效地治疗该化合物对其有作用的疾病-状态、病症或障碍的根据本发明的化合物的量。这样的量足以引发研究人员或临床医师寻求的组织体系或患者的生物学或医学应答。构成治疗有效量的根据本发明的化合物的量应当根据如下因素变化:如化合物及其生物活性、用于给药的组合物、给药时间、给药途径、化合物的排泄速率、治疗持续时间、待治疗的疾病-状态或病症的类型及其严重程度、与本发明的化合物组合使用或共同使用的药物、患者的年龄、体重、一般健康状态、性别和饮食。这样的治疗有效量可以由本领域普通技术人员考虑本身知识、技术状态和该公开内容而常规确定。[0089]如本文使用的术语“治疗”用于指给药根据本发明的化合物或组合物以减轻或消除HIV感染的症状和或减降低患者的病毒载量。术语“治疗”还涵盖在个体暴露于病毒之后，但在该疾病的症状出现之前，和或在检测血压中病毒之前，给药根据本发明的化合物或组合物，以预防疾病的症状出现和或预防病毒在血液中达到可检测的水平，以及给药根据本发明的化合物或组合物以通过在分娩之前给药母亲和在出生后第一天给药孩子而预防HIV由母亲的围产期传染给婴儿。[0090]如本文使用的术语“抗病毒剂”指有效地抑制病毒在人类中形成和或复制的试剂化合物或生物），包括但不限于干扰病毒在人类中形成和或复制所需的宿主或病毒机制的试剂。[0091]如本文使用的术语“HIV复制的抑制剂”意味着指能够降低或消除HIV在宿主细胞中复制的能力的试剂，无论是在体外、离体或体内。[0092]本发明的化合物或其可药用盐可以含有一个或多个不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体、及可以根据绝对立体化学定义为（R-或（S-或用于氨基酸的⑼-或L-的其它立体异构形式。本发明指包括所有这样的可能异构体以及其外消旋的和光学纯的形式。光学活性的⑴和㈠、⑻-和⑸-或⑼-和L-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或者可以使用常规方法例如色谱法和分级结晶制备。用于制备分离各个对映体的常规方法包括从合适的的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱法HPLC的外消旋物或盐或衍生物的外消旋物拆分。当本文描述的化合物含有烯双键或其它几何不对称性中心，除非另有说明，否则其意味着所述化合物包括E和Z几何异构体。而且，所有的互变异构形式也意味着包括在内。[0093]“立体异构体”指通过相同的键键合但具有不同的三维结构的相同原子组成的化合物，其不可互换。本发明预期各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映异构体”，其指其分子彼此为不能重叠的镜像的两种立体异构体。[0094]“互变异构体”指质子从分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。[0095]“前药”指化学上设计在克服口服递送的生物屏障之后有效地释放母体药物的化合物。在一些实施方案中，本发明包括式I的化合物的前药。[0096]化合物[0097]如上所述，在本发明的一个实施方案中，提供具有抗病毒活性的化合物，所述化合物具有下式I:[0098][0099]或其立体异构体或可药用盐，[0100]其中：[0101]X为-O-S-NZ3-S-CHZ3-;[0102]W为-CHZ2-;[0103]Z1、Z2和Z3各自独立地为氢或烷基，或其中Z1和Z2或Z1和Z3结合在一起形成-L-，其中L为-CRa2_、-CRa2CRa2-、-CRa2CRa2CRa2-或-CRa2CRa2CRa2CRa2_，其中Z1和Z2或Z1和Z3的至少一组结合在一起形成-L-;[0104]Z4为键、-CH2-或-CH2CH2-;[0105]Y1和Y2各自独立地为氢、-3烷基或-3卤代烷基；[0106]R1为被一至三个卤素取代的苯基;和[0107]每个Ra独立地为氢、卤素、羟基或-4烧基。[0108]在另一个实施方案中，提供具有下式II-A的化合物：[0109][0110]在另一个实施方案中，提供具有下式II-B的化合物：[0111][0112]在另一个实施方案中，提供具有下式II-C的化合物：[0113][0114]在另一个实施方案中，L为-CRa2_。在一个进一步的实施方案中，L为-CRa2CRa2-。在又一个进一步的实施方案中，L为-CRa2CRa2CRa2-。在又一个进一步的实施方案中，每个Ra为氢。在又一个进一步的实施方案中，一个Ra为甲基且每个其余的Ra为氢。在又一个进一步的实施方案中，一个Ra为卤素且每个其余的Ra为氢。在又一个进一步的实施方案中，两个Ra为卤素且每个其余的Ra为氢。在又一个进一步的实施方案中，一个Ra为卤素且每个其余的把为氢。[0115]在另一个实施方案中，X为-0-。在另一个实施方案中，X为-NZ3-。在另一个实施方案中，X为-NH-。在另一个实施方案中，X为-CHZ3-和Z1和Z3结合在一起形成-L-。在一个进一步的实施方案中，Z2为氢。在另一个实施方案中，X为-ch2-。[0116]在另一个实施方案中，Z4为键或-CH2_。在另一个实施方案中，Z4为-ch2-。在另一个实施方案中，Z4为键。[0117]在另一个实施方案中，Y1和Y2各自独立地为氢、甲基或三氟甲基。[0118]在另一个实施方案中，R1被一个卤素取代。在一个进一步的实施方案中，R1为4-氟苯基或2-氟苯基。[0119]在另一个实施方案中，R1被两个卤素取代。在一个进一步的实施方案中，R1为2,4_二氣苯基、2，3_二氣苯基、2，6_二氣苯基、3_氣_4_氯苯基、3，4_二氣苯基、2_氣_4_氯苯基、或3，5-二氟苯基。在又一个进一步的实施方案中，R1为2，4-二氟苯基。[0120]在另一个实施方案中，R1被三个卤素取代。在一个进一步的实施方案中，R1为2,4，6-三氟苯基或2，3，4-三氟苯基。在又一个进一步的实施方案中，R1为2，4，6-三氟苯基。[0121]在一个实施方案中，提供药物组合物，其包括如上所述式（I、（II-A、（II-B或II-C中任一个化合物或其立体异构体或可药用盐和可药用载体、稀释剂或赋形剂。[0122]提供另一个实施方案，其包括通过向人给药治疗有效量的如上所述式（I、（II-A、（II-B或（II-C中任一个化合物或其药物组合物来治疗患有感染或处于患有感染的风险的患者中HIV感染的方法。提供另一个实施方案，其包括通过向人给药治疗有效量的如上所述式⑴、（II-A、（II-B或（II-C中任一个化合物或其药物组合物来治疗或预防患有感染或处于患有感染的风险的患者中HIV感染的方法。[0123]在另一个实施方案中，提供如上所述式（I、（II-A、（II-B或（II-C中任一个化合物或其药物组合物用于治疗患有感染或处于患有感染的风险的患者中HIV感染的用途。在另一个实施方案中，提供如上所述式（I、（Π-A、（II-B或（II-C中任一个化合物或其药物组合物用于治疗或预防患有感染或处于患有感染的风险的患者中HIV感染的用途。在另一个实施方案中，提供如上所述式（I、（II-A、（II-B或（II-C中任一个化合物或其药物组合物在医学治疗中的用途。[0124]在另一个实施方案中，提供如上所述式（I、（II-A、（II-B或（II-C中任一个化合物或其药物组合物用于治疗性治疗HIV感染的用途。在另一个实施方案中，提供如上所述式I、（II-A、（II-B或（II-C中任一个化合物或其药物组合物用于预防性或治疗性治疗HIV感染的用途。[0125]如上进一步所述，在本发明的一个实施方案中，提供具有抗病毒活性的化合物，所述化合物具有下式I:[0126][0127]或其立体异构体或可药用盐，[0128]其中：[0129]X为-O-S-NZ3-S-CHZ3-;[0130]W为-O-S-NZ2-S-CHZ2-;[0131]Z\Z2和Z3各自独立地为氢、Ch烷基或C1-適代烷基，或其中Z1和Z2或Z1和Z3结合在一起形成-L-，其中L为-CRa2-、-CRa2CRa2_、-CRa2CRa2CRa2_、-CRa2CRa2CRa2CRa2-、-CRa20CRa2-、-CRa2NRaCRa2-、-CRa2SCRa2-、-CRa2S⑹CRa2-、-CRa2S02CRa2-、-CRa20CRa2CRa2-、-CRa2CRa20CRa2-、-CRa2NRaCRa2CRa2-、_COThGRa2MaCRah_、_CRa2SCRa2GRah_、_CRa2GRa2SCRah_、_CRa2S0CIT2GRa2-、_CRa2CRa2S⑹CRa2-、-CRa2S02CRa2CRa2-、-CRa2CRa2S02CRa2-、-CRa2S02NRaCRa2_或-CRa2NRaS02CRa2-;[0132]Z4为键或-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2NRaCH2-、-CH2SCH2-，-CH2S⑼CH2-或-CH2SO2CH2-;[0133]Y1和Y2各自独立地为氢或Ch烷基，或Y1和Y2与它们连接的碳原子一起形成具有3至6个环原子的碳环或具有3至6个环原子的杂环环，其中所述碳环或杂环环任选地被一个或多个Ra取代；[0134]R1为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;和[0135]每个Ra独立地为氢、卤素、羟基或-4烷基，或其中两个Ra基团与它们连接的碳原子一起形成=〇,和[0136]其中下述的至少一个：（iZ1和Z2或Z1和Z3—起形成-L-;或（iiY1和Y2与它们连接的碳原子一起形成具有3至6个环原子的碳环或具有3至6个环原子的杂环环。[0137]在另一个实施方案中，W为-CHZ2-。[0138]在另一个实施方案中，Z1和Z2或Z1和Z3—起形成-L-。[0139]在另一个实施方案中，提供具有下式II-A、（II-B或（II-C之一的化合物：[0140][0141][0142]其中L为-CRa2-、-CRa2CRa2-、-CRa2CRa2CRa2-、-CRa2CRa2CRa2CRa2-、_CRa20CRa2-、-CRa2NRaCRa2-、-CRa2SCRa2-、-CRa2S⑹CRa2-、-CRa2S02CRa2-、-CRa20CRa2CRa2-、-CRa2CRa20CRa2-、-CRa2NRaCRa2CRa2-、-CRa2CRa2NRaCRa2-、-CRa2SCRa2CRa2-、-CRa2CRa2SCRa2-、-CRa2S⑼CRa2CRa2-、_CRa2CRa2S⑹CRa2-、-CRa2S02CRa2CRa2-、-CRa2CRa2S02CRa2-、-CRa2S02NRaCRa2_或-CRa2NRaS02CRa2-〇[0143]在另一个实施方案中，Y1和Y2与它们连接的碳原子一起形成具有3至6个环原子的碳环或具有3至6个环原子的杂环环。[0144]在另一个实施方案中，提供具有下式III-A、（III-B、（III-C或（III-D之一的化合物：[0145][0146][0147]其中Z1和Z3各自独立地为氢或Cu烧基。[0148]在另一个实施方案中，提供具有下式III-E、（III-F、（III-G或（III-H之一的化合物：[0149][0150][0151]其中Z1和Z3各自独立地为氢或—3烧基。[0152]在另一个实施方案中，⑴Z1和Z2或Z1和Z3—起形成-L-，且（iiY1和Y2与它们连接的碳原子一起形成具有3至6个环原子的碳环或具有3至6个环原子的杂环环。[0153]在另一个实施方案中，提供具有下式（1¥4厶）、（1¥48、（1¥4〇、（1¥40、（1¥-AE、（IV-AF、（IV-AG或（IV-AH之一的化合物：[0154][0156][0157]其中L为-CRa2-、-CRa2CRa2-、-CRa2CRa2CRa2-、-CRa2CRa2CRa2CRa2-、_CRa20CRa2-、-CRa2NRaCRa2-、-CRa2SCRa2-、-CRa2S⑹CRa2-、-CRa2S02CRa2-、-CRa20CRa2CRa2-、-CRa2CRa20CRa2-、-CRa2NRaCRa2CRa2-、-CRa2CRa2NRaCRa2-、-CRa2SCRa2CRa2-、-CRa2CRa2SCRa2-、-CRa2S⑼CRa2CRa2-、_CRa2CRa2S⑹CRa2-、-CRa2S02CRa2CRa2-、-CRa2CRa2S02CRa2-、-CRa2S02NRaCRa2_或-CRa2NRaS02CRa2-〇[0158]在另一个实施方案中，提供具有下式（1¥-从）、（1¥-耶）、（1¥4〇、（1¥-仙）、（1¥-BE、（IV-BF、（IV-BG或（IV-BH之一的化合物：[0160][0161]其中L为-CRa2-、-CRa2CRa2-、-CRa2CRa2CRa2-、-CRa2CRa2CRa2CRa2-、_CRa20CRa2-、-CRa2NRaCRa2-、-CRa2SCRa2-、-CRa2S⑹CRa2-、-CRa2S02CRa2-、-CRa20CRa2CRa2-、-CRa2CRa20CRa2-、-CRa2NRaCRa2CRa2-、-CRa2CRa2NRaCRa2-、-CRa2SCRa2CRa2-、-CRa2CRa2SCRa2-、-CRa2S⑼CRa2CRa2-、_CRa2CRa2S⑹CRa2-、-CRa2S02CRa2CRa2-、-CRa2CRa2S02CRa2-、-CRa2S02NRaCRa2-或-CRa2NRaS02CRa2-〇[0162]在另一个实施方案中，L为-CRa2-、-CRa2CRa2-、-CRa2CRa2CRa2-或-CRa2CRa2CRa2CRa2_。在一个进一步的实施方案中，L为-CRa2_。在又一个进一步的实施方案中，L为-CRa2CRa2_。在又一个进一步的实施方案中，L为-CRa2CRa2CRa2_。在又一个进一步的实施方案中，每个Ra为氢。在又一个进一步的实施方案中，一个RaS甲基且每个其余的Ra为氢。在又一个进一步的实施方案中，一个Ra为卤素且每个其余的Ra为氢。在又一个进一步的实施方案中，两个Ra为卤素且每个其余的Ra为氢。在又一个进一步的实施方案中，一个Ra为卤素且每个其余的Ra为氢。[0163]在另一个实施方案中，L为-CRa20CRa2_、-CRa2NRaCRa2_、-CRa2SCRa2-、-CRa2S⑼CRa2-或-CRa2S02CRa2-。在一个进一步的实施方案中，L为-CRa20CRa2-。在又一个进一步的实施方案中，每个Ra为氢。在又一个进一步的实施方案中，一个Ra为甲基且每个其余的Ra为氢。在又一个进一步的实施方案中，一个Ra为卤素且每个其余的Ra为氢。在又一个进一步的实施方案中，两个Ra为卤素且每个其余的Ra为氢。在又一个进一步的实施方案中，一个Ra为卤素且每个其余的Ra为氢。[0164]在另一个实施方案中，X为-ο-。在一个进一步的实施方案中，Z2为氢。在另一个实施方案中，X为-NZ3-。在另一个实施方案中，X为-NH-。在另一个实施方案中，X为-CHZ3-。在另一个实施方案中，X为-CH2-。[0165]在另一个实施方案中，Z4为键或-CH2-。在另一个实施方案中，Z4为-CH2-。在另一个实施方案中，Z4为键。[0166]在另一个实施方案中，Y1和Y2各自独立地为氢、甲基或三氟甲基。[0167]在另一个实施方案中，R1被一个卤素取代。在一个进一步的实施方案中，R1为4-氟苯基或2-氟苯基。[0168]在另一个实施方案中，R1为苯基。在另一个实施方案中，R1为吡啶基。[0169]在另一个实施方案中，R1被至少一个卤素取代。[0170]在另一个实施方案中，R1被一个卤素取代。在一个进一步的实施方案中，R1为4-氟苯基或2-氟苯基。[0171]在另一个实施方案中，R1被两个卤素取代。在一个进一步的实施方案中，R1为2,4_二氣苯基、2，3_二氣苯基、2，6_二氣苯基、3_氣_4_氯苯基、3，4_二氣苯基、2_氣_4_氯苯基、或3，5-二氟苯基。在又一个进一步的实施方案中，R1为2，4-二氟苯基。[0172]在另一个实施方案中，R1被三个卤素取代。在一个进一步的实施方案中，R1为2,4，6-三氟苯基或2，3，4-三氟苯基。在又一个进一步的实施方案中，R1为2，4，6-三氟苯基。[0173]在另一个实施方案中，R1为3-三氟甲基-4-氟苯基或2-环丙基-4-氟苯基。[0174]在一个实施方案中，提供药物组合物，其包括如上所述式（I、（II-A、（II-B、II-C、（III-A、（III-B、（III-C、（III-D、（III-E、（III-F、（III-G、（III-H、（IV-AA、（IV-AB、（IV-AC、（IV-AD、（IV-AE、（IV-AF、（IV-AG、（IV-AH、（IV-BA、（IV-BB、IV-BC、（IV-BD、（IV-BE、（IV-BF、（IV-BG和（IV-BH中任一个的化合物，或其立体异构体或可药用盐，和可药用载体、稀释剂或赋形剂。[0175]提供另一个实施方案，其包括通过向人给药治疗有效量的如上所述式（I、（II-A、（II-B、（II-C、（III-A、（III-B、（III-C、（III-D、（III-E、（III-F、（III-G、III-H、（IV-AA、（IV-AB、（IV-AC、（IV-AD、（IV-AE、（IV-AF、（IV-AG、（IV-AH、（IV-BA、（IV-BB、（IV-BC、（IV-BD、（IV-BE、（IV-BF、（IV-BG、和（IV-BH中任一个的化合物或其药物组合物来治疗患有感染或处于患有感染的风险的人的HIV感染的方法。提供另一个实施方案，其包括通过向人给药治疗有效量的如上所述式（I、（II-A、（II-B、（II-C，III-A、（III-B、（III-C、（III-D、（III-E、（III-F、（III-G、（III-H、（IV-AA、（IV-AB、（IV-AC、（IV-AD、（IV-AE、（IV-AF、（IV-AG、（IV-AH、（IV-BA、（IV-BB、（IV-BC、IV-BD、（IV-BE、（IV-BF、（IV-BG和（IV-BH中任一个的化合物或其药物组合物来治疗或预防患有感染或处于患有感染的风险的人的HIV感染的方法。[0176]在另一个实施方案中，提供如上所述式（I、（II-A、（II-B、（II-C，（III-A、III-B、（III-C、（III-D、（III-E、（III-F、（III-G、（III-H、（IV-AA、（IV-AB、（IV-AC、（IV-AD、（IV-AE、（IV-AF、（IV-AG、（IV-AH、（IV-BA、（IV-BB、（IV-BC、（IV-BD、IV-BE、（IV-BF、（IV-BG和（IV-BH中任一个的化合物或其药物组合物用于治疗患有感染或处于患有感染的风险的人的HIV感染的用途。在另一个实施方案中，提供如上所述式I、（II-A、（II-B、（II-C、（III-A、（III-B、（III-C、（III-D、（III-E、（III-F、III-G^III-H^IV-AA^IV-AB^IV-AC^IV-AD^IV-AE^IV-AF^IV-AG^IV-AH、（IV-BA、（IV-BB、（IV-BC、（IV-BD、（IV-BE、（IV-BF、（IV-BG、和（IV-BH中任一个的化合物或其药物组合物用于治疗或预防患有感染或处于患有感染的风险的人的HIV感染的用途。[0177]在另一个实施方案中，提供如上所述任一式（I、（II-A、（II-B、（II-C、（ΠΙΑ、（III-B、（III-C、（III-D、（III-E、（III-F、（III-G、（III-H、（IV-AA、（IV-AB、IV-AC、（IV-AD、（IV-AE、（IV-AF、（IV-AG、（IV-AH、（IV-BA、（IV-BB、（IV-BC、（IV-BD、（IV-BE、（IV-BF、（IV-BG和（IV-BH或其药物组合物在医学治疗中的用途。[0178]在另一个实施方案中，提供如上所述任一式（I、（II-A、（II-B、（II-C、（ΠΙΑ、（III-B、（III-C、（III-D、（III-E、（III-F、（III-G、（III-H、（IV-AA、（IV-AB、IV-AC、（IV-AD、（IV-AE、（IV-AF、（IV-AG、（IV-AH、（IV-BA、（IV-BB、（IV-BC、（IV-BD、（IV-BE、（IV-BF、（IV-BG和（IV-BH中任一个的化合物或其药物组合物用于治疗性治疗HIV感染的用途。在另一个实施方案中，提供如上所述任一式1、（11^、（11-8、（11_C、（III-A、（III-B、（III-C、（III-D、（III-E、（III-F、（III-G、（III-H、（IV-AA、IV-AB、（IV-AC、（IV-AD、（IV-AE、（IV-AF、（IV-AG、（IV-AH、（IV-BA、（IV-BB、（IV-BC、（IV-BD、（IV-BE、（IV-BF、（IV-BG和（IV-BH或其药物组合物用于预防性或治疗性治疗HIV感染的用途。[0179]应当理解，如上所述式（I、（II-A、（II-B、（II-C，（III-A、（III-B、（III-C、m-D、（m-E、（m-F、（m-G、（III-H、（IV-AA、（IV-AB、（IV-AC、（IV-AD、（IV-AE、（IV-AF、（IV-AG、（IV-AH、（IV-BA、（IV-BB、（IV-BC、（IV-BD、（IV-BE、（IV-BF、IV-BG和（IV-BH的化合物的任何实施方案，和本文对于如上所述式⑴、（II-A，（II-B、II-C，（III-A、（III-B、（III-C、（III-D、（III-E、（III-F、（III-G、（III-H、（IV-AA、（IV-AB、（IV-AC、（IV-AD、（IV-AE、（IV-AF、（IV-AG、（IV-AH、（IV-BA、（IV-BB、IV-BC、（IV-BD、（IV-BE、（IV-BF、（IV-BG和（IV-BH的化合物中的Z\Z2、Z3或Z4基团所述的任何特定取代基可以独立地与其它实施方案和或式⑴、（II-A、II-B、（II-C，（III-A、（III-B、（III-C、（III-D、（III-E、（III-F、（III-G、（III-H、（IV-AA、（IV-AB、（IV-AC、（IV-AD、（IV-AE、（IV-AF、（IV-AG、（IV-AH、（IV-BA、IV-BB、（IV-BC、（IV-BD、（IV-BE、（IV-BF、（IV-BG和（IV-BH的化合物的取代基组合，以形成未特别地如上所述的本发明的实施方案。另外，在特定实施方案和或权利要求中对于任何特定的妒、把、乂、1、¥1、¥2丄、21、22、23或24所列出的取代基的列表的情况下，应当理解每个单独的取代基可以从特定实施方案和或权利要求中删除且取代基的其余列表被认为是在本发明的范围之内。[0180]如本领域技术人员应当理解的，SI、（II-A、（II-B、（II-C，（IV-AA、（IV-AB、（IV-AC、（IV-AD、（IV-AE、（IV-AF、（IV-AG、（IV-AH、（IV-BA、（IV-BB、（IV-BC、IV-BD、（IV-BE、（IV-BF、（IV-BG和（IV-BH的化合物，其中Z1和Z2或Z1和Z3—起形成-L-，可以以几种不同的方式显示。例如，实施例3的化合物3可以显示为：[0181][0182]药物组合物[0183]为了给药的目的，在一些实施方案中，本文所述化合物呈原料化学品或配制成药物组合物给药。本文公开的药物组合物包括式⑴的化合物和下述的一种或多种:可药用载体、稀释剂或赋形剂。式⑴的化合物以有效地治疗感兴趣的特定疾病或病症的量存在于组合物中。式I的化合物的活性可以由本领域技术人员例如如下所述测定。适合的浓度和剂量可以由本领域技术人员容易地测定。在一些实施方案中，式（I的化合物以约25mg至约500mg的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，式⑴的化合物以约IOOmg至约300mg的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，式（I的化合物以约25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或约500mg的量存在于药物组合物中。[0184]给药纯形式或在适合的药物组合物中的本发明的化合物或其可药用盐是经由用作类似用途的试剂可接受的任一种给药方式进行的。本发明的药物组合物是通过混合本发明的化合物与适合的可药用载体、稀释剂或赋形剂制备的，并且在特定实施方案中，将其配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，比如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球和气雾剂。这样的药物组合物的示例性的给药途径包括，不限于□服、局部、透皮、吸入、肠胃外、舌下、经颊、直肠、阴道和鼻内。配制本发明药物组合物以便允许其中包含的活性成分在给药所述组合物至患者时是生物可利用的。将给药至受试者或患者的组合物采取一个或多个剂量单位的形式，其中例如片剂可以是单一剂量单位，且气雾剂形式的本发明的化合物的容器可容纳多个剂量单位。制备这样的剂型的实际方法是已知的，或者对本领域那些技术人员是显而易见的，例如参见Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,20thEditionPhiladelphiaCollegeofPharmacyandScience,2000。在任何情况下，待给药的组合物含有治疗有效量的本发明的化合物或其可药用盐，用于治疗根据本文所述教导感兴趣的疾病或病症。[0185]本文所公开的药物组合物是通过药物领域中众所周知的方法制备。例如，在一些实施方案中，打算通过注射给药的药物组合物是通过将本发明的化合物与无菌蒸馏水混合以便形成溶液制备的。在某些实施方案中，加入表面活性剂以促进形成均匀的溶液或悬浮液。表面活性剂为与本发明的化合物非共价相互作用从而促进所述化合物溶解或均匀悬浮在水性递送系统中的化合物。[0186]本发明的化合物或其可药用盐以治疗有效量给药，所述治疗有效量将根据多种因素而变化，包括使用的具体化合物的活性;化合物的代谢稳定性和作用长度；患者的年龄、体重、一般健康状态、性别和饮食;给药方式和时间；排泄速率;药物组合;具体障碍或病症的严重程度;和受试者正在进行的治疗。[0187]组合治疗[0188]在一个实施方案中，提供一种用于治疗或预防患有感染或处于患有感染的风险的人的HIV感染的方法，其包括向所述人给药治疗有效量的本文公开的化合物或其可药用盐与治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂的组合。[0189]在一个实施方案中，提供药物组合物，其包括本文公开的化合物、其可药用盐，与一种或多种另外的治疗剂的组合，和可药用载体、稀释剂或赋形剂。[0190]在一个实施方案中，提供药物药剂，其包括本文公开的化合物或其可药用盐与一种或多种另外的治疗剂的组合。[0191]在上述实施方案中，另外的治疗剂可以是抗-HIV剂。例如，在某些实施方案中，另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶的HIV非核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点（或变构的）整合酶抑制剂、进入抑制剂（例如，CCR5抑制剂、gp41抑制剂（即融合抑制剂）和CD4连接抑制剂）、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、G6TO和NADH-氧化酶抑制剂、靶向HIV壳体的化合物（“壳体抑制剂”；例如壳体聚合抑制剂或壳体破坏化合物比如在WO2013006738GileadSciences、US20130165489UniversityofPennsylvania和TO2013006792PharmaResources中公开的那些）、药代动力学增强剂、及用于治疗HIV的其他药物、及其组合。在一个进一步的实施方案中，另外的治疗剂选自下述的一种或多种；[0192]IHIV蛋白酶抑制剂，选自安普那韦、阿扎那韦、福沙那韦、茚地那韦、洛匹那韦、利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、替拉那韦、布瑞那韦、地瑞那韦darunavir、TMC-126、TMC-114、莫泽那韦（〇1〇3-45〇、兀-2147061776兄-756423、1?〇〇334649、咖1-272、〇?：-681、〇?：-684、GW640385X、DG17、PPL-100、DG35*AG1859;[0193]2逆转录酶的HIV非核苷或非核苷酸抑制剂，选自卡普韦林、乙米韦林emivirine、delaviridine、依法韦仑、奈韦拉平、（+calanolideA、依曲韦林、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150、TMC-120、rilpivirene、BILR355BS、VRX840773、来司韦林（UK-453061、RDEA806、KM023和MK-1439;[0194]3逆转录酶的HIV核苷抑制剂，选自齐多夫定、恩曲他滨、去羟肌苷、司他夫定、扎西他滨、拉米夫定、阿巴卡韦、氨多索韦、艾夫他滨、阿洛夫定、MIV-210、±-FTC、D-d4FC、恩曲他滨、叠氮勝、福齐夫定替酯fozivudinetidoxil、apricitibine、（AVX754、KP_1461、GS-9131GileadSciences和磷夫定酯（fosalvudinetidoxil，从前为HDP99.0003;[0195]4逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂，选自替诺福韦、富马酸替诺福韦酯（tenofovirdisoproxilfumarate、tenofoviralafenamidefumarateGileadSciences、GS_7340GileadSciences、GS_9148GileadSciences、阿德福韦、阿德福韦酯（adefovirdipivoxil、CMX_001Chimerix或CMX-157Chimerix;[0196]5HIV整合酶抑制剂，选自姜黄素、姜黄素的衍生物、菊苣酸、菊苣酸的衍生物、3，5-二咖啡酰基奎宁酸、3，5_二咖啡酰基奎宁酸的衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸的衍生物、咖啡酸苯乙基酯、咖啡酸苯乙基酯的衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂tyrphostin、酪氨酸磷酸化抑制剂的衍生物、栎精、栎精的衍生物、S-1360、AR-177、L-870812mL-870810、raltegravir、BMS-538158、GSK364735C、BMS-707035、MK-2048、BA011、埃替拉韦elvitegravir、doIutegravir和GSK-744;[0197]6HIV非催化位点或变构的整合酶抑制剂NCINI，包括但不限于:BI-224436、〇父0516、〇父05045、〇父14442、在冊2009062285出〇6114即611即611161111、¥02010130034BoehringerIngelheim、W02013159064GileadSciences、W02012145728GileadSciences、W02012003497GileadSciences、W02012003498GileadSciences中公开的化合物，将其中每篇的全部内容均并入本文作为参考；[0198]7gp41抑制剂，选自恩夫韦地（enfuvirtide、西夫韦地（sifuvirtide、艾博卫泰（albuvirtide、FB006M和TRI-1144;[0199]⑻CXCR4抑制剂AMD-070;[0200]⑼进入抑制剂SP01A;[0201]10gpl20抑制剂BMS-488043;[0202]11G6FO和NADH-氧化酶抑制剂immunitin;[0203]12CCR5抑制剂，选自阿拉韦罗aplaviroc、维可韦罗vicriviroc、马拉韦罗maraviroc、cenicriviroc、PR0-140、INCB15050、PF-232798Pfizer和CCR5mAb004;[0204]13CD4连接抑制剂，选自伊巴珠单抗TMB-355和BMS-068BMS-663068;[0205]14药代动力学增强剂，选自cobicistat和SPI-452;和[0206]15用于治疗HIV的其它药物，选自：BAS-100、SPI-452、REP9、SP-01A、TNX-355、DES6、0DN-93、0DN-112、VGV-l、PA-457贝韦立马（bevirimat、HRG214、VGX-410、KD-247、AMZ0026、CYT99007A-221HIV、DEBI0-025、BAY50-4798、MDX010普利姆玛（ipilimumab、PBS119、ALG889和PA-1050040PA-040，[0207]及其组合。[0208]在一些实施方案中，本文公开的化合物或其可药用盐与两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂组合。在一些实施方案中，本文公开的化合物或其可药用盐与两种另外的治疗剂组合。在其它实施方案中，本文公开的化合物或其可药用盐与三种另外的治疗剂组合。在进一步的实施方案中，本文公开的化合物或其可药用盐与四种另外的治疗剂组合。所述两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂可以是选自同类治疗剂的不同治疗剂，或者它们可以选自不同类的治疗剂。在一个特定实施方案中，本文公开的化合物或其可药用盐与逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂和逆转录酶的HIV非核苷抑制剂组合。在另一个特定实施方案中，本文公开的化合物或其可药用盐与逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂和逆转录酶的HIV蛋白酶抑制化合物组合。在一个进一步的实施方案中，本文公开的化合物或其可药用盐与逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂、逆转录酶的HIV非核苷抑制剂和HIV蛋白酶抑制化合物组合。在一个另外的实施方案中，本文公开的化合物或其可药用盐与逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂、逆转录酶的HIV非核苷抑制剂和药代动力学增强剂组合。[0209]在一些实施方案中，当本文公开的化合物与一种或多种如上所述另外的治疗剂组合时，组合物的组分以同时或连续方案给药。当顺序给药时，所述组合可以以两次或多次给药来给药。[0210]在一些实施方案中，本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂组合在用于同时给药至患者的单一剂型中，例如呈口服给药的固体剂型。[0211]在一些实施方案中，本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂给药。共同给药本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂通常指同时或顺序给药本文公开的化合物和一种或多种另外的治疗剂，使得治疗有效量的本文公开的化合物和一种或多种另外的治疗剂都同时存在于患者体内。[0212]共同给药包括在给药单位剂量的一种或多种另外的治疗剂之前或之后，给药单位剂量的本文公开的化合物，例如，在给药一种或多种另外的治疗剂治疗剂的数秒、数分钟或数小时之内给药本文公开的化合物。例如，在某些实施方案中，首先给药单位剂量的本文公开的化合物，接着在数秒或数分钟之内给药单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。可选地，在其它实施方案中，首先给药单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，接着在数秒或数分钟之内给药单位剂量的本文公开的化合物。在某些实施方案中，首先给药单位剂量的本文公开的化合物，接着在数小时期间（例如1-12小时之后，给药单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。在其它实施方案中，首先给药单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，接着在数小时期间（例如1-12小时之后，给药单位剂量的本文公开的化合物。[0213]下述实施例阐述了本发明的化合物即，式⑴的化合物的制备方法：[0214][0215]其中1?1、乂、胃、¥1、¥2、21、22或24为如上定义的。本领域技术人员应当理解，也许能够通过类似的方法或通过联合本领域技术人员已知的其他方法制备这些化合物。本领域技术人员还应当理解，按如下所述类似的方法，通过使用适合的起始组分和按照需要调整合成参数，能够制备如下未明确说明的其它式⑴的化合物。通常，起始组分可以得自比如SigmaAldrich,LancasterSynthesis，Inc.,Maybridge,MatrixScientific，TCI，andFluorochemUSA,等的来源，或根据本领域技术人员已知的来源合成（参见例如，AdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure，第5版（Wiley，December2000或如本文所述制备。[0216]仅出于举例的目的，本发明包括但不限于如下技术方案：[0217]技术方案1.具有下式⑴的化合物：[0218][0219]或其立体异构体或可药用盐，[0220]其中：[0221]X为-O-S-NZ3-S-CHZ3-;[0222]W为-CHZ2-;[0223]Z1、Z2和Z3各自独立地为氢或烷基，或其中Z1和Z2或Z1和Z3结合在一起形成-L-，其中L为-CRa2_、-CRa2CRa2_、-CRa2CRa2CRa2_、或-CRa2CRa2CRa2CRa2_，其中Z1和Z2或Z1和Z3中的至少一组一起形成-L-;[0224]Z4为键、-CH2-或-CH2CH2-;[0225]Y1和Y2各自独立地为氢、烷基或卤代烷基；[0226]R1为被一至三个卤素取代的苯基;和[0227]每个Ra独立地为氢、卤素、羟基或―4烧基。[0228]技术方案2.技术方案1的化合物，具有下式II-A:[0229][0230]技术方案3.技术方案1的化合物，具有下式II-B:[0231][0232]技术方案4.技术方案1的化合物，具有下式II-c:[0233][0234]技术方案5.技术方案1-4中任一项的化合物，其中L为-CRa2-。[0235]技术方案6.技术方案1-4中任一项的化合物，其中L为-CRa2CRa2-。[0236]技术方案7.技术方案1-4中任一项的化合物，其中L为-CRa2CRa2CRa2_。[0237]技术方案8.技术方案I-7中任一项的化合物，其中每个Ra为氢。[0238]技术方案9.技术方案1-7中任一项的化合物，其中一个Ra为甲基且每个其余的把为氢。[0239]技术方案10.技术方案1-7中任一项的化合物，其中至少一个1^为卤素且每个其余的把为氢。[0240]技术方案11.技术方案1-7中任一项的化合物，其中两个Ra为卤素且每个其余的Ra为氢。[0241]技术方案12.技术方案1-7中任一项的化合物，其中一个Ra为卤素且每个其余的Ra为氢。[0242]技术方案13.技术方案1-2或5-12中任一项的化合物，其中X为-0-。[0243]技术方案14.技术方案1-2或5-12中任一项的化合物，其中X为-NZ3-。[0244]技术方案15.技术方案1-2或5-12中任一项的化合物，其中X为-NH-。[0245]技术方案16.技术方案1-2或5-12中任一项的化合物，其中X为-CHZ3-且Z1和Z3，一起形成_L_。[0246]技术方案17.技术方案16的化合物，其中Z2为氢。[0247]技术方案18.技术方案1-2或5-12中任一项的化合物，其中X为-CH2-。[0248]技术方案19.技术方案1或5-18中任一项的化合物，其中Z4为键或-CH2-。[0249]技术方案20.技术方案1或5-18中任一项的化合物，其中Z4是-CH2-。[0250]技术方案21.技术方案1或5-18中任一项的化合物，其中Z4为键。[0251]技术方案22.技术方案1或5-21中任一项的化合物，其中Y1和Y2各自独立地为氢、甲基或三氟甲基。[0252]技术方案23.技术方案1-22中任一项的化合物，其中R1被一个卤素取代。[0253]技术方案24.技术方案23的化合物，其中R1为4-氟苯基或2-氟苯基。[0254]技术方案25.技术方案1-22中任一项的化合物，其中R1被两个卤素取代。[0255]技术方案26.技术方案25的化合物，其中R1为2，4-二氟苯基、2，3-二氟苯基、2，6-二氣苯基、3_氣_4_氯苯基、3，4_二氣苯基、2_氣_4_氯苯基、或3，5_二氣苯基。[0256]技术方案27.技术方案26的化合物，其中R1为2，4-二氟苯基。[0257]技术方案28.技术方案1-22中任一项的化合物，其中R1被三个卤素取代。[0258]技术方案29.技术方案28的化合物，其中R1为2，4，6-三氟苯基或2，3，4-三氟苯基。[0259]技术方案30.技术方案29的化合物，其中R1为2，4，6-三氟苯基。[0260]技术方案31.技术方案1的化合物，选自：：[0261][0272][0273]技术方案32.技术方案1的化合物，选自：[0274][0275][0276]技术方案33.药物组合物，包括技术方案1-32中任一项的化合物或其立体异构体或可药用盐和可药用载体、稀释剂或赋形剂。[0277]技术方案34.技术方案33的药物组合物，进一步包括一种或多种另外的治疗剂。[0278]技术方案35.技术方案34的药物组合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂为抗HIV剂。[0279]技术方案36.技术方案35的药物组合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶的HIV非核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂、及其组合。[0280]技术方案37.—种治疗患有感染或处于患有感染的风险中的人的HIV感染的方法，其通过向所述人给药治疗有效量的技术方案1-32中任一项的化合物或技术方案33的药物组合物。[0281]技术方案38.技术方案37的方法，进一步包括向所述人给药治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂。[0282]技术方案39.技术方案38的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂为抗HIV剂。[0283]技术方案40.技术方案39的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶的HIV非核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂、及其组合。[0284]技术方案41.技术方案1-32中任一项的化合物或技术方案33的药物组合物用于治疗患有感染或处于患有感染的风险中的人的HIV感染的用途。[0285]技术方案42.技术方案41的用途，进一步包括向所述人给药治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂。[0286]技术方案43.技术方案42的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂为抗-HIV剂。[0287]技术方案44.技术方案43的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶的HIV非核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂、及其组合。[0288]技术方案45.如技术方案1-32中任一项所述的化合物或其可药用盐，用于医学治疗。[0289]技术方案46.如技术方案1-32中任一项所述的化合物或其可药用盐，用于治疗性治疗HIV感染。[0290]技术方案47.