申请/专利权人：法国施维雅药厂;诺华股份有限公司

申请日：2018-06-21

公开（公告）日：2020-04-17

公开（公告）号：CN111032050A

主分类号：A61K31/519(20060101)

分类号：A61K31/519(20060101);A61K31/5377(20060101);A61K31/55(20060101);A61P35/00(20060101);A61K45/06(20060101)

优先权：["20170906 EP 17189550.1","20170622 US 62/523,389"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.01.19#授权;2020.07.14#实质审查的生效;2020.04.17#公开

摘要：包含Mcl‑1抑制剂和第二抗癌剂的组合，其中第二抗癌剂选自蒽环化合物、阿糖胞苷和低甲基化剂，以及其组合物和用途。

主权项：1.组合，其包含：a式I的Mcl-1抑制剂: 其中：◆D表示环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，◆E表示呋喃基、噻吩基或吡咯基环，◆X1、X3、X4和X5彼此独立地表示碳原子或氮原子，◆X2表示C-R26基团或氮原子，◆表示环是芳族的，◆Y表示氮原子或C-R3基团，◆Z表示氮原子或C-R4基团，◆R1表示卤素原子、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C2-C6链烯基、直链或支链C2-C6炔基、直链或支链C1-C6多卤代烷基、羟基、羟基C1-C6烷基、直链或支链C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、氰基、硝基、-Cy8、-烷基C0-C6-NR11R11’、-O-烷基C1-C6-NR11R11’、-O-烷基C1-C6-R12、-CO-OR11、-O-CO-R11、-CO-NR11R11’、-NR11-CO-R11’、-NR11-CO-OR11’、-烷基C1-C6-NR11-CO-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基C1-C6，◆R2、R3、R4和R5彼此独立地表示氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C2-C6链烯基、直链或支链C2-C6炔基、直链或支链C1-C6多卤代烷基、羟基、羟基C1-C6烷基、直链或支链C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、氰基、硝基、-烷基C0-C6-NR11R11’、-O-Cy1、-烷基C0-C6-Cy1、-链烯基C2-C6-Cy1、-炔基C2-C6-Cy1、-O-烷基C1-C6-NR11R11’、-O-烷基C1-C6-R12、-CO-OR11、-O-CO-R11、-CO-NR11R11’、-NR11-CO-R11’、-NR11-CO-OR11’、-烷基C1-C6-NR11-CO-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基C1-C6，或者R1、R2、R2、R3、R3、R4、R4、R5对的取代基与携带它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解得到的环可以被1至2个选自卤素、直链或支链C1-C6烷基、-烷基C0-C6-NR11R11’、-NR13R13’、-烷基C0-C6-Cy1或氧代的基团取代，◆R6和R7彼此独立地表示氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C2-C6链烯基、直链或支链C2-C6炔基、直链或支链C1-C6多卤代烷基、羟基、直链或支链C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、氰基、硝基、-烷基C0-C6-NR11R11’、-O-烷基C1-C6-NR11R11’、-O-Cy1、-烷基C0-C6-Cy1、-链烯基C2-C6-Cy1、-炔基C2-C6-Cy1、-O-烷基C1-C6-R12、-CO-OR11、-O-CO-R11、-CO-NR11R11’、-NR11-CO-R11’、-NR11-CO-OR11’、-烷基C1-C6-NR11-CO-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基C1-C6，或者当接枝到两个相邻碳原子时，R6、R7对的取代基与携带它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解得到的环可以被选自直链或支链C1-C6烷基、-NR13R13’、-烷基C0-C6-Cy1或氧代的基团取代，◆W表示-CH2-基团、-NH-基团或氧原子，◆R8表示氢原子、直链或支链C1-C8烷基、-CHRaRb基团、芳基、杂芳基、芳基烷基C1-C6基团或杂芳基烷基C1-C6基团，◆R9表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C2-C6链烯基、直链或支链C2-C6炔基、-Cy2、-烷基C1-C6-Cy2、-链烯基C2-C6-Cy2、-炔基C2-C6-Cy2、-Cy2-Cy3、-炔基C2-C6-O-Cy2、-Cy2-烷基C0-C6-O-烷基C0-C6-Cy3、卤素原子、氰基、-CO-R14或-CO-NR14R14’，◆R10表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C2-C6链烯基、直链或支链C2-C6炔基、芳基烷基C1-C6基团、环烷基烷基C1-C6基团、直链或支链C1-C6多卤代烷基或-烷基C1-C6-O-Cy4，或者当接枝到两个相邻碳原子时，R9、R10对的取代基与携带它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，◆R11和R11’彼此独立地表示氢原子、任选取代的直链或支链C1-C6烷基或-烷基C0-C6-Cy1，或者R11、R11’对的取代基与携带它们的氮原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，除了氮原子之外其还可以包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解所述的氮可以被1-2个代表氢原子或者直链或支链C1-C6烷基的基团取代，并且应当理解可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘代的，◆R12表示-Cy5、-Cy5-烷基C0-C6-O-烷基C0-C6-Cy6、-Cy5-烷基C0-C6-Cy6、-Cy5-烷基C0-C6-NR11-烷基C0-C6-Cy6、-Cy5-Cy6-O-烷基C0-C6-Cy7、-Cy5-烷基C0-C6-O-烷基C0-C6-Cy9、-Cy5-烷基C0-C6-Cy9、-NH-CO-NH-R11、-Cy5-烷基C0-C6-NR11-烷基C0-C6-Cy9、-CO-NR11R11’、-NR11R11’、-OR11、-NR11-CO-R11’、-O-烷基C1-C