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【发明授权】一种含松香官能团的蒲公英状空心羟基磷灰石的制备方法_北京林业大学_201710552713.2 

申请/专利权人:北京林业大学

申请日:2017-07-07

公开(公告)日:2020-06-26

公开(公告)号:CN107572493B

主分类号:C01B25/32(20060101)

分类号:C01B25/32(20060101);C02F1/28(20060101);A61K47/04(20060101);A61K47/24(20060101);A61K31/704(20060101);A61P35/00(20060101);B82Y40/00(20110101);C02F101/36(20060101);C02F101/38(20060101);C02F101/34(20060101)

优先权:

专利状态码:失效-未缴年费专利权终止

法律状态:2022.06.14#未缴年费专利权终止;2018.05.08#实质审查的生效;2018.01.12#公开

摘要:本发明涉及一种含松香骨架官能团的蒲公英状羟基磷灰石的制备方法,以无机钙盐为钙源,以松香基磷酯为有机磷源,通过调节体系pH在酸性范围,调节松香基磷酯浓度和反应温度,可以调控羟基磷灰石形貌为蒲公英空心结构,且羟基磷灰石中含松香骨架官能团,材料结构特殊,形貌特殊,制备方法简单,基本无毒,在药物载体中具有特殊应用潜力。

主权项:1.一种含松香官能团的蒲公英状空心羟基磷灰石的制备方法,其特征在于,包括:按照钙磷比为1:1-5的摩尔比配置钙源与松香基磷酯的反应混合物,将该混合物加入到溶剂中,调节反应体系为酸性,搅拌均匀,进行水热反应;反应完毕,经冷却、洗涤、干燥得到产品;所述溶剂为乙醇和去离子水的混合液;所述反应体系pH为2-6;所述水热反应温度为120-180℃;反应时间为1-8小时;所述反应混合物与所述溶剂的质量比为1:10-50;所述松香基磷酯选自下式I、II所示化合物中的一种或几种: 式I中,n为1-10; 式II中,n为1-10。