具有下式⑴的化合物：[0291][0292]或其立体异构体或可药用盐，[0293]其中：[0294]X为-O-S-NZ3-S-CHZ3-;[0295]W为-O-S-NZ2-S-CHZ2-;[0296]Z1、Z2和Z3各自独立地为氢或烷基，或其中Z1和Z2或Z1和Z3结合在一起形成-L-，其中L为-CRa2_、-CRa2CRa2_、-CRa2CRa2CRa2_、-CRa2CRa2CRa2CRa2_、-CRa20CRa2-、-CRa2NRaCRa2-、-CRa2SCRa2-、-CRa2S⑼CRa2-、-CRa2S02CRa2-、_CRa20CRa2CRa2-、-CRa2CRa20CRa2-、-CRa2NRaCRa2CRa2-、-CRa2CRa2NRaCRa2-、-CRa2SCRa2CRa2-、-CRa2CRa2SCRa2-、-CRa2S⑼CRa2CRa2-、_CRa2CRa2S⑹CRa2-、-CRa2S02CRa2CRa2-、-CRa2CRa2S02CRa2-、-CRa2S02NRaCRa2_或-CRa2NRaS02CRa2-;[0297]Z4为键或-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2NRaCH2-、-CH2SCH2-、-CH2S⑼CH2-或-CH2SO2CH2-;[0298]Y1和Y2各自独立地为氢、Cu烷基或C1-適代烷基，或Y1和Y2与它们连接的碳原子一起形成具有3至6个环原子的碳环或具有3至6个环原子的杂环环，其中所述碳环或杂环环任选地被一个或多个Ra取代；[0299]R1为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;和[0300]每个Ra独立地为氢、卤素、羟基或-4烷基，或其中两个Ra基团与它们连接的碳原子一起形成C=O，和[0301]其中下述至少一个：（iZ1和Z2或Z1和Z3—起形成-L-;或（iiY1和Y2与它们连接的碳原子一起形成具有3至6个环原子的碳环或具有3至6个环原子的杂环环。[0302]技术方案48.技术方案47的化合物，其中W为-CHZ2-。[0303]技术方案49.技术方案47或48的化合物，其中Z1和Z2或Z1和Z3—起形成-L-。[0304]技术方案50.技术方案49的化合物，具有下式（II-A、（II-B或（II-C之一：[0305][0306]其中L为-CRa2-、-CRa2CRa2-、-CRa2CRa2CRa2-、-CRa2CRa2CRa2CRa2-、_CRa20CRa2-、-CRa2NRaCRa2-、-CRa2SCRa2-、-CRa2S⑹CRa2-、-CRa2S02CRa2-、-CRa20CRa2CRa2-、-CRa2CRa20CRa2-、-CRa2NRaCRa2CRa2-、-CRa2CRa2NRaCRa2-、-CRa2SCRa2CRa2-、-CRa2CRa2SCRa2-、-CRa2S⑼CRa2CRa2-、_CRa2CRa2S⑹CRa2-、-CRa2S02CRa2CRa2-、-CRa2CRa2S02CRa2-、-CRa2S02NRaCRa2_或-CRa2NRaS02CRa2-〇[0307]技术方案51.技术方案47或48的化合物，其中Y1和Y2与它们连接的碳原子一起形成具有3至6个环原子的碳环或具有3至6个环原子的杂环环。[0308]技术方案52.技术方案51的化合物，具有下式（III-A、（III-B、（III-C或（III-D之一：[0309][0310]其中Z1和Z3各自独立地为氢或—3烧基。[0311]技术方案53.技术方案51的化合物，具有下式（III-E、（III-F、（III-G或（III-H之一：[0312][0313]其中Z1和Z3各自独立地为氢或Ci—3烧基。[0314]技术方案54.技术方案47或48的化合物，其中⑴Z1和Z2或Z1和Z3—起形成-L-，且iiY1和Y2与它们连接的碳原子一起形成具有3至6个环原子的碳环或具有3至6个环原子的杂环环。[0315]技术方案55.技术方案54的化合物，具有下式之一：（IV-AA、（IV-AB、（IV-AC、IV-AD、（IV-AE、（IV-AF、（IV-AG或（IV-AH:[0316][0317][0318]其中L为-CRa2-、-CRa2CRa2-、-CRa2CRa2CRa2-、-CRa2CRa2CRa2CRa2-、_CRa20CRa2-、-CRa2NRaCRa2-、-CRa2SCRa2-、-CRa2S⑹CRa2-、-CRa2S02CRa2-、-CRa2〇CRa2CRa2-、-CRa2CRa2〇CRa2-、-CRa2NRaCRa2CRa2-、-CRa2CRa2NRaCRa2-、-CRa2SCRa2CRa2-、-CRa2CRa2SCRa2-、-CRa2S⑼CRa2CRa2-、_CRa2CRa2S⑹CRa2-、-CRa2S02CRa2CRa2-、-CRa2CRa2S02CRa2-、-CRa2S02NRaCRa2-或-CRa2NRaS02CRa2-〇[0319]技术方案56.技术方案54的化合物，具有下式之一：（IV-BA、（IV-BB、（IV-BC、IV-BD、（IV-BE、（IV-BF、（IV-BG或（IV-BH:[0320][0322][0323]其中L为-CRa2-、-CRa2CRa2-、-CRa2CRa2CRa2-、-CRa2CRa2CRa2CRa2-、_CRa20CRa2-、-CRa2NRaCRa2-、-CRa2SCRa2-、-CRa2S⑹CRa2-、-CRa2S02CRa2-、-CRa20CRa2CRa2-、-CRa2CRa20CRa2-、-CRa2NRaCRa2CRa2-、-CRa2CRa2NRaCRa2-、-CRa2SCRa2CRa2-、-CRa2CRa2SCRa2-、-CRa2S⑼CRa2CRa2-、_CRa2CRa2S⑹CRa2-、-CRa2S02CRa2CRa2-、-CRa2CRa2S02CRa2-、-CRa2S02NRaCRa2_或-CRa2NRaS02CRa2-〇[0324]技术方案57.技术方案47-50或54-56中任一项的化合物，其中L为-CRa2-、-CRa2CRa2_、-CRa2CRa2CRa2-或-CRa2CRa2C[0325]技术方案58.技术方案57的化合物，其中L为-CRa2-。[0326]技术方案59.技术方案57的化合物，其中L为-CRa2CRa2_。[0327]技术方案60.技术方案57的化合物，其中L为-CRa2CRa2CRa2_。[0328]技术方案61.技术方案47-50或54-60中任一项的化合物，其中每个Ra为氢。[0329]技术方案62.技术方案47-50或54-60中任一项的化合物，其中一个Ra为甲基且每个其余的把为氢。[0330]技术方案63.技术方案47-50或54-60中任一项的化合物，其中至少一个1^为卤素且每个其余的Ra为氢。[0331]技术方案64.技术方案47-50或54-60中任一项的化合物，其中两个Ra为齒素且每个其余的把为氢。[0332]技术方案65.技术方案47-50或54-60中任一项的化合物，其中一个Ra为卤素且每个其余的把为氢。[0333]技术方案66.技术方案47-50或54-56中任一项的化合物，其中L为-CRa2OCRa2_、-CRa2NRaCRa2_、-CRa2SCRa2_、-CRa2S⑼CRa2-或-CRa2S02CRa2_。[0334]技术方案67.技术方案47-50或54-56中任一项的化合物，其中L为-CRa2OCRa2_〇[0335]技术方案68.技术方案66或67的化合物，其中每个Ra为氢。[0336]技术方案69.技术方案66或67的化合物，其中一个Ra为甲基且每个其余的Ra为氢。[0337]技术方案70.技术方案66或67的化合物，其中至少一个把为卤素且每个其余的把为氢。[0338]技术方案71.技术方案66或67的化合物，其中两个Ra为卤素且每个其余的Ra为氢。[0339]技术方案72.技术方案66或67的化合物，其中一个Ra为卤素且每个其余的Ra为氢。[0340]技术方案73.技术方案47-55或57-72中任一项的化合物，其中X为-0-。[0341]技术方案74.技术方案73的化合物，其中Z2为氢。[0342]技术方案75.技术方案47-72中任一项的化合物，其中X为-NZ3-。[0343]技术方案76.技术方案47-72中任一项的化合物，其中X为-NH-。[0344]技术方案77.技术方案47-55或57-72中任一项的化合物，其中X为-CHZ3-。[0345]技术方案78.技术方案47-55或57-72中任一项的化合物，其中X为-CH2-。[0346]技术方案79.技术方案47-49、51、54或57-78中任一项的化合物，其中Z4为键或-CH2-0[0347]技术方案80.技术方案47-49、51、54或57-78中任一项的化合物，其中Z4为-CH2-。[0348]技术方案81.技术方案47-49、51、54或57-78中任一项的化合物，其中Z4为键。[0349]技术方案82.技术方案47-49或57-81中任一项的化合物，其中Y1和Y2各自独立地为氢、甲基或三氟甲基。[0350]技术方案83.技术方案47-82中任一项的化合物，其中R1为苯基。[0351]技术方案84.技术方案47-82中任一项的化合物，其中R1为吡啶基。[0352]技术方案85.技术方案47-84中任一项的化合物，其中R1被至少一个卤素取代。[0353]技术方案86.技术方案47-84中任一项的化合物，其中R1被一个卤素取代。[0354]技术方案87.技术方案86的化合物，其中R1为4-氟苯基或2-氟苯基。[0355]技术方案88.技术方案47-84中任一项的化合物，其中R1被两个卤素取代。[0356]技术方案89.技术方案88的化合物，其中R1为2，4-二氟苯基、2，3-二氟苯基、2，6-二氣苯基、3_氣_4_氯苯基、3，4_二氣苯基、2_氣_4_氯苯基、或3，5_二氣苯基。[0357]技术方案90.技术方案89的化合物，其中R1为2，4-二氟苯基。[0358]技术方案91.技术方案47-84中任一项的化合物，其中R1被三个卤素取代。[0359]技术方案92.技术方案91的化合物，其中R1为2，4，6-三氟苯基或2，3，4-三氟苯基。[0360]技术方案93.技术方案92的化合物，其中R1为2，4，6-三氟苯基。[0361]技术方案94.技术方案85的化合物，其中R1为3-三氟甲基-4-氟苯基或2-环丙氧基_4_氣苯基。[0362]技术方案95.药物组合物，包括技术方案47-94中任一项的化合物或其立体异构体或可药用盐和可药用载体、稀释剂或赋形剂。[0363]技术方案96.技术方案95的药物组合物，进一步包括一种或多种另外的治疗剂。[0364]技术方案97.技术方案96的药物组合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂为抗HIV剂。[0365]技术方案98.技术方案97的药物组合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶的HIV非核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂、及其组合。[0366]技术方案99.一种治疗患有感染或处于患有感染的风险中的人的HIV感染的方法，其通过向所述人给药治疗有效量的技术方案47-94中任一项的化合物或技术方案95的药物组合物。[0367]技术方案100.技术方案99的方法，进一步包括向所述人给药治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂。[0368]技术方案101.技术方案100的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂为抗HIV剂。[0369]技术方案102.技术方案101的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶的HIV非核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂、和用于治疗HIV的其他药物、及其组合。[0370]技术方案103.技术方案47-94中任一项的化合物或技术方案95的药物组合物用于治疗患有感染或处于患有感染的风险中的人的HIV感染的用途。[0371]技术方案104.技术方案103的用途，进一步包括向所述人给药治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂。[0372]技术方案105.技术方案104的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂为抗-HIV剂。[0373]技术方案106.技术方案105的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶的HIV非核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂、和用于治疗HIV的其他药物、及其组合。[0374]技术方案107.如技术方案47-94中任一项所述的化合物或其可药用盐，用于医学治疗。[0375]技术方案108.如技术方案47-94中任一项所述的化合物或其可药用盐，用于治疗性治疗HIV感染。[0376]提供下述实施例，用于示例说明的目的，而不是限制。实施例[0377]一般合成方案[0378]提供方案1-3作为本发明的进一步实施方案，且示例说明用于制备具有式I的化合物且可用于制备另外的具有式I的化合物的一般方法。[0379]方案1[0380][0381]用适合的胺和偶联试剂比如HATU或EDCI可以将Al转化成酰胺A2。用强酸比如甲磺酸可以将A2转化成A3。通过用适合的环状二胺或环状氨基醇加热，接着用试剂比如溴化镁进行甲基脱保护可以将A3转化成A5或A4。[0382]可选地，通过用强酸比如甲磺酸处理可以将Al转化成A6J6可以与适合的环状二胺或环状氨基醇缩合，接着用试剂比如溴化镁进行甲基脱保护，分别形成A7或A8。通过用适合的胺和偶联试剂比如HATU或EDCI处理，接着用试剂比如溴化镁进行甲基脱保护，可以将A7或A8转化成酰胺A5和A4。方案2[0383][0384]Bl如W02012018065中所述在回流条件下与二胺缩合，得到B2。将B2水解，并通过酰胺形成方法与胺偶联，当除去苄基保护基时得到产[0385]物B3。[0386]代表性的化合物[0387]实施例1[0388]化合物1的制备[0389]N-2，4-二氟苯甲基-8-羟基-7，9-二氧代-2，3,4,5,7,9，13，13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0390][0391]步骤1[0392]将[0393]丨―2,2-二甲氧基乙基-5-甲氧基-6-甲氧基羰基-4-氧代-i，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-A，0.300g，0.95mmol，如W02011119566A1中所述制备，从无水甲苯蒸发一次，悬浮在乙腈（4mL中，并用N，N-二异丙基乙胺（DIPEA0.329mL，1.90mmol、2,4_二氟苯甲胺0·125mL，1·05_〇1和HATU0·433g，1·Hmmol处理。将反应混合物搅拌10分钟，并浓缩。通过在硅胶上的快速色谱（10至60%的乙酸乙酯:二氯甲烧纯化残余物，得到化合物5-2，4-二氟苯甲基氨基甲酰基M-2,2_二甲氧基乙基-3-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯，卜B。1H-NMR400MHz，DMS0-d6δ1〇·28t，J=6·OHz，1H，8·46s，1H，7·42dd，J=15.4,8.6Hz,lH,7.24m,lH,7.06m,lH,4.52m,3H,4.22d,J=4.4Hz,2H,3.92s,3扣，3.808,3珀，3.291，6!1。1^1^451+1112:〇21123卩2吣〇7的[]«+!1]+理论值：441.15;实测值:441.2。[0394]步骤2[0395]将在乙腈0.9mL和乙酸0.ImL中的5-2，4-二氟苯甲基氨基甲酰基-I-2，2-二甲氧基乙基-3-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯（1-B，0.106g，0.24mmol用甲磺酸0.005mL，0.072mmol处理，用黄色盖子密封，并加热至70°C。在16小时之后，将该混合物冷却，得到5-2，4-二氟苯甲基氨基甲酰基-1-2，2-二羟基乙酸基-3-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯I-C的粗溶液。LCMS-ESI+mz:C18H19F2N2O7的[M+H]+理论值：413.12;实测值:413.1。[0396]步骤3和4[0397]用乙腈0.65mL和顺式-3-氨基环戊醇0.06mL处理5-2，4-二氟苯甲基氨基甲酰基-1-2，2-二羟基乙基-3-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯（1-C，0·65mL的来自前述步骤的粗混合物〇.17mmol。将反应混合物密封并加热至90°C。在30分钟之后，将反应混合物冷却，并加入溴化镁0.〇63g，0.34mmol。将该混合物重新密封，并加热至50°C。在10分钟之后，将该反应混合物分配在二氯甲烷和盐酸〇.2Maq之间。除去有机层，并用二氯甲烷再次萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。制备-HPLC纯化30-70%乙腈：水，0.1%TFA得到呈外消旋混合物的化合物ID1H-NMR400MHz，DMS0-d6δ12.45brs，lH，10.35t，J=5.8Hz，lH，8.45s，lH,7.37dd，J=15.4,8.6Hz，lH，7.23dt，J=2.5,9.9Hz,lH,7.05dt,J=2.2,8.7Hz,1H,5.43dd,J=9.6,4.OHz,1H,5.09brs,1H,4.68dd,J=13.2,4.0Hz,1H,4.59brs,lH,4.53m,2H,4.02dd,J=12.6,9.4Hz,1.93brs,4H,1.83dJ=12.0Hz,1.57dtJ=12.2,3.2Hz〇LCMS-ESI+mz:C21H20F2N3O5的[M+H]+理论值:432·14;实测值:432·2·[0398]实施例2和3[0399]化合物2和3的制备[0400]2R,5S,13aR-N-2,4-二氟苯甲基-8-羟基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4,5]吡嗪并[2，l-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺⑵和2S，5R，13aS-N-2，4-二氟苯甲基-8-羟基-7，9-二氧代-2，3,4,5,7,9，13，13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺3[0401][0402]通过使用ChiralpakAS-H与100%乙醇作为洗脱液的手性HPLC分离化合物I16mg，得到乘对映异构体富集的形式的化合物2和3。对于化合物2:LCMS-ESI+mz:[M+H]+理论值:C21H2qF2N3O5:432.14;实测值:432.2，手性HPLC保留时间=4.50分钟（ChiralpakAS-H,150x4.6mm,lmLminEtOH。对于化合物3:LCMS-ESI+mz:[M+H]+理论值：C21H20F2N3O5:432·14;实测值:432·2，手性HPLC保留时间=6·84分钟ChiralpakAS-H，150x4.6mm，lmLminEtOHC31H-NMR400MHz,DMS0-d6Sl2.45brs，lH,10.35t，J=5.8Hz，1H,8.44s,lH,7.37dd,J=15.2,8.4Hz,lH,7.23m,lH,7.05dtJ=1.8Hz,8.7Hz,1H,5.44dd,J=9.6,4.0Hz,5.09brs,lH,4.68ddJ=12.8,4.OHz,1H,4.59brs,1H,4.53m,2H,4.02ddJ=12.6,9.4Hz,1H,1.93brs,4H,1.83dJ=12.4Hz,1H,1.57m,lH。[0403]可选地，如下制备化合物3:[0404][0405]用乙腈5.OmL和顺式-3-氨基环戊醇0.24g，2.4mmol处理5-2，4-二氟苯甲基氨基甲酰基M-2,2-二羟基乙基-3-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯（1-C，1.2mmol在含有0.026mL甲磺酸的5mL的9:1乙腈：乙酸中）。将反应混合物密封并加热至90°C。在30分钟之后，将反应混合物冷却，用碳酸钾0.332g，2.4mmol处理，密封并再次加热至90°C。在15分钟之后，将该混合物冷却，并分配在二氯甲烷和盐酸0.2M水溶液之间。除去有机层，并再次用二氯甲烷萃取水溶液。经硫酸钠无水干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过快速色谱在二氯甲烧中的0-8%乙醇含有11%饱和的氢氧化铵水溶液）纯化残余物，得到中间体1-D.LCMS-ESI+mz=C22H22F2N3O5的[M+H]+理论值：446.15;实测值：446.2〇[0406]通过使用在超临界二氧化碳中的50%1:1甲醇：乙腈）作为洗脱液的手性SFC在50mmChiralpakAD-H柱上分离中间体I-D270mg，得到对映异构体富集的形式的中间体3-A第一洗脱峰）和3-B第二洗脱峰）。对于3-A:LCMS-ESI+mz:[M+H]+理论值：C22H22F2N3O5:446·15;实测值：446·2。对于3-B:LCMS-ESI+mz:[M+H]+理论值：C22H22F2N3O5:446.15;实测值:446.2。[0407]用溴化镁（0·091g，0·494mmol分批处理在乙腈（5mL中的中间体3-A0·IIOg，0.247_〇1，密封并加热至50°C。在10分钟之后，将该混合物冷却并分配在二氯甲烷和盐酸0.2M水溶液之间。分离有机层，并再次用二氯甲烷萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。制备HPLC纯化30-70%的乙腈:水，0.1%TFA，得到对映异构体富集的形式的化合物3。手性HPLC保留时间=6.51分钟ChiralpakAS-H，150x实测值:432.2.1H-NMR44·6mm，lmLminEtOH。LCMS-ESI+mz:C21H2QF2N3O5的[M+H]+理论值：432·14;OOMHz，DMS0-d6512.45brs,1H,10.35t,J=5.8Hz,1H,8.44s,1H,7.37dd,J=15.2,8.4Ηζ,1Η,7.23m,lH,7.05dtJ=1.8Hz,8.7Hz,1H,5.44dd,J=9.6,4.0Hz,5.09brs,lH,4.68dd,J=12.8,4.0Hz,1H,4.59brs,lH,4.53m,2H,4.02dd,J=12.6,9.4Hz，lH,1.93brs,4H,1.831,J=12.4Hz,lH,1.57m,lH。[0408]实施例4[0409]化合物4的制备[0410]IS，4R-N-2，4-二氟苯甲基-7-轻基-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢[0411]-2H-1，4-桥亚甲基啦啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[I，2-a]嘧啶-9-甲酰胺[0412][0413]先用乙腈，然后用⑻-啦略烧-3-胺0.032mL，0.36mmol处理5-2，4-二氟苯甲基氨基甲酰基M-2,2-二羟基乙基-3-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯（1-C，0.12mmol在含有0.002mL甲磺酸的0.53mL的9:1乙腈：乙酸中）。将反应混合物加盖，并加热至90°C5.5小时。在冷却之后，将该混合物分配在二氯甲烷和碳酸氢钠（1M水溶液之间。分离有机层，并再次用乙酸乙酯萃取水层。经硫酸钠无水干燥合并的有机层，过滤并浓缩。将残余物溶于乙腈（ImL中，用溴化镁0.022g，0.12mmol处理，加盖并加热至50°C10分钟。在冷却之后，将该混合物分配在二氯甲烷和氯化铵饱和的）之间。分离有机层，并用二氯甲烷再次萃取水层。用HClaq将水层调节至pH=1，并用二氯甲烷再次萃取。用NaOHaq将水层调节至pH=3,并用二氯甲烷再次萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。制备HPLC纯化（10-55%的乙腈:水，0.1%TFA得到化合物4。1H-NMR400MHz，CD3OD-Mδ8.42s，1Η,7.42,q,J=7.7Hz,lH,6.99-6.90m,2H,5.07brs,lH,4.73brd,J=10.8Hz,1H,4.62s,2H,4.51brd,J=12.8Hz,1H,4.07t,J=11.8Hz,1H,3.4-3.0m,3H,2.76brd,J=8.8Hz,lH,2.15-2.0m,lH,1.9-1.8m,lH〇LCMS-ESI+mzIC20Hi9F2N4O4的[M+H]+理论值:417·14;实测值:417·2。[0414]实施例5[0415]化合物5的制备[0416]4R，12aS-N-1-2，4-二氟苯基环丙基-7-羟基-4-甲基-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-d]吡啶并[I，2-a]吡嗪-9-甲酰胺[0419]步骤1[0420]以类似于TO2011119566中所述3S，IIaR-6-甲氧基-3-甲基-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，IIa-六氢噁唑并[3，2-d]吡啶并[I，2-a]吡嗪-8-羧酸的方式，以（R-3-氨基丁-1-醇替代⑸-2-氨基丙-1醇，制备4R，12aS-7-甲氧基-4-甲基-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-d]吡啶并[I，2-a]吡嗪-9-羧酸（中间体5-A。将W02011119566的全部内容并入本文作为参考。在环境温度下，搅拌中间体5-A24.8mg，0·080mmol、1-2，4-二氟苯基）环丙胺HCl盐（5-B，21·9mg，0·107mmol和HATU48mg，0·126mmol在CH2Cl22mL中的悬浮液，同时加入N，N-二异丙基乙胺（DIPEA0·lmL，0.574mmol。在30分钟之后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，之后用10%柠檬酸酸水溶液xl和饱和的NaHCO3水溶液xl洗涤。在用乙酸乙酯xl萃取水性级分之后，将有机部分合并，干燥MgSO4并浓缩。通过使用己烷、乙酸乙酯和在乙酸乙酯中的20%甲醇的combifIash12g柱纯化残余物，得到4R，12aS-N-1-2，4_二氟苯基环丙基-7-甲氧基-4-甲基-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a_六氢-2H-[1，3]嚼嗪并[3，2_d]P比啶并[I，2_a]P比嗪_9_甲酰胺，中间体S-C13LCMS-ESrmz:C23H24F2N3O5的[M+H]+理论值:460·17;实测值460·2.[0421]步骤2[0422]在50°C下，搅拌中间体5-C39mg，0.080mmo1和溴化镁42mg，0.2282mmo1在乙腈2mL中的悬浮液。在1小时之后，当加入INHCl2mL时，在TC下的浴中搅拌反应混合物。在用水（〜20mL稀释得到的混合物之后，用二氯甲烷x3萃取该产物，干燥MgSO4合并的萃取物并浓缩。通过制备HPLC纯化残余物，得到4R，12aS-N-1-2,4_二氟苯基环丙基-7-羟基-4-甲基-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-d]吡啶并[1，2-a]吡嗪-9-甲酰胺，化合物5，呈TFA盐。1H-匪R400MHz，CDCl3δ10·72brs，1H，8·37s，1H,7.57d，J=7.9Hz，lH，6·7卜6.81m，2H,5.23dd，J=5.6和4·4Ηζ，1Η,4.98brquint，J=〜6.5Hz，lH，4.26dd，J=13.6*4.4Hz，lH，4.12dd，J=13.6*5.6Hz，lH，4.00-4.06m，2H,2.16-2.25m，lH,1.55brdd，J=13.8和I·8Ηζ，1Η，1.401,J=6·8Ηζ，3Η,1.22-1.31m，4H.19F匪R376.1MHz，CDCl3δ-76.38s，3F,-111.69〜-111·645m，2F。LCMS-ESI+mz:C22H22F2N3O5的[M+H]+理论值:446·15;实测值:446·2。[0423]实施例6[0424]化合物6的制备[0425]IR，4S-N-2，4_二氣苯甲基_7_轻基_6，8_二氧代-3,4,6,8,12,12a_六氨[0426]-2H-1，4-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[I，2-a]嘧啶-9-甲酰胺[0427][0428]将5-2，4-二氟苯甲基氨基甲酰基-1-2，2-二羟基乙基-3-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯（1-C，0.100g，0.243mmol，（S-吡咯烷-3-胺（0.043mL，0.485mmol和碳酸钾0.067g，0.485mmol悬浮在乙腈（I.9mL和乙酸0.ImL中，并加热至90°C1.5小时。在冷却之后，用溴化镁0.090g处理该混合物，并加热至50°C30分钟。在冷却之后，将该混合物分配在二氯甲烷和0.2MHC1之间。分离有机层，并再次用二氯甲烷萃取水层。经硫酸钠无水干燥合并的有机层，过滤并浓缩。制备HPLC纯化（25-50%的乙腈:水，0·1%TFA，得到化合物6。1H-NMR400MHz，DMSO-I6δ10·33t，J=6·OHz，1H，8·44s，1H，7.48-7.32m,lH,7.31-7.15m,1H,7.14-6.97m,1H,4.86d,J=2.9Hz,1H,4.62-4.54m,lH,4.52d,J=5.9Hz,1H,4.01dJ=13.OHz,1H,2.99-2.76m,3H,1.96-1.81m,1H,1.71-1.53m，lH.LCMS-ESI+mz:C2qH19F2N4〇4的[M+H]+理论值：417.14;实测值：417.2〇[0429]实施例7[0430]化合物7的制备[0431]2S，6R-N-2，4-二氟苯甲基-9-羟基-8，10-二氧代-3，4，5，6，8，10，14，14a-八氢-2H-2，6-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]oxazocine-11-甲酰胺[0432][0433]将5-2，4-二氟苯甲基氨基甲酰基-1-2，2-二羟基乙基-3-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯（1-C，h050g，0.121mmol、（lS，3R-3-氨基环己醇（0.028g，0.243mmol和碳酸钾0.034g，0.243mmol悬浮在乙腈0.95mL中，并加热至90°C0.5小时。在冷却之后，加入乙酸0.050mL，并将该混合物再加热至90°C2小时。在冷却之后，用溴化镁Ο.〇44g处理该混合物，并加热至50°C1小时。在冷却之后，加入第二份溴化镁0.044g，并将该混合物再加热至50°C15分钟。在冷却之后，将该混合物分配在二氯甲烷和0.2MHCl之间。分离有机层，并用二氯甲烷再次萃取水层。经硫酸钠无水干燥合并的有机层，过滤并浓缩。制备HPLC纯化（40-80%的乙腈：水，O.1%TFA，得到化合物7。1H-NMR400MHz，DMS0-d65l2.40s,lH,10.36t,J=6.IHz,1H,8.45s,lH,7.48-7.29m,1H,7.31-7.13m,lH,7.13-6.97m,lH,5.56dd,J=10.0,4.IHz,1H,4.70ddJ=12.7,4.IHz,1H,4.52d,J=5.5Hz,2H,4.40-4.29m,2H,4.06ddJ=12.5,10.2Hz,1H,2.46-2.36m，lH,1.98-1.63m,4H,1.57-1.30m,3HC3LCMS-ESrmz=C22H22F2N3O5的[M+H]+理论值:446.15;实测值:446.2。[0434]实施例8[0435]化合物8的制备[0436]2R,6S-N-2,4-二氟苯甲基-9-羟基-8,10-二氧代-3,4,5,6,8,10,14,14a-八氢-2H-2，6-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]oxazocine-11-甲酰胺[0437][0438]以类似于化合物7的方法，使用（lR，3S-3-氨基环己醇代替（lS，3R-3-氨基环己醇，制备化合物8。1H-NMR400MHz，DMSO-I6δ12·40s，1H，10·36t，J=6·IHz，1H，8·45s，1H,7.48-7.30m,lH,7.23td,J=10.6,2.7Hz,1H,7.05td,J=8.3,2.3Hz,1H,5.56ddJ=IO.1,4.1Hz,1H,4.70ddJ=12.8,3.9Hz,1H,4.52d,J=5.6Hz,2H,4.39-4.27m,2H,4.06dd,J=12.6,10.ΟΗζ,ΙΗ,2.47-2.35m,1H,2.00-1.64m,4H,1.58-1.30m,3H·LCMS-ESI+mz:C22H22F2N3O5的[M+H]+理论值:446·15;实测值:446·2。[0439]实施例9和10[0440]化合物9和10的制备[0441]2S，5R，13aS-N-⑻-卜4-氟苯基）乙基-8-羟基-7，9-二氧代-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺9和（2R，5S，13aR-N-R-1-4-氟苯基）乙基）-8-羟基-7，9-二氧代-2，3,4,5,7,9，13，13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺10[0442][0443][0444]步骤I[0445]将卜2,2-二甲氧基乙基-5-甲氧基-6-甲氧基羰基-4-氧代-1，4_二氢吡啶-3-羧酸（1-A，0.500g，1.59mmol悬浮在乙腈（6mL中，并用N，N-二异丙基乙胺（DIPEA0·550mL，3·17mmol、（R-1-4-氟苯基）乙胺（0·242mg，1·74mmol和HATU0·661g，1.74mmo1处理。搅拌反应混合物2小时，并分配在乙酸乙酯和水之间。分离有机层，并用HCl10%aq、碳酸氢钠（1Maq洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗⑻-1-2，2-二甲氧基乙基-5-1-4-氟苯基）乙基氨基甲酰基-3-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯，将其用于下一步中而无需纯化:LCMS-ESI+mz:[M+H]+理论值:C21H26FN2O7:437.17;实测值:437.1。[0446]步骤2[0447]将⑻-卜2，2-二甲氧基乙基-5-1-4-氟苯基）乙基氨基甲酰基-3-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯悬浮在乙腈（5.7mL和乙酸（0.6mL中，并用甲烷磺酸0.031mL，0.477mmol处理。将该混合物加盖，并加热至75°C。在7小时之后，将该混合物冷却，并用于下一步中而无需纯化:LCMS-ESI+mz:[M+H]+理论值:C19H22FN2O7:409.14;实测值:409.0〇[0448]步骤3[0449]将⑻-丨_2，2-二羟基乙基-5-Q-4-氟苯基）乙基氨基甲酰基-3-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢卩比啶-2-羧酸甲酯（3.6mL来自步骤2的粗混合物，0.8mmol用乙腈（3.6mL稀释，并用顺式_3_氨基环戊醇、HCl盐0.219g，1.6mmol和碳酸钾0.276g，2.0mmol处理。将该混合物加盖，并加热至90°C。在20分钟之后，将反应混合物冷却，并分配在二氯甲烷和HCl0.2Maq之间。分离各层，并用二氯甲烷再次萃取水层。用少量乙腈处理合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。[0450]将残余物悬浮在乙腈4mL中，并用溴化镁0.177g处理。将混合物加盖，并加热至50°C。在10分钟之后，将该反应混合物冷却并分配在二氯甲烷和HCl0.2Maq之间。分离有机层，并用二氯甲烷再次萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过在硅胶上的快速色谱0-8%乙醇:DCM纯化残余物，得到期望的9和10的非对映异构体混合物。[0451]通过使用ChiralpakAD-H与100%乙醇作为洗脱液的手性HPLC分离混合物，得到呈对映异构体富集的形式的化合物9和10。[0452]对于化合物9:LCMS-ESI+mz=C22H23FN3O5的[M+H]+理论值：428.16;实测值：428.1。手性HPLC保留时间=10.177分钟（ChiralpakAD-H,150x4.6mm,lmLminEtOH•1H-NMR400MHz，DMSO-I6δ12·45s，1H，10·45d，J=7·7Hz，1H，8·40s，1H，7·37dd，J=8·6,5·6Ηζ，2Η，7.15t，J=8.9Hz，2H，5.44dd，J=9.5,4.2Hz，lH,5.17-5.04m，2H，4.73-4.62m,lH,4.59s,lH,4.00ddJ=12.7,9.5Hz,1H,1.93s,4H,1.83dJ=11.8Hz,lH,1.56dtJ=12.1,3.4Hz,1H,1.44d,J=6.9Hz,3H.[0453]对于化合物10:LCMS-ESI+mz=C22H23FN3O5的[M+H]+理论值：428.16;实测值：428.1.手性HPLC保留时间=14.061分钟（ChiralpakAD-H,150x4.6mm,lmLminEtOH。1H-NMR400MHz,DMSO-deδ12.44s,IH,10.46dJ=7.8Hz,IH,8.41s,1H,7.37ddJ=8.6,5.6Hz,2H,7.15t,J=8.9Hz,2H,5.42dd,J=9.6,4.IHz,1H,5.18-5.02m,2H,4.67dd,J=12.8,4.2Hz,lH,4.59s,lH,4.02ddJ=12.7,9.6Hz,1H,1.93s,4H,1.83d，J=12.0Hz，lH，1.57dt，J=13.0,3.5Hz，lH，1.44d，J=6.9Hz，3H。[0454]实施例11[0455]化合物11的制备[0456]2S，5R，13aS-N-⑻-I-2，4-二氟苯基）乙基）-8-羟基-7，9-二氧代-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0457][0458]步骤1[0459]将卜2,2-二甲氧基乙基-5-甲氧基-6-甲氧基羰基-4-氧代-i，4_二氢吡啶-3-羧酸（l_A，0.315g，l.OOmmol悬浮在乙腈（4mL中，并用N，N-二异丙基乙胺（DIPEA0·348mL，2·OOmmol、（R-1-2，4-二氟苯基）乙胺HCl盐（0·213mg，1·IOmmol和HATU0.418g，1.10mmol处理。将反应混合物搅拌1小时，并分配在二氯甲烷和HCl10%aq之间。分离有机层并用碳酸氢钠（IMaq冲洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗R-5-1-2,4_二氟苯基）乙基氨基甲酰基-1-2,2_二甲氧基乙基-3-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯，将其用于下一步中而无需纯化。LCMS-ESI+mz:C21H25F2N2O7的[M+H]+理论值:455.16;实测值:455.1。[0460]步骤2[0461]将⑻-5-Q-2，4-二氟苯基）乙基氨基甲酰基-I-2，2-二甲氧基乙基-3-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯悬浮在乙腈3.6mL和乙酸0.4mL中，并用甲烷磺酸0.020mL处理。将该混合物加盖并加热至75°C。在16个小时之后，将粗混合物冷却，并用于下一步中而无需纯化。LCMS-ESI+mz:[M+H]+理论值:C19H21F2N2O7:427.13;实测值：427.1。[0462]步骤3[0463]⑻-5-Q-2，4-二氟苯基）乙基氨基甲酰基-1-2，2-二羟基乙基-3-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯（来自步骤2的粗混合物的一半，约0.5mmol用乙腈2.5mL稀释，并用（1S，3R-3-氨基环戊醇（0·110g，l.09mmol和碳酸钾（0.069g，0.50mmol处理。将该混合物加盖并加热至90°C。在15分钟之后，将反应混合物冷却并加入溴化镁〇.184g。将反应混合物加热至50°C。在10分钟之后，将该混合物冷却并用另一份溴化镁0.184g处理。将该反应混合物再加热至50°C，并搅拌10分钟。在冷却之后，将该混合物分配在二氯甲烷和HCl0.2Maq之间。分离各层，并用二氯甲烷再次萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。制备HPLC纯化30-60%的乙腈:水，0.1%TFA得到期望的化合物11。LCMS-ESI+mz:C22H22F2N3O5的[M+H]+理论值：446·15;实测值：446·1·1H-匪R400MHz,DMSO-de512.46s,lH,10.53d,J=7.5Hz,1H,8.38s,1H,7.39q,J=8.5Hz,1H,7.29-7.12m,lH,7.13-6.93m,1H,5.44dd,J=9.8,4.2Hz,1H,5.28p,J=7.3,6.8Hz,lH,5.09s,lH,4.66dd,J=13.2,4.3Hz,1H,4.59s,lH,3.99dd,J=13.1,9.6Hz,lH,1.93s,4H,1.83dJ=12.4Hz,1H,1.56dtJ=12.5,2.9Hz,1H,1.45d,J=6.9Hz,3H。[0464]实施例12[0465]化合物12的制备[0466]2R，5S，13aR-N-⑻-I-2，4-二氟苯基）乙基-8-羟基-7，9-二氧代-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0467][0468]以类似于化合物11的方法，使用（IR，3S-3-氨基环戊醇代替（IS，3R-3-氨基环戊醇，制备化合物12H-NMR400MHz,DMSO-I6δ12·43s，lH,10.52d，J=8.2Hz，lH,8.38s，lH,7.39q，J=8.4Hz，1H,7.28-7.12m，lH,7.11-6.97m，lH,5.41dd,J=10.0，4.0Hz，lH,5.35-5.20m，lH,5.08s，lH,4.65dd，J=13.1，3.8Hz，lH,4.58s，lH，4.01dd,J=12.8,9.5Hz,lH,1.92s,4H,1.83dJ=11.5Hz,1H,1.61-1.51m,lH,I·44d,J=6·9Hz,3H·LCMS-ESI+mz:C22H22F2N3O5的[M+H]+理论值：446·15;实测值：446.1〇[0469]实施例13[0470]化合物13的制备[0471]2S，5R，13aS-N-S-I-2，4-二氟苯基）乙基-8-羟基-7，9-二氧代-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0472][0473]以类似于化合物11的方法，使用（S-I-2,4_二氟苯基）乙胺代替⑻-l-2,4-二氟苯基）乙胺，并仅使用单一部分的溴化镁〇.184g制备化合物13。