6-OR11、-SO2-R11、-CO-OR11、所定义的铵可以以两性离子形式存在或具有一价阴离子抗衡离子，◆R13、R13’、R14和R14’彼此独立地表示氢原子或者任选取代的直链或支链C1-C6烷基，◆Ra表示氢原子或者直链或支链C1-C6烷基，◆Rb表示-O-CO-O-Rc基团、-O-CO-NRcRc’基团或-O-POORc2基团，◆Rc和Rc’彼此独立地表示氢原子、直链或支链C1-C8烷基、环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基，或者Rc、Rc’对的取代基与携带它们的氮原子一起形成由5至7个环成员组成的非芳族环，除了氮原子之外其还可以包含1至3个选自氧和氮的杂原子，应当理解所述的氮可以被代表直链或支链C1-C6烷基的基团取代，◆Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Cy5、Cy6、Cy7、Cy8和Cy10彼此独立地表示环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，◆Cy9表示或者Cy9表示杂芳基，其被选自以下的基团取代：-O-POOR202；-O-POO-M+2；-CH2p-O-CHR18-CHR19-Oq-R20；羟基；羟基C1-C6烷基；-CH2r-U-CH2s-杂环烷基；或-U-CH2q-NR21R21’，◆R15表示氢原子；-CH2p-O-CHR18-CHR19-Oq-R20基团；直链或支链C1-C6烷氧基C1-C6烷基；-U-CH2q-NR21R21’基团；或-CH2r-U-CH2s-杂环烷基，◆R16表示氢原子；羟基；羟基C1-C6烷基；-CH2r-U-CH2s-杂环烷基；CH2r-U-V-O-POOR202基团；-O-POO-M+2基团；-CH2p-O-CHR18-CHR19-Oq-R20基团；-CH2p-O-CO-NR22R23基团；或-U-CH2q-NR21R21’基团，◆R17表示氢原子；-CH2p-O-CHR18-CHR19-Oq-R20基团；-O-POOR202基团；-O-POO-M+2基团；羟基；羟基C1-C6烷基；-CH2r-U-CH2s-杂环烷基；-U-CH2q-NR21R21’基团；或醛糖酸，◆M+表示可药用一价阳离子，◆U表示键或氧原子，◆V表示-CH2s-基团或-CO-基团，◆R18表示氢原子或C1-C6烷氧基C1-C6烷基，◆R19表示氢原子或羟基C1-C6烷基，◆R20表示氢原子或者直链或支链C1-C6烷基，◆R21和R21’彼此独立地表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基或羟基C1-C6烷基，或者R21、R21’对的取代基与携带它们的氮原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，除了氮原子之外其还可以包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解所得环可被代表氢原子或者直链或支链C1-C6烷基的基团取代，◆R22表示C1-C6烷氧基C1-C6烷基、-CH2p-NR24R24’基团或-CH2p-O-CHR18-CHR19-Oq-R20基团，◆R23表示氢原子或C1-C6烷氧基C1-C6烷基，或者R22、R23对的取代基与携带它们的氮原子一起形成由5至18个环成员组成的芳族或非芳族环，除了氮原子之外其还可以包含1至5个选自的氧、硫和氮的杂原子，应当理解所得环可被代表氢原子、直链或支链C1-C6烷基或杂环烷基的基团取代，◆R24和R24’彼此独立地表示氢原子或者直链或支链C1-C6烷基，或者R24、R24’对的取代基与携带它们的氮原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，除了氮原子之外其还可以包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解所得环可被代表氢原子或者直链或支链C1-C6烷基的基团取代，◆R25表示氢原子、羟基或羟基C1-C6烷基，◆R26表示氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C6烷基或氰基，◆R27表示氢原子或者直链或支链C1-C6烷基，◆R28表示-O-POO-O-基团、-O-POO-OR30基团、-O-POOR30OR30’基团、-O-SO2-O-基团、-O-SO2-OR30基团、-Cy10、-O-CO-R29基团、-O-CO-OR29基团或-O-CO-NR29R29’基团；◆R29和R29’彼此独立地表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基或者直链或支链氨基C1-C6烷基，◆R30和R30’彼此独立地表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基或芳基烷基C1-C6基团，◆n是等于0或1的整数，◆p是等于0、1或2的整数，◆q是等于1、2、3或4的整数，◆r和s独立地是等于0或1的整数，应当理解：-“芳基”是指苯基、萘基、联苯基、茚满基或茚基，-“杂芳基”是指由5至10个环成员组成的任意单环或二环基团，其具有至少一个芳族部分并且含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，-“环烷基”是指含有3至10个环成员的任意单环或二环非芳族碳环基团，-“杂环烷基”是指含有3至10个环成员并且含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子的任意单环或二环非芳族碳环基团，其可以包括稠合、桥连或螺环系统，对于如此定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基以及烷基、链烯基、炔基、烷氧基而言可能的是，被1-4个选自如下的基团取代：任选取代的直链或支链C1-C6烷基、任选取代的直链或支链C2-C6链烯基、任选取代的直链或支链C2-C6炔基、任选取代的直链或支链C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基-S-、羟基、氧代或者适合时为N-氧化物、硝基、氰基、-CO-OR’、-O-CO-R’、-CO-NR’R”、-NR’R”、-C＝NR’-OR”、直链或支链C1-C6多卤代烷基、三氟甲氧基或卤素，应当理解，R’和R”彼此独立地表示氢原子或任选取代的直链或支链C1-C6烷基，并且应当理解，前述可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘代的，或它们的对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，和b第二抗癌剂，其中第二抗癌剂选自蒽环化合物、阿糖胞苷和低甲基化剂，用于同时、依次或分别使用。

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百度查询： 法国施维雅药厂;诺华股份有限公司 MCL-1抑制剂与用于血液癌症的标准治疗的组合，其用途和药物组合物

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