全文数据:一种含松香官能团的蒲公英状空心羟基磷灰石的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种制备羟基磷灰石的方法,具体涉及一种制备含有松香官能团的蒲公英状空心羟基磷灰石材料的方法。背景技术[0002]轻基磷灰石hydrosyapatite,HAP是脊椎动物骨质的主要成分。轻基磷灰石具有良好的生物相容性并与骨组织形成牢固的骨性结合等特点,被认为性能良好的骨修复替代材料,可用做药物载体。另外,大量研究表明羟基磷灰石具有优良的离子交换性能,能净化饮用水或用于处理工业用水,是一种新型的环境功能矿物材料。[0003]羟基磷灰石的制备方法可大致分为两大类:干法和湿法,湿法主要为沉淀法、水热法和超声波合成法等,干法主要为固态反应法。合成方法对材料形貌具有重要影响,通常形貌和尺寸影响着材料的性质和应用领域。为了获得理想形貌的羟基磷灰石纳米粒子,需要通过不同的手段获得所需的性能。经常采用添加助剂来影响羟基磷灰石纳米粒子的成核和生长等过程,如加入十六烷基三甲基溴化胺CTAB、有机磷、脂质体等。Qi等QiC,ZhuY,LuB,etal.HydroxyapatiteHierarchicallyNanostructuredPorousHollowMicrospheres:Rapid,SustainableMicrowave-HydrothermalSynthesisbyUsingCreatinePhosphateasanOrganicPhosphorusSourceandApplicationinDrugDeliveryandProteinAdsorption[J].Chemistry-AEuropeanJournal.2013,1917:5332-5341.报道了通过添加了一种生物分子控制合成了多孔微球和纳米线结构的羟基磷灰石对重金属离子有较好的吸附性能可用于水处理。Lak等(LakA,MazloumiM,MohajeraniM,etal.Self-AssemblyofDandeIion_LikeHydroxyapatiteNanostructuresViaHydrothermalMethod[J].JournaloftheAmericanCeramicSociety,2008,9110:3292-3297通过水热法合成了蒲公英状的羟基磷灰石晶体。[0004]无机磷源与有机磷酸所合成材料形貌和组成的差别更为显著。从机理上分析,在合成中使用无机磷源,前体溶液中由于钙离子和磷酸根离子浓度过度饱和,导致快速成核和后续磷酸钙的无序生长,进而形貌和尺寸难以控制,呈现尺寸不均一,或形貌无定形;而对于有机磷源,其磷源存在于有机分子的磷酸基团中,前体溶液中不存在直接的磷酸根离子,而是通过水热或其他条件下发生水解缓慢释放磷酸根离子,以及存在有机分子在材料表面的吸附限制生长,所以有机磷源可以避免上述的快速成核和无序生长,形貌和尺寸更易控制。朱英杰课题组CN103407979A设计了一种水热法制备羟基磷灰石纳米棒和纳米线的方法,将水溶性钙盐水溶液以3〜50毫升分钟的速率滴加至核黄素磷酸钠水溶液中,调节所得混合液的pH至8〜12或4〜6后于100〜200°C下水热反应1〜48小时,分离、洗涤并干燥所得沉淀制得所述羟基磷灰石纳米棒和纳米线,但所得羟基磷灰石材料并不含有有机成分。发明内容[0005]本发明提供一种制备羟基磷灰石材料的方法,其中松香基磷酯即作为磷源又可作为控制材料微观形貌的。松香基磷酯是以我国重要的可再生资源松香为原料合成的产品,具有原料易得,环保等特点。[0006]本发明技术方案如下:[0007]—种含松香官能团的蒲公英状空心羟基磷灰石的制备方法,包括:按照磷过量配置钙源与松香基磷酯的反应混合物,将该混合物加入到溶剂中,调节反应体系为酸性,搅拌均匀,进行水热反应;反应完毕,经洗涤、干燥得到产品。[0008]进一步地,按照钙磷比为1:1-5的摩尔比配置钙源与松香基磷酯的反应混合物;优选地,所述反应混合物中钙磷比为1:1-3,进一步优选为1:1.67。[0009]进一步地,所述溶剂为乙醇和去离子水的混合液。[0010]—般地,所述溶剂的用量以使所述反应混合物溶解且能够进行反应即可。[0011]进一步地,所述反应混合物与所述溶剂的质量比为1:10-50,优选为1:10-25。[0012]进一步地,所述反应体系pH为2-6。[0013]所述水热反应可以在室温条件下进行。为进一步提高反应效率,获得更好性能的羟基磷灰石,所述水热反应温度优选为120_180°C。一般反应1-8小时即可。[0014]所述水热反应可在常规反应容器例如高压反应釜或本领域技术人员熟知的反应釜中进行,没有特殊要求。[0015]洗涤和干燥步骤可以采用本领域技术人员熟知的各种方法,例如洗涤可用无水乙醇,干燥可以包括但不限于直接在烘箱内干燥、经抽滤后在烘箱内干燥、红外干燥等等。[0016]所述钙源可以是硝酸钙、氯化钙、硫酸钙等常用无机钙源。[0017]进一步地,所述松香基磷酯选自下式I、(II所示化合物中的一种或几种:[0018][0019]式I中,η为1-10;具体为1-10的自然数,例如3或8;[0020][0021]式(II中,η为1-10;具体为1-10的自然数,例如6。