申请/专利权人：台州市立医院

申请日：2017-12-27

公开（公告）日：2020-06-30

公开（公告）号：CN108165632B

主分类号：C12Q1/6886(20180101)

分类号：C12Q1/6886(20180101);A61K31/7105(20060101);A61P35/00(20060101);C12N15/113(20100101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2020.06.30#授权;2018.07.13#实质审查的生效;2018.06.15#公开

摘要：本发明公开了一种用于肝癌诊疗的生物标志物，具体的该标志物为LINC01426。本发明首次发现LINC01426的差异表达与肝癌的发生发展相关，在肝癌患者中，LINC01426的表达上调，提示干预LINC01426基因表达可能成为肝癌治疗的新途径。为了进一步验证，通过抑制剂降低LINC01426的表达发现可以显著降低肝癌细胞的增殖和细胞形成克隆集落数。

主权项：1.LINC01426的如下任一项所述的应用：a.检测LINC01426的试剂在制备诊断肝癌的产品中的应用；b.LINC01426的抑制剂在制备治疗肝癌的药物组合物中的应用。

全文数据：LING01426在肝细胞癌诊断和治疗中的应用技术领域[0001]本发明属于生物医药领域，LINC01426在肝细胞癌诊断和治疗中的应用。背景技术[0002]肝癌是严重威胁、我国人民生命健康的重大疾病，其发病率和死亡率长期以来分别高居我国恶性肿瘤的第四和第二位。原发性肝癌主要分为三种亚型:肝细胞肝癌，是最主要的一种亚型，约占原发性肝癌的85%;胆管细胞型肝癌，作为第二大类型，其发病率也不断增加；以及混合型肝癌，包含肝细胞癌与胆管细胞癌两种。尽管随着医学技术的不断发展进步，肝癌的综合治疗已经取得很大的成就，但由于多数患者在确诊时已经处于中晚期且肝癌异质性较大，大多数患者治疗效果不良、预后较差。因此，揭示肝癌的发病机制、探寻有效的治疗方式是目前肝癌研究领域的焦点。[0003]IncRNA是一类转录本长度超过200个核苷酸的RNA分子，无蛋白质编码功能，它可以在表观遗传水平、转录和转录后水平调控的基因表达。最初研究者认为其不具备生物学功能，是RNA聚合酶II转录的副产物，但目前研宄认为其参与周期，凋亡，增值，转移与侵袭，代谢等多种生命活动，并且其在肿瘤的生物学行为上饰演着重要的角色，为诊断治疗肿瘤提供了一种新的途径。研宄结果表明目前已发现有多种LncRNA与肝癌相关，如CN201710522694.9、CN201710522240•1、CN201710522693.4就分别报道了IncRNAENSG00000272993、ENSG00000259153、ENSG00000260285与肝癌相关。[0004]目前关于IncRNA在肝癌调控机制中的研究还处于起步阶段，探寻lncRNA在肝癌中的作用具有重要意义，对肝癌的诊断、预防和治疗起着重要作用，并且为肝癌的基因靶向治疗提供可能。发明内容[0005]为了弥补现有技术的不足，本发明的目的在于，提供一种与肝癌发生发展相关的生物标志物，通过检测生物标志物，从而实现肝癌的早期诊断以及肝癌的精准分子靶向治疗。[0006]为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：[0007]本发明提供了LINC01426的如下任一项所述的应用：[0008]a•LINC01426在制备诊断肝癌的产品中的应用；[0009]b.LINC01426在制备治疗肝癌的药物组合物中的应用；[0010]C.LINC01426在筛选治疗肝癌的候选化合物中的应用。[0011]进一步，a中所述产品包括用RT-PCR、实时定量PCR、原位杂交、northernblotting、芯片或高通量测序平台检测LINC01426的试剂。[0012]进一步，用实时定量PCR检测LINC01426的试剂至少包括一对特异性扩增LINC01426的引物。[0013]进一步，特异性扩增LINC01426的引物如SEQIDN0.1〜2所示。[0014]进一步，b中所述的药物组合物包括LINCO1426的抑制剂，所述抑制剂可以在DNA水平或RNA即基因产物水平上起作用。[0015]进一步，c中所述的筛选治疗肝癌的候选化合物的步骤包括：[0016]待筛选物质处理表达或含有LINC01426基因的体系;和[0017]检测所述体系中LINC01426基因的表达；[0018]其中，若所述待筛选物质可降低LINC01426基因的表达或活性优选显著降低，如低20%以上，较佳的低50%以上，更佳的低80%以上），则表明该待筛选物质是预防或治疗肝癌的候选化合物。