1!1-匪1?4001〇^，0150-de512.44s,1H,10.53d,J=7.8Hz,1H,8.39s,1H,7.39q,J=8.5Hz,1H,7.32-7.14m,lH,7.05t,J=9.1Hz,lH,5.42dd,J=9.5,4.2Hz,1H,5.29p,J=6.9Hz,1H,5.09s,lH,4.65dd,J=12.9,4.3Hz,lH,4.59s,lH,4.02dd,J=12.6,9.8Hz,1H,1.92s,4H,1.83d,J=12.1Hz,lH,1.61-1.52m,1H,1.44d,J=6.9Hz,3H.LCMS-ESI+mz:C22H22F2N3O5的[M+H]+理论值：446·15;实测值：446·2。[0474]实施例14[0475]化合物14的制备[0476]2R，5S，13aR-N-S-1-2，4-二氟苯基）乙基-8-羟基-7，9-二氧代-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0477][0478]以类似于化合物11的方法，使用（S-I-2,4_二氟苯基）乙胺代替⑻-l-2,4-二氟苯基）乙胺，和使用（lR，3S-3-氨基环戊醇代替（lS，3R-3-氨基环戊醇制备化合物14。1H-NMRGoOMHz1DMSO-I6SUjeSjH,10.53d，J=7.6Hz，lH，8·38s，lH，7·39q，J=8.6Hz,1H,7.28-7.14m,lH,7.05t,J=8.5Hz,1H,5.44dd,J=9.8,3.8Hz,1H,5.28p,J=8.0Hz,lH,5.09s,lH,4.66ddJ=12.9,4.OHz,1H,4.59s,lH,3.99dd,J=12.5,9.6Hz,lH,1.93s,4H,1.83dJ=12.6Hz,1H,1.56dtJ=13.0,3.3Hz,1H,1.45d,J=6·9Hz,3H·LCMS-ESI+mz:C22H22F2N3O5的[M+H]+理论值:446·15;实测值:446·I。[0479]实施例15[0480]化合物15的制备[0481]2S,5R,13aS-N-4-氟苯甲基）-8-羟基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0484]步骤I[0485]将悬浮在乙腈361^和乙酸41^中的1-2,2-二甲氧基乙基-5-甲氧基-6-甲氧基羰基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸（1-A，3.15g，10.Ommol用甲烷磺酸0.195mL处理。将该混合物加热至75°C。在7小时之后，将粗混合物冷却，并贮存在-HTC下三天。将粗混合物再加热至751€2小时，冷却，用于下一步中而无需纯化。^^431+1112:：19!12而犯〇7的[M+H]+理论值：288·07;实测值：288·1。[0486]步骤2[0487]将粗卜2,2-二羟基乙基-5-甲氧基-6-甲氧基羰基-4-氧代-i，4-二氢吡啶-3-羧酸（16.8mL来自步骤1的粗混合物，约4mmol与（1S，3R-3-氨基环戊醇0.809g，8mmol混合，用乙腈（16.8mL稀释，并用碳酸钾0.553g，4mmol处理。将反应混合物加热至85°C，搅拌15分钟，冷却至环境温度并再搅拌16小时。加入HCl50mL，0.2Maq，并用二氯甲烷萃取透明的黄色溶液三次。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩至黄色固体。从二氯甲烷己烷中沉淀物粗物质，得到呈浅米色粉末的期望中间体15-B。1H-NMR400MHz，DMS〇-d6δ8.72s,lH,5.42dd,J=9.6,4.1Hz,1H,5.09s,lH,4.72ddJ=13.0,3.7Hz,1H,4.57s,1H,4.09dd,J=12.5,9.6Hz,lH,3.83s,3H,1.92s,3H,1.78m,2H,1.62-1.47m,1H·LCMS-ESI+mz:C15HnN2O6的[M+H]+理论值:321·11;实测值:321·2。[0488]步骤3[0489]将中间体15-B〇·040g,0·125mmoI和（4-氟苯基）甲胺（0·017g,0·137mmoI悬浮在乙腈（ImL中，并用N,N-二异丙基乙胺（DIPEA0·033mL,0·187mmol和HATU0·052g,0.137mmol处理。在搅拌30分钟之后，用溴化镁0.046g，0.25mmol处理反应混合物，并加热至50°C。在10分钟之后，将反应混合物冷却并用HCl2mL，10%aq处理。在几分钟之后，将沉淀物过滤并用HCl10%aq和水洗涤。沉淀物的制备HPLC纯化20-65%的乙腈:水，0.1%TFA，得到期望的化合物15。1H-匪R400MHz，DMSO-I6δ12·44s，1H，10·36t，J=6·OHz，1H,8.46s,lH,7.37-7.28m,2H,7.19-7.09m,2H,5.43dd,J=9.6,4.OHz,1H,5.08s,lH,4.68dd,J=12.8,4.1Hz,lH,4.59s,lH,4.58-4.42m,3H,4.02dd,J=12.7,9.6Ηζ,1Η,1.92s,5H,1.83dJ=12.2Hz,1H,1.56dtJ=12.0,3.4Hz,1H〇LCMS-ESI+mz:C21H21FN3O5的[M+H]+理论值:414·15;实测值:414·2。[0490]实施例16[0491]化合物16的制备[0492]2S,5R,13aS-N-2,3-二氟苯甲基-8-羟基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0493][0494]以类似于化合物15的方法，使用2,3_二氟苯基）甲胺代替4-氟苯基）甲胺制备化合物16Η-匪R400MHz,DMSO-I6δ12·46s，lH,10.41t，J=6.1Hz,1H,8.45s，lH，7.43-7.25m,lH,7.25-7.05m,2H,5.44dd,J=9.5,3.9Hz,1H,5.09s,lH,4.68ddJ=12.8,4.0Hz,lH,4.65-4.53m,3H,4.02dd,J=12.7,9.8Hz,1H,3.56s,1H,1.93s,4H，1.831,J=Il·9Ηζ，1Η,1.57dt,J=Il·5,3·0Ηζ，1ΗoLCMS-ESrmz:C2iH2〇F2N3〇5的[M+H]+理论值:432·14;实测值:432·2。[0495]实施例17[0496]化合物17的制备[0497]2S，5R，13aS-N-4-氯-2-氟苯甲基）-8-羟基-7，9-二氧代-2，3,4,5,7,9，13，13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0498][0499]以类似于化合物15的方法，使用（4-氯-2-氟苯基）甲胺代替4-氟苯基）甲胺制备化合物Hc31H-NMR400MHz,DMSO-I6δ12·46s，lH,10.45-10.29m，lH，8.44s，lH，7.42ddJ=IO.0,2.0Hz,1H,7.33t,J=8.IHz,1H,7.26dd,J=8.4,1,8Hz,1H,5.50-5.38m,lH,5.09s,lH,4.68ddJ=13.0,4.0Hz,1H,4.59s,lH,4.54m,2H,4.02ddJ=12.8,9.7Hz,1H,1.93s,4H,1.83d,J=12.OHz,1H,1.57dt,J=11.9,3.4Hz,1H•LCMS-ESI+mz:C2iH2〇ClFN3〇5的[M+H]+理论值:448·11;实测值:448·2。[0500]实施例18[0501]化合物18的制备[0502]2S,5R,13aS-N-3,4-二氟苯甲基-8-羟基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0503][0504]以类似于化合物15的方法，使用3,4_二氟苯基）甲胺代替4-氟苯基）甲胺制备化合物18H-NMR400MHz，DMS0-d6Sl2.46s，lH,10.5hl0.27m，lH，8.46s，lH，7.50-7.23m,2H,7.23-7.03m,1H,5.44dd,J=9.5,3.6Hz,1H,5.09s,lH,4.75-4.63m,1H,4.60s,lH,4.57-4.44m,2H,4.02ddJ=12.6,9.8Hz,1H,1.93s,4H,1.83d,J=12.0Hz,lH,1.57dt,J=12.0,3.4Hz，lH.LCMS-ESI+mz:C2iH2〇F2N3〇5的[M+H]+理论值:432.14;实测值:432.2。[0505]实施例19[0506]化合物19的制备[0507]1R，5S-N-2，4-二氟苯甲基-8-羟基-7，9-二氧代-2，3,4,5,7,9，13，13a-八氢-1，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[I，2-a][1，3]二氮杂-10-甲酰胺[0508][0509]步骤1和2[0510]将5-2，4-二氟苯甲基氨基甲酰基-1-2，2-二羟基乙基-3-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯（1-C，97.5mg，0.236mmol用乙腈（I.9mL、乙酸0.ImL、碳酸钾145mg，1.05mmol和⑸-昵啶-3-胺二盐酸盐82mg，0.472mmol处理。将反应混合物密封，并加热至90°C。在60分钟之后，将反应混合物冷却，分配在盐水和二氯甲烷之间。将水相萃取到二氯甲烷中三次，并将合并的有机相混合，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物溶解在乙腈2mL中，并加入溴化镁89.lmg，0.48mmol。将该混合物再密封，并加热至50°C。在80分钟之后，用〜5mL的0.2MHClaq淬灭反应混合物，调节pH至〜10,用盐水稀释，并萃取到DCM中三次。HPLC乙腈:水，0.1%TFA得到化合物19。1H-NMR400MHz，氯仿-dδ1〇.43t，J=5.9Hz,lH,8.43s,lH,7.39-7.30m,1H,6.81q,J=8.IHz,2H,4.89dd,J=11.6,3.8Hz,lH,4.69s,lH,4.64d,J=5.8Hz,2H,4.26ddJ=12.6,3.8Hz,1H,3.91tJ=12.1Hz,lH,3.20-3.10m,2H,3.06s,2H,2.14-2.02m,1H,1.96-1.81m,2H,1.81-1·70m,1H·LCMS-ESI+mz:C2iH2〇F2N4〇4的[M+H]+理论值:431·15;实测值:431·2。[0511]实施例20[0512]化合物20的制备[0513]!s，5R-N-2，4-二氟苯甲基-8-羟基-7，9-二氧代-2，3,4,5,7,9，13,13a-八氢-1，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[I，2-a][1，3]二氮杂-10-甲酰胺[0514][0515]步骤1和2[0516]将5-2，4-二氟苯甲基氨基甲酰基-1-2，2-二羟基乙基-3-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢卩比啶-2-羧酸甲酯（1-C，103·3mg，0·25mmol用（1·9mL、乙酸（0·ImL、碳酸钾159.8mg，1·16mmol和⑻-昵啶-3-胺二盐酸盐90mg，0.52mmol处理。将反应混合物密封，并加热至90°C。在40分钟之后，将反应混合物分配，分配在盐水和二氯甲烷之间。将水相萃取到二氯甲烷中三次，并将合并的有机相混合，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物溶解在乙腈2mL中，并加入溴化镁96.5mg，0.52mmol。将该混合物再密封，并加热至50°C。在80分钟之后，用〜5mL的0.2MHClaq淬灭反应混合物，调节pH至〜10,用盐水稀释，并萃取到DCM中三次。HPLC乙腈:水，0.1%TFA得到化合物20。1H-NMR400MHz，DMSO-I6δ10.35t，J=6.0Hz，lH,8.48s，lH,7.45-7.33m，lH,7.29-7.18m，lH,7.05td，J=8.5,2.4Hz，1H,5.06dd，J=11.4,3.5Hz，lH,4.56-4.47m，3H,4.44s，lH,4.05t，J=11.8Hz，1H,3.07-2.89m，4H,1.85-1.73m，3H,1.54-1.46m，lH.LCMS-ESI+mz:C2iH2〇F2N4〇4的[M+H]+理论值:431·15;实测值:431·2。[0517]实施例21[0518]化合物21的制备[0519]2S，5R，13aS-N-⑸4-氟苯基）乙基-8-羟基-7，9-二氧代-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0520][0521]步骤1和2[0522]用（IS，3R_3_氨基环戊醇（62mg,0·61mmol和碳酸钟（34mg，0·25mmol处理⑸-1-2,2_二羟基乙基-5-1-4-氟苯基）乙基氨基甲酰基-3-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯（21-A，ImL，在19:1乙腈：乙酸中的0.23M溶液，按照来自实施例9的⑻-1-2，2-二羟基乙基-5-1-4-氟苯基）乙基氨基甲酰基-3-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸甲基酯9-A，使用⑸-1-4-氟苯基）乙胺代替⑻-1-4-氟苯基）乙胺制备）。将反应混合物密封，并加热至90°C。在60分钟之后，将反应混合物冷却，分配在盐水和二氯甲烷之间。将水相萃取到二氯甲烷中三次，并将合并的有机相混合，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶解到乙腈2mL中，并加入溴化镁74mg，0.4mmol。将该混合物再密封，并加热至50°C。在100分钟之后，用0.2MHClaq淬灭该反应混合物，用盐水稀释，并萃取到DCM中三次。HPLC纯化（乙腈：水，0·1%TFA，得到化合物21。1H-NMR400MHz，DMSO-I6δ12·42brs，1H,10.45d,J=7.9Hz,lH,8.40s,lH,7.36dd,J=8.6,5.5Hz,2H,7.14t,J=8.9Hz,2H,5.42dd,J=9.6,4.2Hz,lH,5.15-5.04m,2H,4.72-4.55m,2H,4.02ddJ=12.7,9.7Hz,lH,1.97-1.89m,4H,1.82dJ=12.2Hz,1H,1.56dtJ=11.9,3.3Hz,1H,1.43d,J=6·9Hz,3H·LCMS-ESI+mz:C22H22FN3O5的[M+H]+理论值:428·16;实测值:428·I。[0523]实施例22[0524]化合物22的制备[0525]2R，5S，13aR-N-S-1-4-氟苯基）乙基-8-羟基-7，9-二氧代-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0526][0527]步骤1和2[0528]用（1R，3S-3-氨基环戊醇（52mg，0.51mmol和碳酸钾（31mg，0.22mmol处理⑸-1-2,2_二羟基乙基-5-1-4-氟苯基）乙基氨基甲酰基-3-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯（21-A，ImL，在19:1乙腈：乙酸中的0.23M溶液）。将反应混合物密封，并加热至90°C。在60分钟之后，将反应混合物冷却，分配在盐水和二氯甲烷之间。将水相萃取到二氯甲烷中三次，并将合并的有机相混合，经MgS〇4干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶解在乙腈2mL中，并加入溴化镁91mg，0.49mmol。将反应混合物密封，并加热至50°C。在100分钟之后，用0.2MHClaq淬灭反应混合物，用盐水稀释，并萃取到DCM中三次。HPLC纯化（乙腈：水，0·1%TFA得到化合物22。1H-匪R400MHz，DMSO-I6δ12·44brs，1H，10·45d，J=7.7Ηζ,1Η,8.39s,lH,7.36dd,J=8.5,5.6Hz,2H,7.14t,J=8.9Hz,2H,5.43ddJ=9.6,4.0Hz,lH,5.15-5.06m,2H,4.66ddJ=12.8,3.9Hz,1H,4.58s,lH,3.99dd,J=12.6,9.5Hz,lH,1.93s,4H,1.82dJ=12.OHz,1H,1.56dtJ=12.0,3.OHz,1H,I·44d,J=6·9Hz,3H^CMS-ESI+mz:C22H22FN3O5的[M+H]+理论值：428·16;实测值：428.I。[0529]实施例23[0530]化合物23的制备[0531]2S,5R,13aS-N-2-氟苯甲基）-8-羟基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0532][0533]步骤1和2[0534]用乙臆（ImL、（2_氣苯基）甲胺（17mg，0.14mmoI、HATU67mg，0·18mmo1和N，N_二异丙基乙胺DIPEA24mg，0.19mmol处理15-B41mg，0.13mmol。在室温下搅拌反应混合物1小时，并加入溴化镁47mg，0.26mm〇l。将该混合物密封，并加热至50°C。在60分钟之后，用0.2MHClaq淬灭该反应混合物，用盐水稀释，并萃取到DCM中三次。HPLC纯化（乙腈:水，0.1%TFA，得到化合物23。1H-NMR400MHz,氯仿-dδ10.42s，lH,8.34s，lH,7.36t，J=7·9Ηζ，1Η,7.24-7.17m，lH,7.12-6.97m，2H,5.40-5.32m，lH,5.29t，J=3.5Hz，1H,4.67s，3H,4.28-4.20m，lH,4.06-3.95m，lH,2.20-1.96m，4H,1.95-1.84m，1H，1.59dt，J=12.4,3.3Hz，lH.LCMS-ESI+mz:C2iH2〇FN3〇5的[M+H]+理论值:414.15;实测值:414.2。[0535]实施例24[0536]化合物24的制备[0537]2S，5R，13aS-N-3，5-二氟苯甲基-8-羟基-7，9-二氧代-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0538][0539]步骤1和2[0540]用乙臆（ImL、（3,5_二氣苯基）甲胺（32mg，0.23mmol、HATU54mg，0.14mmol和N，N-二异丙基乙胺37mg，0.29mmol处理15-B44mg，0.14mmol。在室温下搅拌反应混合物I小时，并加入溴化镁57mg，0.31mm〇l。将该混合物密封，并加热至50°C。在60分钟之后，用0.2MHClaq淬灭该反应混合物，用盐水稀释，并萃取到DCM中三次。HPLC纯化（乙腈:水，0·1%TFA，得到化合物24。1H-NMR400MHz，氯仿-dδ10·39s，1H，8·42s，1H，6·82d，J=7·9Ηζ，2Η,6.65t，J=8.8Hz,1H,5.38d，J=7.7Hz，lH,5.28s，lH,4.78-4.41m，3H,4.32d,J=12.IHz，1H,4.02t,J=10.9Hz，1H,2.30-1.97m，4H,1.97-1.81m，1H，I·59d，J=12·3Hz，1HdLCMS-ESI+mz:C21H19F2N3O5的[M+H]+理论值：432·14;实测值:432·2〇[0541]实施例25[0542]化合物25的制备[0543]2S，5R，13aS-N-4-氟-3-三氟甲基苯甲基-8-羟基-7，9-二氧代-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0544][0545][0546]步骤1和2[0547]用乙腈（ImL、（4-氟-3-三氟甲基）苯基）甲胺（29mg，0.15mmol、HATU62mg，0.16mmol和N，N_二异丙基乙胺（26mg,0·20mmol处理15-B43mg，0·13mmol。在室温下揽拌反应混合物I小时，并加入溴化镁62mg，0.34mmol。将该混合物密封，并加热至50°C。在60分钟之后，用0.2MHClaq淬灭该反应混合物，用盐水稀释，并萃取到DCM中三次。HPLC纯化（乙腈：水，0·1%TFA，得到化合物25。1H-匪R400MHz，氯仿-dδ10·44s，1H，8·29s，1Η,7.56-7.38m,2H,7.06t,J=9.2Hz,1H,5.30dd,J=9.3,3.5Hz,1H,5.21s,lH,4.65-4.45m,3H,4.21ddJ=12.8,3.4Hz,1H,3.95ddJ=12.4,9.7Hz,1H,2.11-1.89m，4H,1.89-1.74m，lH,1.53dt，J=12.4,3.2Hz,1H.LCMS-ESI+mz:C22Hi9F4N3〇5的[M+H]+理论值:482.14;实测值:482.2。[0548]实施例26[0549]化合物26的制备[0550]2S，5R，13aS-N-4-氯-3-氟苯甲基）-8-羟基-7，9-二氧代-2，3,4,5,7,9，13，13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0551][0552]步骤1和2[0553]用乙腈（ImL、（4-氯-3-氟苯基）甲胺（40mg，0.25mmol、HATU60mg，0.16mmol和1'1，1'1-二异丙基乙胺2811^，0.22_31处理15-134111^，0.13_31。在室温下搅拌反应混合物1小时，并加入溴化镁48mg，0.26mm〇l。将该混合物密封，并加热至50°C。在60分钟之后，用0.2MHClaq淬灭该反应混合物，用盐水稀释，并萃取到DCM中三次。HPLC纯化（乙腈:水，0.1%TFA，得到化合物26H-NMR400MHz，氯仿_1δ1〇·41s，lH，8.30s，lH，7.24t，J=6.1Ηζ,1Η,7.13-6.90m,2H,5.30dd,J=9.1,3.2Hz,1H,5.22s,lH,4.61s,lH,4.51s,2H,4.20d,J=9.4Hz,1H,3.95d,J=12.0Hz,1H,2.11-1.90m,4H,1.90-1.76m，lH,1.531,J=I2·2Ηζ,1Η.LCMS-ESI+mz:C2iHi9C1FN3〇5的[M+H]+理论值:448.11;实测值:448.2。[0554]实施例27[0555]化合物27的制备[0556]2S，5R-N-Q-2，4-二氟苯基环丙基-8-羟基-7，9-二氧代-2,3,4,5,7,9,13，13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0557][0558]步骤1[0559]在0°C浴中，搅拌化合物I-A1·004g，3·19mmo1、胺27-A688mg，3·35mmo1和HATU1.453g3.82mmol在CH2Cl220mL中的悬浮液，同时加入N，N-二异丙基乙胺DIPEA2mL，11.48mmol。在TC下1小时之后，将反应混合物浓缩成浆，用乙酸乙酯稀释，并用水（X2洗涤。在用乙酸乙酯（X1萃取水性级分之后，将有机部分合并，干燥Na2SO4并浓缩。通过使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱液的CombiFlash120g柱纯化残余物。合并主要峰并浓缩，得到1.08273%的产物27-B。在合并次要峰和浓缩之后，将浓缩的残余物溶于CH2Cl2中，并过滤掉一些不溶性物质。浓缩滤液，得到361mg24%的另外的产物ST-Bt3LCMS-ESI+mz:C22H25F2N2O7的[M+H]+理论值：467·16;实测值：467·1。[0560]步骤2和3[0561]在室温下，将化合物27-B81mg，0.174mmol溶于乙腈22mL、Ac0H2mL和甲磺酸0.HmL，2.16mmol的混合物（ImL中，并在65°C下搅拌得到的溶液20小时。[0562]在将得到的溶液冷却至室温之后，向该溶液中加入氨基醇27-D50mg，外消旋的，0.363mmol、K2C0350mg，0.362mmol和乙腈2mL。在65°C的浴中搅拌得到的混合物1小时。在将反应混合物冷却至室温之后，将其用INHCl〜2mL酸化、用水（〜8mL稀释，并用CH2Cl2X3萃取。将合并的萃取物干燥Na2SO4，浓缩并通过CombiFlash纯化，得到67mg82%的化合物27-E。1H-NMR400MHz，CDCl3δ10·53s，1H，8·25s，1H，7·60td，J=8·5，6.5Ηζ,1Η,6.85-6.57m,2H,5.33br,lH,5.26dd,J=9.6,3.9Hz,1H,4.60t,J=3.0Hz,1H,4.18-4.06m,lH,4.01s,3H,3.92dd,J=12.7,9.6Hz,1H,2.11-1.91m,4H,1.88-1.71m，lH,1.60-1.49m，lH,1.3卜1.10m，4HO19F-匪R376.1MHz,CDCl3δ-111·80q，J=8·8Hz，IF，-112·05p，J=7·9Hz，IF。LCMS-ESI+mz:C24H24F2N3O5的[M+H]+理论值:472.17;实测值:472.1·[0563]步骤4[0564]在5CTC下，揽摔化合物27-E67mg，0·142mmol和MgBr266mg,0·358mmol在MeCN3mL中的混合物30分钟，并冷却至0°C，之后用INHCl3mL处理。在用水（〜30mL稀释该混合物之后，用CH2Cl2X3萃取产物，将合并的萃取物干燥Na2SO4并浓缩。通过制备HPLC纯化产物并冷冻干燥，得到呈与三氟乙酸的1:1混合物的产物27。1H-NMR400MHz，⑶Cl3δ10.70s,lH,8.35s,lH,7.57q,J=8.2Hz,1H,6.91-6.56m,2H,5.31dtJ=14.3,4.0Hz,2H,4.68s,lH,4.22dd,J=13.2,3.9Hz,1H,3.99dd,J=12·8,9·3Ηζ，1H，2.28-1.96m,5H,1.88ddt,J=12.1,8.6,3.7Hz,1H,1.71-1.49m,1H,1.38-1.11m,4H.19F-NMR376.1MHz,CDCl3S-76.37s，3F,-111.6〜-Iii^sIiijFc3LCMS-ESI+mz:C23H22F2N3O5的[M+H]+理论值：458·15;实测值：458·I。[0565]实施例28[0566]化合物28的制备[0567]2S，6R-N-1_2，4_二氣苯基）环丙基_9_轻基_8，10-二氧代_3,4,5,6,8,10，14,14a-八氢-2H_2,6-桥亚甲基P比啶并[1’，2’：4,5]P比嗪并[2,l_b][I，3]oxazocine-ll_甲酰胺[0568][0569]步骤1和2[0570]在室温下，将化合物27-B87mg，0.187mmol溶于乙腈22mL、AcOH2mL和甲磺酸0.HmL，2.16mmol的混合物2mL中，并在65°C下搅拌得到的溶液20小时。[0571]在将得到的溶液冷却至室温之后，向该溶液中加入氨基醇28-A44mg，外消旋的，0.382mmo1和乙腈（2mL。在65°C浴中搅拌得到的混合物30分钟之后，加入K2CO341mg，0.297mmol，并在65°C下搅拌该混合物21小时。将反应混合物冷却至室温，将其用INHCl〜2mL酸化、用水（〜8mL稀释，并用CH2Cl2X3萃取。将合并的萃取物干燥Na2SO4，浓缩并通过制备HPLC纯化，并将含有产物的级分冷冻干燥。在将残余物溶于乙酸乙酯之后，将该溶液用饱和的NaHCO3X1洗涤，干燥Na2SO4并浓缩，得到18mg20%化合物28-B，呈与三氟乙酸的1:1混合物。1H-匪R400MHz，CDCl3δ1〇·54s，1H，8·26s，1H，7·63td，J=8.6,6.6Ηζ,1Η,6.76dddd,J=21.9,11.2,8.7,2.3Hz,2H,5.39dd,J=9.6,3.7Hz,1H,4.53-4.36m,2H,4.09ddJ=12.8,3.7Hz,1H,4.03s,3H,3.99ddJ=12.7,9.7Hz,1H,2.41-2.20m,2H,1.84dtd,J=19.7,9.3,8.8,4.4Hz,2H,1.74ddJ=14.6,2.5Hz,1H，I·62-1·35m,2H,I·34-1·14m,5H·19F-NMR376·IMHz,CDCl3δ-111·75q，J=8.9Hz,IF,-112.01p，J=7.9Hz,IFdLCMS-ESI+Ohz=C25H26F2N3O5的[M+H]+理论值：486.18;实测值:486.2。[0572]步骤3[0573]如合成化合物27-E的步骤4中所述，用MgBr2处理化合物28-B18mg,0.037mmol，得到化合物28。1H-NMR400MHz，CDCl3δ10·66s，1H，8·29s，1H，7·59td，J=8·5，6·6Hz，1H,6.89-6.60m,2H,5.51dd,J=9.9,4.OHz,1H,4.55s,lH,4.48t,J=4.2Hz,1H,4.21dd,J=12.9,4.1Hz,lH,3.99dd,J=12.8,9.8Hz,1H,2.56-2.35m,1H,2.14ddJ=16.1,5.9Hz,lH,1.96-1.74m,3H,1.66-1.37m,3H,1.28d,J=4.4Hz,2H,1.26-1.19m，2H.19F-匪R376.1MHz,CDCl3δ-76·41s，3F,-111.79m，2FoLCMS-ESI+mz:CmH23F2N3O5的[M+H]+理论值:472.17;实测值:472.1。[0574]实施例29[0575]化合物29的制备[0576]2R，6S-N-I-2，4_二氣苯基）环丙基-9-轻基_8，10-二氧代_3,4,5,6,8,10，14,14a-八氢-2H_2,6-桥亚甲基P比啶并[1’，2’：4,5]P比嗪并[2,l_b][I，3]oxazocine-ll_甲酰胺[0579]步骤1和2[0580]以类似于化合物28-B的合成的步骤1中所述的方法，由化合物27-B87mg，0·187mmol和氨基醇29-A45mg，0.391mmol制备化合物29-B13mg,14%H-NMR400MHz,CDCl3δ1〇·54s，1H,8.26s，lH,7.63td，J=8.6,6·6Ηζ，1Η,6.76dddd,J=21·9，11·2,8·7,2·3Ηζ，2Η，5.39dd，J=9.6,3.7Hz，lH,4.53-4.36m，2H，4.09dd，J=12.8,3.7Hz，1H,4.03s，3H,3.99dd，J=12.7,9.7Hz，lH,2.41-2.20m，2H,1.84dtd,J=19.7,9.3,8.8,4.4Hz，2H，1.74dd，J=14.6,2.5Hz，lH,1.62-1.35m，2H,1.34-1.14m，5H〇19F-NMR376.1MHz，CDCl3S-111.75q，J=8.9Hz，lF,-112.01p，J=7.9Hz，lF。LCMS-ESI+mz:C25H26F2N3O5的[M+H]+理论值:486·18;实测值:486·2。[0581]步骤3[0582]以类似于合成化合物16的步骤2中所述的方法，由化合物29-B制备化合物]^1!!-NMR400MHz，CDC13S10.66s，1H，8.29s，lH，7.59td，J=8.5,6.6Hz，lH,6.89-6.60m,2H,5.51dd,J=9.9,4.OHz,1H,4.55s,lH,4.48t,J=4.2Hz,1H,4.21ddJ=12.9,4.ΙΗζ,ΙΗ,3.99dd,J=12.8,9.8Hz,1H,2.56-2.35m,1H,2.14dd,J=16.1,5.9Hz,lH,1.96-1.74m,3H,1.66-1.37m,3H,1.28d,J=4.4Hz,2H,1.26-1.19m,2H.19F-NMR376.IMHz,CDCl3δ-76·41s，3F,-111.79m，2FoLCMS-ESI+mz:C24H23F2N3〇5的[M+H]+理论值:472·17;实测值:472·I。[0583]实施例30[0584]化合物30的制备[0585]2S，5R，13aS-N-1-2，4-二氟苯基环丙基-8-羟基-7，9-二氧代-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0586][0587]步骤1和2[0588]在室温下，将化合物27-B150mg，0.322mmol溶于乙腈2mL、Ac0H0.2mL和甲磺酸0.007mL，0.108mmo1中，并在65°C下搅拌得到的溶液20小时。在将得到的溶液冷却至室温之后，向该溶液中加入氨基醇30-A72.lmg，手性，0.713mmol、K2C〇389.4mg，0.647mmol和乙腈2mL。在65°C浴中搅拌得到的混合物0.5小时。在将反应混合物冷却至室温之后，将其用INHCl〜3mL酸化、用水〜12mL稀释，并用CH2Cl2X3萃取。将合并的萃取物干燥Na2SO4，浓缩并通过CombiFlash纯化，得到128mg84%的化合物30-B。1H-NMR400MHz，CDCl3δ1〇·52s，lH,8.24s，lH,7.61td，J=8.6,6.6Hz，lH,6.85-6.65m，2H,5.33t，J=4.1Hz，lH，5.25dd，J=9.5,3.9Hz，lH,4.61d，J=3.4Hz，lH,4.18-4.08m，lH，4.02s,3H,3.99-3.87m,lH,2.12-1.91m,4H,1.85-1.69m,1H,1.55dddJ=12.3,4.1，2.8Hz，lH，1.31-1.14m，4H.19F-NMR376.1MHz，CDCl3S-111.79q，J=8.8Hz，lF，-112·05p，J=7·9Hz，IF·LCMS-ESI+mz:C24KmF2N3O5的[M+H]+理论值：472·17;实测值：472.2〇[0589]步骤3[0590]在50°C下，搅拌化合物30-B128mg，0.272mmol和MgBr2130mg，0.706mmol在MeCN5mL中的混合物30分钟，并冷却至0°C，之后用INHCl4mL处理。在用水稀释该混合物之后，用CH2Cl2X3萃取产物，将合并的萃取物干燥Na2SO4并浓缩。通过CombiFlash纯化产物，得到产物30。1H-NMR400MHz，CDCl3δ12·27s，1H，10·52s，1H，8·16s，1H，7·61td，J=8.6,6.6Hz，lH,6.96-6.54m，2H,5.36-5.23m，2H，4.66t，J=3.1Hz，lH，4.18-4.06m,lH,3.94dd,J=12.8,9.4Hz,1H,2.20-1.95m,4H,1.89td,J=11.4,9·8，6·7Hz，1H，I·70-1·54m，1H，I·32-1·15m，4H。19F-NMR376·IMHz，CDCl3δ-111·87q，J=8.9Hz,IF,-112.21p，J=7·9Ηζ,IFoLCMS-ESI+Onz=C23H22F2N3O5的[Μ+Η]+理论值:458.15;实测值:458.2。[0591]实施例31[0592]化合物31的制备[0593]2R，5S-N-Q-2，4-二氟苯基环丙基-8-羟基-7，9-二氧代-2,3,4,5,7,9,13，13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0596]步骤1和2[0597]以类似于合成化合物30-B的步骤1和2中所述的方法，由化合物27-B150mg，0·322mmol和氨基醇31-A70·3mg，0·695mmol制备化合物31-B123mg，81%Η-匪R400MHz，CDC13S10.52s，1H，8.24s，lH，7.62td，J=8.6,6.6Hz，lH，6.9卜6.63m，2H,5.33t,J=4.1Hz,lH,5.25dd,J=9.5,3.9Hz,1H,4.61d,J=3.4Hz,1H,4.14-4.07m,lH,4.03s,3H,3.93ddJ=12.7,9.5Hz,1H,2.12-1.91m,4H,1.85-1.69m,1H,1.55ddd，J=12.3,4.1，2.8Hz，lH,1.3卜1.14m，4H.19F-NMR376.1MHz，CDC13δ-111·79q，J=9·2，8·7Hz，IF，-112·03h，J=8·I，7·5Hz，IF。LCMS-ESI+mz:C24H24F2N3O5的[M+H]+理论值:472·17;实测值:472·I。[0598]步骤3[0599]以类似于合成化合物30的步骤3中所述的方法，由化合物31-B制备化合物31。1!1-匪R400MHz，CDC13S12.26s，1H，10.49s，lH，8.13s，lH，7.58td，J=8.6,6.5Hz，1H,6.90-6.56m,2H,5.32dd,J=9.4,4.1Hz,1H,5.27-5.22m,1H,4.64t,J=3.IHz,1H,4.11dd,J=12.8,4.0Hz,lH,4.01-3.79m,1H,2.28-1.95m,4H,1.95-1.80m,1H,1.71m，lH,1.56m，lH,1.42-1.08m，4H.19F-匪R376.1MHz,CDCl3S-111.95q,J=8.9Hz,IF,-112.22p，J=7.9Hz,IF.LCMS-ESI+mz=C23H22F2N3O5的[M+H]+理论值：458.15;实测值:458.1。[0600]实施例32[0601]化合物32的制备[0602]2S，5R-N-1-2，4-二氟苯基环丁基-8-羟基-7，9-二氧代-2，3,4,5,7,9，13，13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0604]在室温下，搅拌化合物32-A22.2mg，0.069mmol、化合物32-B18.7mg，0·102mmol和HATU43mg，0.113mmol在CH2Cl22mL中的溶液，同时加入N，N-二异丙基乙胺DIPEA0.075mL，0.431mmol。在30分钟之后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水x2洗涤。在用EAX1萃取水性级分之后，将有机级分合并，干燥，浓缩并在真空中干燥。[0605]在50°C浴中，搅拌上述粗产物和MgBr235mg，0.190mmol在MeCN2mL中的混合物1小时，并冷却至〇°C，之后用INHCl〜ImL处理。用水稀释得到的溶液，并用CH2Cl2X3萃取。将合并的萃取物干燥Na2SO4，并浓缩。通过制备HPLC纯化产物，并冷冻干燥，得到化合*3231H-Mffi400MHz，CDCl3Sl0.87s，lH，〜9.3br，lH，8.35s，lH，7.50td，J=8.7，6.3Hz,1H,6.89-6.78m,lH,6.72ddd,J=11.2,8.9,2.6Hz,1H,5.48-5.12m,2H,4.72-4.60m,lH,4.22ddJ=13.0,4.IHz,1H,3.98dd,J=12.9,9.4Hz,1H,2.68m,4H,2.33-1.98m，6H，1.90m，2H，1.60ddd,J=12.4,4.1,2.7Hz,1HD19F-NMR376.1MHz，CD3CNδ-76·39s，3F,-110.50q，J=9.2Hz，lF,-112.65p，J=7.8Hz，lF。LCMS-ESI+mz:CmHmF2N3O5的[M+H]+理论值:472·17;实测值:472·0·[0606]实施例33[0607]化合物33的制备[0608]2S，5R-N-1-2，4-二氟苯基环戊基-8-羟基-7，9-二氧代-2，3,4,5,7,9，13，13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0609][0610]如化合物32的合成中所述，由化合物32-A和化合物33-A得到化合物33Η-匪R400MHz，CDC13δ10·70s，lH，〜9.5br，lH,8.41s，lH,7.43td，J=8.9,6.4Hz，lH，6.85-6.76m,lH,6.72ddd,J=11.5,8.8,2.6Hz,1H,5.48-5.18m,2H,4.68t,J=3.2Hz,1H,4.26ddJ=13.0,4.IHz,1H,4.00ddJ=13.0,9.4Hz,1H,2.72-2.45m,2H，2.22-1.96m，6H,1.96-1.75m，5H，1.60ddd，J=12.5,4.1，2.7Hz，lH.19F-匪R376.1MHz，CD3CNδ-76·41s，3F,-107.86q，J=9·4Ηζ，IF,-113.13p，J=8.OHz，IF•LCMS-ESI+mz:C25H26F2N3O5的[M+H]+理论值:486·18;实测值:485·9。[0611]实施例34[0612]化合物34的制备[0613]2S，5R-N-1-2，4-二氟苯基环己基-8-羟基-7，9-二氧代-2，3,4,5,7,9，13，13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0614][0615]如化合物32的合成中所述，由化合物32-A和化合物34-A得到化合物34Η-匪R400MHz，CDC13S10.83s，1H，〜9.6br，lH，8.44s，lH，7.37td，J=9.0,6.4Hz，lH，6.97-6.76m,lH,6.69ddd,J=11.9,8.8,2.7Hz,1H,5.48-5.18m,2H,4.68t,J=3.0Hz,1H,4.28dd,J=13.1,4.ΙΗζ,ΙΗ,4.03dd,J=13.0,9.4Hz,lH,2.60d,J=13.1Hz,2H,2.29-1.96m,4H,1.95-1.77m,4H,1.77-1.65m,4H,1.61ddd,J=12.5,4.1，2.7Hz，lH，1.30br，lH.19F-Mffi376.1MHz，CD3CNS-76.41s，3F，-107.86q，J=9.4Hz，lF，-113.13p，J=8.0Hz，lF.LCMS-ESI+mz=C26H28F2N3O5的[M+H]+理论值：500.20;实测值:500.0。[0616]实施例35[0617]化合物35的制备[0618]2S，5R-N-4-2，4-二氟苯基）四氢-2H-吡喃-4-基-8-羟基-7，9-二氧代-2，3，4,5,7,9，13，13-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’，2’：4,5]吡嗪并[2，1-13][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0619][0620]如化合物32的合成中所述，由化合物32-A和化合物35-A得到化合物35Η-匪R400MHz，CDCl3Sl0.95s，lH，8.33s，lH，〜7.6br，lH，7.38td，J=9.0,6.3Hz，lH，6·85td，J=8·4，2·6Hz，1H，6·73ddd，J=11·7，8·6，2·6Hz，1H，5·32dt，J=14·4，4.0Hz,2H,4.68t,J=3.1Hz,lH,4.24ddJ=13.0,3.9Hz,1H,4.11-3.81m,5H,2.60dJ=13.7Hz,2H,2.33-2.17m,2H,2.18-1.97m,4H,1.87m,lH,1.61dt,J=12.5,3.3Hz，lH.19F-NMR376.1MHz，CD3CNS-76.40s，3F，-108.78q，J=10.3,9.8Hz，lF，-112·63p，J=8·OHz，IF·LCMS-ESI+mz:C25H26F2N3O6的[M+H]+理论值：502·18;实测值：502.0〇[0621]实施例36[0622]化合物36的制备[0623]2S，5R-N-S-1-2，4_二氣苯基_2，2，2_二氣乙基_8_轻基_7，9_二氧代_2，3,4,5,7,9，13，13-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’，2’：4,5]吡嗪并[2，1-13][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0624][0625]如化合物32的合成中所述，由化合物32-A和化合物36-A得到化合物36Η-匪R400MHz，CDC13δ11·31d，J=9.4Hz，lH，8·41s，lH,7.65-7·44ιή，1Η，6·95ddd,J=9·6,5·6,2·0Ηζ，1Η，6.92-6.79m，lH，6.15h，J=7.4Hz，lH，〜6br，lH,5.41dd，J=9.5,4.0Hz,lH,5.31t,J=4.OHz,1H,4.70s,lH,4.34ddJ=12.8,3.9Hz,1H,4.05dd，J=12.9,9.4Hz，lH,2.26-1.99m，4H,1.99-1.87m，lH,1.62dt，J=12.6,3.4Hz，lH319F-NMR376.1MHz，CDCl3S-75.23t，J=6.9Hz，3F，-76.33s，3F，-108.31m，lF，-112·30p，J=8·OHz，IF·LCMS-ESI+mz:C22H19F5N3O5的[M+H]+理论值：500·12;实测值：500.1ο[0626]实施例37[0627]化合物的制备37[0628]3S，！