[0022]根据本发明的一个实施方案,上述制备方法包括以下步骤:[0023]按照钙磷比为1:1-5的摩尔比配置钙源、松香基磷酯的反应混合物,将该混合物加入到溶剂中,调节PH为2-6,搅拌均匀,得到反应液;其中,所述反应混合物与所述溶剂的质量比为1:10-50,所述溶剂为乙醇和去离子水的混合液;将所述反应液放入密封的高压反应釜中,加热到120-180°C,保温1-8小时,然后经过冷却、洗涤、干燥得到产品。[0024]所述冷却可以为自然冷却,也可以是强制冷却。[0025]本发明还包括上述方法制备的含松香官能团的蒲公英状空心羟基磷灰石。[0026]本发明制备的含松香官能团的蒲公英状空心羟基磷灰石的比表面积为60-120m2g°[0027]本发明还包括上述方法制备的含松香官能团的蒲公英状空心羟基磷灰石在作为药物载体尤其是作为盐酸阿霉素的药物载体)、用于净化水体等方面的应用。[0028]使用扫描电子显微镜分析本发明所制备的羟基磷灰石材料,表明该羟基磷灰石材料的为比较均匀的棒状材料组装而成的蒲公英状形貌具有空心结构)。结合红外和XRD分析发现,该羟基磷灰石材料中含有松香官能团,经细胞毒性测试发现该材料对hela细胞没有细胞毒性。[0029]本发明通过调节反应体系pH在2-6范围,调节松香基磷酯浓度和反应温度,可以调控羟基磷灰石形貌为蒲公英空心结构,且羟基磷灰石中含松香骨架官能团,材料结构特殊,形貌特殊,制备方法简单。[0030]本发明所制备的羟基磷灰石具有良好的生物相容性并与骨组织形成牢固的骨性结合等特点,是一种性能良好的骨修复替代材料,可用做药物载体;因还具有优良的离子交换性能,能净化饮用水或用于处理工业用水,是一种新型的环境功能矿物材料。与传统方法制备的羟基磷灰石相比发明所制备的羟基磷灰石性能更佳,基本无毒,在药物载体中具有特殊应用潜力。附图说明[0031]图1实施例1所得材料的扫描电镜照片;[0032]图2实施例1所得材料的红外谱图;[0033]图3实施例1所得材料的XRD图;[0034]图4实施例1所得材料的细胞毒性照片;[0035]图5实施例2所得材料的扫描电镜照片;[0036]图6实施例3所得材料的扫描电镜照片;[0037]图7实施例4所得材料的扫描电镜照片;[0038]图8对比例1所得材料的扫描电镜照片;[0039]图9对比例2所得材料的扫描电镜照片;[0040]图10对比例2所得材料的红外谱图;[0041]图11对比例2所得材料的XRD图;[0042]图12对比例3所得材料的扫描电镜照片。具体实施方式[0043]以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者,按照本领域内的文献所描述的技术或条件,或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。[0044]以下所用测试方法:[0045]采用场发射扫描电子显微镜(SEMJSM-7001F,日本观察所制备样品的微观结构和形貌。[0046]X射线衍射仪XRD用于样品的晶相分析。在XRD进行分析BrukerD8ADVANCE,德国)的衍射光谱记录从15到70;采用CuKa波长0.154056nm,40毫安,40kV速率为0.05°s。[0047]所制备样品通过傅里叶变换红外(ThermoNicolet380FTIR光谱记录在红外图谱中,波数范围为500-40000^1。[0048]所合成样品的比表面积全自动比表面和孔隙分析仪(美国Quantachrome;Nova1200e测定。[0049]用MTS法对所制备样品的浸提液溶剂为乙醇进行hela细胞毒性测试。[0050]比表面积的检测方法为采用Micromeritics公司生产的ASAP2020型比表面测定仪应用N2吸附-脱附技术。[0051]载药性能测试如下:冻干后的羟基磷灰石粉末,称IOmg于西林瓶中,精密称量盐酸阿霉素适量,以纯水为溶剂,配置质量浓度为l〇〇mgL。分别加入IOmL上述药物溶液,超声分散,室温避光搅拌24h,于6000rmin离心6min,取上清液,稀释后用紫外分光光度法检测,计算载药量。[0052]载药量为P2-P1*Vm,其中P2为初始药物溶液的质量浓度mgL,Pl为吸附后剩余盐酸阿霉素的质量浓度mgL,V为盐酸阿霉素的溶液的体积L,m为羟基磷灰石的质量g〇[0053]实施例1[0054]取0.087molL的四水合硝酸钙水溶液10mL,6gL结构式如下式⑴-1的松香基双磷酯乙醇溶液20mL,调节体系pH=3,加入到反应爸中,将反应爸放入180°C的烘箱中反应8h,冷却至室温,用无水乙醇洗涤,经过离心分离除去上清液,保留沉淀,如此重复三次。最后将得到的产物,置于85°C的恒温烘箱至其完全干燥,得到形貌如图1的蒲公英状空心羟基磷灰石白色粉末样品。[0055]该样品的红外和XRD图分别如图2和图3所示,在3400CHT1处的强吸收为-OH的伸缩振动,在1085、1040、620和δθΟοπΓ1处的吸收峰归属于轻基磷灰石中的磷酸根离子。在1722CHT1和1270CHT1处出现的额外的峰应该归属于磷酸酯中C=O的对称振动和C-O磷酸酯伸展振动。