[0019]进一步，上面所述的体系包括但不限于）：细胞体系、亚细胞体系、溶液体系、组织体系、器官体系或动物体系。[0020]本发明提供了一种诊断肝癌的产品，所述产品包括检测样本中LINC01426的水平的试剂。[0021]进一步，所述产品包括芯片、制剂或试剂盒。其中，所述芯片包括固相载体以及固定在固相载体的寡核苷酸探针，所述寡核苷酸探针包括用于检测LINC01426转录水平的针对LINC01426的寡核苷酸探针；所述试剂盒包括用于检测LINC01426转录水平的引物或芯片。[0022]固相载体可采用基因芯片领域的各种常用材料，例如但不限于尼龙膜，经活性基团如醛基、氨基等修饰的玻片或硅片、未修饰的玻片、塑料片等。[0023]本发明中基因检测试剂盒或基因芯片可用于检测包括LINC01426基因在内的多个基因（例如，与肝癌相关的多个基因）的表达水平，将肝癌的多个标志物同时进行检测，可大大提高肝癌诊断的准确率。[0024]进一步，所述检测样本中LINC01426的水平的试剂包括：[0025]特异性识别LINC01426的探针;或[0026]特异性扩增LINC01426的引物。[0027]进一步，特异性扩增LINC01426的引物序列如SEQIDN0.1〜2所示。[0028]本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括LINC01426的抑制剂，和或与所述抑制剂配伍的其他药类以及药学上可接受的载体和或辅料，所述抑制剂能够抑制LINC01426或涉及LINC01426上游或下游途径的物质的表达。[0029]在本发明的具体实施例中，所述抑制剂为针对LINC01426的siRNA。[0030]本发明在筛选有效的siRNA序列时，通过大量的比对分析，从而找出最佳的有效片段。在本发明的具体实施方式中，本发明人设计合成了多种siRNA序列，并将它们分别通过转染试剂转染肝癌细胞系进行验证，结果检测出干扰效果较好的干扰分子，它们分别具有SEQIDN0.9、SEQIDN0.10所示的序列，进一步地在细胞水平实验，结果证明对于细胞实验而言抑制效率非常高。[0031]本发明的核酸抑制物如siRNA可以化学合成，也可以通过一个重组核酸结构里的表达盒转录成单链RNA之后进行制备。siRNA等核酸抑制物，可通过采用适当的转染试剂被输送到细胞内，或还可采用本领域已知的多种技术被输送到细胞内。[0032]本领域技术人员将认识到，本发明的实用性并不局限于对本发明的标志物基因的任何特定变体的基因表达进行定量。在具体的实施方案中，作为非限制性的实例，标志物基因LINC0142具有目前国际公共核酸序列数据库GeneBank中LINC01426基因（NC_000021.9所示的序列。[0033]在本发明中，术语“探针”指能与另一分子的特定序列或亚序列或其它部分结合的分子。除非另有指出，术语“探针”通常指能通过互补碱基配对与另一多核苷酸往往称为“靶多核苷酸”）结合的多核苷酸探针。根据杂交条件的严谨性，探针能和与该探针缺乏完全序列互补性的靶多核苷酸结合。探针可作直接或间接的标记，其范围包括引物。杂交方式，包括，但不限于:溶液相、固相、混合相或原位杂交测定法。[0034]在本发明中，药学上可接受的载体包括但并不限于）：稀释剂、赋形剂如乳糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、水等、填充剂如淀粉、薦糖等;粘合剂如单糖楽、葡萄糖溶液、淀粉溶液、纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮;湿润剂如甘油;崩解剂如干淀粉、海藻酸钠、海带多糖粉末、琼脂粉末、碳酸钙和碳酸氢钠;吸收促进剂季铵化合物、十二烷基硫酸钠等;表面活性剂如聚氧化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、十六烷醇等;致湿剂如甘油、淀粉等;吸附载体如淀粉、乳糖、斑脱土、硅胶、高岭土和皂粘土等;润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、聚乙二醇、硼酸粉末等。[0035]在本发明中，药物组合物可以使用不同的添加剂进行制备，例如缓冲剂、稳定剂、抑菌剂、等渗剂、螯合剂、pH控制剂及表面活性剂。[0036]本发明所述的药物组合物可口服给药、非胃肠道给药、通过吸入喷雾给药、局部给药、直肠给药、鼻给药、颊给药、阴道给药或通过植入的贮药装置给药。优选口服给药或注射给药。