laR-N-Q-2，4-二氟苯基环丙基-6-羟基-3-甲基-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，IIa-六氢噁唑并[3，2-a]吡啶并[I，2-d]吡嗪-8-甲酰胺[0629][0630]步骤1[0631]用甲磺酸0·05mL处理在乙腈（1·5mL和乙酸0·2mL中的5-1-2，4-二氟苯基）环丙基氨基甲酰基-1-2,2_二甲氧基乙基-3-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯27-8,0.1508,0.32臟〇1，用黄色盖密封，并加热至70°：。在16小时之后，冷却该混合物，得到5-1-2,4-二氟苯基环丙基氨基甲酰基-1-2,2-二羟基乙基-3-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯27-C的粗溶液。LCMS-ESI+mz:C18H19F2N2O7的[M+H]+理论值：439;实测值:439。[0632]步骤2和3[0633]将5-丨-2，4-二氟苯基环丙基氨基甲酰基-1-2，2-二羟基乙基-3-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯（27-C，0.32mmol，来自前述步骤的粗混合物）溶于乙腈1·5mL和乙酸0·2mL中。向该反应混合物中加入⑸-2-氨基丙-1-醇0·048g，0·64mmol和K2CO30.088g，0.64mmol。将反应混合物密封，并加热至70°C。在3小时之后，将反应混合物冷却，并加入溴化镁〇.08Ig，0.44mmo1。将该混合物再密封，并加热至50°C。在10分钟之后，将反应混合物冷却至〇°C，并加入IN盐酸0.5mL。然后，用MeOH2mL稀释该反应混合物。在过滤之后，通过制备-HPLC30-70%乙腈:水，0.1%TFA纯化粗物质，得到呈TFA盐的化合物37。1!1-匪1?4001!^，甲醇-1438.318，1!1，7.62七1，了=9.2,8.7,6.5!^，1!1，7.02-6.78m,2H,5.53-5.20m,1H,4.68dd,J=12.3,4.2Hz,1H,4.40dqJ=19.1,6.7Hz,2H,3.98dd,J=12.2,10.0Hz,lH,3.71dd,J=8.3,6.3Hz,1H,1.41d,J=6.IHz,3H,I·22s，4H·19F-NMR376MHz，甲醇-cUδ-113·66—113·95m,IF，-113·94—114·29m，IFdLCMS-ESI+^z:C21H2qF2N3〇5的[M+H]+理论值:432.;实测值:432。[0634]实施例38[0635]化合物38的制备[0636]IS，4R，12aR-N-2，4-二氟苯甲基-7-羟基-6，8-二氧代-1，2，3，4，6，8，12，12a-八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[0639]步骤1[0640]在-78°C下，搅拌化合物38-A1562mg，5.799mmo1参见在W09705139中的实施例41b在THFIOmL中的溶液，同时加入在THF3.2mL中的2.OMLiBH4,并在室温下搅拌得到的混合物。在3小时之后，加入另外的在THF3.2mL中2.OMLiBH4,并在室温下搅拌该溶液17.5小时。在用乙酸乙酯稀释反应混合物并慢慢地加入水之后，分离两相，并用乙酸乙酯X1萃取分离的水性级分。将两种有机级分用水（X1洗涤，合并，干燥Na2SO4并浓缩。通过使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱液的CombiFlash40g柱纯化残余物，得到化合物38-8。^-NMR400MHz,氯仿_1δ4·11s，lH,3.65-3·52ιή，2H,3.45m，lH,2.32d，J=4.1Hz,1H，2.20s，lH,1.75-1.64m，2H,1.61m，2H,1.49-1.41m，lH,1.47s，9H，1.28-1.23d，J=IOHz，1H^CMS-ESI+mz:C12H22NO3的[M+H]+理论值：228·16;实测值：227·7。[0641]步骤2[0642]在0°C下搅拌化合物38-B589mg，2·591mmo1和NEt30·47mL，3·369mmol在CH2Cl26mL中的溶液，同时加入MsCl0.22mL，2.842mmol。在室温下I小时之后，用乙酸乙酯稀释该混合物，并用水（X2稀释。用乙酸乙酯（Xl萃取水性级分，并将有机级分合并，干燥Na2S〇4和浓缩。通过使用己烧-乙酸乙酯作为洗脱液的CombiFlash40g柱纯化残余物，得到化合物38-C。1H-NMR400MHz，氯仿-dδ4·39-4·28m，1H，4·16s，0·4H，4·06s，0·6H，3.98ddJ=IO.0,8.7Hz,0.6H,3.86t,J=9.6Hz,0.4H,3.51dd,J=9.3,3.7Hz,0.6H,3.43dd,J=9.3,3.6Hz,0.4H,3.02s,3H,2.59m,lH,1.82-1.58m,4H,1.51-1.44m,9H,1.41d，J=14.8Hz，lH,1.31s，0.6H,1.29s，0.4H。[0643]步骤3[0644]向化合物38-C769mg，2·518mmoI，）在DMF5mL中溶液中加入叠氮化钠（819mg，12.6mmo1。将反应混合物在50°C下搅拌15小时，在80°C下搅拌5小时，并在100°C下搅拌19小时。用5%LiCl溶液稀释反应混合物，并用乙酸乙酯（X2萃取该产物。在用水（Xl洗涤有机级分之后，将两种有机级分合并，干燥Na2SO4并浓缩。通过使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱液的CombiFlash40g柱）纯化残余物，得到化合物SS-D131H-NMR400MHz，氯仿-dδ4.16s,0.4H,4.06s,0.6H,3.61dd,J=12.2,3.6Hz,0.6Η,3.51dd,J=12.1,3.2Hz,0.4H,3.38dd,J=9.4,3.4Hz,0.6H,3.26dd,J=9.8,3.3Hz,0.4H,3.06dd,J=12.2,9.4Hz,0.6H,3.01-2.92m,0.4H,2.48d,J=5.2Hz,1H,1.82-1.57m,4H,1.46dJ=3.0Hz,9H,1.42m,lH,1.28m,0.6H,1.27-1.23m，0.4H。[0645]步骤4[0646]向化合物38-D507mg，2·009mmoI，）在乙酸乙酯（IOmL和EtOHIOmL中的溶液中加入10%PdC52mg。在H2气氛下搅拌该反应混合物1.5小时。通过娃藻土过滤该混合物，并浓缩滤液，得到粗化合物SS-E13LCMS-ESrmz:C12H23N2O2的[M+H]+理论值:227.18;实测值：226.8。[0647]步骤5[0648]在室温下，搅拌粗化合物38-E206mg，0.910mmol、化合物38-F330mg，0.953mmol和NaHCO3154mg,1.833mmol在水（3mL和Et0H3mL中的混合物20小时。在用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯（X2萃取之后，将萃取物用水（X1洗涤，合并，干燥Na2SO4并浓缩，得到粗吡啶产物。[0649]将粗残余物（388mg溶于CH2Cl24mL和在二噁烷中的4NHCl4mL中。在1.5小时之后，加入另外的在二噁烷中的4NHCl4mL，并在室温下搅拌1小时。将该混合物至干，用甲苯（X1共蒸发并在真空中干燥30分钟。[0650]在110°C浴中搅拌在甲苯（IOmL中的粗残余物和1，8_二氮杂双环^^一_7_烯DBU1.06mL，7.088mmol。在30分钟之后，将该混合物浓缩，并通过使用乙酸乙酯-20%MeOH乙酸乙酯作为洗脱液的CombiFlash40g柱纯化该残余物，得到化合物38-G^H-NMR400MHz，氯仿-dδ8·03s，lH,7.68-7.58m，2H,7.36-7.27m，3H,5.53d，J=9.9Hz，lH，5·11d，J=9.9Hz，lH,4.93s，lH,4.43-4.30m，2H,3.89dd,J=12.2,3.3Hz，lH,3.73t，J=12.0Hz，lH,3.59dd，J=11.9,3.3Hz，lH,2.53d，J=2.8Hz，lH,1.87-1.67m，4H，1.55d，J=10.0Hz，lH,1.51-1.45m，lH,1.38t，J=7.1Hz，3H.LCMS-ESI+mz:C23H25N2O5的[M+H]+理论值:409·18;实测值:409·2。[0651]步骤6[0652]在室温下，搅拌化合物38-G232mg，0·568mmol在THF3mL和MeOH3mL中的混合物，同时加入INKOH3mL。在1小时之后，用INHCl〜3.ImL中和反应混合物，浓缩并用甲苯（X3浓缩残余物。在真空中干燥残余物30分钟之后，在TC下搅拌粗残余物、2，4-二氟苯甲胺（8611^，0.601臟〇1和骱1'1]26611^，0.700_〇1在012：124111〇和01^4111〇中的悬浮液，同时加入N，N-二异丙基乙胺DIPEA0.7mL，4.019mmol。在45分钟之后，在室温下加入另外的2，4-二氟苯甲胺（86mg，0·559mmol、HATU266mg，0·700mmol和N，N-二异丙基乙胺DIPEA0.7mL，4.019mmol。在1.25小时之后，浓缩该混合物以除去大部分CH2Cl2，用乙酸乙酯稀释，并用5%LiClX2洗涤。在用乙酸乙酯（X1萃取水性级分之后，并将有机级分合并，干燥（Na2SO4并浓缩。通过使用乙酸乙酯_20%Me0H乙酸乙酯作为洗脱液的CombiFlash40g柱）纯化残余物，得到化合物SS-H131H-NMR400MHz，氯仿-dδ1〇.48t，J=6.0Ηζ,1Η,8.33s,lH,7.62-7.51m,2H,7.40-7.27m,4H,6.87-6.75m,2H,5.39dJ=10.0Hz,lH,5.15d,J=10.0Hz,lH,4.92s,lH,4.68-4.53m,2H,3.97ddJ=12.5,3.4Hz,lH,3.77t,J=12.2Hz,lH,3.55dd,J=12.1,3.3Hz,1H,2.53d,J=3.1Hz,1H,I·88-1·62m,4H,I·59-1·42m,2H·19F-匪R376MHz,氯仿-dδ-112·17q,J=7·6Hz，1卩），-114.799，了=8.6抱，1卩）.1^1^451+1112:〇28!126卩2吧04的[]\1+!1]+理论值：506.19;实测值:506.2。[0653]步骤7[0654]在室温下，将化合物38-!12401^，0.475臟〇1溶于了?431^中30分钟，并浓缩该溶液。通过使用在CH2Cl2中的CH2Cl2-20%Me0H作为洗脱液的CombiFlash40g柱纯化残余物。在浓缩收集的产物级分之后，在〇°C下在MeCN〜2mL中研磨该残余物15分钟，过滤固体并用MeCN洗涤。在真空中干燥收集的固体，得到化合物38。[0655]浓缩滤液，并通过加热将残余物溶于MeCN〜ImL和水〜ImL中。将该溶液慢慢地冷却至室温，然后在冰浴中冷却15分钟。将固体过滤并用MeCN洗涤，并在真空中干燥，得到另外的化合物38。1!1-匪1?4001!^，氯仿-1311.688，1!1，10.428，1!1，8.278，1!1，7.41-7.31m,lH,6.86-6.73m,2H,4.90d,J=2.5Hz,1H,4.71-4.53m,2H,4.07dJ=10.6Hz,lH,3.90-3.67m,2H,2.68s,1H,2.01s,lH,1.97-1.80m,3H,1.80-1.62m，2H.19F-匪R376MHz,氯仿-1δ-112.28m,IF,-114.74m,IF.LCMS-ESI+mz:C21H19F2N3O4的[M+H]+理论值:416.14;实测值:416.3。[0656]实施例39和40[0657]化合物39和40的制备[0658]2R，3S，5R，13aS-N-2，4-二氟苯甲基）-8-羟基-3-甲基-7，9-二氧代-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺39和（2S，3R，5S，13aR-N-2，4-二氟苯甲基-8-羟基-3-甲基-7，9-二氧代-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺40[0659][0660]步骤I[0661]将氰化亚铜（290mg，3.27mmol悬浮在3.3mLTHF中，并冷却至-78°C。滴加MeLi4.ImL，6.56mmol在乙醚中的1.6M溶液，经2小时期间使反应溶液温热至室温，并再冷却至-78°C。滴加在3.3mL的THF中的（IR，3R，5S-6-氧代双环[3.1.0]己烷-3-基氨基甲酸叔丁酯330mg，1.66mmol，接着加入三氟化硼二乙基醚合物0.25mL，1.99mmol，经30分钟使其温热至_30°C，并在_35°C和_25°C之间搅拌1小时。然后，将反应溶液温热至室温，并用饱和的NH3aq順4aq的混合物淬灭，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并通过36：0-10^^0!1^〇纯化，得到外消旋的（13,33,43-3-羟基-4-甲基环戊基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR400MHz，氯仿-dδ5·16s，1H，3·98s，1H，3·74q，J=4·3Hz，1H，3·65q,J=7.0Hz,lH,2.23dtJ=14.0,7.OHz,1H,1.98dtJ=13.3,7.OHz,1H,1.89-1.79m，lH,1.58-1.44m,lH,1.38s,9H,1.18t，J=7.0Hz，lH,0.91d,J=7.0Hz，3H。[0662]步骤2[0663]将3mL的HCl二噁烷4M,12mmol加入到外消旋的（1S，3S，4S-3-羟基-4-甲基环戊基氨基甲酸叔丁酯（I82mg，0.85mmo1的溶液中。在室温下，搅拌反应混合物2小时，浓缩并用甲苯赶chased两次，得到外消旋的（1S，2S，4S-4-氨基-2-甲基环戊醇。[0664]步骤3[0665]将5-2，4-二氟苯甲基氨基甲酰基-1-2，2-二羟基乙基-3-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢吡啶_2-羧酸甲酯（1-：，3101^，0.75111111〇1、外消旋的（15,25,45-4-氨基-2-甲基环戊醇（115mg，0·76mmol和碳酸钾（232mg,1.68mmol溶解在3.8mL的乙腈0·2mL乙酸中，并在90°C下搅拌2小时，此后将反应混合物分配在DCM和盐水之间，将水相萃取至DCM，经MgS〇4干燥合并的有机相，过滤，浓缩并通过SGC0-10%EtOHDCM纯化，得到中间体39-A。[0666]步骤4[0667]通过使用9:IACN=MeOH作为洗脱液的手性制备-HPLC在LuxCellulose-2柱上分离中间体39-A190mg，得到对映异构体富集的形式的中间体39-B第一洗脱峰和40-A第二洗脱峰）。对于中间体39-B:通过XRay结晶学证实的绝对立体化学），手性HPLC保留时间=3.98分钟（LuxCellulose-2IC，150x4.6mm，2mLmin9:lACN:Me0H。对于中间体40-A:通过父1^7结晶学证实的绝对立体化学），手性冊^：保留时间=6.35分钟仏1^〇611111〇86-21：，150x4.6mm，2mLmin9:lACN:Me0H〇[0668]步骤5a[0669]将溴化镁68mg，0.37mmol加入到中间体39-B83mg，0.18mmol在2mL乙腈的溶液中。在50°C下搅拌反应混合物1小时，用10%HCl水溶液酸化，分配在水溶液和二氯甲烷之间，并将水相萃取到二氯甲烷中。经MgSO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱α-10%Et0HDCM纯化，得到化合物39。1H-NMR400MHz，氯仿-dδl2·32s，lH，lh36s，1H,8.29s,lH,7.44-7.33m,lH,6.88-6.76m,2H,5.37dd,J=9.5,4.IHz,1H,5.28t,J=5.3Hz,lH,4.63d,J=5.9Hz,2H,4.23d,J=23.OHz,2H,3.99dd,J=12.7,9.5Hz,lH,3.72q,J=7.0Hz,lH,2.51dqJ=13.7,6.8,6.IHz,1H,2.15ddd,J=14.7,8.3,2.3Hz,lH,1.94dJ=12.7Hz,1H,1.77dddJ=12.7,4.0,2.9Hz,1H,1.61dtJ=14.6,5.2Hz,2H,1.24t,J=7.0Hz,1H,I-091,J=7.2Hz,3H〇LCMS-ESI+mz:C22H22F2N3O5的[M+H]+理论值：446·15;实测值：446·2。[0670]步骤5b[0671]将溴化镁59mg,0.32mmol加入到中间体40-A70mg,0.15mmol在2mL乙腈中的溶液中。在50°C下，搅拌反应混合物1小时，用10%HCl水溶液酸化，分配在水溶液和二氯甲烷之间，并将水相萃取到二氯甲烷中。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱0-10%EtOHDCM纯化，得到化合物40。1H-NMR400MHz，氯仿-dδ12.32s，1H，10.36s，lH,8.29s，lH,7.44-7·33m，lH,6.88-6.76m，2H,5.37dd，J=9.5,4.IHz，1Η，5.28t，J=5.3Hz，lH,4.63d，J=5.9Hz，2H,4.23d，J=23.0Hz，2H,3.99dd,J=12.7，9.5Hz,lH,3.72q,J=7.0Hz,lH,2.51dqJ=13.7,6.8,6.IHz,1H,2.15dddJ=14.7,8.3,2.3Hz,lH,1.94dJ=12.7Hz,1H,1.77dddJ=12.7,4.0,2.9Hz,1H,1.61dtJ=14.6,5.2Hz,2H,1.24t,J=7.0Hz,1H,I-091,J=7.2Hz,3H〇LCMS-ESI+mz:C22H22F2N3O5的[M+H]+理论值：446·15;实测值：446·2。[0672]实施例41[0673]化合物41的制备[0674]IR，4S，12aR-7-羟基-6，8-二氧代-N-2，4，6-三氟苯甲基）-1，2,3,4,6,8，12，12a-八氢-I，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[0675][0676]步骤1[0677]在0°：下，搅拌414202011^，7.463111111〇1通过与38-4相同的方法制备）在1'冊141^中的溶液，同时加入在1'册7.51^，15臟〇1中的2.011^8!14。在室温下搅拌得到的混合物21小时之后，将其在TC下冷却，并用EA稀释，之后慢慢地加入水淬灭。在分离两相之后，用EAxl萃取水性级分，并用水（X1洗涤两种有机级分，合并，干燥Na2SO4并浓缩。通过使用己烷-EA作为洗脱液的CombiFlash120g柱）纯化残余物，得到U-Bt3LCMS-ESI+mz:C8HwNO3的[M-C4H8+H]+理论值：172·10;实测值：171·95。[0678]步骤2[0679]给100-mL的圆底烧瓶中装入在DCM20mL中的反应物41-B1.6g，7.05mmol*S乙胺0.94g，9.3mmol。向反应混合物中加入甲磺酰氯0.91g，8.0mmol。然后，在室温下搅拌反应混合物3小时。用EAIOOmL稀释该混合物，并用水（2x洗涤。用EAIx萃取水性级分，将有机级分合并，干燥Na2SO4并浓缩。通过使用己烷-EA作为洗脱液的CombiFlash120g柱，使用的柱体纯化残余物，得到41-C·LCMS-ESI+mz:[M+H]+理论值:C18H19F2N2O7:306;实测值:306。[0680]步骤3[0681]给100-mL的圆底烧瓶中装入在DMFIOmL中的反应物41-C2.1g，6.9mmo1和叠氮化钠2.3g，34.5mmol。然后，在100°C下搅拌该反应混合物过夜。将该混合物用EAIOOmL稀释，并用水2x洗涤。用EAIx萃取水性级分，并将有机级分合并，干燥Na2SO4并浓缩。通过使用己烷-EA作为洗脱液的CombiFlash120g柱，使用的柱体纯化残余物，得到41-D。LCMS-ESI+mz:C18H19F2N2O7的[M+H]+理论值:253;实测值:253·[0682]步骤4[0683]向反应物41-D1.3g在EA20mL和Et0H20mL中的溶液（用N2吹㈢中加入PdC130mg。在出下搅拌混合物3小时。将该混合物通过硅藻土过滤并浓缩滤液，得到化合物4卜E。LCMS-ESI+mz:C18H19F2N2O7的[M+H]+理论值：227;实测值：227。[0684]步骤5[0685]给100-mL的圆底烧瓶中装入在乙醇（20mL中的41-E1.05g，4.62mmol和反应物38-F1.6g，4.62mmol。向反应混合物中加入在水20mL中的碳酸氢钠0·77g，9.2mmol。然后，在室温下，搅拌反应混合物过夜。将该混合物用EAIOOmL稀释并用水2x洗涤。用EAIx萃取水性级分，并将有机级分合并，干燥Na2SO4并浓缩。将粗产物2.4g用于下一步中而无需进一步纯化。LCMS-ESI+mz:C18H19F2N2O7的[M+H]+理论值:556;实测值:556。[0686]给100-mL的圆底烧瓶中装入在4NHC1二噁烷24.7mL中的来自前述反应的粗产物。然后，在室温下，搅拌反应混合物1小时。在浓缩之后，将在甲苯（30mL中的中间体2.Ig和DBU3.27g，21.5_〇1加热至110°C，同时搅拌1小时。在浓缩之后，通过使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱液的CombiFlash120g柱）纯化残余物，得到M-Ft3LCMS-ESI+mz:C18H19F2N2O7的[M+H]+理论值：409;实测值：409。[0687]步骤6[0688]给100-mL的圆底烧瓶中装入在THF5mL和MeOH5mL中的反应物41-F0.5g，1.22mmol。向该反应混合物中加入INK0H3.7mL。然后，在室温下搅拌该反应混合物1小时。通过加入INHCl3.7mL将反应混合物酸化，浓缩以除去大部分有机溶剂，并用EtOAc2X萃取。合并有机层，干燥Na2SO4并浓缩，得到化合物41-G。[0689]步骤7[0690]给100-!^的圆底烧瓶中装入溶于001511^中的反应物41-60.148,0.37111111〇1、2，4，6-三氟苯基）甲胺（0·12g，0·73mmol、N，N-二异丙基乙胺（DIPEA0·24g，1·84mmol和HATU0.28g，0.74mmol。在室温下，搅拌反应混合物2小时。将该混合物用EA100mL稀释，用饱和的NaHCO32x、饱和的NH4Cl2x洗涤，并且经Na2SO4干燥。在浓缩之后，通过用己烷-EtOAc的硅胶上的柱色谱纯化粗物质，得到化合物41-iLLCMS-ESrmz:C18H19F2N2O7的[M+H]+理论值:524·5;实测值:524·5。[0691]步骤8[0692]给501^的圆底烧瓶中装入在了?六21^中的反应物41-!10.138,0.25111111〇1。在室温下，搅拌反应混合物30分钟。在浓缩之后，通过用EtOAc-MeOH的硅胶上的柱色谱纯化粗物质，得到化合物41H-匪R400MHz,氯仿-dSll.61s，lH,10.70-10.01m，lH,8.26s，1H,6.65t,J=8.1Hz,2H,4.88s,lH,4.65dd,J=6.1,2.4Hz,2H,4.07dJ=IO.9Hz,1H,3.93-3.58m，2H,2.67d，J=3.IHz，1H,2.08-1.41m，7H.19F-NMR376MHz，氯仿-dδ-109·22d，J=11·6Hz，IF，-111·04—112·79m，2FoLCMS-ESrmz:C21H2QF2N3O5的[M+H]+理论值:434.;实测值:434。[0693]实施例42[0694]化合物42的制备[0695]2R，5S，13aR-8-羟基-7，9-二氧代-N-2，4，6-三氟苯甲基）-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0696][0697]步骤1[0698]用甲磺酸0.1951111^，31111]1〇1处理在乙腈361]11^和乙酸41]11^中的1-2,2-二甲氧基乙基-5-甲氧基-6-甲氧基羰基-4-氧代-1，4_二氢吡啶-3-羧酸3.15g，IOmrnol，并置于75°C的浴中。将反应混合物搅拌7小时，冷却并贮存在-10°C下3天，再加热至75°C另外2小时。将该物质冷却，和以粗物质进行下一步。[0699]步骤2[0700]将来自步骤I20mL，4.9mmol的粗反应混合物转移到包含（1R，3S-3-氨基环戊醇0.809g，8mmol的烧瓶中。将该混合物用乙腈（16.8mL稀释，用碳酸钾0.553g，4mmol处理，并加热至85°C。在2小时之后，将反应混合物冷却至环境温度，并搅拌过夜。加入0.2MHCl50mL，并用二氯甲烷2xl50mL萃取透明的黄色溶液。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩至1.49g的浅橙色固体。从二氯甲烷：己烷重结晶，得到期望的中间体424:1^01^-ESI+mz:C15HnN2O6的[M+H]+理论值:321·11;实测值:321·3。[0701]步骤3[0702]将中间体42-八（0.2258,0.702111111〇1和（2,4,6-三氟苯基）甲胺（0.1258，0·773mmol悬浮在乙臆4mL中，并用N,N-二异丙基乙胺DIPEA0·183mmol,1.05mmol处理。向该悬浮液中加入二甲基氨基-N，N-二甲基3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基）甲亚胺methaniminium六氟磷酸酯HATU，0.294g，0.774mmol。在1.5小时之后，将粗反应混合物进行下一步。LCMS-ESI+mz:[M+H]+理论值:C22H21F3N3O5:464.14;实测值：464.2〇[0703]步骤4[0704]向前述步骤的粗反应混合物中加入MgBr20.258g,1.40mmol。在50°C下，搅拌反应混合物10分钟，用10%HCl水溶液酸化，并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱EtOH二氯甲烧纯化，接着通过HPLC含有0.1%TFA调节剂的ACNH20纯化，得到化合物42:1H-匪R400MHz，DMSO-I6δ12·43s，1H，10·34t，J=5.7Ηζ,1Η,8.42s,lH,7.19t,J=8.7Hz,2H,5.43dd,J=9.5,4.IHz,1H,5.08s,lH,4.66dd,J=12.9,4.0Hz,lH,4.59s,lH,4.56-4.45m,2H,4.01ddJ=12.7,9.7Hz,1H,1.93s,4H,1.83d,J=12.0Hz,lH,1.56dtJ=12.0,3.4Hz,1H〇LCMS-ESI+mz:C21H19F3N3O5的[M+H]+理论值:450·13;实测值:450·2。[0705]实施例43[0706]化合物43的制备[0707]12aR-N-⑻-卜2，4-二氟苯基）乙基-7-羟基-6，8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12，12a-八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[0708][0709]步骤1[0710]给1〇〇1^的圆底烧瓶中装入反应物41-60.148,0.37111111〇1、恥-1-2,4-二氟苯基）乙胺（〇·12g，0.74mmol、N，N-二异丙基乙胺（0.24g,I.84mmol和HATU0.28g,0.74mmol，并溶于DCM5mL中。在室温下，搅拌反应混合物2小时。将该混合物用EAIOOmL稀释，用饱和的NaHCO32x、饱和的NH4Cl2x洗涤，并经Na2SO4干燥。在浓缩之后，通过用己烷-EtOAc的硅胶上的柱色谱纯化粗物质，得到化合物AS-At3LCMS-ESI+mz:C18H19F2N2O7的[M+H]+理论值:520;实测值:520。[0711]步骤2[0712]给50-1^的圆底烧瓶中装入在了?421^中的反应物4340.148,0.27!11111〇1。在室温下，搅拌反应混合物30分钟。在浓缩之后，通过用EtOAc-MeOH的硅胶上的柱色谱纯化粗物质，得到化合物43H-NMR400MHz，氯仿-dSll.65s，lH，10.57s，lH，8.22s，lH,7.31m,lH,6.99-6.62m,2H,5.64-5.32m,1H,4.90d,J=2.7Hz,1H,4.04dJ=11.5Hz,1H,3.93-3.63m，2H,2.67s，lH,2.08-1.40m，9HC19F-NMR376MHz,氯仿-1δ-113.09m,IF,-115.01m,IF^CMS-ESI+mz:C2iH2〇F2N3〇5的[M+H]+理论值:430.;实测值:430。[0713]实施例44[0714]化合物44的制备[0715]13aS-8-羟基-7，9-二氧代-N-2，3，4-三氟苯甲基-2,3,4,5,7,9，13,13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0716][0717]步骤1[0718]将化合物15-B40mg，0.12mmol溶解在ImL的乙腈中，用2,3,4_三氟苯甲基胺29mg,0.18mmo1、HATU53mg,0.14mmo1、N,N-二异丙基乙胺（DIPEA20mg,0.16mmol处理，并在室温下搅拌2小时，其后LCMS分析显示化合物15-B完全消耗且中间体44-A形成。将反应混合物进行到下一步中。[0719]步骤2[0720]向前述步骤的粗反应溶液中加入MgBr263mg，0.34mmol。在50°C下搅拌反应混合物1小时，用10%HC1水溶液酸化，分配在水溶液和二氯甲烷之间，并将水相萃取到二氯甲烷中。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过HPLC含有0.1%TFA调节剂的ACNH20纯化，得到化合物44。1H-NMR400MHz，DMSO-I6δ12·45s，1H，10·38t，J=6·OHz，1H，8·43s,lH,7.27q,J=9.2Hz,lH,7.16q,J=8.5Hz,1H,5.42dd,J=9.5,4.OHz,1H,5.08s,lH,4.76-4.47m,4H,4.01dd,J=12.8,9.7Hz,1H,1.92s,4H,1.82dJ=12.IHz,1H,I·55dt,J=12·2,2·9Hz,1HoLCMS-ESI+mz:C21H19F3N3O5的[M+H]+理论值：450·13;实测值:450.2。[0721]实施例45[0722]化合物45的制备[0723]13aS-8-羟基-7，9-二氧代-N-2，4，6-三氟苯甲基-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0726]步骤1[0727]将化合物15-B38mg，0.12mmol溶解在ImL的乙腈中，用2，4，6-三氟苯甲基胺34mg，0.21mmol、HATU50mg，0.13mmol、N,N-二异丙基乙胺（DIPEA23mg，0.18mmo1处理，并在室温下搅拌2小时，其后LCMS分析显示化合物15-B完全消耗且中间体45-A形成。将反应混合物进行到下一步中。[0728]步骤2[0729]向前述步骤的粗反应溶液中加入MgBr255mg，0.30mmol。在50°C下搅拌反应混合物1小时，用10%HC1水溶液酸化，分配在水溶液和二氯甲烷之间，并用二氯甲烷萃取水相。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过HPLC含有0.1%TFA调节剂的ACNH20纯化，得到化合物45。1H-NMR400MHz，DMSO-I6δ12·37s，1H，10·37-10·25m，1H，8·37s，1H,7.14t,J=8.7Hz,2H,5.37dd,J=9.5,4.OHz,1H,5.02s,lH,4.66-4.40m,4H,3.95dd,J=12.8,9.6Hz,lH,1.87s,4H,1.77d,J=11.9Hz,1H,1.50dt,J=11.8,3·2Hz,1H。LCMS-ESI+mz:C21H19F3N3O5的[M+H]+理论值:450·13;实测值:450·2。[0730]实施例46[0731]化合物46的制备[0732]13aS-N-2,6-二氣苯甲基_8_轻基_7,9-二氧代_2,3,4,5,7,9,13,13a_八氨-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0733][0734]步骤I[0735]将化合物15-83811^，0.12111111〇1溶解在111^的乙腈中，用2,6-二氟苯甲胺（1911^，0.14mmo1、HATU56mg，0·15mmol、N，N_二异丙基乙胺（DIPEA20mg，0·15mmol处理，并在室温下搅拌90分钟，其后LCMS分析显示化合物A完全消耗且中间体46-A形成。将反应混合物进行到下一步中。[0736]步骤2[0737]向前述步骤的粗反应溶液中加入MgBr250mg，0.27mmol。在50°C下搅拌反应混合物1小时，用10%HC1水溶液酸化，分配在水溶液和二氯甲烷之间，并用二氯甲烷萃取水相。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过HPLC含有0.1%TFA调节剂的ACNH20纯化，得到化合物46。1H-NMR400MHz，DMSO-I6δ12·37s，1H，10·33-10·26m，1H，8·37s，1H,7.39-7.29m,lH,7.05t,J=7.9Hz,2H,5.37dd,J=9.5,4.IHz,1H,5.02s,lH,4.66-4.45m,4H,3.95dd,J=12.7,9.6Hz,1H,1.87s,4H,1.77d,J=12.OHz,1H,I·50dt,J=12·2,3·5Hz,1H。LCMS-ESI+mz:C21H2QF2N3O5的[M+H]+理论值：432·14;实测值:432·2〇[0738]实施例47[0739]化合物47的制备[0740]IR,4S,12aR-N-2,4-二氟苯甲基-7-羟基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a_八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[0741][0742]步骤I[0743]将粗酸41-G0·45g，I·18mmoI、2，4-二氟苯甲基胺（0·35g，2·44mmoI、N，N-二异丙基乙胺（DIPEA0·79g，6·Ilmmol和HATU0·93g,2·44mmol溶于DCMIOmL中。在室温下，搅拌反应混合物2小时。将该混合物用EAIOOmL稀释，用饱和的NaHCO32x、饱和的NH4Cl2x洗涤，并且经Na2SO4干燥。在浓缩之后，通过用己烷-EtOAc的硅胶上的柱色谱纯化粗物质，得到化合物47-A。LCMS-ESI+mz:C18H19F2N2O7的[M+H]+理论值:506;实测值:506。[0744]步骤2[0745]给50-1^的圆底烧瓶中装入在了?六6111〇中的反应物4740.58,0.99111111〇1。在室温下，搅拌反应混合物30分钟。在浓缩之后，通过用EtOAc-MeOH的硅胶上的柱色谱纯化粗物质，得到化合物47。1!1匪1?4001泡，氯仿-1311.708，1!1，10.448，1!1，8.298，1!1，7.60-7.29m,lH,6.95-6.58m,2H,4.10s,lH,4.02-3.54m,3H,2.68d,J=3.IHz,1H,2.00-1.40m，8H.19FNMR376MHz,氯仿-1δ-112·31d，J=8.0Hz,IF,-114.77d,J=8.4Hz,IF.LCMS-ESI+mz:C2iH2〇F2N3〇5的[M+H]+理论值:416.;实测值:416。[0746]实施例48[0747]化合物48的制备[0748]IS,4R,12aS-N-2,4-二氟苯甲基-7-羟基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[0749][0750]类似于实施例55中的55-H，用48-A代替55-A，制备48-B。如实施例38中的化合物38所述，用48-B代替38-B制备化合物48，得到化合物48。1H-匪R400MHz，氯仿-dδ11.79s，1Η,10.44m,lH,8.33s,lH,7.42-7.31m,lH,6.86-6.74m,2H,4.74s,lH,4.63d,J=5.8Hz，2H，4.19m，lH,4.07-4.03m，2H,2.83s，lH,1.92-1.68m，6HC319F匪R376MHz，氯仿-1δ-112.3m，IF,-114.8m，IF.LCMS-ESI+mz:C2iH2〇F2N3〇4的[M+H]+理论值:416.14.;实测值:416.07.[0751]实施例49[0752]化合物的制备49[0753]2S，5R，丄3aS_8-轻基-7，9-二氧代-N-3-三氟甲基）啦啶-2-基）甲基）-2，3，4，5,7,9，13，13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’，2’：4,5]吡嗪并[2，l-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0754][0755]步骤1[0756]将化合物15-B44mg，0.Ilmmol溶解在ImL的乙腈中，用（3-三氟甲基）吡啶-2-基）甲胺（38mg，0·18mmol，HCl盐）、HATU69mg，0·18mmol、N，N-二异丙基乙胺（DIPEA0.07mL，0.40mmol处理，并在室温下搅拌1小时，其后LCMS分析显示化合物15-B完全消耗且中间体49-A形成。将反应混合物进行到下一步中。[0757]步骤2[0758]向前述步骤的粗反应溶液中加入MgBr251mg，0.28mmol。在50°C下搅拌反应混合物90分钟，用10%HC1水溶液酸化，分配在水溶液和二氯甲烷之间，并用二氯甲烷萃取水相。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并与甲醇研磨，接着与乙醚研磨，得到化合物49。1H-NMR400MHz，DMSO-I6δ12·42s，1H，10·80-10·70m，1H，8·83d，J=5·OHz，1H，8·44s,lH,8.19d,J=8.6Hz,lH,7.56dd,J=7.7,5.2Hz,1H,5.43dd,J=9.5,4.0Hz,1H,5.08s,lH,4.86-4.80m,2H,4.67dd,J=12.9,4.OHz,1H,4.59s,lH,4.02dd,J=12.6,9.8Hz,lH,1.93s,4H,1.82dJ=12.IHz,1H,1.60-1.52m,1H〇LCMS-ESI+mz:C21H2qF3N4〇5的[M+H]+理论值:465·14;实测值:465·2.[0759]实施例50和51[0760]化合物50和51的制备[0761]N-2，4-二氟苯甲基-9-羟基-8，10-二氧代-2，3，5，6，8，10，14，14a-八氢-2，6-桥亚甲基吡啶并[1’，2’：4,5]吡嗪并[2，l-b][l，6,3]dioxazocine-ll-甲酰胺50和51[0762][0763]步骤1[0764]将5-2，4-二氟苯甲基氨基甲酰基-1-2，2-二羟基乙基-3-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯（1-C，392mg，0.95mm〇l实施例87、外消旋的顺式-5-氨基四氢-2H-吡喃-3醇TO2012145569Bennett，B·L.等，2012年4月20日提交的）（I12mg，0·95mmol和碳酸钾（134mg，0.97mmo1溶解在3.8mL乙腈0.2mL乙酸中，并在90°C下搅拌90分钟，其后将反应混合物分配在DCM和盐水之间，用DCM萃取水相，经MgSO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩并通过SGC0-10%EtOHDCM纯化，得到中间体50-A。[0765]步骤2[0766]通过手性SFC，在使用在超临界状态的二氧化碳中的10%DMF作为洗脱液的ChiralpakIC柱上分离中间体50-A40mg，得到对映异构体富集的形式的中间体50-B第一洗脱峰）和51-A第二洗脱峰）。对于中间体50-B:绝对立体化学未知），手性HPLC保留时间=11.48分钟^ChiralpakIC,150x4.6mm,1ml,minMeOH。对于中间体51-A:绝对立体化学未知），手性HPLC保留时间=14.35分钟（ChiralpakIC,150x4.6mm,lmLminMeOH〇[0767]步骤3a[0768]将溴化儀（12mg,0.06mmol加入到中间体50-B10.5mg,0.02mmo1，绝对立体化学未知在ImL的乙腈中的溶液中。在50°C下，搅拌反应混合物1小时，用10%HCl水溶液酸化，分配在水溶液和二氯甲烷之间，并用二氯甲烷萃取水相。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过HPLC含有0.1%TFA调节剂的ACNH20纯化，得到化合物50。1H-NMR400MHz，氯仿-1310.47^=5.8泡，1!1，8.428，1!1，7.359，了=8.6,8.2泡，1!1，6.819，了=8.7,8.0Hz,2H,6.41dd,J=10.0,3.6Hz,1H,4.79s,lH,4.65s,2H,4.36-4.26m,2H,4.20-4.08m,2H,3.98ddJ=12.4,10.2Hz,1H,3.88tJ=Il,8Hz,2H,2.27dtJ=13·3，3·IHz，1H，2·15-2·06m，1HC3LCMS-ESI+mz:C21H2QF2N3O6的[M+H]+理论值：448.40;实测值:448.2。[0769]步骤3b[0770]将溴化镁（1311^，0.071]11]1〇1加入到中间体51-413.211^，0.031111]1〇1，绝对立体化学未知）在ImL的乙腈中的溶液中。在50°C下，搅拌该反应混合物I小时，用10%HCl水溶液酸化，分配在水溶液和二氯甲烷之间，并用二氯甲烷萃取水相。