此外,在2936和2853cm-l处的振动带归因于松香基化合物中的C-H伸展振动,这些峰可能意味着松香磷酸酯被引入到样品中。图3在衍射角2Θ=13.4°处有一小角度的衍射峰,可能与材料中磷酯的引入有关。除此峰外,样品在26.5°、31.8°、32.5°、33.6°、34.2°、41.5°、47.1°和49.8°处出现特征峰,与标准卡JCPDS09-0432的(002、(211、(112、300、(202、(310、(222和(213对应。因此可以确定样品为羟基磷灰石,低衍射角处产生的峰,可能是在材料中形成了有机金属配合物PM-Ca,此配合物的结构如PM-Ca结构式所示。[0056]将本实施例制备的羟基磷灰石样品用无水乙醇制得浸提液。用MTS法对该浸提液进行hela细胞毒性测试。结果发现:hela细胞在含上述浸提液的培养液轻基磷灰石在该培养液中的浓度为250-1000ygmL中培养,存活率都在95%以上。当培养液中羟基磷灰石的浓度为800ygmL时,hela细胞存活率达到99.5%,微观照片如图4所示,表明本实施例所制得的含松香骨架结构配合物的羟基磷灰石对hela细胞基本无毒。[0057]经检测,本实施例制备的羟基磷灰石样品的比表面积为63.llm2g。[0058]将材料用于载药研究发现,对盐酸阿霉素的载药量可达120.75mgg。[0059][0060]实施例2[0061]取0.087molL的四水合硝酸钙水溶液10mL,14.25gL结构式如(II-1的松香基单磷酯乙醇溶液IOmL,调节体系pH=4,加入到反应爸中,将反应爸放入160°C的烘箱中反应6h,冷却至室温,用无水乙醇洗涤,经过离心分离除去上清液,保留沉淀,如此重复三次。最后将得到的产物,置于85°C的恒温烘箱至其完全干燥,得到形貌如图5的蒲公英状羟基磷灰石白色粉末样品。[0062]经检测,本实施例制备的羟基磷灰石样品的比表面积为89.llm2g。对盐酸阿霉素的载药量可达134.24mgg。[0063][0064]实施例3[0065]取0.087molL的四水合硝酸钙水溶液10mL,12gL结构式如⑴-2的松香基双磷酯乙醇溶液IOmU调节体系pH=5,加入20mL乙醇水=1:2的溶剂20mL到反应釜中,加入乙醇混合均匀,将反应釜放入140°C的烘箱中反应4h,冷却至室温,用无水乙醇洗涤,经过离心分离除去上清液,保留沉淀,如此重复三次。最后将得到的产物,置于85°C的恒温烘箱至其完全干燥,得到形貌如图6的蒲公英状羟基磷灰石白色粉末样品。[0066]经检测,本实施例制备的羟基磷灰石样品的比表面积为53.45m2g。对盐酸阿霉素的载药量可达89.71mgg。[0067][0068]实施例4[0069]取0.087molL的四水合硝酸钙溶液10mL,13gL结构式如(I-I的松香基双磷酯IOmL,调节体系pH=6,加入到反应釜中,混合均匀,将反应釜放入120°C的烘箱中反应3h,冷却至室温,用无水乙醇洗涤,经过离心分离除去上清液,保留沉淀,如此重复三次。最后将得到的产物,置于85°C的恒温烘箱至其完全干燥,得到形貌如图7的羟基磷灰石白色粉末样品。[0070]对比例1[0071]取0.087molL的四水合硝酸钙溶液1011^,0.052111〇11的磷酸二氢铵溶液101^,调节体系pH=3,加入到反应釜中,混合均匀作为对照组,将反应釜放入180°C的烘箱中反应8h,冷却至室温,用无水乙醇洗涤,经过离心分离除去上清液,保留沉淀,如此重复三次。最后将得到的产物,置于85°C的恒温烘箱至其完全干燥,得到形貌如图8的羟基磷灰石白色粉末样品。[0072]经检测,该样品比表面积为20.52m2g。对盐酸阿霉素的载药量为35.23mgg。[0073]对比例2[0074]取0.087molL的四水合硝酸钙溶液10mL,0.052molL的磷酸二氢铵溶液10mL,9.2gL去氢枞酸松香成分之一,即为松香酯水解后产物)的乙醇溶液IOmL,调节体系pH=3,加入到反应釜中,混合均匀作为对照组,将反应釜放入180°C的烘箱中反应8h,冷却至室温,用无水乙醇洗涤,经过离心分离除去上清液,保留沉淀,如此重复三次。最后将得到的产物,置于85°C的恒温烘箱至其完全干燥,得到形貌如图9的羟基磷灰石白色粉末样品。材料对应的红外和XRD如图10和11所示,根据图10,表明羟基磷灰石材料为实例1所得材料晶型相同,但不含有低角度衍射峰,也表明材料不含有松香骨架官能团。根据图11,也表明羟基磷灰石材料不含有松香骨架结构,去氢枞酸仅一定程度起到的作用。[0075]对比例3[0076]取0.087molL的四水合硝酸钙水溶液10mL,6gL结构式如I的松香基双磷酯乙醇溶液20mL,调节体系pH=12,加入到反应釜中,将反应釜放入180°C的烘箱中反应8h,冷却至室温,用无水乙醇洗涤,经过离心分离除去上清液,保留沉淀,如此重复三次。最后将得到的产物,置于85°C的恒温烘箱至其完全干燥,得到形貌如图12的纳米羟基磷灰石材料。[0077]虽然以上实施例举例说明了本发明的具体实施方案,但是应当理解的是,这些实施例仅用于举例说明本发明的实施方案而不对本发明的范围有任何限定意义。所附权利要求及其任何变化形式都应包括在本发明要求保护范围内。