本发明的药物组合物可含有任何常用的无毒可药用载体、辅料或赋形剂。在某些情况下，药用酸、碱或缓冲剂可用来调节制剂的pH以提高所配制的化合物或其给药剂型的稳定性。本文所用术语非胃肠道包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞠内、损伤部位内、和颅内注射或输注技术。只要能达到目标组织，本发明所述药物组合物可以通过任何途径给予受体。[0037]本发明药物组合物可以以任何口服剂型的形式口服给药，包括但不限于胶囊、片剂、乳剂和水悬浮液、分散剂和溶液。对于口服片剂，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。一般还力口入润滑剂例如硬脂酸镁。为了以胶囊形式口服给药，适用的稀释剂包括乳糖和无水玉米淀粉。当口服施用水悬浮液和或乳液时，可将活性组分悬浮或溶解在油相中，并与乳化剂和或悬浮剂合并。如果需要的话，可加入一些甜味剂和或矫味剂和或着色剂。适当时，可将用于口服给药的剂量单位制剂包微囊。例如，通过在聚合物、蜡等中将颗粒物质包衣或包埋，也可制备所述制剂已延长或维持释放。本发明的药物组合物可以用于降低内源性的LINC01426过表达，通过降低LINC01426的表达，从而治疗因LINC01426表达上调导致的肝癌。[°038]在本发明中，可将抑制LINC01426表达的化合物作为裸RNA与递送试剂一起作为核酸如重组质粒或病毒载体给受试者施用，所述核酸包含抑制LINC01426表达的序列。递送试剂可以是亲脂试剂、聚阳离子、脂质体等。[0039]本发明的药物组合物可进一步包含一种或多种抗癌剂。在具体的实施方案中，药物组合物包含至少一种抑制LINC01426基因表达的化合物和至少一种化疗剂。用于本发明化疗剂，包括但不限于:微管激活剂、烷化剂、抗赘生抗代谢物、铂类化合物、DNA-烷化剂，抗肿瘤抗生素剂，抗代谢剂，微管蛋白稳定剂，微管蛋白去稳定剂，激素拮抗剂，拓扑异构酶抑制剂，蛋白激酶抑制剂，HMG-COA抑制剂，CDK抑制剂，细胞周期蛋白抑制剂，胱天蛋白酶抑制剂，金属蛋白酶抑制剂，反义核酸，三链螺旋DNA，核酸适体，和分子修饰的病毒、细菌和外毒素试剂。[0040]本发明的药物还可与其他治疗肝癌的药物联用，其他治疗性化合物可以与主要的活性成分同时给药，甚至在同一组合物中同时给药。还可以以单独的组合物或与主要的活性成分不同的剂量形式单独给予其它治疗性化合物。主要成分的部分剂量可以与其它治疗性化合物同时给药，而其它剂量可以单独给药。在治疗过程中，可以根据症状的严重程度、复发的频率和治疗方案的生理应答，调整本发明药物组合物的剂量。[0041]本发明药物组合物可以局部给药的药物组合物，可以配制成软膏、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。[0042]本发明的药物组合物可以按药剂学上有效的量进行给药，本发明的用语“药剂学上有效的量”指的是以可适用于医学治疗或预防的合理的受惠危险比率足以治疗或预防疾病的量，可根据包括疾病的严重程度、药物的活性、患者的年龄、体重、健康、性别、患者对药物的敏感度、所使用的本发明组合物的给药时间、给药途径及排出比率、治疗时间、与所使用的本发明的组合物配合或同时使用的药物的要素及其它医学领域中公知的要素来决定有效用量水平。本发明的药物组合物可作为单独的治疗剂进行给药，或是与其它治疗剂并用地进行给药，可以与以往的治疗剂依次地或同时地进行给药。此外，可单次或多次地进行给药。重要的是，需要对上述要素均加以考虑，并且以无副作用的最少的量可取得最大效果的量进行给药。[0043]术语“治疗”是指不以治愈为目的，而是减缓减少靶定的病理状况或病症或防止复发。如果接受治疗有效量的治疗剂之后，患者成功地被“治疗”，患者显示出可观测到的和或可度量的一种或多种特定疾病的迹象和症状的减少或消失。例如，癌细胞数目显著减少或癌细胞消失，减少肿瘤尺寸;抑制（S卩，在某种程度上减缓，及优选地停止肿瘤转移;某种程度上抑制肿瘤生长;使在一定程度上减少和或减轻与特定癌症相关联的一种或多种症状的时间增加;减少的发病率和死亡率，以及改善生活质量。疾病的迹象或症状的减轻能够为患者感知。治疗可以实现完全反应一定义为癌症的所有迹象消失，或部分反应一肿瘤尺寸减小，优选减小的比例超过50%、更优选75%。如果患者感受到疾病稳定，患者也被视为得到治疗。[0044]在本发明中，术语“样本”包括（但不限于）细胞、组织、脏器、体液血液、淋巴液等）、消化液、咳痰、肺胞支气管清洗液、尿、粪便等。优选的，所述样本为组织、血液。