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过HPLC含有0.I%TFA调节剂的ACNH20纯化，得到化合物51H-NMR400MHz，氯仿_1δ1〇·47t，J=5.8Hz，lH，8.42s，lH，7.35q，J=8.6,8.2Hz，lH，6.81q,J=8.7,8.0Hz,2H,6.41ddJ=IO.0,3.6Hz,1H,4.79s,lH,4.65s,2H,4.36-4.26m,2H,4.20-4.08m,2H,3.98ddJ=12.4,10.2Hz,1H,3.88t,J=11.8Hz,2H,2.27dt，J=13·3，3·IHz，1H，2·15-2·06m，1H。LCMS-ESI+mz:C21H20F2N3O6的[M+H]+理论值：448.40;实测值:448.2.[0771]实施例52[0772]化合物52的制备[0773]2S,5R,13aS-N-2_环丙氧基_4_氣苯甲基_8_轻基_7，9_二氧代_2，3，4,5，7，9，13，13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0774][0775]步骤I[0776]将环丙醇（I.9g，29mmol在20mL二噁烷中的溶液滴加至氢化钠（在矿物油中的60%分散液，1.04g，26mmol在80mL的二噁烷中的0°C溶液中。使反应混合物升温至室温，分批加入2，4-二氟苯甲腈3.48g，25mmol，并使反应温度升高至95°C。在搅拌18小时之后，将反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次并用盐水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤并在二氧化硅凝胶上浓缩。通过硅胶色谱0-10%Et0Ac己烧纯化，得到2-环丙氧基-4-氟苯甲腈。4-匪1?4001取，氯仿-137.52113=8.6,6.2泡，1!1，7.0511，了=10.5，2.3Hz，1H,6.73td，J=8.2,2·3Ηζ，1Η,3.87-3.76m，lH,0.87m，4H。[0777]步骤2[0778]向氢化铝锂在1'册（謂，1511^，15111111〇1中的0°：悬浮液中滴加在141^乙醚中的2-环丙氧基-4-氟苯甲腈。搅拌反应溶液3小时，逐渐温热至室温，此时将其再冷却至TC，加入在THFlM，8mmol中另外的8mL氢化铝锂，并再搅拌90分钟。通过连续加入0.9mL的水、0.9mL的15%NaOHaq和2.7mL的水淬灭反应。将反应物通过硅藻土过滤，用乙醚冲洗，经MgSO4干燥，并浓缩，得到作为粗物质进行的足够纯度的2-环丙氧基-4-氟苯甲胺。1H-匪R400MHz，氯仿-dδ7·17-7·08m，1H，6·96dd，J=10·9，2·4Hz，1H，6·61td，J=8·3，2·5Hz，1H，3.78-3.66m，3H,0.89-0.72m，4H。[0779]步骤3[0780]将化合物15-B46mg，0.14mmol溶解在ImL的乙腈中，并用2-环丙氧基-4-氟苯甲基胺（32mg，0.18mmol、HATU62mg，0.16mmol、N,N-二异丙基乙胺（DIPEA0.04mL，0.22mmol处理，在室温下搅拌2小时，其后LCMS分析显示化合物15-B完全消耗且中间体52-A形成。将反应混合物进行到下一步中。[0781]步骤4[0782]向前述步骤的粗反应溶液中加入MgBn56mg，0.30mmol。在50°C下，搅拌反应混合物90分钟，用10%HC1水溶液酸化，分配在水溶液和二氯甲烷之间，并用二氯甲烷萃取水相。经MgSO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩并通过HPLC含有0.1%TFA调节剂的ACNH20纯化，得到化合物52Η-ΝΜΚ400ΜΗζ，0Μ50-ΐ6Sl2.44s，lH,10.21t，J=5.8Hz，lH,8.41s，lH,7.22-7.15m，lH,7.12dd，J=11.2,2.5Hz，lH,6.72td，J=8.5，2·5Ηζ，1Η，5.42dd,J=9.6,4.1Hz,lH,5.07s,lH,4.66ddJ=12.8,4.IHz,1H,4.58s,lH,4.34dd,J=5.6,2.4Hz,2H,4.04-3.91m,2H,1.92s,4H,1.82dJ=11.9Hz,1H,1.55dt,J=12.4,3.5Hz,lH,0.80q,J=6.3,5.7Hz,2H,0.72q,J=6.0,4.9Hz,2H〇LCMS-ESI+mz:C24H25FN3Q6的[M+H]+理论值:470·17;实测值:470·I。[0783]实施例53[0784]化合物53的制备[0785]2R,5S,13aR-N-2_环丙氧基_4_氣苯甲基_8_轻基_7,9-二氧代_2,3,4,5,7,9,13，13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0786][0787]步骤1[0788]将化合物42-A46mg，0.14mmol溶解在ImL的乙腈中，并用2-环丙氧基-4-氟苯甲基胺（33mg，0·18mmol、HATU61mg，0·16mmol、N，N-二异丙基乙胺（DIPEA0·04mL，0.24mmol处理，在室温下搅拌2小时，其后LCMS分析显示化合物42-A完全消耗且中间体53-A形成。将反应混合物进行到下一步中。[0789]步骤2[0790]向前述步骤的粗反应溶液中加入MgBn55mg，0.30mmol。在50°C下，搅拌反应混合物90分钟，用10%HC1水溶液酸化，分配在水溶液和二氯甲烷之间，并用二氯甲烷萃取水相。经MgSO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩并通过HPLC含有0.1%TFA调节剂的ACNH20纯化，得到化合物53Η-ΝΜΚ400ΜΗζ，0Μ50-ΐ6Sl2.44s，lH,10.21t，J=5.8Hz，lH,8.41s，lH,7.22-7.15m，lH,7.12dd，J=11.2,2.5Hz，lH,6.72td，J=8.5，2·5Ηζ，1Η，5.42dd,J=9.6,4.1Hz,lH,5.07s,lH,4.66ddJ=12.8,4.IHz,1H,4.58s,lH,4.34dd,J=5.6,2.4Hz,2H,4.04-3.91m,2H,1.92s,4H,1.82dJ=11.9Hz,1H,1.55dt,J=12.4,3.5Hz,lH,0.80q,J=6.3,5.7Hz,2H,0.72q,J=6.0,4.9Hz,2H〇LCMS-ESI+mz:C24H25FN3Q6的[M+H]+理论值:470·17;实测值:470·1。[0791]实施例54[0792]化合物54的制备[0793]2R,5S-N-S-1-2，4_二氣苯基_2，2，2_二氣乙基_8_轻基_7，9_二氧代_2，3,4,5,7,9，13，13-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’，2’：4,5]吡嗪并[2，1-13][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0794][0795]步骤1[0796]给50-1^的圆底烧瓶中装入在0〇121^中的54-厶0.028,0.06臟〇1」5-1-2,4-二氟苯基）-2，2，2-三氟乙胺（0·019g，0·09mmol、N，N-二异丙基乙胺（DIPEA0·048g，0.38mmol和HATU0.036g，0.09mmo1。在室温下，搅拌反应混合物1小时。将该反应混合物浓缩，再溶于EtOAc50mL中，用饱和的NaHCO32x、饱和的NH4Cl洗涤，并经Na2SO4干燥。在浓缩之后，通过用己烷-EtOAc的硅胶上的柱色谱纯化粗物质，得到SA-B13LCMS-ESrmz:C18H19F2N2O7的[M+H]+理论值：514;实测值：514〇[0797]步骤2[0798]给50-mL的圆底烧瓶中装入在乙腈2mL中的反应物54-B0.03g，0.058mmol和溴化镁0.03g，0.15mmol。将反应混合物加热至50°C。在10分钟之后，将反应混合物冷却至0°C，并加入IN盐酸（0.5mL。然后，用Me0H2mL稀释反应混合物。在过滤之后。通过制备性HPLC纯化30-70%的乙腈:水，0.1%TFA粗物质，得到化合物54asTFA盐。1H-NMR400MHz，氯仿-dSll.28d，J=9.4Hz，lH，8.39s，lH，7.54q，J=7.8Hz，lH，7.12-6.76m，2H，6.40-5.98m，lH,5.57-5.18m，2H,4.68s，lH,4.29dd，J=13.1，4·0Ηζ，1Η,4.05dd，J=12.9,9.3Hz,lH,2.39-1.94m,4H,1.86tJ=10.5Hz,1H,1.60dtJ=12.6,3.4Hz,1H·19F-NMR376MHz，氯仿-13-75.30^=6.8抱，3卩），-108.3311，了=8.6,6.3!^，1卩），-111·56—113·23m，IF。LCMS-ESI+mz:C21H2QF2N3O5的[M+H]+理论值:500·;实测值:500。[0799]实施例55[0800]化合物55的制备[0801]11?，43，123-7-羟基-6,8-二氧代，-2,4,6-三氟苯甲基）-1，2,3,4,6,8，12，12a-八氢-I，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[0804]步骤I[0805]在室温下，在H2气氛下，搅拌化合物55-A40.60g，150mmol和PdOH2C12g在EtOH400mL中的混合物过夜。将该反应混合物过滤并用HClEtOH400mL处理。在室温下，搅拌该混合物2小时。浓缩反应混合物，得到化合物55-B，其用于下一步中而无需纯化。LCMS-ESI+mz:[M+H]+理论值:C9Hi6NO:170.1.;实测值：170.2。[0806]步骤2[0807]在0cC下，向化合物55-B92·25g，0·45mol和K2⑶3186·30g，1·35mol在CH3CNIL中的溶液中加入溴化苄76.50g，0.45mol。在室温下，搅拌该混合物过夜。将反应混合物过滤，浓缩并通过硅胶色谱纯化残余物，得到化合物55-C。[0808]步骤3[0809]在N2气氛下，在-78°C下，向二异丙胺（50g，0.50mol在THF400mL中的混合物中加入n-BuLi200mL，0.50mol。在0.5小时之后，将该反应混合物温热至20°C，并搅拌0.5小时。将该混合物冷却至-78°C，并在N2气氛下，加入化合物55-C64.75g，0.25mol在THF600mL中的溶液。搅拌该混合物4小时，并用饱和的NH4Cl溶液淬灭。用EtOAc萃取混合物，并用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到化合物55-D〇[0810]步骤4[0811]将化合物55-D129.50g0.50mol在4NHCl1.30L中的混合物回流4小时。浓缩该混合物。通过HPLC纯化残余物，得到化合物55-E。[0812]步骤5[0813]在室温下，在H2气氛下，搅拌化合物55-E47g，176mmol和PdOH2C9g在EtOH400mL中的混合物过夜。浓缩该反应混合物，得到化合物55-F，其用于下一步中而无需纯化。1H-Mffi400MHz，CDCl3S4.22s，lH，4.06s，lH，2.98-2.95d，J=11.2Hz，lH，1.96-1.93d,J=11.2Hz,lH,1.86-1.82m,2H,1.76-1.74d,J=9.2Hz,2H,1.49s,lH•LCMS-ESI+mz:C7H12NO2的[M+H]+理论值：142·I·;实测值：142·I。[0814]步骤6[0815]在0°：下，向化合物55-卩（29.2^，165111111〇1和2~恥0!1溶液（33011^，0.66111〇1在二噁烷（120mL中的混合物中加入Boc2O39.60g，181mmol。在室温下，搅拌该反应混合物过夜。用3NHCl调节该混合物至pH=5〜6，并用DCM萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到55-GC31H-NMR400MHz,CDCl3S4.40s，lH，4·26s，lH，2.89s，lH,1.76-1.74s，lH，I·69-1·59m，4H，I·50s，1H，I·47s，9H·LCMS-ESI+mz:Ci2Hi9NNa〇4的[M+Na]+理论值:264.1.;实测值:264.1。[0816]步骤7[0817]向冷冻至TC的化合物55-G500mg，2.07mmol在THFIOmL中的混合物中慢慢地加入BH3-DMSTHF复合物在THF中2N，8.23mmo1，4.ImL。发生气体逸出。监测内部温度以确保没有重大放热。使反应升温至室温过夜。通过LCMS，剩余一些起始原料，加入另外的2mLBH3-DMSTHF复合物，并再搅拌该混合物3小时，然后冷却至0°C，并慢慢地用甲醇淬灭气体逸出发生）。监测内部温度以确保放热少于25°C。浓缩该混合物，然后通过硅胶色谱（20-40%Et0Ac己烧）纯化，得到55-H。[0818]步骤8[0819]如实施例41所述制备化合物55，用55-H代替41-B，得到化合物55。4-匪1?400MHz，DMS0-d6511.81s,lH,10.40t,J=5.8Hz,1H,8.39s,lH,7.19t,J=8.6Hz,2H,4.59-4.48m,4H,4.16tJ=12.2Hz,1H,4.03d,J=12.2Hz,1H,2.69s,lH,1.75dJ=10.1Hz,lH,1.69-1.55m,5H〇19FNMR376MHz,DMS〇-d6δ-109.3m,IF,-112.5m,IF.LCMS-ESI+mz:C21H19F3N3〇4的[M+H]+理论值:434.13.;实测值:434.32。[0820]实施例56[0821]化合物56的制备[0822]IR，2S，4R，12aR-2-氟-7-羟基-6，8-二氧代-N-2，4，6-三氟苯甲基-1，2，3，4，[0823]6，8，12，12a-八氢-I，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺![0824]步骤I[0825]将56-A5g，19.43mmol在四氢呋喃65mL中的溶液在冰浴中冷却，同时滴加0.5M的9-硼杂双环[3.3.1]壬烷48.58mL。使反应混合物升温至室温。在18小时之后，将反应冷却至〇°C，并滴加2M氢氧化钠34mL和过氧化氢9.34mL，97.15mmol的混合物。在0°C下2小时之后，使反应升温至室温并搅拌1小时。用EtOAc稀释该混合物，并用水洗涤。用EtOAc萃取水性级分，并将合并的有机级分干燥Na2SO4和浓缩。通过二氧化硅柱色谱50-70%Et0Ac己烷）纯化残余物，得到56-B3·05g，57%。LCMS-ESI+mz:C16H21NO3的[M+H]+理论值：275.34;实测值:276.122。[0826]步骤2[0827]向56-B1·45g，5·27mmol在N，N-二甲基甲酰胺（I2mL中的溶液中加入叔丁基氯二苯基硅烷（I.51mL，5.79mmol和咪唑（I.08g，15.8mmol。在18小时之后，用水稀释该混合物，萃取到EtOAc2x中，合并有机级分，干燥Na2SO4并浓缩。通过二氧化硅柱色谱（10-20%EtOAc己烷）纯化残余物，得到56-C2·6g，96·I%ICMS-ESI+mz:C32H39NO3Si的[M+H]+理论值:513.74;实测值:514.625。[0828]步骤3[0829]向56-C3.27g，6.36mmol在Et0H26mL和乙酸（3mL中的溶液中加入10%Pd0HC0.52g，3.7mmol，并在Parr装置中于50atm振摇该悬浮液20小时。在通过娃藻土过滤之后，用EtOH洗涤滤饼，在真空下浓缩滤液。将残余物溶于乙醇26mL和乙酸3mL，52.4mmol中，用10%Pd0HC0.52g，3.7mmol处理，并在Parr装置中于50atm振摇20小时。通过娃藻土过滤，用EtOH洗涤滤饼，在真空下浓缩滤液至干，得到粗的脱保护的产物（2.07g，79.4%。LCMS-ESI+mz:C24H3INO3Si的[M+H]+理论值:409·59;实测值:410·485。[0830]向在THF20mL中的粗残余物（2g，4.88mmol和二碳酸二叔丁酯97%2.14g，9.79mmol中加入N，N-二异丙基乙胺（DIPEA2.14mL，12.27mmol。在20小时之后，用水稀释反应混合物，萃取到EtOAc2x中，并用水洗涤两种有机级分，合并，干燥Na2SO4并浓缩。通过二氧化硅柱色谱（10-20%Et0Ac己烧纯化残余物，得到56-D2.13g，86.14%ICMS-ESI+mz:C3〇H4iN05Si的[M+H]+理论值：523·74;实测值：523·922。[0831]步骤4[0832]在冰浴中搅拌56-D2·07g，4·06mmol在THF20mL中的溶液，同时加入在THF4.07mL中的2.OM的LiBH4,并在室温下搅拌得到的混合物18小时。之后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并用水慢慢地处理。分离两相，再次用乙酸乙酯萃取水性级分。用水洗涤两种有机级分，合并，干燥Na2SO4并浓缩。通过二氧化硅柱色谱（20-40%E0Ac己烷纯化残余物，得到56-E1·59g，81·3%·LCMS-ESI+mz:C28H39NO4Si的[M+H]+理论值:481·7;实测值:482.337。[0833]步骤5[0834]在冰浴中冷却56-E1·58g，3·28mmo1、邻苯二甲酰亚胺（0·79g，5·38mmo1和三苯基膦（I.93g，7.37mmol在THF90mL中的混合物。加入偶氮二羧酸二异丙酯95%1.46mL，7.42mmo1。然后，使该混合物升温至室温，并搅拌20小时。之后，浓缩反应混合物，并将残余物溶于乙醚中，在冰浴中冷却并搅拌1.5小时。过滤出固体，并浓缩滤液。通过二氧化硅柱色谱（10-30%Et0Ac己烧纯化残余物，得到保护的氨基化合物（I.86g，92.8%。[0835]在70°C下，搅拌保护的氨基化合物56-F1·85g，3·03mmol和水合肼（0·6mL，12.39mmol在乙醇（19mL中的溶液2小时。在冰浴中冷却反应混合物，加入乙醚（IOmL，并搅拌该混合物30分钟。过滤出形成的固体，并在真空下浓缩滤液至干。[0836]步骤6[0837]将粗氨基化合物56砰（99111^，2.06111111〇1、化合物38砰（实施例3871411^，2.06mmol和NaHCO3347mg，4.12mmol在水（15mL和Et0H15mL中的混合物搅拌20小时。在真空下浓缩该反应混合物，并将残余物分配在水和EtOAc之间。用EtOAc再萃取水层，将合并的有机层干燥Na2SO4并浓缩。将残余物（I.5g溶于CH2Cl25mL中，并加入在二噁烷18.6mL中的4NHC1。在1.5小时之后，将该混合物浓缩至干，与甲苯共蒸发，并在真空中干燥。[0838]在110°C下，搅拌在甲苯25mL中的粗残余物（I.38g和DBU1.4mL，9.38mmo1。在35分钟之后，浓缩该混合物，并通过二氧化硅柱色谱5-15%Me0HEt0Ac纯化残余物，得到56-G450mg，72·3%。LCMS-ESI+mz:C39H42N2O6Si的[M+H]+理论值：662·85;实测值：663.766〇[0839]步骤7[0840]在室温下，搅拌56-G890mg，1·34mmol在MeOHHmL和THFHmL中的混合物，同时加入IMKOH7.09mL。在30分钟之后，用INHCl中和反应混合物，萃取到EtOAc2x中，将合并的有机萃取物干燥Na2SO4并浓缩。[0841]在室温下，搅拌粗残余物（850mg、2，4，6-三氟苯甲基胺（248mg，1·54mmol和HATU662mg，1·74mmol在二氯甲烷（5mL中的悬浮液，同时加入N，N-二异丙基乙胺（DIPEA1·63mL，9·37mmo1。在1小时之后，加入另外的2，4，6-二氟苯甲胺（32mg，0·2mmoI、HATU153mg，0.4mmol和N，N-二异丙基乙胺DIPEA0.12mL，h67mmol。在30分钟之后，用水稀释该混合物，萃取到EtOAc3x中，将合并的有机相干燥Na2SO4，浓缩，并通过二氧化硅柱色谱（50-75%EtOAc己烷）纯化残余物，得到56-H919mg，88·23%ICMS-ESI+mz:C44H42F3N3O5Si的[M+H]+理论值：777·9;实测值：778·409。[0842]步骤8[0843]在冰浴中搅拌56-H915mg，l.18mmol在THF5mL中的溶液。同时滴加在THF1.18mL中的I.OM氟化四丁基铵。在室温下，搅拌得到的混合物30分钟。在真空下浓缩反应混合物，用EtOAc稀释残余物，用水洗涤，干燥Na2SO4，浓缩，并通过二氧化硅柱色谱（50-75%Et0Ac己烷，然后5%Me0HEt0Ac纯化残余物。将得到的物质（248mg，0·46mmol溶于冷却至-78°C的二氯甲烧（2mL中，同时滴加二乙氨基三氟化硫（diethylaminosulfurtrifluoride0.07mL，0.55mmol，将反应升温至室温，并搅拌1小时。在冰浴中冷却反应物，并用饱和的NaHCO3淬灭，分离两相，并用CH2Cl2萃取分离的水性级分。将两种有机级分合并，干燥Na2SO4并浓缩。通过二氧化硅柱色谱（I%Me0HEt0Ac纯化残余物，得到56-J75mgLCMS-ESI+mz:C28H23F4N3O4的[M+H]+理论值：541·49;实测值：542·320和56-130mgLCMS-ESI+mz:[M+H]+理论值:C28H22F3N3O4:521.49;实测值:522.05。[0844]步骤9[0845]将化合物56-J75mg，139mmol溶于TFAImL中，在室温下搅拌10分钟，并浓缩该溶液。通过反相HPLCGemini，15至43%ACNH20+0.1%TFA纯化残余物，得到化合物56。1!1-MMR400MHz，DMS0-d6Sl0.67s，lH，7.80s，lH，7.17t，J=8.6Hz，2H，5.45-5.18m，1H,4.70-4·39m，3H,4.23d，J=11.5Hz，1H,4.11-3.85m，2H,2.85dd，J=4.2，2.0Hz，1H,2.34-2.13m，lH,1.81s，lH,1.55-1.33m，2HC319F-NMRSTeMHz1DMSO-Cl6S-74.20m,-106.95—116.45m,-190.65—194.54m。[0846]实施例57[0847]化合物57的制备[0848]IR，4R，12aR-2，2-二氟-7-羟基-6，8-二氧代-N-2，4，6-三氟苯甲基-I，2，3，4，6，8，12，12a-八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[0851]步骤I[0852]在冰浴中冷却57-A1.45g，5.34mmol在二氯甲烷30mL中的溶液，同时分批加入戴斯-马丁DessMartin过碘烧4.53g，10.69mmol，在室温下搅拌反应18小时。通过加入水淬灭反应，过滤出沉淀物，并加入饱和的Na2S2O3溶液。搅拌该混合物直到双相溶液转向，然后加入饱和的NaHCO3,并用CH2Cl2萃取水层。将合并的有机级分干燥Na2SO4并浓缩。通过二氧化硅柱色谱30_50%Et0Ac己烷纯化残余物，得到57-B1.13g，78.2%ICMS-ESI+mz:3出9勵5的[M+H]+理论值：269·29;实测值：269·722。[0853]步骤2[0854]将57-B0.5g，1.86mmol在二氯甲烷（IOmL中的溶液冷却至-78°C，同时滴加二乙氨基三氟化硫〇.52mL，3.91mmol，使反应升温至室温，并搅拌18小时。在冰浴中冷却反应物，并用饱和的NaHCO3淬灭，分离两相，并用CH2Cl2萃取分离的水性级分。将两种有机级分合并，干燥Na2SO4并浓缩。通过二氧化硅柱色谱20-50%EtOAc己烧纯化残余物，得到57-C518mg，95.39%C31H-NMR400MHz，氯仿-dS4·43s，lH,4.36-4·27ιή，1H，4·22s，lH，3.75s，3H，2.95t，J=8.1Hz，lH,2.30-1.98m，2H,1.85-1.71m，lH,1.44m，9H。[0855]步骤3[0856]在冰浴中搅拌57-C935mg，3·21mmoI在THFIOmL中的溶液，同时加入在THF3.22mL中的2.OMLiBH4，并在室温下搅拌得到的混合物18小时。之后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并慢慢地加入水。分离两相，并用乙酸乙酯萃取分离的水性级分。用水洗涤两种有机级分，合并，干燥Na2SO4并浓缩。通过二氧化硅柱色谱20-40%EtOAc己烧纯化残余物，得到57-D724mg，85·67%。1H-匪R400MHz，氯仿-dδ4·30-3·48m，5H，2·75-2·56m，lH,2.24-1.90m，3H,1.86-1.65m，lH,1.47s，9H。[0857]步骤4[0858]在冰浴中冷却57-D720mg，2.74mmol、邻苯二甲酰亚胺402mg，2.73mmol和三苯基膦（I.61g，6.15mmol在THF45mL中的混合物。加入偶氮二羧酸二异丙酯95%1.22mL，6.19mmo1。然后，使该混合物升温至室温，并搅拌20小时。之后，浓缩反应混合物，并将残余物溶于乙醚中，在冰浴中冷却并搅拌1.5小时。在过滤出固体之后，浓缩滤液。通过二氧化硅柱色谱40-60%EtOAc己烷纯化残余物，得到邻苯二甲酰亚胺加合物（I.07g，99.7%。LCMS-ESI+mz:[M+H]+理论值:C2qH22F2N2〇4:392.4;实测值:393.204。[0859]在70°C下，搅拌邻苯二甲酰亚胺加合物（I.07g,2.73mmol和水合肼（0.54mL,11.15mmo1在乙醇（IOmL中的溶液2小时。在冰浴中冷却该反应混合物，并加入乙醚IOmL。搅拌该混合物30分钟。过滤出形成的固体，并在真空中浓缩滤液，得到粗57-E。[0860]步骤5[0861]将粗57-E709mg，2.7mmol、化合物38-F实施例38936mg，2.7mmol和NaHCO3454mg，5.41mmol在水（15mL和Et0H15mL中的混合物搅拌20小时。在真空下浓缩该反应混合物，并将残余物分配在水和EtOAc之间。用EtOAc再萃取水层，将合并的有机层干燥Na2SO4并浓缩。将残余物（1·5g溶于CH2Cl27mL中，并加入在二噁烷26·9mL中的4NHCl。在1.5小时之后，将该混合物浓缩至干，与甲苯共蒸发，并在真空中干燥。在IHTC下，搅拌在甲苯（25mL中的粗残余物（I.3g和DBU2mL，13.4mmol。在35分钟之后，浓缩该混合物，并通过二氧化硅柱色谱5-15%Me0HEt0Ac纯化残余物，得到57-F426mg，36.17%。LCMS-ESI+mz:C23H22F2N2O5的[M+H]+理论值:444·43;实测值:445·280。[0862]步骤6[0863]在室温下，搅拌化合物57-F426mg，0·96mmol在MeOH7mL和THF7mL中的混合物，同时加入IMKOH5.06mL。在30分钟之后，用INHCl中和反应混合物，萃取到EtOAc2x中，将合并的有机萃取物干燥Na2SO4并浓缩成粗57-G。[0864]步骤7[0865]在室温下，搅拌粗残余物57-G189mg、2，4，6-三氟苯甲基胺（95mg，0.59mmol和HATU276mg，0·73mmo1在二氯甲烷3mL中的悬浮液，同时加入N，N-二异丙基乙胺DIPEA0.59mL，3.4mmol。在1小时之后，用水稀释混合物，萃取到EtOAc3x中。将合并的有机相干燥Na2SO4，并浓缩至57-iLLCMS-ESrmz:C28H22F5N3O4的[M+H]+理论值：559·48;实测值：560.24。[0866]步骤8[0867]将化合物57-H150mg，0.27mmol溶于TFA2mL中，在室温下搅拌10分钟，并浓缩该溶液。通过反相HPLCGemini，15至60%ACNH20+0.2%TFA纯化残余物，得到化合物5785mg，67.5%^CMS-ESI+mz:[M+H]+理论值：C2iHi6F5N3〇4:469.36;实测值:470.229。咕-NMR400MHz，DMS〇-d6δ1〇·41t，J=5.6Hz，lH,8.20s，lH,7.12t，J=8.7Hz，2H,4.79s，lH,4.48m，3H,4.10m，2H,3.02d，J=5.7Hz，lH,2.33m，lH,2.22-1.97m，2H，1.85dJ=Il.ΟΗζ,ΙΗ,1.21s,lH.19FNMR376MHz,DMS〇-deδ-69.88,-71.77,-74.09,-88.33dd，J=222.6,23.8Hz,-109.15—109.60m，-110.04，-112.44t，J=7.6Hz。[0868]实施例58[0869]化合物58的制备[0870]IR，4R,12aR-N-3-氯_2,4_二氣苯甲基）-2,2-二氣-7-轻基_6,8_二氧代-I，2，3,4,6,8，12，12a-八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[l，2-a:l’，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[0872]步骤1[0873]在室温下，搅拌粗残余物57-G120mg、3-氯，2，4-二氟苯甲胺67mg，0·38mmol和HATU175mg，0·46mmol在二氯甲烷3mL中的悬浮液，同时加入N，N-二异丙基乙胺DIPEA0.38mL，0.28mmol。在1小时之后，用水稀释该混合物，萃取到EtOAc3x中。将合并的有机相干燥（Na2SO4，并浓缩，得到58-A。LCMS-ESI+mz:C28H22ClF4N3〇4的[M+H]+理论值：575.94;实测值:576.394。[0874]步骤2[0875]将化合物58-A166mg溶于TFA2mL中，在室温下搅拌10分钟，并浓缩该溶液。通过反相HPLCGemini，15至70%ACNH20+0·1%TFA纯化残余物，得到化合物5760mg，42·8%C3LCMS-ESrmz:C21H16CIF4N3O4的[M+H]+理论值:485·82;实测值:486·135·1H-NMR400MHz,DMS0-d6510.77t,J=6.ΟΗζ,ΙΗ,7.77s,lH,7.28m,2H,4.77s,lH,4.64-4.40m,2H,4.27d,J=9.IHz,1H,3.93m,2H,2.95d,J=5.8Hz,1H,2.51s,lH,2.42-2.17m,1H,2.14-1.89m,2H,1.77m,1H〇19F-NMR376MHz,DMSO-deδ-87.63,-88·23,-108·67,-109·27,-116·42t，J=7.0Hz,-118.481,J=7.8Hz。[0876]实施例59[0877]化合物59的制备[0878]IR，2R，4R，12aR-2-氟-7-羟基-6，8-二氧代-N-2，4，6-三氟苯甲基）-1，2，3，4，6，8，12，12a-八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[0881]步骤1[0882]在TC下，搅拌57-B1.9g，7.06mmol在甲醇（35mL中的溶液，同时分批加入硼氢化钠667mg，17.64mmol，并在室温下搅拌得到的混合物30分钟。在冰浴中冷却该反应混合物，通过加入水淬灭并浓缩。将残余物分配在水和EtOAc之间。用EtOAc再萃取水层，将合并的有机层干燥Na2SO4并浓缩。通过二氧化硅柱色谱（30-60%Et0Ac己烧纯化残余物，得到59-A1.49gC31H-NMR400MHz,氯仿_1δ4·57s，lH,4.52-4·42ιή，2H,4.28s，lH，4.14s，lH,3.72d，J=2.IHz，3H,2.74s，lH,2.08-1.87m，2H,1.43d，J=23.IHz，10Hand57-A96mg"H-NMRGOOMHz,氯仿-1δ4·65-4·40m，2H,4.34-4.02m，lH,3.73d，J=2.3Hz，3H,2.74t，J=5.3Hz，lH,2.12-1.55m，3H,1.52-1.18m，llH。[0883]步骤2[0884]向59-六68611^，2.531]11]1〇1在1'1，1'1-二甲基甲酰胺51111^中的溶液中加入叔丁基氯二苯基硅烷0·723mL，2·78mmol和咪唑（516mg，7·56mmol。在18小时之后，用水稀释该混合物，萃取到EtOAc2x中，合并有机级分，干燥Na2SO4并浓缩。通过二氧化硅柱色谱（10-20%EtOAc己烷）纯化残余物，得到59-C.LCMS-ESI+mz:C29H39NO5Si的[M+H]+理论值：509.71;实测值：510.793。[0885]步骤3[0886]在冰浴中，搅拌59-C1·23g，2·41mmol在THF13mL中的溶液，同时加入在THF2.42mL，4.84mmo1中的2.OMLiBH4，并在室温下搅拌得到的混合物18小时。在用乙酸乙酯稀释反应混合物之后，慢慢地加入水，两相分离，并用乙酸乙酯萃取分离的水性级分。用水洗涤两种有机级分，合并，干燥Na2SO4并浓缩。通过二氧化硅柱色谱20-40%EtOAC己烧）纯化残余物，得到59-D。LCMS-ESI+mz:C28H39NO4Si的[M+H]+理论值：481.7;实测值：482.741。[0887]步骤4[0888]在冰浴中冷却59_D963mg，2.Ommol、邻苯二甲醜亚胺（482mg，3.28mmol和三苯基膦（I.18g，4.49mmol在THF50mL中的混合物。加入偶氮二羧酸二异丙酯、95%0.89mL，4.52mmo1。然后，使该混合物升温至室温，并搅拌20小时。之后，浓缩反应混合物，并将残余物溶于乙醚中，在冰浴中冷却并搅拌1.5小时。之后，过滤出固体并浓缩滤液。通过二氧化硅柱色谱（10-30%Et0Ac己烧纯化残余物，得到邻苯二甲酰亚胺加合物。LCMS-ESI+mz:C36H42N2O5Si的[M+H]+理论值:610·81;实测值:611·935。[0889]在70°C下，搅拌邻苯二甲酰亚胺加合物（I.2g，I.97mmol和水合肼（0.4mL，8.03mmol在乙醇（12mL中的溶液2小时。在冰浴中冷却该反应混合物，并加入乙醚（IOmL，搅拌该混合物30分钟。过滤出形成的固体，并在真空下浓缩滤液至干，得到59-E。LCMS-ESI+mz:C28H4QN2O3Si的[M+H]+理论值:480·71;实测值:481·356。[0890]步骤5[0891]将粗59477011^，1.60111111〇1、化合物38-?实施例3855511^，1.60111111〇1和恥!1〇3269mg，3.20mmo1在水（I2mL和EtOH12mL中的混合物搅拌20小时。在真空下浓缩该反应混合物，并将残余物分配在水和EtOAc之间。用EtOAc再萃取水层，将合并的有机层干燥Na2SO4，并浓缩。[0892]将残余物（1.29g溶于CH2Cl24mL中，并加入在二噁烷（15.6mL中的4NHC1。在1.5小时之后，将该混合物浓缩至干，与甲苯共蒸发，并在真空中干燥。LCMS-ESI+mz:C4iH4sN2〇7Si的[M+H]+理论值：708·91;实测值：709·782。[0893]在110°C下，搅拌在甲苯（20mL中的粗残余物（1·09mg和DBU1·17mL，7·8mmo1。在35分钟之后，浓缩该混合物，并通过二氧化硅柱色谱5-15%Me0HEt0Ac纯化残余物，得到59-F。LCMS-ESI+mz:C39H42N2O6Si的[M+H]+理论值:662·85;实测值:663·677。[0894]步骤6[0895]在室温下，搅拌59-F680mg，1·03mmol在MeOHIOmL和THFIOmL中的混合物，并加入IMKOH5.42mL。在30分钟之后，用INHCl中和反应混合物，萃取到EtOAc2x中，将合并的有机萃取物干燥（Na2SO4并浓缩。LCMS-ESI+mz=C37H38N2O6Si的[M+H]+理论值：634.79;实测值：635.466.[0896]在室温下，搅拌粗残余物650mg、2，4，6-三氟苯甲基胺214mg，1.33mmol和HATU623mg,1.64mmol在二氯甲烧（6mL中的悬浮液，同时加入N，N-二异丙基乙胺（DIPEA1.34mL，7.68mmol。在2小时之后，用水稀释该混合物，萃取到EtOAc3x中，将合并的有机相干燥Na2SO4，浓缩，并通过二氧化硅柱色谱50-75%Et0Ac己烧纯化残余物，得到59_G·LCMS-ESI+mz:C44H42F3N3O5Si的[M+H]+理论值：777·9;实测值：778·566。[0897]步骤7[0898]在冰浴中搅拌59-G648mg，0.83mmol在THFIOmL中溶液，同时滴加在THF0.83mL中的I.OM四丁基氟化铵，并在室温下搅拌得到的混合物30分钟。滴加另外的在THF0.ImL中的I.OM四丁基氟化铵。在30分钟之后，在真空下浓缩反应混合物，并用EtOAc稀释残余物，用水洗涤，干燥Na2SO4，浓缩，并通过二氧化硅柱色谱5%Me0HEt0Ac纯化残余物。将残余物290mg，0.54mmol在二氯甲烷3mL中的溶液冷却至-78°C，同时滴加二乙氨基三氟化硫〇.〇9mL，0.65mmol，使反应升温至室温并搅拌2.5小时。在冰浴中冷却反应物，用饱和的NaHCO3淬灭，分离两相，并用CH2Cl2萃取分离的水性级分。将两种有机级分合并，干燥Na2SO4并浓缩。通过二氧化硅柱色谱（I%Me0HEt0Ac纯化残余物，得到59-ILLCMS-ESI+mz:C28H23F4N3〇4的[M+H]+理论值：541·49;实测值：542·320。[0899]步骤8[0900]在室温下，将化合物59-H103mg，0·19mmol溶于TFA1·4mL中15分钟，并浓缩溶液。将残余物悬浮在DMF中，过滤出，并用水洗涤沉淀产物，在真空下干燥，得到化合物59。LCMS-ESI+mz:C21H17F4N3O4的[M+H]+理论值：451·37，实测值：452·226·1H-NMR400MHz，DMS0-d65ll.53s,lH,10.35t,J=5.8Hz,1H,8.34s,lH,7.18t,J=8.6Hz,2H,5.15-4.88m,lH,4.73d,J=3.3Hz,1H,4.49m,3H,4.04tJ=12.4Hz,1H,3.65dd,J=12.4,3.7Hz,1H,2.95-2.76m,1H,2.26-2.03m,1H,1.96-1.64m,3H〇19F-NMR376MHz，DMS0-d6S-73.93，-74.74d，J=28.8Hz,-109.31m,-112.51m,-165.65m。[0901]实施例60[0902]化合物60的制备[0903]IR，4S，12aR-N-2，3-二氯苯甲基-7-羟基-6，8-二氧代-I，2，3，4，6，8，12，12a-八氢-I，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[0905]步骤I[0906]向3-甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2，5-二羧酸二甲酯（5·5g，23mmol在MeOHIOOmL中的溶液中加入41-E实施例415g，22mmol和碳酸氢钠3.6g，43mmol。在室温下，搅拌该溶液1.5小时。加入4MHCl在二噁烷中，55mL，221mmol，并将该溶液加热至50°C2小时。将反应冷却至室温，并在真空中浓缩。将得到的油状物溶于碳酸氢钠中，并用EtOAc洗涤。然后，用CH2Cl24x萃取水层。经Na2SO4干燥合并的CH2Cl2萃取物并浓缩，得到eO-AACMS-ESI+mz:C16H19N2O5的[M+H]+理论值:319·13;实测值:319·20。[0907]步骤2[0908]向60-A3.7g，11.6mmol在MeOH12mL和THF23mL中的悬浮液中加入KOH水溶液2M，15.7mL，31.4mmo1。在室温下，搅拌得到的溶液10分钟。在真空中除去挥发物，并用INHCl酸化得到的水层。将得到的白色固体过滤，用水洗涤，并在真空中干燥J^Ueo-B131H-匪R400MHz,氯仿-dS8.36s，lH,5.01d，J=2.7Hz，lH，4.12s，4H，3.90t，J=12.2Hz，lH,3.78dd，J=12.1，3·IHz，1H,2.69s，lH,1.95-1.71m，4H,1.70-1.54m，2HICMS-ESI+mz:C15H17N2O5的[M+H]+理论值:305·11;实测值:305·15。[0909]步骤3[0910]向60-B0.1Og，0.33mmo1在CH2Cl23.5mL中的溶液中加入2，3-二氯苯基）甲胺0·12g，0·70mmol、HATU0·25g,0·66mmol和N，N-二异丙基乙胺（DIPEA0·29mL，1.64mmol。在室温下，搅拌得到的溶液直到通过LCMS判断反应完成。用CH2Cl2稀释反应混合物，并用INHCl洗涤。用CH2Cl2回萃取水层，并经Na2SO4干燥合并的有机层且在真空中干燥。将粗物质溶于热DMF中，并使其在冷却时沉淀。过滤得到60-dCMS-ESrmz:C22H22Cl2N3O4的[M+H]+理论值:462·10;实测值:462·14。[0911]步骤4[0912]向60-C0.llg，0.24mmol在乙腈（4.5mL中的浆液中加入溴化镁（0.089g，0.48mmol。将反应混合物加热至45°C2.5小时，然后冷却至室温。将该浆液用CH2Cl2稀释，并用INHCl和盐水洗涤。用CH2Cl22x回萃取水层，并经Na2SO4干燥合并的有机层和在真空中干燥。将粗固体与甲醇一起研磨并过滤，得到60。1H-NMR400MHz，DMS0-d6δ11.72s，1H，10.50t，lH,8.34s，lH,7.55dd，lH,7.40-7.24m，2H,4.67s，lH,4.61d，2H,4.45dd，lH,3.95t，lH,3.84-3.73m，lH,1.86-1.67m，3H,1.66-1.40m，4H.LCMS-ESI+mz:C21H2qC12N3〇4的[M+H]+理论值:448·08;实测值:448·18·[0913]实施例61[0914]化合物61的制备[0915]IR,4S，12aS-N-3-氯_2，4_二氣苯甲基-7-轻基_6，8_二氧代-I，2，3，4，6，8，12，12a-八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[0916][0917][0918]类似于实施例60,用（1S，3S，4R-3-氨基甲基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯在实施例55中制备的）代替41-E，和用（3-氯-2,4-二氟苯基）甲胺代替（2,3_二氯苯基）甲胺，制备61。1!1-匪1?4001!^，0150-16511.858，1!1，10.45七，1!1，8.408，1!1，7.37td,lH,7.27td,lH,4.63-4.46m,4H,4.17t,lH,4.04dt,lH,1.76d,lH,1.73-1·54m,5H·LCMS-ESI+mz:C21H19CIF2N3O4的[M+H]+理论值:450·10;实测值:450·15。[0919]实施例62[0920]化合物的制备62[0921]’（2R，5S，13aR-N-4-氟-2-三氟甲基苯甲基-8-羟基-7，9-二氧代-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0922][0923]以类似于化合物42的方法，使用4-氟-2-三氟甲基苯基）甲胺代替（2，4,6_三氟苯基苯基）甲胺制备化合物62。1H-NMR400MHz，氯仿-dδ1〇.50s，1H，8.38s，1H，7.57dd，lH,7.36dd，lH,7.19td，lH,5.40-5·28m，2H,4.79t，2H,4.69s，lH,4.25dd，lH,4.03dd，lH,2.17-1.98m，4H,1.96-1.84m，lH,1.61dt，lH.LCMS-ESI+mz:C22H2QF4N3O5的[M+H]+理论值:482·13;实测值:482·145。