申请/专利权人:江苏恒瑞医药股份有限公司;上海恒瑞医药有限公司
申请日:2019-07-18
公开(公告)日:2020-05-01
公开(公告)号:CN111094268A
主分类号:C07D401/12(20060101)
分类号:C07D401/12(20060101);C07D401/14(20060101);C07D405/14(20060101);A61P9/10(20060101);A61P11/00(20060101)
优先权:["20180719 CN 2018107966463"]
专利状态码:有效-授权
法律状态:2022.07.26#授权;2020.05.29#实质审查的生效;2020.05.01#公开
摘要:本公开涉及一种凝血因子XIa抑制剂及其中间体的制备方法。具体而言,本公开涉及一种氧代吡啶酰胺类衍生物的制备方法,该方法收率高、产物纯度好、反应条件温和。
主权项:一种如式AI所示化合物的制备方法,包括式III所示化合物与式II所示化合物反应的步骤, 其中:环A为芳基或杂芳基;R 1相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、-COR 5、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基; R 2选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基氧基、卤代烷氧基、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基和烷硫基,其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基和烷硫基任选进一步被选自氘原子、卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、硝基、氰基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代; L 1为亚烷基,其中所述的亚烷基任选进一步被卤素或氘原子中的一个或多个取代基所取代; R 3相同或不同,且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、氧代基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-COR 6、-COOR 6、-NHCOR 6、-NHCOOR 6、-NR 7R 8、-CONR 7R 8、-CH 2NHCOOR 6、-CH 2NR 7R 8、-COOCHR 7R 8和-SO mR 6,其中所述的烷基任选进一步被选自氘原子、卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、-NR 7R 8和-NHCOOR 6中的一个或多个取代基所取代; R 4选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、烷氧基、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、芳基和杂芳基,其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、-NHCOR 9和R 10中的一个或多个取代基所取代; R 5选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代; R 6选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和羧基保护基; R 7和R 8相同或不同,且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、-COOR 6和-OCOOR 9,其中所述的环烷基和杂环基任选进一步被选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氧代基、氨基、硝基、氰基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代; R 9选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基; R 10为芳基或杂芳基,其中所述的芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、环烷基、环烷基氧基和杂环基中的一个或多个取代基所取代; LG为离去基团,优选卤素、取代的磺酰基氧基、R iR jN-、羟基、R kS-、取代或未取代的磷酰基氧基、取代的甲酰基氧基,其中R i、R j独立地选自氢原子、C 1~C 6烷基或氨基保护基,R k选自氢原子、C 1~C 6烷基; n为0、1、2、3或4;m为0、1或2;且s为0、1、2、3或4。
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