附图说明[0045]图1示利用QPCR检测LINC01426在肝癌患者中的表达情况图；[0046]图2示利用QPCR检测LINC01426在肝癌细胞中的表达情况图；[0047]图3是利用QPCR检测转染siRNA对在肝癌细胞中LINC01426的表达影响图；[0048]图4是利用CCK8检测LINC01426对细胞增殖的影响图。[0049]具体的实施方式[0050]下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册NewYork:ColdSpringHarborLaboratoryPress，1989中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。[0051]实施例1筛选与肝癌相关的基因标志物[0052]1、样品收集[0053]各收集5例肝癌患者的癌组织以及癌旁组织，患者均知情同意，上述所有标本的取得均通过组织伦理委员会的同意。[0054]2、RNA样品的制备[0055]利用QIAGEN的组织RNA提取试剂盒进行组织RNA的提取，按说明书的具体步骤进行操作。[0056]3、RNA样品的质量分析[0057]利用Nan〇dr〇p2000对所提取的RNA浓度和纯度进行检测，琼脂糖凝胶电泳检测rnA完整性，Agi1ent2100测定RIN值。浓度彡200ngul，0D260280介于1.8〜2.2之间。[0058]4、去除rRNA[0059]使用Ribo-Zero试剂盒除去总RNA中的核糖体RNA。[0060]5、构建cDNA文库[0061]利用利用Illumina的TruseqRNAsamplePrepKit进行cDNA文库的构建，具体操作按说明书进行。[0062]6、上机测序[0063]使用Hiseq4000测序平台对cDNA文库进行测序，具体操作按说明书进行。[0064]7、高通量转录组测序数据分析[0065]采用R包DESeq2,对原始的count数据进行生物信息学分析，删除不易检测到的IncRNA，差异表达IncRNA筛选标准:FDR2。[0066]7、结果[0067]RNA-seq结果显示，LINC01426在肝癌组织中的表达水平显著高于癌旁组织。[0068]实施例2QPCR测序验证LINC01426基因的差异表达[0069]1、对LINC01426基因差异表达进行大样本QPCR验证。按照实施例1中的样本收集方式收集肝癌组织和癌旁组织样本各60例。[0070]2、RNA提取步骤同实施例1。[0071]3、逆转录：[0072]采用25yl反应体系，每个样品取lyg总RNA作为模板RNA，在PCR管中分别加入以下组分：DEPC水，5X逆转录缓冲液，1〇虛dNTP，0.1mMDTT，30yMOligodT，200UAUM-MLV，模板1^。42°：孵育lh，72°Cl0min，短暂离心。[0073]⑶QPCR扩增检验[0074]根据LINC01426基因和管家基因GAPDH的序列设计引物，引物序列由上海生工合成。设计的引物序列如下所示：[0075]LINC01426基因的引物序列为：[0076]正向引物:5’-GTCTTCACTCAGCACATT-3’（SEQIDN0•1[0077]反向引物：5,-GTCACCCAACATCTCTTC-3,（SEQIDNO.2[0078]管家基因GAPDH的引物序列为：[0079]正向引物：5’-CCGGGAAACTGTGGCGTGATGG-3,（SEQIDNO•3[0080]反向引物：5’-AGGTGGAGGAGTGGGTGTCGCTGTT-3’（SEQIDN0.4t〇〇81]配制25yl以下反应体系：SYBRGreen聚合酶链式反应体系12_5yl，正反向引物5yM各lyl，模板cDNA2•Oyl，无酶水8.5iil。各项操作均于冰上进行。每个样本设置3个平行管，所有扩增反应均重复三次以上以保证结果的可靠性。扩增程序为:95°C60s，（95°Cl5s，6rC15s，72°C45sX40个循环D[0082]以SYBRGreen作为荧光标记物，在LightCycler荧光实时定量PCR仪上进行PCR反应，通过融解曲线分析和电泳确定目的条带，AACT法进行相对定量。[0083]3、统计学方法[0084]实验都是按照重复3次来完成的，结果数据都是以平均值土标准差的方式来表示，采用SPSS18.0统计软件来进行统计分析的，两者之间的差异采用t检验，认为当P〇.〇5时具有统计学意义。[0085]4、结果[0086]结果如图1所示，与癌旁组织相比，LINC01426基因在肝癌组织中表达上调，差异具有统计学意义P〈0.05，同RNA-sep结果一致。