[0924]实施例63[0925]化合物63的制备[0926]2R，5S，13aR-N-2-氯-4-氟苯甲基-8-羟基-7，9-二氧代-2，3,4,5,7,9，13，13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0927][0928]以类似于化合物42的方法，使用（2-氯-4-氟苯基）甲胺代替（2,4,6_三氟苯基苯基）甲胺制备化合物63D1H-NMR400MHz,氯仿-dδ10.48s，lH,8.45s，lH,7.39dd，lH，7.12dd,lH,6.93td,lH,5.37d,lH,5.31t,lH,4.68s,3H,4.29d,lH,4.04t,1H,2.21-2.01m，4H，I.97-1.82m，lH,1.67-1.56m，lH.LCMS-ESI+mz:C21H2QClFN3O5的[M+H]+理论值:448·10;实测值:448·143。[0929]实施例64[0930]化合物64的制备[0931]2R，5S，13aR-8-羟基-7，9-二氧代-N-2，4，5-三氟苯甲基-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0932][0933]以类似于化合物42的方法，使用（2，4,5-三氟苯基）甲胺代替（2，4,6_三氟苯基苯基）甲胺制备化合物64。1H-匪R400MHz，氯仿-dδ1〇·42s，1H，8·42s，1H，7·19ddd，1H,6.91td,lH,5.38dd,lH,5.31t,lH,4.69s,lH,4.61d,2H,4.29dd,lH,4.05dd，lH,2.18-2.02m，4H,1.96-1.84m，lH,1.66-1.56m，lH.LCMS-ESI+mz:C21H19F3N3O5的[M+H]+理论值:450·12;实测值:450·119·[0934]实施例65[0935]化合物65的制备[0936]2R，5S，13aR-N-5-氯-2，4-二氟苯甲基-8-羟基-7，9-二氧代-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[0937][0938]以类似于化合物42的方法，使用5-氯-2,4_二氟苯基）甲胺代替2,4,6_三氟苯基苯基）甲胺制备化合物65。1H-匪R400MHz，氯仿-dδ1〇·47t，1H，8·41s，1H，7·40dd，1H,6.90t,lH,5.37dd,lH,5.31t,lH,4.69s,lH,4.62d,2H,4.28d,1H,4.04dd，lH,2.17-2.02m，4H,1.94-1.86m，lH,1.61dt，lH.LCMS-ESI+mz:C21H19ClF2N3O5的[M+H]+理论值：466·09;实测值：466·107。[0939]实施例66[0940]化合物66的制备[0941]IR，4S，12aR-N-3，4-二氟苯甲基-7-羟基-6，8-二氧代-1，2，3，4，6，8，12，12a-八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[0942][0943]以类似于化合物60的方法，使用3,4_二氟苯基）甲胺代替2,3_二氯苯基）甲胺制备化合物66。1H-NMR400MHz，氯仿-dδ10·59s，1H，7·24-7·16m，2H，7·14-7·04m，2H，4.91s，lH，4.58d，3H,3.94-3.82m，lH，3.79d，lH,1.99-1.81m，4H，1.76d，lH，I·70-1·60m，3H·LCMS-ESI+mz:C21H2QF2N3O4的[M+H]+理论值:416·13;实测值:416·415。[0944]实施例67[0945]化合物67的制备[0946]IR，4S，12aR-N-4-氟-2-三氟甲基苯甲基-7-羟基-6，8-二氧代-1，2，3，4，6，8，12，12a-八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[0949]以类似于化合物60的方法，使用4-氟-2-三氟甲基苯基）甲胺代替2,3_二氯苯基）甲胺制备化合物67。咕-匪1?400MHz,氯仿_1δ11·72s，lH,10.55s，lH,8.29s，lH，7.61s,lH,7.36dd,lH,7.18td,lH,4.91s,lH,4.80d,3H,4.11s,lH,1.99-1.80m，4H,1.761,1H,1.71-1.47m,3H.LCMS-ESI+mz:C22H2qF4N3〇4的[M+H]+理论值：466.13;实测值:466.297。[0950]实施例68[0951]化合物68的制备[0952]IR,4S,12aR-N-2_氯_4_氣苯甲基）_7_轻基_6,8_二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[0953][0954]以类似于化合物60的方法，使用（2-氯-4-氟苯基）甲胺代替（2,3_二氯苯基）甲胺制备化合物68。1!1-匪1?4001〇^，氯仿-1511.688，1!1，10.528，1!1，8.278，1!1，7.44-7.37m,lH,7.11dd,lH,6.93td,lH,4.90s,lH,4.68d,2H,4.16-4.01m,lH,3.88-3.70m,2H,2.00-1.79m,4H,1.75d,lH,1.70-1.57m,2H.LCMS-ESI+mz:C21H2qC1FN3〇4的[M+H]+理论值:432·10;实测值:432·214。[0955]实施例69[0956]化合物69的制备[0957]IR,4S,12aR-N-3-氯_2,4_二氣苯甲基-7-轻基_6,8_二氧代-1,2,3,4,6,8,12，12a-八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[0958][0959]以类似于化合物60的方法，使用（3-氯-2,4-二氟苯基）甲胺代替（2,3_二氯苯基）甲胺制备化合物69。1!1-匪1?4001!^，氯仿-1311.718，1!1，10.488，1!1，8.268，1!1，7.27s,lH,6.92td,lH,4.90s,lH,4.66d,2H,4.08s,lH,3.91-3.69m,2H,2.01-1.79m,3H,1.751,1H,1.7卜1.44m,2H.LCMS-ESI+mz:C2iHi9ClF2N3〇4的[M+H]+理论值:450.10;实测值:450.27。[0960]实施例70[0961]化合物70的制备[0962]IR，4S，12aR-N-2-氟-3-甲基苯甲基-7-羟基-6，8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12，12a-八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[0963][0964]以类似于化合物60的方法，使用（2-氟-3-甲基苯基）甲胺代替（2,3_二氯苯基）甲胺制备化合物70。1H-NMR400MHz，氯仿-dδ11·62s，1H，10·39s，1H，8·30s，1H，7·19t,lH,7.07t,lH,6.96t,lH,4.89d,1H,4.67d,2H,4.08s,lH,3.88-3.67m,2H,2.26d，3H,1.97-1.79m，3H,1.78-1.39m，3H.LCMS-ESI+mz:C22H23FN3〇4的[M+H]+理论值:412.16;实测值:412.26。[0965]实施例71[0966]化合物71的制备[0967]IR，4S，12aR-N-3，6-二氯-2-氟苯甲基-7-羟基-6，8-二氧代-1，2，3，4，6，8，12，12a-八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[0968][0969]以类似于化合物60的方法，使用（3,6_二氯-2-氟苯基）甲胺代替（2,3_二氯苯基）甲胺制备化合物71。1!1-匪1?4001!^，氯仿-1311.628，1!1，10.47红，1!1，8.298，1!1，7.13dd,lH,4.88s,lH,4.85-4.73m,2H,4.09d,lH,3.88-3.68m,2H,1.99-1.53m,8H·LCMS-ESI+mz:C21H19CI2FN3O4的[M+H]+理论值:466·07;实测值:466·257。[0970]实施例72[0971]化合物72的制备[0972]lR，4S，12aR-N-3-氯苯甲基）-7_羟基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[0973][0974]以类似于化合物60的方法，使用3-氯苯基）甲胺代替2,3-二氯苯基）甲胺制备化合物72。1H-NMR400MHz，DMS0-d6δ11·75s，1H，10·44t，1H，8·38s，1H，7·42-7·22m，4H,4.68s,lH,4.54d,2H,4.48dd,lH,3.97t,lH,3.81dd,lH,2.58s,lH,1.87-1.69m,3H,1.68-1.51m,2H,1.46d,lH.LCMS-ESI+mz:C2iH2iClN3〇4的[M+H]+理论值：414.11;实测值:414.21。[0975]实施例73[0976]化合物73的制备[0977]IR,4S,12aR-N-3_氯_2,6_二氣苯甲基_7_轻基_6,8_二氧代-1,2,3,4,6,8,12，12a-八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[0978][0979]以类似于化合物60的方法，使用（3-氯-2,6-二氟苯基）甲胺代替（2,3_二氯苯基）甲胺制备化合物73。1!1-匪1?4001!^，0150-16511.718，1!1，10.46红，1!1，8.348，1!1，7.60td,lH,7.19td,lH,4.67s,lH,4.62d,2H,4.44dd,lH,3.95t,1H,3.78dd,1H,2.57s，lH,1.86-1.68m，3H,1.67-1.49m，2H，1.451,1H.LCMS-ESI+mz:C21H19ClF2N3O4的[M+H]+理论值：450·10;实测值：450·16。[0980]实施例74[0981]化合物74的制备[0982]IR，4S，12aR-N-2-氟-3-三氟甲基苯甲基-7-羟基-6，8-二氧代-1，2，3，4，6，8，12，12a-八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[0983][0984]以类似于化合物60的方法，使用（2-氟-3-三氟甲基苯基）甲胺代替2,3_二氯苯基）甲胺制备化合物74。1H-匪R400MHz，DMS0-d6δΐ1·76s，1H，10·48t，1H，8·36s，1H,7.68q，2H,7.38t，lH,4.68s，lH,4.65d，2H,4.47dd，lH,3.96t，lH,3.80dd，lH,2.57s，lH,1.88-1.69m，3H,1.67-1.50m，2H，1.451,1H.LCMS-ESI+mz:C22H20F4N3〇4的[M+H]+理论值：466·13;实测值：466·142〇[0985]实施例75[0986]化合物75的制备[0987]IR,4S，12aR-N-3_氯_4_氣苯甲基）_7_轻基_6，8_二氧代-1，2,3,4,6,8，12，12a-八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[0988][0989]以类似于化合物60的方法，使用（3-氯-4-氟苯基）甲胺代替（2,3_二氯苯基）甲胺制备化合物75Η-匪R400MHz，DMS0-d6Sll.75s，lH,10.43t，lH,8.38s，lH,7.51dd,lH,7.42-7.28m,2H,4.68s,lH,4.51d,2H,4.47dd,lH,3.97t,lH,3.80dd,1H,2.58s，lH,1.86-1.68m，3H,1.68-1.52m，2H,1.461,1H.LCMS-ESI+mz:C21H2qC1FN3〇4的[M+H]+理论值:432·10;实测值:432·159。[0990]实施例76[0991]化合物76的制备[0992]1R，4S，12aR-N-3，5-二氟吡啶-2-基）甲基-7-羟基-6，8-二氧代-1，2，3，4，6，8，12，12a-八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[0993][0994]以类似于化合物60的方法，使用3,5-二氟吡啶-2-基）甲胺代替2,3-二氟吡啶苯基）甲胺制备化合物Tet31H-NMRGOOMHz,氯仿-dSl〇.80s，lH,8.81s，lH，8.33d，lH，7.20td,lH,4.90s,lH,4.82s,2H,4.28d,lH,3.92-3.75m,2H,3.48s,2H,1.98-1·80m,3H,I·77d,1H,I·71-1·58m,2H·LCMS-ESI+mz:C2OHi9F2N4O4的[M+H]+理论值：417.13;实测值:417.189。[0995]实施例77[0996]化合物77的制备[0997]1R，4S，12aR-7-羟基-6，8-二氧代-N-⑻-1-2，4，6-三氟苯基）乙基）-1，2，3，4,6,8，12，12a-八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[l，2-a:l’，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[0998][0999]步骤1[1000]给50-mL的圆底烧瓶中装入在DCMIOmL中的77-A0.15g,0.39mmol、（R-l-2,4,6-三氟苯基）乙胺（0·Hg,0·78mmol、N,N-二异丙基乙胺（DIPEA0·25g,I·97mmol和HATU0.29g，0.79mmol。在室温下，搅拌反应混合物1小时。将该反应混合物浓缩，再溶于EtOAc50mL中，用饱和的NaHCO32x、饱和的NH4Cl洗涤，并经Na2SO4干燥。在浓缩之后，通过用己烷-EtOAc的硅胶上的柱色谱纯化粗物质，得到呈白色固体的TT-B13LCMS-ESrmz:_]+，实测值:538〇[1001]步骤2[1002]给50-1^的圆底烧瓶中装入在了?六2111〇中的77-80.2^，0.27111111〇1。在室温下，搅拌反应混合物30分钟。浓缩该溶液，并通过使用在EtOAc中EtOAc-20%MeOH作为洗脱液的硅胶上的柱色谱纯化残余物，得到化合物77。1H-匪R400MHz，氯仿-dδ1〇.67d，J=8.2Hz，1H,8.22s，lH,6.61t，J=8.4Hz，2H,5.60dd，J=8.1，6·9Ηζ，1Η,4.85s，lH,3.82t，J=12.2Hz，lH,3.71dd，J=12.4,3·4Ηζ，1Η,2.75-2.55m，3H,1.97-1.57m，9H。19F-匪R376MHz，氯仿-15-109.65^-111.29111,-111.76--113.09m.LCMS-ESI+mz:[M+H]+实测值:448。[1003]实施例78[1004]化合物78的制备[1005]2R，13aR-8-羟基-7，9-二氧代-N-⑻-1-2，4，6-三氟苯基）乙基-2，3，4，5，7，9，13，13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[1008]步骤1[1009]给50-mL的圆底烧瓶中装入在DCMIOmL中的78-A0.30g,0.94mmol、（R-l-2,4,6-三氟苯基）乙胺（0·39g,I·87mmoI、N,N-二异丙基乙胺（DIPEA0·61g,4·87mmo1和HATU0.7Ig，1.87mmol。在室温下，搅拌反应混合物1小时。将该反应混合物浓缩，再溶于EtOAc50mL中，用饱和的NaHCO32x、饱和的NH4Cl洗涤，并经Na2SO4干燥。在浓缩之后，通过用己烷-EtOAc的硅胶上的柱色谱纯化粗物质，得到呈白色固体的TS-B13LCMS-ESrmz:[1+扣+;实测值:478。[1010]步骤2[1011]给50-mL的圆底烧瓶中装入在乙腈（5mL中的78-80.48,0.84111111〇1和溴化镁0.4g，2.2_〇1。将该反应混合物加热至50°C。在10分钟之后，将反应混合物冷却至TC，并加入IN盐酸4mL。加入更多水〜5mL，过滤固体，用水洗涤并干燥，得到化合物78。4-匪1?400MHz，氯仿-dSl2.30s，lH，10.59d，J=8.3Hz，lH,8.21s，lH，6.60t，J=8.4Hz，2H,5.59t,J=7.4Hz,lH,5.37dd,J=9.4,4.IHz,1H,5.31-5.09m,1H,4.64t,J=3.OHz,1H,4.20ddJ=12.9,4.IHz,2H,3.96ddJ=12.8,9.4Hz,2H,2.21-1.85m,4H,1.71-1.43m,3HC319F-NMR376MHz,氯仿-dδ-11〇·37tt,J=8.7,6.1Hz,-112.19t,J=7.2HzDLCMS-ESI+fez:[M+H]+实测值:464。[1012]实施例79[1013]化合物79的制备[1014]11?，43，121?-7-羟基-6,8-二氧代，-2,4,5-三氟苯甲基）-1，2,3,4,6,8，12，12a-八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[1015][1016]步骤1[1017]给501^的圆底烧瓶中装入在00110!1^中的79-厶0.128,0.32111111〇1、（2,4,5-三氟苯基）甲胺（〇·l〇g，〇.63mmol、N,N-二异丙基乙胺（DIPEA0.20g，l.58mmol和HATU0.24g，0.63mmo1。在室温下，搅拌反应混合物1小时。将该反应混合物浓缩，再溶于EtOAc50mL中，用饱和的NaHCO32x、饱和的NH4Cl洗涤，并经Na2SO4干燥。在浓缩之后，通过用己烷-EtOAc的硅胶上的柱色谱纯化粗物质，得到呈白色固体的Tg-B13LCMS-ESrmz:[M+H]+;实测值:524。[1018]步骤2[1019]给50-1^的圆底烧瓶中装入在了?六2111〇中的79-80.158,0.29111111〇1。在室温下，搅拌反应混合物30分钟。浓缩该溶液，通过使用在EtOAc中EtOAc-20%MeOH作为洗脱液的硅胶上的柱色谱纯化残余物，得到化合物79。1H-匪R400MHz，氯仿-1611.708，1!1，10.65-10.18m,lH,8.27s,lH,7.26m,lH,6.90td,J=9.7,6.4Hz,1H,4.89s,1H,4.60d,J=6.0Hz,2H,4.09dd,J=11.4,2.6Hz,lH,3.96-3.66m,2H,2.68s,lH,2.15-1.43m，6HC19F-匪R376MHz,氯仿-13120.53--120.85111，-134.68--136.79111，-142.26--144.11m.LCMS-ESI+mz:[M+H]+实测值:434。[1020]实施例80[1021]化合物80的制备[1022]IR,4S，12aR-N-5-氯-2，4-二氟苯甲基）-7-羟基-6，8-二氧代-1，2，3，4，6，8，12，12a-八氢-I，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[1023][1024]步骤I[1025]给50-!^的圆底烧瓶中装入在0011011^中的80-厶0.128,0.32臟〇1、（5-氯-2,4-二氟苯基）甲胺（〇·llg，〇.63mmol、N，N-二异丙基乙胺DIPEA0.20g，1.58mmol和HATU0.24g，0.63mmo1。在室温下，搅拌反应混合物1小时。将该反应混合物浓缩，再溶于EtOAc50mL中，用饱和的NaHCO32x、饱和的NH4Cl洗涤，并经Na2SO4干燥。在浓缩之后，通过用己烷-EtOAc的硅胶上的柱色谱纯化粗物质，得到呈白色固体的SO-B13LCMS-ESrmz:[M+H]+;实测值:541。[1026]步骤2[1027]给50-1^的圆底烧瓶中装入在了?六21^中的80-80.148,0.26111111〇1。在室温下，搅拌反应混合物30分钟。浓缩该溶液，通过使用在EtOAc中EtOAc-20%MeOH作为洗脱液的硅胶上的柱色谱纯化残余物，得到化合物80。1H-匪R400MHz，氯仿-dδ10.46s，1H，8.27s，1Η,7.40t,J=7.8Hz,lH,6.89t,J=9.IHz,1H,4.90s,lH,4.78-4.48m,2H,4.08dd,J=Il,3,2.5Hz,1H,3.95-3.63m,2H,2.68s,lH,2.22-1.51m,7H〇19F-NMR376MHz,氯仿-dS-113.37q,J=8.1Hz,-116.37q，J=8.0HzoLCMS-ESI+Wz:[M+H]+实测值:451。[1028]实施例81[1029]化合物81的制备[1030]IR，3S，4S，12aS-3-氟-7-羟基-6，8-二氧代-N-2，4，6-三氟苯甲基-1，2，3，4，6，8，12，12a-八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[1033]步骤I[1034]给100-mL的圆底烧瓶中装入在DCMIOmL中的81-A1.0g，3.7mmol。将反应混合物冷却至〇°C。慢慢地加入二乙氨基三氟化硫DAST0.58mL，4.lmmol。然后，在室温下，搅拌反应混合物1小时。将该混合物冷却回〇°C。滴加饱和的NaHCO35mL淬灭反应。然后，将反应混合物用EtOAcIOOmL稀释，用饱和的NaHC03、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在浓缩之后，通过使用己烷-EtOAc作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得到Sl-B13LCMS-ESrmz:[M+扣+实测值:274。[1035]步骤2[1036]给100-此的圆底烧瓶中装入在1'册（101^中的81-80.88,3.0111111〇1。在-78°：下，搅拌该反应混合物。慢慢地加入在1'册3.21^，6.4111111〇1中的2.011^8!14。然后，使该反应混合物升温，并在室温下搅拌3小时。然后，将反应混合物用EtOAcIOOmL稀释，并用水慢慢地处理放出H2。在两相分离之后，用EtOAc萃取水性级分，将两种有机级分合并，用水洗涤，并经Na2SO4干燥。在浓缩之后，通过使用己烧-EtOAc作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得至1」81-：。1^1^451+1112:[]\1+!1]+实测值:246。[1037]步骤3[1038]给100-!^的圆底烧瓶中装入在1'冊（1511^中的81-：0.578,2.3111111〇1、三苯基膦1.3g，5.lmmol和邻苯二甲酰亚胺0.55g，3.7mmol。然后，将反应混合物冷却至0°C，同时搅拌。向反应混合物中慢慢地加入偶氮二羧酸二异丙酯DIADI.OmL，5.Immol。在室温下，搅拌反应混合物过夜。在浓缩之后，通过使用己烷-EtOAc作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得到Sl-Dt3LCMS-ESI+mz:[M+H]+实测值:375。[1039]步骤4[1040]向81-D0·8g，2·lmmol在Et0H40mL中的溶液中加入一水合肼0·6mL。将反应混合物加热至70°C，同时搅拌3小时。在过滤除去固体之后，浓缩滤液，得到81-E。LCMS-ESI+mz:[M+H]+实测值:245。[1041]步骤5[1042]给100-mL的圆底烧瓶中装入在乙醇（7mL中的81-E0.49g，2.0mmol和81-F0.7g，2.0mmol。向反应混合物中加入在水7mL中的碳酸氢钠0.34g，4.0mmol。然后，在室温下搅拌该反应混合物过夜。将该混合物用EtOAc50mL稀释，并用水2x洗涤。用EtOAcIx萃取水性级分，将有机级分合并，干燥Na2SO4并浓缩。粗物质81-G用于下一步中而无需进一步纯化。LCMS-ESI+mz:[M+H]+实测值:573。[1043]步骤6[1044]给100-mL的圆底烧瓶中装入在4NHCl二噁烷（IlmL中的81-G1.lg，1.9mmol。然后，在室温下，搅拌反应混合物1小时。在浓缩之后，得到I.Og的中间体。将该中间体和DBU1.3g,8.8mmol溶于甲苯（IOmL中。将该反应混合物加热至110°C，同时搅拌1小时。在浓缩之后，通过使用己烷-EtOAc作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得到Sl-iLLCMS-ESI+Onz:[M+H]+实测值:413。[1045]步骤7[1046]给1001^的圆底烧瓶中装入在1'册5111〇和]^0!1511^中的81-!10.568，1.4_〇1。向反应混合物中加入INKOH4mL。然后，在室温下搅拌该反应混合物1小时。通过加入INHCl4mL将反应混合物酸化。在浓缩之后，使残余物与甲苯3x共蒸发。将粗酸的一半、2，4，6-三氟苯甲基胺（0·2g，1·3mmoI、N，N-二异丙基乙胺（DIPEA0·41g，3·Immo1和HATU0.48g，1.25mmol溶于DMFIOmL中。在室温下，搅拌该反应混合物2小时。将该混合物用EtOAcIOOmL稀释，用饱和的NaHCO32x、饱和的NH4Cl2x洗涤，并且经Na2SO4干燥。在浓缩之后，通过用己烷-EtOAc的硅胶上的柱色谱纯化粗物质，得到Sl-KLCMS-ESI+mz:[Μ+Η]+实测值:542。[1047]步骤8[1048]给50mL的圆底烧瓶中装入在TFA3mL中的反应物81-10.31g，0.58mmol。在室温下，搅拌反应混合物30分钟。在浓缩之后，通过用EtOAc-MeOH的硅胶上的柱色谱纯化粗物质，得到化合物81。1!1-匪1?4001〇^，氯仿-1510.298，1!1，8.318，1!1，6.6511，1=8.7，7.5Hz,2H,5.05-4.75m,2H,4.65d,J=5.6Hz,2H,4.11dJ=12.2Hz,1H,3.83tJ=12.3Hz,1H,3.56dd,J=12.3,3.3Hz,lH,2.77s,lH,2.25-1.97m,2H,1.95dJ=11·OHz,2H,I·77d,J=11·2Hz,1H。19F-NMR376MHz,氯仿-13-1〇8.98^=8.2!^，-112.03t，J=7.2Hz，-168.00.LCMS-ESI+mz:实测值:452。[1049]实施例82[1050]化合物82的制备[1051]IS，3R，4R，12aR-3-氟-7-羟基-6，8-二氧代-N-2，4，6-三氟苯甲基）-1，2，3，4，6，8，12，12a-八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[1052][1053][1054]步骤I[1055]给100-mL的圆底烧瓶中装入在DCM6mL中的82-A0.6g，2.lmmol。将反应混合物冷却至0°C。慢慢地加入DAST0.35mL，3.Ommo1。然后，在室温下，搅拌反应混合物1小时。将该混合物冷却回0°C。滴加饱和的NaHCO35mL淬灭反应。然后，将反应混合物用EtOAcIOOmL稀释，用饱和的NaHC03、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在浓缩之后，通过使用己烷-EtOAc作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得到SS-B13LCMS-ESrmz:[M+H]+实测值:274.[1056]步骤2[1057]给100-此的圆底烧瓶中装入在1'册（101^中的82-80.48，1.5111111〇1。在-78°：下，搅拌该反应混合物。慢慢地加入在1'册（1.61^，3.2111111〇1中的2.011^8!14。然后，使该反应混合物升温，并在室温下搅拌3小时。然后，将反应混合物用EtOAcIOOmL稀释，并慢慢地加入水H2放出）。在两相分离之后，用EtOAc萃取水性级分，将两种有机级分合并，用水洗涤，并经Na2SO4干燥。在浓缩之后，通过使用己烧-EtOAc作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得到SS-Cc3LCMS-ESrmz:[M+H]+实测值：246。[1058]步骤3[1059]给100-mL的圆底烧瓶中装入在THFIOmL中的82-C0.25g，1.0mmol、三苯基膦0·59g,2.2mmol和邻苯二甲酰亚胺0·24g,1·6mmol。然后，将反应混合物冷却至0°C，同时搅拌。向反应混合物中慢慢地加入DIAD0.44mL，2.2mmo1。在室温下，搅拌反应混合物过夜。在浓缩之后，通过使用己烷-EtOAc作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得到82-0。^1^_ESI+mz:[M+H]+实测值:375。[1060]步骤4[1061]向82-D0.35g，0.9mmol在Et0H20mL中的溶液中加入一水合肼0.3mL。将反应混合物加热至70°C，同时搅拌3小时。在过滤除去固体之后，浓缩滤液，得到82-E。LCMS-ESI+mz:[M+H]+实测值:245。[1062]步骤5[1063]给100-mL的圆底烧瓶中装入在乙醇（7mL中的82-E0.21g，0.87mmol和82-F0·3g，0.87mmol。向反应混合物中加入在水7mL中的碳酸氢钠0·15g,1·7mmol。然后，在室温下搅拌该反应混合物过夜。将该混合物用EtOAc50mL稀释，并用水（2x洗涤。用EtOAc萃取水性级分，将有机级分合并，干燥Na2SO4并浓缩。粗物质82-G用于下一步中而需进一步纯化。LCMS-ESI+mz:[M+H]+实测值:573。[1064]步骤6[1065]给100-1^的圆底烧瓶中装入在41^!1：1二噁烷5111〇中的82-60.498,0.86臟〇1。然后，在室温下，搅拌反应混合物1小时。在浓缩之后，得到0.4g的中间体。将该中间体和DBU0.6g，4.Ommol溶于甲苯（IOmL中。将该反应混合物加热至110°C，同时搅拌1小时。在浓缩之后，通过使用己烷-EtOAc作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得到SS-iLLCMS-ESI+Oiiz:[M+H]+实测值:413。[1066]步骤7[1067]给1001^的圆底烧瓶中装入在1'册5111〇和]^0!1511^中的82-!10.28,0.49_〇1。然后，在室温下搅拌该反应混合物1小时。通过加入INHCl1.5mL将反应混合物酸化。在浓缩之后，使残余物与甲苯（3x共蒸发。将粗酸的一半、2,4,6_三氟苯甲基胺（0.15g，0·95mmol、N，N-二异丙基乙胺（DIPEA0·31g，2·4mmol和HATU0·36g，0·95mmol溶于DCMIOmL中。在室温下，搅拌该反应混合物2小时。将该混合物用EtOAcIOOmL稀释，用饱和的NaHCO32x、饱和的NH4Cl2x洗涤，并且经Na2SO4干燥。在浓缩之后，通过用己烷-EtOAc的硅胶上的柱色谱纯化粗物质，得到SS-KLCMS-ESI+mz:[M+H]+实测值:542。[1068]步骤8[1069]给50mL的圆底烧瓶中装入在TFA3mL中的反应物82-10.22g，0.41mmol。在室温下，搅拌反应混合物30分钟。在浓缩之后，通过用EtOAc-MeOH的硅胶上的柱色谱纯化粗物质，得到化合物82Η-匪R400MHz,氯仿-1310.258，1!1，8.288，1!1，6.658,2!1，5.15-4.77m,2H,4.65s,2H,4.32-3.41m,2H,2.78s,lH,1.86ddJ=144.8,72.3Hz,6H。19F-匪R376MHz，氯仿-dδ-1〇8·98t，J=8·2Hz，-112.03t，J=7.2Hz，-168·00·LCMS-ESI+mz:实测值:452。[1070]实施例83[1071]化合物83的制备[1072]IS，4R，12aS-3，3-二氟-7-羟基-6，8-二氧代-N-2，4，6-三氟苯甲基-1，2，3，4，6，8，12，12a-八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[1075]步骤1[1076]给100-mL的圆底烧瓶中装入在DCM20mL中的83-A1.0g，3.7mmol。将反应混合物冷却至O°C。慢慢地加入Dess-Martin过碘烧（I.8g，4.2mmo1。然后，在室温下，搅拌反应混合物3小时。在浓缩之后，通过使用己烷-EtOAc作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得到83-B。LCMS-ESI+mz:[M+H]+实测值：270。[1077]步骤2[1078]给100-1^的圆底烧瓶中装入在001151^中的83-80.858,3.2111111〇1。将反应混合物冷却至0°C。慢慢地加入DAST1.5mL，11.3mmo1。然后，在室温下，搅拌反应混合物过夜。将该混合物冷却回〇°C。滴加饱和的NaHCO35mL淬灭反应。然后，将反应混合物用EtOAcIOOmL稀释，用饱和的NaHC03、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在浓缩之后，通过使用己烷-EtOAc作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得到SS-C13LCMS-ESrmz:[M+H]+实测值:292。[1079]步骤3[1080]给100-mL的圆底烧瓶中装入在THF6mL中的83-C0.44g，1.5mmol。在-78°C下，搅拌该反应混合物。慢慢地加入在1'册（1.61^，3.2111111〇1中的2.011^8!14。然后，使该反应混合物升温，并在室温下搅拌3小时。然后，将反应混合物用EtOAcIOOmL稀释，并慢慢地加入水放出H2。在两相分离之后，用EtOAc萃取水性级分，将两种有机级分合并，用水洗涤，并经Na2SO4干燥。在浓缩之后，通过使用己烧-EtOAc作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得到83-DC3LCMS-ESrmz:[M+H]+实测值：264。[1081]步骤4[1082]给100-1^的圆底烧瓶中装入在1'冊（10111〇中的83-00.178,0.65111111〇1、三苯基膦0.37g,1.4mmol和邻苯二甲酰亚胺0.15g,I.Ommol。然后，将反应混合物冷却至0°C，同时搅拌。向反应混合物中慢慢地加入DIAD0.28mL，1.4mmo1。在室温下，搅拌反应混合物过夜。在浓缩之后，通过使用己烷-EtOAc作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得到834。^1^_ESI+mz:[M+H]+实测值:393。[1083]步骤5[1084]向83-E0·25g，0·64mmol在Et0H20mL中的溶液中加入一水合肼（0·3mL。将反应混合物加热至70°C，同时搅拌3小时。在过滤除去固体之后，浓缩滤液，得到834丄01^_ESI+mz:[M+H]+实测值:263。[1085]步骤6[1086]给100-11^的圆底烧瓶中装入在乙醇（711^中的83冲（0.188,0.69111111〇1和83-60.324g，0.69mmol。向反应混合物中加入在水7mL中的碳酸氢钠0.12g,1.4mmol。然后，在室温下搅拌该反应混合物过夜。将该混合物用EtOAc50mL稀释，并用水洗涤。用EtOAc萃取水性级分，将有机级分合并，干燥Na2SO4并浓缩。粗物质83-H用于下一步中而需进一步纯化。LCMS-ESI+mz:[M+H]+实测值:591。[1087]步骤7[1088]给100-mL的圆底烧瓶中装入在4NHCl二噁烷（3.8mL中的83-H0.4g，0.68mmol。然后，在室温下，搅拌反应混合物1小时。在浓缩之后，得到0.35g的中间体。将该中间体和DBU0.51g，3.3mmol溶于甲苯（10mL中。将该反应混合物加热至110°C，同时搅拌1小时。在浓缩之后，通过使用己烷-EtOAc作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得到83-1。LCMS-ESI+mz:[M+H]+实测值:431。[1089]步骤8[1090]给100-mL的圆底烧瓶中装入在THF5mL和Me0H5mL中的83-1〇.2g，0.47mmol。向反应混合物中加入INKOH1.4mL。然后，在室温下搅拌该反应混合物1小时。通过加入INHCl1.4mL将反应混合物酸化。在浓缩之后，使残余物与甲苯3x共蒸发。将粗酸的一半、2，4，6-三氟苯甲基胺（0·Hg，0·91mmol、N,N-二异丙基乙胺（DIPEA0·29g，2·2mmol和HATU0.35g，0.91mmol溶于DCMIOmL中。在室温下，搅拌该反应混合物2小时。将该混合物用EtOAcIOOmL稀释，用饱和的NaHCO32x、饱和的NH4Cl2x洗涤，并且经Na2SO4干燥。在浓缩之后，通过用己烷-EtOAc的硅胶上的柱色谱纯化粗物质，得到SS-J13LCMS-ESrmz:[M+H]+实测值:560。[1091]步骤9[1092]给501^的圆底烧瓶中装入在了?六31^中的反应物83-10.188,0.32臟〇1。在室温下，搅拌反应混合物30分钟。在浓缩之后，通过用EtOAc-MeOH的硅胶上的柱色谱纯化粗物质，得到呈白色固体的化合物83。1H-匪R400MHz，氯仿-dδ1〇.29d，J=6.1Hz，IH，8.34s,lH,6.65dd,J=8.7,7.5Hz,2H,4.83s,lH,4.72-4.58m,2H,4.36-4.10m,2H,4.05tJ=11.5Hz,1H,2.97d,J=4.4Hz,1H,2.49-2.08m,3H,2.12-1.94m,2H〇19F-NMR376MHz，氯仿-dδ-92·32ddd，J=225·6，22·5，9·1Hz，-107·64—109·54m，-112·05t，J=7.0Hz,-114.67d，J=226.7Hz.LCMS-ESI+mz:实测值：470。[1093]实施例84[1094]化合物84的制备[1095]IS，2R，4S，12aR-7-羟基-2-甲基-6，8-二氧代-N-2，4，6-三氟苯甲基-1，2，3，4,6,8，12，12a-八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[l，2-a:l’，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[1096][1097][1098]步骤I[1099]给100-1^的圆底烧瓶中装入在001201^中的8441.68,5.9111111〇1。将反应混合物冷却至〇°C。慢慢地加入Dess-Martin过碘烧4.9g，11.7mmol。然后，在室温下，搅拌反应混合物3小时。在浓缩之后，通过使用己烷-EtOAc作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得到84-B。LCMS-ESI+mz:[M+H]+实测值:270。[1100]步骤2[1101]给100-1^的圆底烧瓶中装入在1'冊301^中的84-81.38,4.8111111〇1。将反应混合物冷却至〇°C。慢慢地加入Tebbe试剂在甲苯中0.5M，19.4mL，9.7mmol。然后，在室温下，搅拌反应混合物2小时。将该混合物冷却回0°C。滴加饱和的NaHCO35mL淬灭反应。在室温下，再搅拌反应混合物15分钟，并通过硅藻土过滤。用DCM2x洗涤滤饼。在真空中浓缩合并的滤液，并通过使用己烷-EtOAc作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得到84-C。LCMS-ESI+mz:[M+H]+实测值：268。[1102]步骤3[1103]向84-C0·9g，3·4mmol在Et0H20mL中的溶液（用N2吹扫）中加入PdC0·18g。在出下，搅拌该混合物3小时。通过硅藻土过滤混合物，并浓缩滤液，得到84-D。LCMS-ESI+mz:[M+H]+实测值：270。[1104]步骤4[1105]给100-1^的圆底烧瓶中装入在1'册6111〇中的84-00.98,3.3111111〇1。在-78°：下，搅拌该反应混合物。慢慢地加入在THF13.2mL，26.4mmo1中的2.OMLiBH4。然后，使该反应混合物升温，并在室温下搅拌3小时。然后，用EtOAcIOOmL稀释反应混合物，并慢慢地加入水放出H2。在两相分离之后，用EtOAc萃取水性级分，并将两种有机级分合并，用水洗涤，并经Na2SO4干燥。在浓缩之后，通过使用己烧-EtOAc作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得到84-E。LCMS-ESI+mz:[M+H]+实测值：242。[1106]步骤5[1107]给100-mL的圆底烧瓶中装入在THF15mL中的84-E0.4g，1.66mmol、三苯基膦0.96g,3.6mmol和邻苯二甲酰亚胺0.39g,2.7mmol。然后，将反应混合物冷却至0°C，同时搅拌。向反应混合物中慢慢地加入DIAD0.7mL，3.6mmol。在室温下，搅拌反应混合物过夜。在浓缩之后，通过使用己烷-EtOAc作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得到844。^1^_ESI+mz:[M+H]+实测值:371。[1108]步骤6[1109]向84-F0.55g，1.5mmol在Et0H20mL中的溶液中加入一水合肼0.3mL。将反应混合物加热至70°C，同时搅拌3小时。在过滤除去固体之后，浓缩滤液，得到84-G。LCMS-ESI+mz:[M+H]+实测值：241。[1110]步骤7[1111]给100-11^的圆底烧瓶中装入在乙醇（1011^中的84-60.358，1.4111111〇1和84-!10.5g，1.4mmol。向反应混合物中慢慢地加入在水IOmL中的碳酸氢钠0.24g，2.8mmol。然后，在室温下，搅拌反应混合物过夜。将该混合物用EtOAc50mL稀释，并用水2x洗涤。用EtOAc萃取水性级分，将有机级分合并，干燥Na2SO4并浓缩。粗物质84-1用于下一步中而需进一步纯化。LCMS-ESI+mz:[M+H]+实测值:583。[1112]步骤8[1113]给100-mL的圆底烧瓶中装入在4NHCl二噁烷（8.2mL中的84-10.84g，1.4mmol。然后，在室温下，搅拌反应混合物1小时。在浓缩之后，得到0.74g的中间体。将该中间体和DBUI.lg，7.2mmol溶于甲苯（IOmL中。将该反应混合物加热至110°C，同时搅拌1小时。在浓缩之后，通过使用己烷-EtOAc作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得到84-J。LCMS-ESI+mz:[M+H]+实测值:409。[1114]步骤9[1115]给1001^的圆底烧瓶中装入在1'册5111〇和]^0!151^中的84-了0.48,0.98_〇1。向反应混合物中加入INKOH3.OmL。然后，在室温下搅拌该反应混合物1小时。通过加入INHCl3.OmL将反应混合物酸化。在浓缩之后，将残余物与甲苯3x共蒸发。将粗酸的一半、2,4,6-三氟苯甲基胺0.328，1.96臟〇1、11二异丙基乙胺[1116]DIPEA0·63g，4·9mmol和HATU0·74g，1·96mmol溶于DCMIOmL中。在室温下，搅拌该反应混合物2小时。将该混合物用EtOAcIOOmL稀释，用饱和的NaHCO32x、饱和的NH4Cl2x洗涤，并且经Na2SO4干燥。在浓缩之后，通过用己烷-EtOAc的硅胶上的柱色谱纯化粗物质，得到SfKt3LCMS-ESrmz:[M+H]+实测值:538。