权利要求:1.一种含松香官能团的蒲公英状空心羟基磷灰石的制备方法,其特征在于,包括:按照磷过量配置钙源与松香基磷酯的反应混合物,将该混合物加入到溶剂中,调节反应体系为酸性,搅拌均匀,进行水热反应;反应完毕,经洗涤、干燥得到产品。2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,按照钙磷比为1:1-5的摩尔比配置钙源与松香基磷酯的反应混合物;优选地,所述反应混合物中钙磷比为1:1-3,进一步优选为1:1.67〇3.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,所述溶剂为乙醇和去离子水的混合液;优选地,所述反应混合物与所述溶剂的质量比为1:10-50,更优选为1:10-25。4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法,其特征在于,所述反应体系pH为2-6。5.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法,其特征在于,所述水热反应温度为120-180°C;和或,反应时间为1-8小时。6.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法,其特征在于,所述钙源为无机钙源,包括硝酸钙、氯化钙、硫酸钙。7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法,其特征在于,所述松香基磷酯选自下式I、(II所示化合物中的一种或几种:式⑴中,η为1-10;优选η为3或8;式II中,η为1-10,优选η为6。8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:按照钙磷比为1:1-5的摩尔比配置钙源、松香基磷酯的反应混合物,将该混合物加入到溶剂中,调节PH为2-6,搅拌均匀,得到反应液;其中,所述反应混合物与所述溶剂的质量比为1:10-50,所述溶剂为乙醇和去离子水的混合液;将所述反应液放入密封的高压反应釜中,加热到120-180°C,保温1-8小时,然后经过冷却、洗涤、干燥得到产品。9.权利要求1-8任一项所述方法制备的含松香官能团的蒲公英状空心羟基磷灰石。10.权利要求9所述含松香官能团的蒲公英状空心羟基磷灰石在作为药物载体或用于净化水体方面的应用。

百度查询: 北京林业大学 一种含松香官能团的蒲公英状空心羟基磷灰石的制备方法

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