[0087]实施例3LINC01426基因在肝癌细胞系中的差异表达[0088]1、细胞培养[0089]人肝癌细胞株H印G2、Huh7和正常肝细胞系HL-7702,以含10%胎牛血清和1%PS的培养基DMEM在37°C、5%⑶2、相对湿度为90%的培养箱中培养。2-3天换液1次，使用0•25%含EDTA的胰蛋白酶常规消化传代。[0090]2、RNA的提取[0091]采用Qiagen的细胞RNA提取试剂盒对细胞中的RNA进行提取，实验操作按照说明书进行。[0092]3、逆转录具体步骤同实施例2[0093]4、统计学方法[0094]实验都是按照重复3次来完成的，结果数据都是以平均值土标准差的方式来表示，采用SPSS18.0统计软件来进行统计分析的，两者之间的差异采用t检验，认为当p0.05时具有统计学意义。[0095]5、结果[0096]结果如图2所示，与正常肝细胞系相比，LINC01426基因在肝癌细胞HepG2、Huh7中表达均上调，差异具有统计学意义P〇.05，同RNA-sep结果一致。[0097]实施例4LINC01426基因的沉默[0098]1、细胞培养[00"]培养人肝癌细胞株HepG2，具体操作同实施例3。[0100]2、siRNA设计[0101]根据LINC01426的序列设计干扰RNA，将实验分成三组:空白对照组0fepG2阴性对照组siRNA-NC和实验组siRNAl、siRNA2、siRNA3，其中阴性对照组siRNA与LINC01426基因的序列无同源性。设计的siRNA序列如下所示：[0102]阴性对照siRNA序列（siRNA-NC:[0103]正义链为5’-UUCUCCGAACGUGUCACGU-3,（SEQIDN0_5，[0104]反义链为5’-ACGUGACACGUUCGGAGAA-3’（SEQIDN0.6;[0105]siRNAl：[0106]正义链为5’-UCACUUUCCCAGUAGUUGCAC-3,（SEQIDN0.7，[0107]反义链为5’-GCAACUACUGGGAAAGUGAGG-3’（SEQIDN0.8;[0108]siRNA2：[0109]正义链为5’-AUGCAAAUGACAUACCAUGAU-3’（SEQIDN0.9，[0110]反义链为5’-CAUGGUAUGUCAUUUGCAUUC-3’（SEQIDN0.10;[0111]siRNA3：[0112]正义链为5’-MCUAGUUMGAUAAGGUCAU-3’（SEQIDN0.11，[0113]反义链为5’-GACCUUAUCUUAACUAGUUAU-3’（SEQIDN0.12[0114]将细胞按2X105孔接种到六孔细胞培养板中，在37°C、5%C02培养箱中细胞培养24h;在无双抗、含10%FBS的丽EM培养基中，转染按照脂质体转染试剂2000购自于Invitrogen公司）的说明书转染。[0115]3、QPCR检测LINC01426基因的转录水平[0116]3.1细胞总RNA的提取具体步骤同实施例3。[0117]3.2逆转录步骤同实施例2。[0118]3.3QPCR扩增步骤同实施例2。[0119]4、统计学方法[0120]实验都是按照重复3次来完成的，结果数据都是以平均值土标准差的方式来表示，采用SPSS18.0统计软件来进行统计分析的，干扰LINC01426基因表达组与对照组之间的差异采用t检验，认为当P〈0.05时具有统计学意义。[0121]5、结果[0122]结果如图3显示，相比HepG2、转染空载siRNA-NC，实验组中LINC01426mRNA的水平下降，其中siRNA2组的干扰效果最为显著，差异具有统计学意义p0.05。[0123]实施例5CCK8检测细胞增殖实验[0124]1、细胞培养与转染步骤同实施例4[0125]2、CCK8检测细胞增殖[0126]1将对数增殖期的HepG2细胞接种于96孔板，每孔2X1〇3个细胞;将实验分为三组对照组、siRNA-NC组、siRNA2组），每组设6个复孔；’[0127]2分别在转染诎、2411、4811、7211后加入1^1孔0〇8试剂；[0128]3此后使用酶标仪检测A450的吸光值。[0129]3、统计学方法[0130]实验都是按照重复3次来完成的，采用SPSS13.0统计软件来进行统计分析，两者之间的差异采用t检验，认为当P〇.05时具有统计学意义。[0131]4、结果[0132]图4所示的结果显示:空白对照组同空载组无明显差异，而siRNA2组的细胞生长速度明显低对照组的细胞生长速度，差异具有统计学意义P〈0.05，上述结果表明UNC〇1426的过表达能够促进肝癌细胞的生长。[0133]上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。