[1117]步骤10[1118]给50-!^的圆底烧瓶中装入在了?461^中的84-10.58,0.93臟〇1。在室温下，搅拌反应混合物30分钟。在浓缩之后，通过用EtOAc-MeOH的硅胶上的柱色谱纯化粗物质，得到化合物84C31H-匪R400MHz,氯仿-dδ10.37s，lH,8.28s，lH,6.65t,J=8·1Ηζ，2H，4.80s,lH,4.77-4.52m,3H,4.08dJ=13.IHz,1H,3.88dJ=12.3Hz,1H,2.47dJ=3.2Hz,lH,2.35s,lH,2.16dddJ=14.3,11.2,3.6Hz,1H,1.93-1.57m,3H,1.29-1·19m,1H,I·17d,J=7·OHz,3H。19F-NMR376MHz,氯仿-dδ-1〇9·24,-111·98·LCMS-ESI+mz:实测值:448。[1119]实施例85[1120]化合物85的制备[1121]65,71?，115-1-羟基-2，13-二氧代，-2,4,6-三氟苯甲基）-6,6，7,8,9，10，11，13-八氢-2H-7，11-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[I，2-a]氮杂-3-甲酰胺[1123]步骤I[1124]在室温下，搅拌85-AIIOOmg，3·855mmol在DMSO6mL和水Ο·75mL中的溶液，同时加入N-碘琥珀酰亚胺（885mg，3.934mm〇l。在2小时之后，加入另外的N-碘琥珀酰亚胺88mg，O.391mm〇1，并在室温下搅拌得到的混合物1.5小时。将深褐色的反应混合物用EtOAc稀释，并用10%aq.Na2S2O3溶液和aq.NaHCO3溶液的混合物（〜1:4混合物）洗涤，然后用水含一些盐水洗涤。在用EtOAc萃取水性级分之后，将有机级分合并，干燥Na2SO4并浓缩。通过使用己烷-EtOAc作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得到δδ-Β。1!!-匪R400MHz，CDCl3δ7·51-7.44m，2H,7.33-7·17m，3H,4.22-4.05m，2H,4.02-3.86m，2H,3.77d，J=5.3Hz，lH,3.54-3.44m，lH,3.27t，J=4.5Hz，1H,2.75-2.66m，lH,2.30dddd，J=14·8，13·I，7·2，5·8Hz，1H，2·14dddd，J=14·8，13·0，6·I，2·IHz，1H，I·97d，J=8.9Hz，lH,1.58-1.46m，lH,1.45-1.34m，4H,1.24t，J=7.1Hz，3H.LCMS-ESI+mz:C18H25INO3的[M+H]+理论值:430·I;实测值:430·0·。[1125]步骤2[1126]在100°：下，搅拌85-899311^，2.313111111〇1、418~30511^，1.857111111〇1和三丁基氢化锡（1392mg，4.799mmol在甲苯（15mL中的溶液。在2小时之后，将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤。在用EtOAc萃取水性级分之后，将有机级分合并，干燥Na2SO4并浓缩。通过使用己烷-EtOAc作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得到85-：。1!1-NMR400MHz，CDCl3δ7.57-7.49m，2H,7.32-7.23m，2H,7.23-7.15m，lH，4·24-4.02m,2H,3.97q,J=6.7Hz,lH,3.83d,J=5.IHz,1H,3.48t,J=4.6Hz,1H,3.19-3.04m,lH,2.58p,J=4.0Hz,lH,2.30ddddJ=14.7,13.1,7.0,4.5Hz,1H,1.98dJ=11.2Hz,1H,1.64tdd,J=13.3,6.2,2.6Hz,1H,1.49-1.33m,3H,1.37d,J=6.7Hz,3H,1.32-1.26m,lH,1.23t,J=7.2Hz,3H.LCMS-ESI+mz=Ci8H26NO3的[M+H]+理论值：304.2;实测值:304.1。[1127]步骤3[1128]在H2气氛下，搅拌在EtOH25mL中的85-C725mg,2.39mmol和20%PdOH2C351mg与在二噁烷0.9mL中的4NHCl的混合物。在2小时之后，过滤反应混合物，并浓缩滤液。LCMS-ESI+mz:[M+H]+理论值:C1QH18NO3:200.13;实测值:200.1。在将残余物与甲苯2共蒸发之后，在室温下搅拌在1'册（1511^中的残余物和13〇〇2〇72〇11^，3.2991111]1〇1，同时加入N，N-二异丙基乙胺DIPEA1.2mL，6.889mmol。在1小时之后，用水稀释反应混合物，并用EtOAcx2萃取。在用水洗涤有机萃取物之后，将合并的萃取物干燥Na2SO4并浓缩。通过使用己烷-EtOAc作为洗脱液的快速色谱flash纯化残余物，得到呈现为旋转异构体混合物的85-D。1H-NMR400MHz，CDCl3δ4·42-3·97m，5H，2·62d，J=5·6Hz，1H，2·45-2·26m,lH,2.25-2.15m,lH,1.80tdJ=13.7,6.7Hz,1H,1.66dd,J=12.3,6.6Hz,2H,1.55-1.70m,2H,1.47s,2H,1.42s,7H,1.28dt,J=9.5,7.IHz,3H.LCMS-ESI+mz:C15H26NO^[M+H]+理论值:300·2;实测值:299·7。[1129]步骤4[1130]在0°C下，向85-D568mg,I·897mmo1和吡啶（0·25mL,3·09Immo1在THF5mL中的溶液中加入氯硫代甲酸苯酯〇.3mL，2.169mmoI，其很快产生不溶性物质。在TC下〜30分钟之后，加入另外的吡啶0.3mL，3.709mmo1和氯硫代甲酸苯酯0.3mL，2.169mmo1。在0°C下1.5小时和在室温下1小时之后，浓缩该混合物，并将残余物溶于EtOAc和水中。在分离两层之后，用〜0.INHCl、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机级分。在用EtOAc萃取水性级分之后，将合并的有机级分干燥Na2SO4并浓缩。通过使用EtOAc己烷作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得到85-ΕΗ-匪R400MHz,CDCl3δ7·47-7·37m，2H,7.30t，J=6.9Hz,1H,7.11dd,J=8.0,4.0Hz,2H,5.54dt,J=9.0,4.9Hz,1H,4.50dt,J=9.8,5.3Hz,1H,4.35dd,J=21.4,5.0Hz,lH,4.30-4.14m,2H,2.71s,lH,2.54s,lH,2.14-2.00m,lH,1.82m,3H,1.54m,lH,1.48s,4.5H,1.45s,4.5H,1.30dt,J=9.4,7.IHz,3H^CMS-ESI+mz:C22H30NO6S的[M+H]+理论值:436·2;实测值:435·8。[1131]步骤5[1132]在l〇〇°C下，搅拌85-E602mg,I·382mmol、AIBN182mg,I·108mmol和三丁基氢化锡608mg,2.096mmol在甲苯8mL中的混合物。在I小时之后，浓缩该反应混合物，并将残余物溶于EtOAc中，之后用水和盐水洗涤。在用EtOAc萃取水性级分之后，将合并的有机级分干燥Na2SO4并浓缩。以使用EtOAc己烷作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得到呈旋转异构体的混合物的85-FC31H-匪R400MHz,CDCl3δ4·37-4·06m，4H,2.69-2.53m，lH,2.11m，lH,1.97m，0.65H,1.93-1.80m，I·35Η,1.54s，5H,1.46s，3.15H,1.42s，5.85H,1.27m，3H.LCMS-ESI+mz:CiiHisN〇4的[M-C4H8+H]+理论值：228.1;实测值：227.9〇[1133]步骤6[1134]将85-F420mg再纯化，并在TC下搅拌在THF1.5mL中的纯化的85-F，同时加入在THF1.5mL中的2.OMLiBH4。在5分钟之后，在室温下搅拌该混合物17小时，并且在室温下加入另外的在THF1.5mL中的2.OMLiBH4。在室温下23小时之后，加入另外的在THF3mL中的2.OMLiBH4,并搅拌得到的混合物〜72小时。在TC下搅拌该反应混合物，同时，慢慢地加入水，并进一步用水稀释，用EtOAcX2萃取产物。将萃取物用水洗涤，合并，干燥Na2SO4并浓缩。通过使用己烷-EtOAc作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得到85-6。1!1-NMR400MHz，CDCl3δ4·12t，J=5.3Hz，lH,3.99dd，J=12·0,7·9Ηζ，1Η,3.85dd，J=8.0,4.7Ηζ,1Η,3.73ddJ=Il.9,1.4Hz,lH,2.28d,J=4.6Hz,1H,1.90-1.73m,2H,1.68-1.45m，6H,1.47s，9H,1.43-1.33m，lH.LCMS-ESI+mz=C9Hi6NO3的[M-C4H8+H]+理论值：186.1;实测值：186.0。[1135]步骤7[1136]在0°C浴中，揽摔85-G198mg，0·820mmol、邻苯二甲醜亚胺（200mg,I·359mmol和卩卩11348811^，1.861111111〇1在1'册（1011^中的溶液，同时加入01厶00.3611^，1.828111111〇1。在01€30分钟之后，在室温下搅拌该混合物17小时。浓缩反应混合物，并通过使用己烷-EtOAc作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得到85-H，其呈旋转异构体的混合物。1H-匪R40OMHz，CDCl3S7.82dd，J=5.4,3.1Hz，2H，7.69dd，J=5.4,3.1Hz，2H，4.46s，lH，4.19m，2H,3.95s,lH,2.31-2.14m,1H,2.05d,J=16.5Hz,1H,1.84m,2H,1.79-1.70m,1H,1.66m,lH,1.61-1.30m,12H.LCMS-ESI+mz:[M+H]+理论值：C2iH27N2〇4:371.2;实测值:370.8.[1137]步骤8[1138]在室温下，向85-H270mg，0.729mmol在EtOH12mL中的溶液中加入水合肼0.145mL，3.083mmol，并在70°C下搅拌得到的溶液。在1.5小时之后，将该混合物冷却至0°C，并用乙醚30mL稀释，之后在TC下搅拌1小时。过滤该混合物，并浓缩滤液。将残余物溶于CH2Cl2中并过滤以除去一些不溶性物质。浓缩得到的滤液。在室温下，搅拌与85-1257mg，0·742mmol和在水（3mL和EtOH3mL中的NaHCO3131mg,1·559mmol混合的残余物。在1小时之后，将该混合物用水稀释，并用EtOAcx2萃取。在用水洗涤萃取物之后，将有机萃取物合并，干燥Na2SO4并浓缩。向残余物在CH2Cl22mL中的溶液中加入在二噁烷6mL中的4NHCl。在室温下1.5小时之后，将溶液浓缩并与甲苯共蒸发。在100°C的浴中，搅拌残余物和DBU0.6mL，4.012mmo1在甲苯（5mL中的混合物。在1小时之后，加入另外的DBU0.3mL，2.006mmol，并在100°C下再搅拌该混合物1小时。在浓缩该混合物之后，通过使用EtOAc-20%Me0HEt0Ac作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得到85-1¾-匪R400MHz,CDCl3δ8.08s，lH,7.71-7.62m，2H,7.36-7.29m，2H,7.29-7.23m，lH，5.44d，J=9.8Hz，1H,5.10d,J=9.8Hz,lH,4.44-4.28m,3H,4.23t,J=13.OHz,1H,3.99ddt,J=10.2,6.3,3.6Hz,2H,2.44-2.36m,1H,2.29dtJ=11.6,5.3Hz,1H,1.84dtJ=10.8,5.3Hz,2H,1.77-1.61m,3H,1.57dJ=11.7Hz,1H,1.48ddd,J=20.9,12.3,5.5Hz,1H，1.38t，J=7.1Hz，3H.LCMS-ESI+mz:C24H27N2〇5的[M+H]+理论值：423.2;实测值：423.3〇[1139]步骤9[1140]在室温下，搅拌85-J214mg，0·507mmol在THF4mL和MeOH4mL中的混合物，同时加入INKOHl.lmL。在30分钟之后，将反应混合物浓缩至〜lmL，用INHCl〜1.2mL酸化，并用盐水稀释，之后用CH2Cl220mLx2萃取。将合并的萃取物干燥Na2SO4并浓缩，得到粗酸。LCMS-ESI+mz:C22H23N2O5的[M+H]+理论值:395·2;实测值:395·3。[1141]在室温下，搅拌粗酸（199mg，0.505mmol、2,4,6_三氟苯甲基胺（130mg，0·807mmol和HATU304mg，0·800mmol在CH2Cl26mL中的混合物，同时加入N，N-二异丙基乙胺DIPEA0.62mL，3.559mmol。在30分钟之后，浓缩反应混合物，并将残余物溶于EtOAc中，用饱和的NH4Cl水溶液x2、饱和的NaHCO3水溶液x2和盐水洗涤。在用EtOAc萃取水性级分之后，将两种有机级分合并、干燥Na2SO4并浓缩。通过使用Et0Ac-20%Me0HEA作为洗脱液的快速色谱（fIash纯化残余物，得到85-K。1H-匪R40OMHz，CDC13δ1〇.40t，J=5.7Ηζ,1Η,8.42s,lH,7.68-7.54m,2H,7.33ddd,J=7.7,6.3,1.5Hz,2H,7.30-7.26m,lH,6.74-6.60m,2H,5.37dJ=10.OHz,1H,5.17d,J=10.0Hz,1H,4.76-4.57m,2H,4.46dd,J=6.0,4.3Hz,lH,4.34tJ=12.4Hz,1H,4.07ddJ=12.4,3.6Hz,1H,3.91dt,J=12.4,3.9Hz,lH,2.52-2.44m,1H,2.32ddJ=11.8,6.2Hz,1H,1.92dtJ=10.7,5.4Hz,lH,1.83-1.70m,3H,1.67dJ=11.7Hz,1H,1.52dddt,J=25.5,17.0,11·8，5·3Hz，2H。19F-NMR376MHz，CDCl3δ-109·15dq，J=15·0，7·5，7·IHz，IF，-111·85t，J=6·8Hz，2F·LCMS-ESI+mz:C29H27F3N3O4的[M+H]+理论值：538·2;实测值：538·3。[1142]步骤10[1143]在室温下，将85-118711^，0.348111111〇1溶于三氟乙酸3111〇中，并在室温下搅拌。在1小时之后，将该溶液浓缩，并将残余物溶于CH2Cl2中。在用0.INHCl洗涤该溶液之后，用CH2Cl2x2萃取水性级分。将有机级分合并，干燥Na2SO4并浓缩。通过使用在CH2Cl2中的CH2Cl2-20%MeOH作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得到150mg96%的化合物85。通过从甲醇（IOmL中重结晶进一步纯化化合物85,得到化合物85Η-匪R400MHz,CDCl3δ12.09s,lH,10.39t,J=5.7Hz,lH,8.36s,lH,6.74-6.48m,2H,4.64d,J=5.7Hz,2H,4.59dd,J=6.1,4.4Hz,lH,4.36-4.18m,2H,4.12dt,J=12.4,4.1Hz,1H,2.68-2.47m，lH,2.25-2.10m,lH,2.10-1.98m,lH,1.98-1.66m,4H,1.66-1.48m,2H.19F-NMR376MHz，CDC13δ-1〇9·23ddd，J=15.1，8.6,6.0Hz，lF，-112.02t，J=6.9Hz，2F.LCMS-ESI+mz:C22H21F3N3O4的[M+H]+理论值:448·2;实测值:448·3。[1144]实施例86[1145]化合物86的制备[1146]IR，3S，4R，12aS-7-羟基-3-甲基-6，8-二氧代-N-2，4，6-三氟苯甲基-I，2，3，4,6,8，12，12a-八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[l，2-a:l’，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[1149]步骤1[1150]在室温下，搅拌86-A10.160g，39.48mmol在DMSO52mL和水6.5mL中的溶液，同时加入N-碘琥珀酰亚胺8.888g，39.50mmol。在30分钟之后，将深褐色的反应混合物用EtOAc稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液、10^Na2S2O3水溶液和盐水洗涤。在用EtOAc萃取水性级分之后，将有机级分合并，干燥Na2SO4并浓缩。通过使用己烷-EtOAc作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得到呈白色固体的86-8。1!1-匪1?4001抱，〇：1357.33-7.19111，5!1，4.25-4.12m,lH,3.79qJ=1.6Hz,1H,3.72q,J=6.5Hz,1H,3.51s,lH,3.47s,3H,3.31dd,J=3.9,1.6Hz,lH,2.76-2.69m,1H,2.13dddJ=14.3,7.8,1.7Hz,1H,2.08-1.97m,lH,1.91dtd,J=14.l,4.0,1.5Hz,lH,1.42d,J=6.5Hz,3H.LCMS-ESI+mz:C16H21INO3的[M+H]+理论值:402·I;实测值:402·0。[1151]步骤2[1152]在1〇〇°：下，搅拌86-812.4688,31.〇7111111〇1、偶氮二异丁腈018吣（4.〇828，24·86mmol和三丁基氢化锡（18·047g，62·22mmol在甲苯（150mL中的溶液。在30分钟之后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤。用EtOAc萃取水性级分，将有机级分合并，干燥Na2SO4并浓缩。通过使用己烷-EtOAc作为洗脱液的快速色谱纯化残余物两次，得到86-CcH-NMR400MHz,CDCl3δ7·39-7·31m，2H，7.31-7.24m，2H,7.24-7.17m,lH,4.11s,lH,3.72s,lH,3.49s,3H,3.33d,J=3.4Hz,1H,3.27d,J=6.4Hz,1H,2.65-2.51m,lH,1.92dddJ=13.6,6.8,2.4Hz,1H,1.69-1.50m,2H,1.47dJ=ΙΟ.ΙΗζ,ΙΗ,1.41d,J=6.6Hz，3H，1.21-1.07m，lHoLCMS-ESI+Wz=Ci6H22NO3的[M+H]+理论值:276.2;实测值:276.1。[1153]步骤3[1154]在H2气氛下，搅拌86-C4·187g，15·21mmol和在EtOHIOOmL中的20%PdOH2C1.022g和在二噁烷5.7mL中的4NHCl的混合物。在1.5小时之后，过滤反应混合物，并浓缩滤液。在将残余物与甲苯共蒸发之后，将残余物用于下一步中。LCMS-ESI+mz:C8H14NO3的[M+H]+理论值：172.1;实测值：172.1。[1155]在将残余物与甲苯共蒸发之后，在室温下搅拌在THF45mL中的残余物和Boc2O5·712g，26·17mmol，同时加入N，N-二异丙基乙胺DIPEA8mL，45·93mmol。在30分之后，将反应混合物用水稀释并用EtOAcx2萃取。在用水洗涤有机萃取物之后，将合并的萃取物干燥Na2SO4并浓缩。通过使用己烷-EtOAc作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得到86-D。1HMlR光谱显示旋转异构体的混合物。1H-匪R400MHz，CDCl3δ4·20d，J=7·6Hz，1H，4.19-4.10m,2H,4.08d,J=3.5Hz,1H,3.72s,3H,2.74d,J=5.6Hz,1H,1.97ddd,J=13.6,6.9,2.8Hz,lH,1.88-1.78m,1H,1.79-1.50m,1H,1.46s,3H,1.38s,6H,1·31d,J=13·3Hz,1H·LCMS-ESI+mz:C13H22NO5的[M+H]+理论值：272·2;实测值：271·6。[1156]步骤4[1157]在TC的浴中，搅拌86-D1659mg，6.115mmol在CH2Cl235mL中的溶液，同时分批加入Dess-Martin过碘烷5.183g，12.22mmol。在5分钟之后，在室温下搅拌该混合物。在2小时之后，将反应混合物在冰浴中冷却，用水淬灭，并过滤。将滤液用饱和的NaHCO3洗涤，干燥Na2SO4并浓缩。通过使用己烷-EtOAc作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得到86-E。1!!匪尺色谱显示两种旋转异构体。1!1-匪1?4001抱，0：1364.431，1=3.8!^，0.5!1，4.398，1H,4.26s,0.5H,3.75s,3H,3.10s,lH,2.24d,J=4.5Hz,0.5H,2.19d,J=4.4Hz,0.5H,2.12d,J=4.4Hz,0.5H,2.07d,J=4.2Hz,0.5H,2.01dd,J=4.5,2.2Hz,0.5H,1.98dt,J=4.3,1.9Hz,0.5H,1.80s,0.5H,1.77s,0.5H,1.46s,4.5H,1.40dJ=2·8Hz,4·5H·LCMS-ESI+mz:C9H12NO5的[M-C4H8+H]+理论值：214·I;实测值：213·8。[1158]步骤5[1159]在0°：下，搅拌86452811^，1.961111111〇1在1'冊（121^中的溶液，同时滴加在甲苯7.9mL，3.95mmol中的0.5M的Tebbe试剂溶液。在加入之后，使褐色溶液慢慢地升温至室温，并在室温下搅拌2.5小时。在0°C的浴中，搅拌反应混合物，同时通过小心地加入饱和的NaHCO3水溶液淬灭反应。在将该混合物用CH2Cl2稀释并在室温下搅拌15分钟之后，使得到的混合物过滤通过硅藻土垫，并用CH2Cl2洗涤滤饼。在分离滤液中的两种级分之后，用CH2Cl2萃取水性级分，将有机级分合并，干燥Na2SO4并浓缩。通过使用己烷-EtOAc作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得到86-F。1!!NMR光谱显示两种旋转异构体。1H-NMR400MHz,CDCl3δ5·13s，0.6H,5.04s，0.4H,4.82-4.71m，lH,4.55s，0.6H,4.43s，0.4H,4.29d，J=3.7Hz,0.4H,4.24d,J=3.7Hz,0.6H,3.71s,3H,2.84s,lH,2.14m,2H,1.75s,0.6H,1.74-1.70s,0.4H,1.55m,lH,1.45s,3.6H,1.37s,5.4H.LCMS-ESI+mz:CwH22NO4的[M+H]+理论值:268·2;实测值:267·6。[1160]步骤6[1161]在H2气氛下搅拌86-F333mg，l·246mmol和20%Pd0H2C53mg在Et0H5mL中的混合物。在30分钟之后，过滤混合物，并浓缩滤液，得到86-G。1!!NMR光谱显示两种旋转异构体。1H-NmrGOOMHz,CDCl3δ4·20πι，1Η,4.08m，lH,3.71twos，3H,2.68m，lH,2.06m,lH,1.80-1.63m,2H,1.63-1.51m,lH,1.44s,4H,1.38s,5H,1.13m,3H,0.92m，1H·LCMS-ESI+mz:4Η24Ν〇4的[M+H]+理论值：270·2;实测值：269·7。[1162]步骤7[1163]在0°C下，搅拌86-G336mg，1.482mmol在THF5mL中的溶液，同时加入在THF1.5mL中的2.OMLiBH4。在5分钟之后，在室温下搅拌混合物。在2小时之后，加入另外的在THF1.5mL中的2.0MLiBH4。在21小时之后，加入另外的在THF3mL中的2.0MLiBH4。在室温下3小时之后，在35°C下加热该溶液18小时。将反应混合物冷却至TC，并用水小心地淬灭。在用EtOAcx2萃取混合物之后，将两种有机级分用水洗涤，合并，干燥Na2SO4并浓缩。通过使用己烷-EtOAc的快速色谱纯化残余物，得到86-HH-NMR400MHz，CDCl3δ4.95-4.09br,lH,4.05s,lH,3.82dd,J=11.5,7.7Ηζ,1Η,3.76-3.69m,1H,3.66d,J=11.5Hz,lH,2.45d,J=4.IHz,1H,2.03dqddJ=11.4,7.0,4.5,2.6Hz,1H,1.77-1.57m,2H,1.48ddJ=10.1,1.8Hz,1H,1.45s,9H,1.00d,J=6.9Hz,3H,0.93dddJ=13·2,4·7,2·6Hz,1H·LCMS-ESI+mz:Ci3H24NO3的[M+H]+理论值：242·2;实测值：241·7。[1164]步骤8[1165]在0°C的浴中，揽摔86-H218mg,0·903mmol、邻苯二甲醜亚胺218mg,I·482mmol和PPh3535mg,2·MOmmol在THFIOmL中的溶液，同时加入DIAD0·40mL,2·032mmol。在0°C下10分钟之后，在室温下搅拌该混合物19小时。浓缩反应混合物，并通过使用己烷-EtOAc作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得到86-1匪R显示两种旋转异构体。1H-匪R400MHz,CDCl3δ7.82dt，J=7.3，3·6Hz，2H，7.701,J=5.3Hz，2H,4.53-4·26m，lH，4.26-3.89m,2H,3.89-3.65m,1H,2.28m,lH,2.04m,lH,1.82-1.65m,2H,1.66-1.43m，7H,1.38s，4H,1.19-1.01m，3H.LCMS-ESI+mz:C2iH27N2〇4的[M+H]+理论值：371.2;实测值:370.8。[1166]步骤9[1167]在室温下，向86-1319mg，0.86ImmoI在EtOH12mL中的溶液中加入水合肼0.17mL，3.494mmo1，并在70°C的浴中搅拌得到的溶液。在1.5小时之后，将该混合物冷却至〇°C，并用乙醚25mL稀释，之后在TC下搅拌1小时。过滤该混合物，并浓缩滤液。将残余物溶于CH2Cl2中并过滤以除去一些不溶性物质。浓缩得到的滤液。得到粗胺。LCMS-ESI+mz:C13H25N2O2的[M+H]+理论值：241·2;实测值：240·9。[1168]在将粗胺与甲苯共蒸发之后，在室温下搅拌粗胺85-1300mg，0.866mmol和NaHCO3150mg，1.845mmol在水（3mL和EtOH3mL中的混合物。在2小时之后，将该混合物用水稀释并用EtOAcx2萃取。在用水洗涤萃取物之后，将有机萃取物合并，干燥Na2SO4并浓缩。向残余物在CH2Cl22mL中的溶液中加入在二噁烷6mL中的4NHCl。在室温下1.5小时之后，将溶液浓缩并与甲苯共蒸发。在100°C下，搅拌残余物和DBU0.65mL，4.347mmol在甲苯6111〇中的混合物。在1小时之后，加入另外的081]0.651^，4.347臟〇1，并在100°：下再搅拌该混合物。在1小时之后，加入另外的DBU0.65mL，4.347mmo1，并在100°C下，搅拌该混合物另外2.5小时。将该混合物用CH2Cl2稀释，并用包含3mL的INHCl的水洗涤。将有机级分干燥Na2SO4并浓缩。通过使用Et0AC-20%Me0HEt0Ac作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得到86-JC31H-NMR400MHz,CDCl3δ8.09s，lH,7.70-7.62m，2H,7.37-7.27m，3H，5.48d,J=9.9Hz,lH,5.16d,J=9.9Hz,lH,4.53s,lH,4.38m,2H,4.11m,lH,3.97dd,J=12.2,3.0Hz,lH,3.88dt,J=12.2,3.OHz,1H,2.63d,J=4.2Hz,1H,2.28qd,J=7.2,3.ΙΗζ,ΙΗ,2.00-1.88m,lH,1.80-1.56m,2H,1.39t,J=7.IHz,3H,1.07dJ=6.9Hz,3H,1.04dd,J=5.0,2.5Hz,1H.LCMS-ESI+mz:C24H27N2〇5的[M+H]+理论值：423.2;实测值:423.2。[1169]步骤10[1170]在室温下，搅拌86-J83mg，0.196mmol在THF2mL和EtOH2mL中的混合物，同时加入INKOH0.4mL。在30分钟之后，将反应混合物用水稀释，并用CH2Cl2洗涤。在将水性级分用INHCl0.45mL酸化之后，用CH2Cl2x2萃取产物。将合并的萃取物干燥Na2SO4并浓缩，得到粗酸。LCMS-ESI+mz:[M+H]+理论值:C22H23N2O5:395·2;实测值:395·2。[1171]在室温下，搅拌粗酸（69mg，0.175mmol、2,4,6_三氟苯甲基胺（42mg，0.261mmol和HATU106mg，h279mmol在CH2Cl23mL中的混合物，同时加入N，N-二异丙基乙胺DIPEA0.25mL，1.435mmol。在30分钟之后，浓缩反应混合物，并将残余物溶于EtOAc中，用饱和的NH4Cl水溶液x2、饱和的NaHCO3水溶液x2和盐水洗涤。在用EtOAc萃取水性级分之后，将两种有机级分合并、干燥Na2SO4并浓缩。通过使用Et0AC-20%Me0HEt0Ac作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得到86_KH_NMR4〇〇mHz，CDCl3δ10·40t，J=5·7Hz，1H，8·40s，1H,7.66-7.51m，2H,7.36-7.29m，2H,7.29-7.23m，lH,6.71-6.61m，2H，5.36dJ=10.0Hz，lH，5.18d，J=10.0Hz，lH,4.73-4.58m，2H,4.53s，lH,4.22-4.11m，lH，4.03dd,J=12.4,3.ΙΗζ,ΙΗ,3.81dt,J=12.3,3.ΙΗζ,ΙΗ,2.68-2.59m,1H,2.29ddddJ=11.4,7.1,4.7,2.4Hz,1H,1.94dddJ=13.5,11.2,4.6Hz,1H,1.88-1.67m,2H，I·06d，J=7·OHz，3H，I·03-1·09m，1H。19F-NMR376MHz，CDCl3δ-109·14ddd，J=15.2,8.7,6.2Hz，lF，-111.86t，J=7.0Hz，2F.LCMS-ESI+mz:C29H27F3N3〇4的[M+H]+理论值:538.2;实测值:538.1。[1172]步骤11[1173]在室温下，将86-16111^，0.113111111〇1溶于三氟乙酸（21^中。在1小时之后，将溶液浓缩，并将残余物溶于CH2Cl2中。在用0.INHCl洗涤溶液之后，用CH2Cl2x2萃取水性级分。将有机级分合并，干燥Na2SO4并浓缩。通过使用在CH2Cl2中的CH2Cl2-20%Me0H作为洗脱液的快速色谱纯化残余物，得到化合物86。1H-NMR400MHz，CDCl3δ12.02s，1H，10.40t，J=5.7Ηζ,1Η,8.35s,lH,6.63t,J=8.IHz,2H,4.62d,J=5.7Hz,2H,4.59s,lH,4.22dd,J=12.2,3.5Hz,lH,4.13tJ=11.9Hz,1H,4.05dtJ=12.0,3.IHz,1H,2.77-2.70m,lH,2.31m,lH,2.09-1.93m,1H,1.93-1.81m,2H,1.10dddJ=13.9,5.0,2·IHz，1H，I·02d，J=6·9Hz，3H·19F-NMR376MHz，CDCl3δ-1〇9·22ddd，J=15.1,8.7，6.1Hz，lF，-112.05t，J=6.9Hz，2F.LCMS-ESI+mz:C22H2iF3N3〇4的[M+H]+理论值：448.2;实测值:448.3。[1174]实施例87[1175]顺式-5-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇的制备[1176][1177]步骤1[1178]将5-氧代四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸苄酯（740mg，3.Ommol和氯化铈（III七水合物（I.12g，3.Ommol在20mL甲醇中的溶液冷却至TC，然后分批加入硼氢化钠（120mg，3.2mmol。将反应混合物在0°C下搅拌45分钟，然后通过缓慢加入ImL的丙酮淬灭，接着在室温下搅拌3小时。将反应混合物分配在水和二氯甲烷之间，并将水相萃取到二氯甲烷中，接着萃取到2-丁醇中。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，并通过快速色谱0-100%EtOAc己烧纯化残余物，得到期望的顺式-3R，5S-5-羟基四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸苄酯。1H-NMR400MHz，氯仿-137.39-7.26111，5!1，6.06〇^8，1!1，5.078,2!1，3.86-3.70m，2H,3.69-3.47m，4H,2.00-1.89m，lH,1.76d,J=13·5Ηζ，1H。也分离出不期望的反式异构体。[1179]步骤2[1180]向顺式-31?，53-5-羟基四氢-2!1-吡喃-3-基氨基甲酸苄酯（29〇11^，1.16111111〇1在5mLI:IDCM=EtOH中的溶液中加入10wt%PdC255mg。在气球压力氢下搅拌该混合物18小时，并通过过滤穿过硅藻土除去钯，用乙醇冲洗。当浓缩滤液时，得到顺式-5-氨基四氢-2H_P[t喃-3-醇，并作为粗物质进行。[1181]实施例88[1182]化合物的制备88[1183]’（2R，5S，13aR-N-3-氯-2-氟苯甲基-8-羟基-7，9-二氧代-2，3,4,5,7,9，13，13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[1186]以类似于化合物15的方法，使用（3-氯-2-氟苯基）甲胺代替4-氟苯基）甲胺制备化合物88C31H-NMR400MHz,氯仿-dδ10.43brs，1H,8.34brs，1Η,7.32-7·24ιή，2H，7.02t,J=7.9Hz,lH,5.36d,J=9.4Hz,1H,5.30s,2H,4.70d,J=6.OHz,3H,4.24dJ=12.0Hz,1H,4.00dd,J=12.7,9.5Hz,lH,2.18-1.96m,4H,1.96-1.83m,1H,I·60dt,J=12·4,3·IHz,1H·LCMS-ESI+mz:C21H19CIFN3O5的[M+H]+理论值:448·11;实测值:448.2。[1187]实施例89[1188]化合物89的制备[1189]2R,5S,13aR-N-2,5-二氟苯甲基-8-羟基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2，5-桥亚甲基吡啶并[Γ，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]氧杂氮杂-10-甲酰胺[1190][1191]以类似于化合物15的方法，使用2,5_二氟苯基）甲胺代替4-氟苯基）甲胺制备化合物89CH-NMR400MHz,氯仿-dδ1〇·32t，J=5.8Hz，lH,8.31brs，lH,7.15-6.89m，2H,6.86d,J=8.5Hz,lH,5.40d,J=9.3Hz,1H,5.24s,lH,4.67-4.51m,3H,4.35-4·28m，lH,3.99-3.90m，lH,2.16-1.85m，5H,1.60-1.50m，lH.LCMS-ESI+mz:C21H19F2N3O5的[M+H]+理论值:432·14;实测值:432·2。[1192]实施例90[1193]化合物90的制备[1194]IR，4S，12aR-N-3-氯-2-氟苯甲基）-7-羟基-6，8-二氧代-1，2,3,4,6,8，12，12a-八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[1195][1196]以类似于化合物41的方法，使用（3-氯-2-三氟苯基）甲胺代替（2，4,6_三氟苯基）甲胺制备化合物90。1!1-匪1?4001抱，氯仿-159.228，1!1，8.798，1!1，7.39-7.28111，2!1，7.06t,J=8.0Hz,1H,4.89s,lH,4.70-4.56m,3H,4.06-3.83m,2H,3.04-2.88m,1H,2.77s,1H,1.97-1.58m，6H.LCMS-ESI+mz:C2iHi9ClFN3〇4的[M+H]+理论值：432.11;实测值:432.2。[1197]实施例91[1198]化合物91的制备[1199]11?，43，121?-7-羟基-6,8-二氧代，-2,3,4-三氟苯甲基）-1，2,3,4,6,8，12，12a-八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[1200][1201]以类似于化合物41的方法，使用（2,3，4_三氟苯基）甲胺代替（2，4,6_三氟苯基）甲胺制备化合物91。1H-NMR400MHz，氯仿-dδ1〇·25s，1H，8·45s，1H，7·10d，J=5·IHz，1H,6.90d,J=8.7Hz,lH,4.89s,lH,4.63s,2H,4.22dJ=11.6Hz,1H,3.93-3.73m，2H,2.71s,lH,1.97-1.57m,6H.LCMS-ESI+mz:C2iHi8F3N3〇4的[M+H]+理论值：434.13;实测值:434.2。[1202]实施例92[1203]化合物92的制备[1204]IR，4S，12aR-N-4-氯-2-氟苯甲基）-7-羟基-6，8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[1205][1206]以类似于化合物41的方法，使用（4-氯-2-三氟苯基）甲胺代替（2,4,6_三氟苯基）甲胺制备化合物92Η-匪R400MHz,氯仿-dSl〇.28s，lH,8.41s，lH，7.29s，lH，7.11-6.95m,2H,4.85s,lH,4.57s,2H,4.22d,J=10.2Hz,1H,3.81q,J=13.9,13.IHz,2H,2.68s,lH,1.99-1.50m,6H.LCMS-ESI+mz:C2iHi9ClFN3〇4的[M+H]+理论值:432.11;实测值:432.2。[1207]实施例93[1208]化合物93的制备[1209]IR,4S，12aR-N-2-氯-4，6-二氟苯甲基）-7-羟基-6，8-二氧代-1，2，3，4，6，8，12，12a-八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[1210][1211],[1212]步骤I[1213]给5mL的微波小瓶中装入2-溴-1-氯-3，5-二氟苯（540mg，2·4mmol、氰化亚铜436mg，4.87mmol、四（三苯基膦）铯（63mg，0.05mmol，密封，并抽空用氮气回填。向其中加入5mL脱气的DMF。在110°C下，加热密封的容器18小时，用乙酸乙酯稀释，并顺次用9:1册14〇11:册14：19洗涤两次，用5%1^：19洗涤两次和盐水洗涤两次。然后，将有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法100%己烧纯化粗残余物，得到2-氯-4，6-二氟苯甲腈。1H-NMR400MHz,氯仿-dδ7·13dt，J=8.0,1.9Hz,1H,6.93td，J=8.5,2.3Hz,1H。[1214]步骤2[1215]向2-氯-4，6-二氟苯甲腈（210mg，1.2mmol在2.4mL的THF的溶液中加入2厘硼烷-DMS在THF0.6mL中的溶液。在回流温度下，搅拌该反应混合物18小时，导致所有溶剂损失。将再溶于3mL的THF中，冷却至0°C，小心地加入HCl的6M溶液aq，并使该混合物恢复回流30分钟。将反应混合物再次冷却至〇°C，并用4MNaOHaq处理。用DCM萃取水相，经硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并浓缩。通过快速色谱0_10%Me0HDCM纯化粗残余物，得到2-氯-4，6-二氟苯基）甲胺。1H-NMR400MHz，氯仿-dδ6·95dt，J=8·3，2·IHz，1H，6·76td，J=9.4,2.5Hz，lH,3.94d，J=I·9Ηζ，2Η。[1216]步骤3和4[1217]在室温下，搅拌93-A74mg，0·Ilmmol、（2-氯-4，6-二氟苯基）甲胺（48·5mg，0.27mmol、HATU100mg，0.26mmol和N，N_二异丙基乙胺X.lmL，0.57mmol在ImL的二氯甲烷中的溶液1小时，此时通过LCMS观察到93-A完全消失且93-B形成。加入TFA0.65M，并在室温下搅拌该混合物1小时，此时加入ImL的DMF。然后，浓缩反应混合物，并通过制备HPLCACNH20+0·1%TFA纯化，得到化合物93。1H-匪R400MHz，DMSO-I6δ10·41t，J=5·7Hz，1H,8.33s,lH,7.41-7.26m,2H,4.72-4.57m,3H,4.43ddJ=12.5,3.6Hz,1H,3.94tJ=12.4Hz,2H,3.77dd,J=12.4,3.6Hz,3H,1.87-1.67m,3H,1.67-1.45m,2H,I·43d，J=10·4Hz，1H·LCMS-ESI+mz:C2IHi8ClF2N3O4的[M+H]+理论值：450·10;实测值：450.2〇[1218]实施例94[1219]化合物的制备94[1220]IR，4S，12aR-N-苯甲基-7-羟基-6，8-二氧代-I，2,3,4,6,8，12，12a_八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[1221][1222]以类似于化合物41的方法，使用苯基甲胺代替（2,4,6_三氟苯基）甲胺制备化合物94。1!1-匪1?4001!^，氯仿-1310.378，1!1，8.268，1!1，7.37-7.19111，5!1，4.551，了=4.8Hz,1H,4.34d,J=5.7Hz,lH,4.23d,J=9.8Hz,1H,4.09d,J=28.2Hz,1H,3.78dJ=10.9Hz,1H,3.64d,J=13.2Hz,lH,3.14-3.01m,lH,1.91-1.49m,4H.LCMS-ESI+mz:C21H21N3O4的[M+H]+理论值：380·16;实测值：380·2。[1223]实施例95[1224]手性3-I，3-二氧代异吲哚啉-2-基）甲基-2-氮杂二环[2.1.1]己烷-2-羧酸叔丁酯95-A和95-B的制备[1225][1226]步骤1[1227]向外消旋的3-羟甲基）-2-氮杂二环[2.I.1]己烷-2-羧酸叔丁酯（285mg，1.34mmol、三苯基勝425mg,1·62mmol和邻苯二甲醜亚胺（240mg，1·62mmol在9mLTHF中的〇°C溶液中滴加偶氮二羧酸二异丙酯0.35mL，1.8mmol在ImL的THF中的溶液。使该反应混合物升温至室温，搅拌90分钟，在二氧化硅上浓缩，通过快速色谱0-25%EtOAc己烧纯化，得到呈外消旋混合物的3-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基）甲基-2-氮杂二环[2.1.1]己烷-2-羧酸叔丁酯。LCMS-ESI+mz:C19H23N2O4的[M+H]+理论值:343.2;实测值:342.8。[1228]步骤2[1229]通过手性HPLC，在LuxCellulose-2柱上，使用乙腈洗脱液，分离外消旋的3-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基）甲基）-2-氮杂二环[2.I.1]己烷-2-羧酸叔丁酯（655mg，1.91mmol，得到呈对映异构体富集形式的手性95-A第一洗脱峰和95-B第二洗脱峰）。对于95-A:144mg，98%ee绝对立体化学未知）。对于95-B:242mg，49%ee绝对立体化学未知）。[1230]实施例96[1231]化合物96的制备[1232]IR，3R，IIaS-6-羟基-5，7-二氧代-N-2，4，6-三氟苯甲基）-2，3，5，7，11，IIa-六氢-1H-1，3-桥亚甲基吡啶并[I，2-a]吡咯并[I，2-d]吡嗪-8-甲酰胺[1235]步骤1[1236]向中间体95-A14Img，0.4Immol，98%ee,未知绝对立体化学在9mL的乙醇中的溶液中加入水合肼0.5mL,10.3mmol，并在70°C下搅拌18小时，得到未知绝对立体化学的96-A。通过过滤除去固体，浓缩滤液，并作为粗物质进行。[1237]步骤2[1238]在室温下，搅拌粗96-A0·41mmol假定的）、96_B430mg，1·25mmol和碳酸氢钠69mg，0.82mmol在2mL的水和2mL的乙醇中的混合物18小时，其后将反应混合物用水稀释，并三次萃取到乙酸乙酯中。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将粗残余物222mg溶于1.5mL的DCM中，加入在二噁烷4mL中的4NHCl，并在室温下搅拌90分钟。将该混合物浓缩至干，并与甲苯共蒸发。在50°C下，搅拌在6mL的甲醇中的粗残余物和DBU0.3mL，2.Ommol90分钟。然后，将反应混合物在硅胶上浓缩，并通过快速色谱0-10%MeOHDCM纯化，得到96-C。LCMS-ESI+mz:C22H22N2O5的[M+H]+理论值：395·16;实测值：395·2。[1239]步骤3[1240]在室温下，搅拌96气（11211^，0.28_〇1、謂氢氧化钾水溶液（11^、41^甲醇和41^THF的混合物3小时，此时将该混合物用二氯甲烷稀释，通过加入IM氯化氢水溶液酸化，并将有机相萃取到二氯甲烷中。将合并的有机物干燥，过滤，并从甲苯中浓缩。在真空下干燥之后，将残余物悬浮在1.5mL的DCM中，并加入三氟苯甲胺（62mg，0.38mmol、HATU220mg，0.58mmol和N，N-二异丙基乙胺DIPEA0.15mL，0.86mmol。在室温下，搅拌该反应混合物2小时，得到96-D，其作为粗物质进行下一步。[1241]步骤4[1242]将三氟乙酸（I.7mL，22.2mmol加入到来自前述步骤的包含96-D的粗反应溶液中，并在室温下搅拌该反应混合物90分钟。然后，加入ImL的DMF，将反应混合物浓缩至〜ImL，过滤并通过制备HPLCACN水+0.1%TFA纯化，得到化合物96未知绝对立体化学）。咕_匪R400MHz,DMSO-deδ1〇.45-10.35m,lH,8.39s,lH,7.23-7.09m,2H,4.67dd,J=12.6,4.8Hz,2H,4.53d,J=5.5Hz,2H,4.20ddJ=11.9,3.8Hz,1H,4.05-3.95m,1H,2.96-2.88m,lH,2.16d,J=7.OHz,1H,1.97d,J=7.OHz,1H,1.68-1.60m,1H,1.53-1·45m,1H·LCMS-ESI+mz:C20Hi6F3N3O4的[M+H]+理论值:420·12;实测值:420·2。[1243]实施例97[1244]化合物97的制备[1245]IS，3S，IIaR-6-羟基-5，7-二氧代-N-2，4，6-三氟苯甲基）-2，3，5，7，11，IIa-六氢-1H-1，3-桥亚甲基吡啶并[I，2-a]吡咯并[I，2-d]吡嗪-8-甲酰胺[1246][1247]以类似于化合物96的方法，使用中间体95-B49%ee，未知绝对立体化学代替对映异构体相反的中间体95-A，制备化合物9749%ee，未知绝对立体化学）。1H-NMR400MHz，DMSO-deδ10.39t,J=5.7Hz,1Η,8.42s,lH,7.25-7.13m,2H,4.73-4.66m,2H,4.54d，J=5.7Hz,2H,4.20dd,J=12.3,3.9Hz,1H,4.01t,J=12.4Hz,1H,2.93dd,J=6.7,3.4Hz,lH,2.19-2.14m,1H,1.97d,J=8.3Hz,1H,1.65ddJ=10.4,7.9Hz,1H,I·49dd,J=10·5,7·7Hz,1H·LCMS-ESI+mz:C2QHi6F3N3O4的[M+H]+理论值：420·12;实测值:420.2。[1248]实施例98[1249]化合物98的制备[1250]IS，4R，12aR-3，3-二氟-7-羟基-6，8-二氧代-N-2，4，6-三氟苯甲基-I，2，3，4，6，8，12，12a-八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[1253]步骤1[1254]将98-A0.5g,1.87mmol溶于DCM20mL中，并在氮气下冷却至TC。慢慢地加入Dess-Martin过碘烷（I.59g，3.74mmol。在室温下，搅拌该混合物2小时，用Na2S2〇3NaHC037:1饱和的水溶液（160mL淬灭，并强力搅拌直到两层分离。用DCM萃取粗产物两次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。通过用0_20%Me0HDCM的硅胶上的快速色谱纯化粗产物，得到98-B。1H-NMR400MHz，氯仿-dδ4·34-4·05m，1H，3·97-3·75m，1H，3·69s，3H，2.89dd,J=4.4,2.IHz,1H,2.30-1.97m,3H,1.56d,J=11.3Hz,1H,1.35s,9H•LCMS-ESI+mz:此9勵5的[M+H]+理论值：269·13;实测值：270·78。[1255]步骤2[1256]在TC下，搅拌98-B504mg,1.87mmol在DCM15mL中的溶液。向反应混合物中滴加DASTIml。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物冷却回至0°C。慢慢地加入饱和的NaHCO3IOmL。将该混合物用DCM萃取两次，并经Na2SO4干燥。在浓缩之后，通过快速色谱0-50%EtOAc己烷纯化残余物，得到98-C。1H-NMR400MHz，氯仿-dδ4·45-4·18m，1H，3·85m,lH,3.72d,J=1.5Hz,3H,2.72ddd,J=5.1,3.2,1.6Hz,1H,2.27-1.52m,4H,1.41d，J=21·9Hz，9H。19F-匪R376MHz，氯仿-dδ-91·72—93·99m，-113·65—115·98m•LCMS-ESI+mz:C13H19F2NO4的[M+H]+理论值：291·13;实测值：291·55。[1257]步骤3[1258]在0°：下，搅拌在1'册20111〇中的98-：47611^，1.634臟〇1，同时加入在1'册2.41^，4.8_〇1中的2.OMLiBH4。使混合物升温至室温，并搅拌4小时。用冰淬灭反应混合物，并用EtOAc和饱和的NH4Cl稀释（放出一些H2。在分离两相之后，将有机级分用盐水洗涤，干燥Na2SO4并浓缩。将98-D的粗产物按照原样用于下一步中。LCMS-ESI+mz=C12H19F2NO3的[M+H]+理论值:263·13;实测值：164·10·[1259]步骤4[1260]在0°C的浴中，搅拌在THFIOmL中的98-D1·634mmo1、邻苯二甲酰亚胺0·36g，2.45mmol和PPh30·855g，3·26mmol，同时加入DIAD0·642mL,3·26mmol。在加入之后，在〇°C下搅拌该混合物30分钟，然后在室温下搅拌16小时。将其用EtOAc和饱和的NH4Cl稀释。在搅拌5分钟之后，过滤出固体，并分离两相。将有机相用盐水洗涤，干燥Na2SO4并浓缩。通过用0_50%EAHex作为洗脱液的快速色谱纯化粗产物，得到QS-E131H-NMR显示两种旋转异构体的混合物。1H-匪R400MHz,氯仿-dδ7·89-7·80m，2H,7.78-7.66m，2H,5.02ddt，J=16.6，12.5,6.3Hz，lH，4.24d，J=71.8Hz，lH,4.10-3.92m，lH,3.83-3.51m，2H,2.46s，lH,2.2卜1.98m，2H,1.87-1.62m，2H,1.31d，J=8.5Hz，9H;19F-匪R376MHz,氯仿-1δ-91·22—93.58m,-113.20—115.45m.LCMS-ESI+mz:C20H22F2N2O4的[M+H]+理论值:392·15;实测值:393·3。[1261]步骤5[1262]在室温下，向98-E^96mg，1·774mmol在EtOHIOmL中的溶液中加入水合肼ImL，并在室温下搅拌得到的溶液2小时。将该混合物用乙醚30mL稀释，并在TC下搅拌60分钟，之后过滤。浓缩滤液，将残余物溶于CH2Cl2中并过滤。浓缩滤液，并通过用0-20%MeOH0.2%TEADCM的硅胶上的快速色谱纯化，得到98-ΡΗ-ΝΜΚ400MHz，氯仿-dδ4.91p,J=6.2Hz,lH,4.29-3.97m,lH,3.36-2.93m,2H,2.49qt,J=8.8,5.2Hz,2H,2.08dddd,J=25.5,14.0,7.1,4.9Hz,lH,1.89-1.49m,4H,1.41and1.21d,J=6.2Hz,9HO19F-匪R376MHz,氯仿-dδ-91·63—93.16m,-113.n—115.08m.LCMS-ESI+mz:C12H20F2N2O2的[M+H]+理论值：262·15;实测值：262·8。[1263]步骤6、7和8[1264]在室温下，搅拌98-G375·8mg,1·55mmol、98-E370mg,1·41mmol和NaHC0-3261mg，3.lOmmol在水5mL和EtOH5mL中的混合物2小时。将该混合物用盐水稀释，并用EtOAcx2萃取。将萃取物合并，干燥Na2SO4，浓缩，并在真空中干燥，得到粗A。LCMS-ESI+mz:[Μ+Η]+591·59。给在CH2Cl25mL中的粗A1.38mmol中加入在二噁烷（5mL中的4NHC1。在室温下2小时之后，将混合物浓缩至干。将其与甲苯共蒸发一次，并在真空中干燥，得到粗B。在50°C的浴中，搅拌40分钟在无水Me0H15mL中的B1.38mmol+0.442mmol和DBU3mL，Ilmmol。浓缩该混合物。通过使用0-20%的MeOHDCM作为洗脱液的快速色谱80g柱）纯化残余物，得到98-iLLCMS-ESrmz:[M+H]+理论值：C23H22F2N2O5:444.15;实测值：445.3690%,431.1810%〇[1265]步骤9、10和11[1266]使用类似于实施例41的方法，进行其余步骤，得到期望的化合物98JH-NMR400MHz，氯仿-dSl〇.29d，J=6.1Hz，lH，8.34s，1H，6.65dd，J=8.7,7.5Hz，2H，4.83s,lH,4.72-4.58m,2H,4.36-4.10m,2H,4.05tJ=11.5Hz,1H,2.97d,J=4.4Hz,1H,2.49-2.08m，3H,2.12-1.94m，lH9F-NMR376MHz,氯仿-1δ-92·08—93.57m,IF,-108.92ddd,J=15.1,8.8,6.3Hz,lF,-109.30—110.65m,IF,-112.16p,J=7·3Hz,2F·LCMS-ESI+mz:C2IHi6F5N3O4的[M+H]+理论值:469·11;实测值:470·23。[1267]实施例99[1268]化合物99的制备[1269]IR，3S，4R，12aR-7-羟基-3-甲基-6，8-二氧代-N-2，4，6-三氟苯甲基-1，2，3，4,6,8，12，12a-八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[l，2-a:l’，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[1272]步骤I[1273]在TC下，向99-Alg，3.71mmol在THF20mL中的搅拌溶液中滴加Tebbe试剂在甲苯中0.5M，14.85mL，7.42mmol的溶液。在加入之后，将褐色溶液慢慢地升温至室温，并在室温下搅拌2小时。在0°C下，通过加入饱和的NaHCO3溶液小心地淬灭反应，并在室温下搅拌该混合物15分钟。该混合物过滤通过硅藻土，并用乙醚和DCM1:1洗涤滤饼两次。在分离各层之后，将有机层合并，在真空中浓缩，并通过用0_50%Et0Ac己烷的硅胶上的柱色谱柱纯化该残余物，得到99-B。1H-NMR400MHz，氯仿-dδ5·06dt，J=48·6，2·6Hz，1H，4·73d，J=7.OHz，1H,4.42d，J=61.8Hz，lH,3.81d，J=48.2Hz，lH,3.73d，J=I·6Ηζ，3Η，2.74dd,J=9.4,4.4Hz,lH,2.38ddtJ=13.5,4.5,2.5Hz,1H,2.18-2.06m,1H,1.99dt,J=10.2,2.4Hz,lH,1.58s,lH,1.42d,J=25.5Hz,9H.LCMS-ESI+mz:Ci4H2iN〇4的[M+H]+理论值:267.15;实测值:267.65。[1274]步骤2[1275]在H2气氛下，搅拌99-B675mg,2·506mmo1和20%PdOH2C500mg在EtOH50mL中的混合物。将该混合物通过硅藻土过滤，并浓缩滤液，得到99-C。1H-NMR400MHz，氯仿-d54.23-3.99m,lH,3.77-3.64m,4H,2.55d,J=4.8Hz,1H,2.14-1.86m,3H,1.42dJ=24.2Hz,9H,0.96d,J=6.6Hz,3H,0.85dddJ=12.5,4.8,2.4Hz,1H.LCMS-ESI+mz:CwH23NO4的[M+H]+理论值：269·16;实测值：269·69。[1276]步骤3[1277]在〇°：下，搅拌在1'册（2〇11^中的99-：67〇11^，2.488111111〇1，同时加入在1'册3.71^，7.46mmol中的2.OMLiBH4。使该混合物升温至室温，并搅拌4小时。用冰淬灭反应混合物，并用EtOAc和饱和的NH4Cl稀释放出一些H2。在分离两相之后，将有机级分用盐水洗涤，干燥Na2SO4并浓缩。将粗醇99-D按照原样用于下一步中。LCMS-ESI+mz:C13H23NO3的[M+H]+理论值:241.17;实测值:241.76。[1278]步骤4和5[1279]使用类似于实施例41中的步骤，进行步骤4和5,得到99-FICMS-ESI+mz:C13H24N2O2的[M+H]+理论值：240.18;实测值：241.2。[1280]步骤6、7和8[1281]使用类似于实施例41中的步骤，进行步骤6、7和8,得到gg-GlCMS-ESI+Onz:GmH26N2O5的[M+H]+理论值:422·18;实测值:423·21。[1282]步骤9、10和11[1283]使用类似于实施例41的方法，进行其余步骤，得到期望的化合物99JH-NMR400MHz，氯仿_1δ11·71s，1H，10.36t，J=5.7Hz，lH，8.28s，1H，6.63t，J=8.1Hz，2H,4.63t,J=5.4Hz,3H,4.12ddJ=12.3,3.5Hz,1H,3.83tJ=12.3Hz,1H,3.67ddJ=12.3,3.4Hz,1H,2.64-2.52m,1H,2.30ddqJ=10.5,7.2,3.6Hz,1H,2.13td,J=12.1,4.4Hz,lH,1.82-1.63m,2H,1.24d,J=3.3Hz,1H,1.04d,J=6.9Hz,4H,0.90-0.79m,lHO19F-NMR376MHz,氯仿-dδ-109·20ddd,J=15.0,8.8,6.2Hz,-112.03t,J=7·0Hz·LCMS-ESI+mz:C22H2QF3N3O4的[M+H]+理论值:447·14;实测值:448·32。[1284]实施例100[1285]化合物100的制备[1286]IR，4R，12aS-N-2，4-二氟苯甲基-7-羟基-6，8-二氧代-I，2，3，4，6，8，12，12a-八氢-1，4-桥亚乙基ethano二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[1289]步骤1[1290]给100-1^的圆底烧瓶中装入在1'册2011^中的10042.^，7.8111111〇1。将反应混合物冷却至0°C。慢慢地加入硼烷二甲基硫醚在THF中2N，17.6mL。然后，在室温下，搅拌反应混合物过夜。将该反应混合物冷却回〇°C。滴加甲醇SmL以淬灭反应。在浓缩之后，通过使用己烷-EA作为洗脱液的CombiFlash40g柱，使用的柱体纯化残余物，得到100-8。^1^-ESI+mz:[M+H]+实测值:242。[1291]步骤2[1292]给IOOnL的圆底烧瓶中装入在THF30mL中的100-B1.8g，7.4mmo1、三苯基膦4.3g,16.2mmol和邻苯二甲酰亚胺（I·8g,12.2mmol。然后，将反应混合物冷却至0°C，同时搅拌。向反应混合物中慢慢地加入DIAD3.2mL，16.2mmol。在室温下搅拌反应混合物过夜。在浓缩之后，通过使用己烧-EA作为洗脱液的CombiFlash80g柱，使用的柱体纯化残余物，得到1〇〇-：。1^1^451+1112:[]\1+!1]+实测值:371。[1293]步骤3[1294]向100-C2.5g，6.8mmol在Et0H50mL中的溶液中加入一水合肼（1.7mL。将反应混合物加热至70°C，同时搅拌3小时。在过滤除去固体之后，浓缩滤液，得到100-DICMS-ESI+mζ:[M+H]+实测值:241。[1295]步骤4[1296]给100-mL的圆底烧瓶rbf中装入在乙醇（30mL中的100-D1.6g，6.7mmol和100-E2.3g，6.7mmol。向反应混合物中加入在水30mL中的碳酸氢钠（1.2g，1.4mmol。然后，在室温下搅拌该反应混合物过夜。将该混合物用EA200mL稀释，并用水2x洗涤。用EAIx萃取水性级分，并将有机级分合并，干燥Na2SO4并浓缩。将粗100-F用于下一步中而无需进一步纯化。LCMS-ESI+mz:[M+H]+实测值:569。[1297]步骤5[1298]给1001^的吐€中装入在41^!1：1二噁烷（3811^中的10043.78,6.5111111〇1。然后，在室温下，搅拌反应混合物1小时。在浓缩之后，得到3.2g的中间体。将该中间体和DBU5.Ig，33.8mmol溶于甲苯IOOmL中。将该反应混合物加热至110°C，同时搅拌1小时。在浓缩之后，通过使用己烷-EA作为洗脱液的CombiFlash80g柱，使用的柱体纯化残余物，得到IOO-Gc3LCMS-ESrmz:[M+H]+实测值:423。[1299]步骤6[1300]在1001^的4€中装入在1'册（2011^和]\^0!120111〇中的100-62.^，4.7111111〇1。向反应混合物中加入INKOH18.9mL。然后，在室温下搅拌反应混合物1小时，通过加入INHCl18.9mL将反应混合物酸化。在浓缩之后，将残余物与甲苯3x共蒸发。将粗酸0.28g，0.72mmol、2,4_二氟苯甲胺（0.2g，1.44mmol、N，N-二异丙基乙胺（DIPEA0.47g，3.6mmol和HATU0.55g，1.44mmol溶于DCM20mL中。在室温下，搅拌该反应混合物2小时。将该混合物用EAIOOmL稀释，并用饱和的NaHCO32x、饱和的NH4Cl2x洗涤，并经Na2SO4干燥。在浓缩之后，通过用己烷-EtOAc的硅胶上的柱色谱纯化粗物质，得到100-!LLCMS-ESI+mz:[M+H]+实测值:520。[1301]步骤7[1302]给5〇1^的外€中装入在了?六51^中的10〇-!10.368,0.69111111〇1。在室温下，搅拌反应混合物30分钟。在浓缩之后，通过用EtOAc-MeOH的硅胶上的柱色谱纯化粗物质，得到化合物100H-NMR400MHz，氯仿-1312.25111，1!1，10.47^=5.9抱，1!1，8.308，1!1，7.58-7.29m,lH,6.98-6.50m,2H,4.62ddJ=14.8,4.9Hz,3H,4.22t,J=12.2Hz,1H,4·14-4·07m,1H,3·96dd,J=12·2,3·IHz,1H,2·26-1·44m,9HC319F-NMR376MHz,氯仿-dδ-112·38t,J=7·7Hz,-114·78q,J=8·5Hz。LCMS-ESI+mz:实测值：430。[1303]实施例101[1304]化合物101的制备[1305]IR，4R，12aS-7-羟基-6，8-二氧代-N-2，4，6-三氟苯甲基）-1,2,3,4,6,8,12，12a-八氢-I，4-桥亚乙基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[1307]步骤I[1308]给1001^的外€中装入在1'册2111〇和]^0!12111〇中的101-厶0.38,0.72111111〇1。向反应混合物中加入INKOH2.ImL。然后，在室温下搅拌该反应混合物1小时。通过加入INHCl2.ImL将反应混合物酸化。在浓缩之后，将残余物与甲苯3x共蒸发。将粗酸0.72mmo1、2，4，6-三氟苯甲胺（0·23g，1·44mmoI、N，N-二异丙基乙胺DIPEA0·47g，3·6mmo1和HATU0.55g，1.44mmol溶于DCM20mL中。在室温下，搅拌该反应混合物2小时。将该混合物用EAIOOmL稀释，用饱和的NaHCO32x、饱和的NH4Cl2x洗涤，并经Na2SO4干燥。在浓缩之后，通过用己烷-EtOAc的硅胶上的柱色谱纯化粗物质，得到IOl-Bt3LCMS-ESrmz:[M+H]+实测值：538。[1309]步骤2[1310]给50-1^的外€中装入在了?六51^中的101-80.368,0.67111111〇1。在室温下，搅拌反应混合物30分钟。在浓缩之后，通过用EtOAc-MeOH的硅胶上的柱色谱纯化粗物质，得到化合物IOlt31H-NMRGOOMHz,氯仿-1312.118，1!1，10.40^=5.8抱，1!1，8.288，1!1，6.91-6.39m,2H,4.62ddd,J=25.0,6.5,2.8Hz,3H,4.21t,J=12.2Hz,1H,4.09ddJ=12·5,3·0Ηζ，1Η，3.93dd，J=12.2,3.1Hz，lH,2.35-1.39m，9H.19F匪1?3761抱，氯仿-dδ-112·38t，J=7·7Hz，-114·78q，J=8·5Hz。LCMS-ESI+mz:实测值：448。[1311]实施例102[1312]化合物102的制备[1313]lS，4S，12aR-7-羟基-6,8-二氧代-N-2,4,6-三氟苯甲基）-1，2,3,4,6,8，12，12a-八氢-1，4-桥亚乙基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[1316]步骤I[1317]给100-1^的圆底烧瓶中装入在1'册2011^中的10242.^，7.8111111〇1。将反应混合物冷却至O°C。慢慢地加入硼烷二甲基硫醚在THF中2N，17.6mL。然后，在室温下，搅拌反应混合物过夜。将该反应混合物冷却回〇°C。滴加甲醇SmL以淬灭反应。在浓缩之后，通过使用己烷-EA作为洗脱液的CombiFlash40g柱，使用的柱体纯化残余物，得到102-8。^1^-ESI+mz:[M+H]+实测值:242。[1318]步骤2[1319]给100-mL的rbf中装入在THF30mL中的102-BI·8g，7·4mmol、三苯基膦4·3g，16.2mmol和邻苯二甲酰亚胺（I.8g,12.2mmol。然后，将反应混合物冷却至0°C，同时搅拌。向反应混合物中慢慢地加入DIAD3.2mL，16.2mmol。在室温下搅拌反应混合物过夜。在浓缩之后，通过使用己烷-EA作为洗脱液的CombiFlash80g柱，使用的柱体纯化残余物，得到H^-Cc3LCMS-ESrmz:[M+H]+实测值：371。[1320]步骤3[1321]向102-C2.5g，6.8mmol在Et0H50mL中的溶液中加入一水合肼（1.7mL。将反应混合物加热至70°C，同时搅拌3小时。在过滤除去固体之后，浓缩滤液，得到H^-Dt3LCMS-ESI+mζ:[M+H]+实测值:241。[1322]步骤4[1323]给1001^的4€中装入在乙醇（3011^中的102-01.68,6.7111111〇1和10242.38，6.7mmol。向反应混合物中加入在水30mL中的碳酸氢钠（I.2g,1.4mmol。然后，在室温下搅拌该反应混合物过夜。将该混合物用EA200mL稀释，并用水2x洗涤。用EAIx萃取水性级分，将有机级分合并，干燥Na2SO4并浓缩。粗物质102-F用于下一步中而需进一步纯化。LCMS-ESI+mz:[M+H]+实测值:569。[1324]步骤5[1325]给10〇1^的吐€中装入在41^!1：1二噁烷（3811^中的10243.78,6.5111111〇1。然后，在室温下，搅拌反应混合物1小时。在浓缩之后，得到3.2g的中间体。将该中间体和DBU5.Ig，33.8mmol溶于甲苯IOOmL中。将该反应混合物加热至110°C，同时搅拌1小时。在浓缩之后，通过使用己烷-EA作为洗脱液的CombiFlash80g柱，使用的柱体纯化残余物，得到H^-Gc3LCMS-ESrmz:[M+H]+实测值:423。[1326]步骤6[1327]在1001^的外€中装入在1'册2111〇和]^0!12111〇中的102-60.38,0.72111111〇1。向反应混合物中加入INKOH2.ImL。然后，在室温下搅拌反应混合物1小时。通过加入INHCl2.ImL将反应混合物酸化。在浓缩之后，将残余物与甲苯3x共蒸发。将粗酸0.72mmo1、2，4，6-三氟苯甲胺（0·23g，1·44mmoI、N，N-二异丙基乙胺DIPEA0·47g，3·6mmo1和HATU0.55g，1.44mmol溶于DCM20mL中。在室温下，搅拌反应混合物2小时。将该混合物用EAIOOmL稀释，用饱和的NaHCO32x、饱和的NH4Cl2x洗涤，并且经Na2SO4干燥。在浓缩之后，通过用己烷4切八〇的硅胶上的柱色谱纯化粗物质，得到102-!1。^1^431+1112:[1+扣+实测值:538。[1328]步骤7[1329]给50-1^的外€中装入在丁?六51^中的102-!10.368,0.67111111〇1。在室温下，搅拌反应混合物30分钟。在浓缩之后，通过用EtOAc-MeOH的硅胶上的柱色谱纯化粗物质，得到化合物102。咕-匪1?4001抱，氯仿-1312.138，1!1，10.40^=5.8!^，1!1，8.288，1!1，6.64t,J=8.lHz,2H,4.89-4.41m,3H,4.22t,J=12.2Hz,1H,4.09ddJ=12.3,3.IHz,1H，3.95dd，J=12.1，4.1Hz，lH,2.45-1.60m，9H.19F-NMR376MHz，氯仿-1δ-1〇9·26ddd,J=15.1，8·8,6·3Ηζ,-111.99t，J=6.9Hz.LCMS-ESI+mz:实测值：448。[1330]实施例103[1331]化合物103的制备[1332]IR，4R，12aR-2，3-二氟-7-羟基-6，8-二氧代-N-2，4，6-三氟苯甲基-1，2，3，4，6，8，12，12a-八氢-1，4-桥亚甲基二吡啶并[I，2-a:Γ，2’-d]吡嗪-9-甲酰胺[1333][1334]步骤1[1335]在干冰丙酮浴中，将（11?，31?，41?，51?，63-5,6-二羟基-2-以3-1-苯基乙基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-羧酸甲酯2.Og，6.9mmol在DCM27mL中的溶液冷却至-78°C。经由塑料尖头移液管plastictippedpipette向该溶液中加入DAST2.18mL,16.48mmol。在-78°C下，搅拌该溶液30分钟，其后将其从所述浴中移出，慢慢地升温至室温，并在室温下搅拌1小时。经由塑料尖头移液管，通过将反应混合物慢慢地加入饱和的碳酸氢钠（150mL的搅拌溶液中淬灭反应。分离各层，并用二氯甲烷反萃取水层。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱7-28%乙酸乙酯己烷纯化粗产物，得到103-A。1H-NMR400MHz，氯仿-dδ7·43-7·16m，5H,5.01-4.60m，2H，3.85q，J=7.1，6·6Ηζ，1Η,3.55s，2H,3.53-3.42m，2H,2.76dq，J=5.1，2·0Ηζ，1Η,2.19-2.07m，lH,2.03-1.88m，lH，1.39d，J=6.7Hz，3H。[1336]步骤2和3[1337]向103-厶0.968,3.24111111〇1在乙醇（36.0111^和1.251!1：1-乙醇（4.09111〇中的溶液中加入20%Pd0HC1.14g,1.62mmol，在氢气氛下，搅拌该悬浮液22小时。在通过娃藻土过滤之后，用EtOH洗涤滤饼，在真空中浓缩滤液至干，得到粗脱保护的产物，其假定为3.24mmol用于下一步中。LCMS-ESI+mz:[M+H]+理论值：C8Hi2F2N〇2:192.08;实测值：192.IlO0[1338]向在2-甲基四氢呋喃32.43mL中的粗残余物0.62g，3.24mmol和二碳酸二叔丁酯（1.068,4.86_31中加入1'1，1'1-二异丙基乙胺0.561111^〇1]1〇1。在完成时，将反应混合物用水稀释，萃取到EtOAc2x中，并用水洗涤有机级分，合并，干燥Na2SO4并浓缩。通过二氧化硅柱色谱（0-55%EtOAc己烷）纯化残余物，得到103-B。1H-匪R400MHz，氯仿-155.12-5.01m,lH,4.92s,lH,4.49s,lH,4.14dJ=14.7Hz,1H,3.75s,3H,2.91s,lH,2·24-1·98m,2H,I·47s,5H,I·38s,5H·LCMS-ESI+mz:[M+H]+理论值：C13H2QF2NO4:292.13;实测值：291.75。[1339]步骤4[1340]在冰浴中搅拌103-B0.68g，2.33mmol在THF15mL中的溶液，同时加入在THF4.65mL中的I.OMLiBH4，并在0°C下搅拌得到的混合物30分钟，此时通过TLC显示完成。用水0.3mL小心地处理反应混合物，然后用NaOH〜15%，3.5M，0.3mL处理，接着最后用另外的水〇.9mL处理。在室温下，搅拌该混合物15分钟，并过滤形成的ppt，用乙醚洗涤，并浓缩上清液，得到103-C。1H-匪R400MHz，氯仿-dδ4·83s，1H，4·56d，J=10·5Hz，1H，4·37s，lH,3.78-3.47m，3H,2.76s，lH,2.36-2.18m，lH,2.17-1.98m，lH,1.55s，lH，1.48s，9H。[1341]步骤5和6[1342]将103-C0·59g，2·25mmol、邻苯二甲酰亚胺0·53g，3·6mmol和三苯基膦（I·3g，4.95mmo1在THFIImL中的混合物在冰浴中冷却。加入偶氮二羧酸二异丙酯（0.97mL，4.95mmol。然后，使该混合物升温至室温，并搅拌14小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶于乙醚中，搅拌1小时，然后过滤出固体，并浓缩滤液。通过二氧化硅柱色谱（10-31-91%EtOAc己烷）纯化残余物，得到保护的氨基化合物（假定2.25mmol的产物）ICMS-ESI+mz:C2QH23F2N2〇4的[M+H]+理论值：393·15;实测值：392·77。[1343]在60°C下，搅拌保护的氨基化合物（0.88g，2.25mmol和水合肼（0.46mL，9.52mmol在乙醇22mL中的溶液2小时。将反应混合物在冰浴中冷却，加入乙醚（IOmL，并搅拌该混合物30分钟。过滤出形成的固体，并在真空下浓缩滤液至干，得到103-D。1H-匪R400MHz，氯仿-1δ5·17-4·61m，2H，4.37s，lH，3.80s，lH,3.11-2.77m，lH,2.01s，2H,1.87s,lH,1.83d,J=7.4Hz,lH,1.46s,9H,1.30d,J=6.4Hz,1H,1.27dJ=6·3Hz,3H·LCMS-ESI+mz:Ci2H20F2N2O2的[M+H]+理论值：263·15;实测值：262·86。[1344]步骤7、8和9[1345]以类似于化合物60的方法，使用103-D代替41-E，和使用（2,4,6-三氟苯基）甲胺代替（2,3_二氯苯基）甲胺，制备化合物103。产生单一非对映异构体。氟的立体化学未知。1H-NMR400MHz,氯仿-dδ8·08s，lH,6.46-6.27m，2H,4.95d，J=53.5Hz，lH,4.65d,J=54.9Hz,1H,4.45s,lH,4.33d,J=5.6Hz,2H,3.84t,J=3.6Hz,2H,2.75s,lH,2.28p,J=1.9Hz,2H,2.20s,lH,1.91dd,J=33.3,15.2Hz,1H,0.95s,lH.LCMS-ESI+mz:C21HnF5N3O4的[M+H]+理论值:470·11;实测值：·470·13。[1346]抗病毒测定[1347]实施例104[1348]在MT4细胞中的抗病毒测定[1349]对于使用MT4cells的抗病毒测定，在384孔测定板的各孔中，将0.4yL的189X测试浓度的在DMSO中3-倍连续稀释化合物加入到40yL的细胞生长培养基RPMI1640,10%FBS，1%青霉素链霉素，1%L-谷氨酰胺，1%HEPES中（10种浓度），一式四份。[1350]将ImL等分试样的2X106MT4细胞在37°C下以25yLMT4的细胞生长培养基（模拟感染或新鲜1:250稀释的HIV-IIIb浓缩ABI储液对于MT4细胞为0.004m.〇.i.分别预感染1小时和3小时。将感染的和未感染的细胞稀释在细胞生长培养基中，并向测定板的各孔中加入35yL的2000个对于MT4细胞。[1351]然后，将测定板在37°C的培养箱中培养。在培养5天之后，将25yL的2X浓缩的Ce11Titer-Glο™试剂（目录#G7573,PromegaBiosciences，Inc·,Madison，WI加入到测定板的各孔中。通过在室温下培养2-3分钟进行细胞溶解，然后使用Envision读数器PerkinElmer读取化学焚光。[1352]在该测定中，本发明的化合物证实抗病毒活性，如下表1所述。因此，本发明的化合物可以用于治疗HIV病毒的增殖、治疗AIDS、或延迟AIDS或ARC症状的发作。[1353]表1[1358][1359]实施例105[1360]人PXR活化测定[1361]荧光素酶报告基因测定:将稳定转化的肿瘤细胞系DPX2铺板在96孔微量滴定板上。DPX2细胞具有人PXR基因（NR112和连接在人CYP3A4基因中鉴别的两个启动子的荧光素酶报告基因，即XREM和PXRE。将细胞用六种浓度的各种化合物0.15〜50μΜ处理，并培养24小时。测定活细胞的数量并评价报告基因的活性。阳性对照：6种浓度0.1〜20μΜ的利福平。相对于10或20μΜ的RIF的最大倍数诱导的％Emax为根据下述等式的试验化合物的理论值，其调整用于DMSO背景：％Emax=倍数诱导-IARIF-I的最大倍数诱导）X100%。[1362]表2[1363][1365][1366]实施例106[1367]OCT2抑制测定[1368]在从0.014μΜ至ΙΟμΜ的7种浓度的野生型和OCT2-转染的MDCKII细胞中进行模型基质14C-四乙铵TEA被测试化合物的0CT2介导的摄取的剂量依赖性抑制的研究。[1369]将MDCKII细胞在设定37°C、90%湿度和5%⑶2的培养箱中维持具有l%Pen3廿6口、10%胎牛血清和0.2511^11^潮霉素11781'〇1117^1113的最小必需培养基]\^1〇中。在测定之前24小时，将含有5mM丁酸钠的培养基加入到在烧瓶中的MDCKII细胞中，并使细胞生长至80-90%融合。在测定当天，将细胞进行胰蛋白酶处理且再悬浮在Krebs-Henseleit缓冲液KHB，pH7.4,在5X106百万细胞mL中。在加入测试化合物或基质之前，将细胞在测定板中预培养15分钟。[1370]将测试化合物连续稀释在DMSO中，然后掺入2yL至0.4mL含有野生型或0CT2-转染的细胞的KHB缓冲液中，并培养10分钟。加入0.ImL在KHB缓冲液中的ΙΟΟμΜ14C-TEA在混合之后20μΜ最终浓度开始测定。TEA的浓度是基于Km。在培养10分钟之后，加入0.5mL冰冷的IXPBS缓冲液淬灭测定混合物。然后，将样品以IOOOrpm离心5分钟，并移除上清液。用冰冷的I3BS重复冲洗步骤4次。最后，用0.2NNaOH将细胞团块溶解，并在室温下静置至少30分钟以确保完全溶解。然后，在液体闪烁计数器上对样品计数并使用dpm计数进行下述计算。抑制％计算如下：抑制％=[1-{[0CT2]i_[WT]ni}{[0CT2]ni-[WT]ni}]*100，其中分别地，[0CT2]i代表0CT2细胞在测试化合物存在下的dpm计数，[0CT2]ni代表0CT2细胞在测试化合物不存在下的dpm计数，和[WT]ni代表野生型细胞在测试化合物不存在下的dpm计数。[1371]表3[1374]表1、2和3中的数据表示每种化合物的各自测定的随时间的平均值。对于某些化合物，该计划的期间已进行了多次测定。因此，表1、2和3中报道的数据包括在优先权文件中报道的数据，以及来自介入期间所进行的测定的数据。[1375]实施例107[1376]口服或静脉内给药至比格犬之后的药代动力学分析[1377]在静脉内或口服给药至比格犬之后，对各种测试化合物进行药代动力学分析。[1378]对于静脉内给药化合物的药代动力学分析，将测试化合物配制在5%乙醇、55%PEG300和40%水中以0.lmgmL用于IV输液。对于口服给药的化合物的药代动力学分析，将测试化合物配制在〇.1%吐温20、0.5%HPMCLV100在DiWater中的水悬浮液中，以lmgkg。[1379]每个药物组由3只雄性、成年non-naive纯种比格犬组成。在给药时，动物称重在10至13kg之间。在剂量给药前和剂量给药后长达4小时，将动物禁食过夜。对于静脉内给药研究，通过静脉内输注30分钟将测试制品给药至动物。根据每只动物的体重调节输注速率，以递送0.5mgkg的剂量。对于口服给药的研究，根据每只动物的体重给药测试制品以递送lmgkg的剂量。[1380]对于静脉内给药的化合物的药代动力学分析，在剂量给药后0、0.250、0.483、0·583、0·750、1·00、1·50、2·00、4·00、8·00、12·0和24.0小时从各动物采集连续静脉血样各自约ImL。将血样收集到含有作为抗凝剂的EDTA-K2的Vacutainer™管中，并立即置于湿冰上直到对于血浆进行离心。使用LCMSMS方法测量血浆中测试化合物的浓度。将IOOyL的各血浆样品的等分试样加入到干净的96孔板中，并加入400yL的冷乙腈内标准溶液ACNISTD中。在蛋白质沉淀之后，将IlOyL的上清液的等分试样转移到干净的96孔板中，并用300yL的水稀释。将25yL的上述溶液的等分试样注入到利用HypersilGoldC18HPLC柱50X3.0mm，5ym;Therm〇-HypersilPart#25105_053030的TSQQuantumUltraLCMSMS系统中。使用Agilent1200系列二元栗（PNG1312ABinPump用于洗脱和分离，并使用HTSPal自动采样器LEAPTechnologies,Carrboro,NC用于样品注射。以选择性反应监测模式使用TSQQuantumUltra三重四极质谱仪ThermoFinnigan，SanJose,CA。使用两个流动相进行液相色谱:流动相A含有在2.5mM甲酸铵水溶液中的1%乙腈，pH3.0;以及流动相B含有在IOmM甲酸铵中的90%乙腈，pH4.6。在血浆浓度-时间数据上进行非室药代动力学分析。将得到的数据显示在表4的前3列中。在表4中，CL指清除率，其表征药物从血浆清除的速率。药物清除率越低，体内消除半衰期越长。Vss指分布的稳态体积，并指示药物分布于组织中有多好。Vss越大，体内消除半衰期越长。MRT指平均滞留时间，其是分子存在于体内的平均时间的量度。[1381]对于口服给药的化合物的药代动力学分析，在剂量给药后0、0.25、0.50、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0和24.0小时从各动物采集连续静脉血样各自约0.3mL。以类似于上述静脉研究的方式，收集血样、制备并分析。对血浆浓度-时间数据进行非室药代动力学分析。得到的数据显示在表4的最后3列。在表4中，F%指口服生物利用度。Cmadg在给药之后化合物的峰血浆浓度。AUC指曲线下面积，且是所示化合物的总血浆暴露的量度。[1382]表4[1383][1384]将在本说明书中提及的所有美国专利、美国专利申请公布、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物以其与本说明书不矛盾的程度全文并入本文作为参考。[1385]根据前述，应当理解，尽管本文为了示例目的已经描述了本发明的特定实施方案，但是可以在没有背离本发明的精神和范围下进行各种修饰。因此，本发明不限于除了所附权利要求书的部分。

权利要求：1.具有下式⑴的化合物：或其立体异构体或可药用盐，其中：X为-O-;W为-CHZ2-;其中Z1和Z2结合在一起形成-L-，其中L为-CRa2CRa2_;Z4为-CH2-;Y1和Y2各自独立地为氢、烷基或卤代烷基；R1为被一至三个卤素取代的苯基;和每个Ra独立地为氢、卤素、轻基或Ci-4烧基。2.权利要求1的化合物，具有下式II-A:其中X、L和R1如权利要求1所定义。3.权利要求1-2中任一项的化合物，其中每个Ra为氢。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中Y1和Y2各自独立地为氢、甲基或三氟甲基。5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R1被三个卤素取代。6.权利要求5的化合物，其中R1为2，4，6-三氟苯基或2，3，4-三氟苯基。7.权利要求6的化合物，其中R1为2，4，6-三氟苯基。8.权利要求1的化合物，选自：：9.化合物，其为：10.药物组合物，包括化合物：或其可药用盐和可药用载体、稀释剂或赋形剂。11.药物组合物，包括权利要求1-9中任一项的化合物或其立体异构体或可药用盐和可药用载体、稀释剂或赋形剂。12.权利要求10或11的药物组合物，进一步包括一种或多种另外的治疗剂。13.权利要求12的药物组合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂为抗HIV剂。14.权利要求13的药物组合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶的HIV非核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂、及其组合。15.—种治疗患有感染或处于患有感染的风险中的人的HIV感染的方法，其通过向所述人给药治疗有效量的权利要求1-9中任一项的化合物或权利要求10-14的药物组合物。16.权利要求1-9中任一项的化合物或权利要求10-14的药物组合物用于治疗患有感染或处于患有感染的风险中的人的HIV感染的用途。17.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其可药用盐，用于医学治疗。18.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其可药用盐，用于治疗性治疗HIV感染。

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