权利要求：l.LINCO1426的如下任一项所述的应用：a.LINC01426在制备诊断肝癌的产品中的应用；b.LINC01426在制备治疗肝癌的药物组合物中的应用；c.LINCO1426在筛选治疗肝癌的候选化合物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，a中所述产品包括用RT-PCR、实时定量PCR、原位杂交、northernblotting、芯片或高通量测序平台检测LINC01426的试剂。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，用实时定量PCR检测LINC01426的试剂至少包括一对特异性扩增LINC01426的引物。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，b中所述的药物组合物包括LINC01426的抑制剂。5.—种诊断肝癌的产品，其特征在于，所述产品包括检测样本中LINC01426的水平的试剂。6.根据权利要求5所述的产品，其特征在于，所述产品包括芯片、制剂或试剂盒。7.根据权利要求5所述的产品，其特征在于，所述试剂包括：特异性识别LINC01426的探针;或特异性扩增LINC01426的引物。8.根据权利要求7所述的产品，其特征在于，特异性扩增LINC01426的引物序列如SEQIDNO.1〜2所示。9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括LINC01426的抑制剂，和或与所述抑制剂配伍的其他药类以及药学上可接受的载体和或辅料。10.根据权利要求9所述的药物组合，其特征在于，所述抑制剂为siRNA。

百度查询： 台州市立医院 LINC01426在肝细胞癌诊断和治疗中的应用

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