申请/专利权人：常州大学

申请日：2018-03-15

公开（公告）日：2020-06-30

公开（公告）号：CN108250087B

主分类号：C07C213/02(20060101)

分类号：C07C213/02(20060101);C07C217/58(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2020.06.30#授权;2018.07.31#实质审查的生效;2018.07.06#公开

摘要：本发明公开了一种4‑异丁氧基苄胺的合成方法,以4‑羟基苯乙酸为原料，经酯化反应生成4‑羟基苯乙酸甲酯；将其进行取代反应生成4‑异丁氧基苯乙酸甲酯，得到的产物水解得到4‑异丁氧基苯乙酸；经酰化反应生成4‑异丁氧基苯乙酰胺；经Hofmann霍夫曼降解反应生成N‑4‑异丁氧基苄基氨基甲酸甲酯，再经水解得到目标产物。本发明起始原料廉价易得，反应条件温和，后处理简单，不需要柱层析，容易得到产品，而且收率较高。

主权项：1.一种4-异丁氧基苄胺的合成方法，其特征在于：所述合成方法具体步骤如下：14-羟基苯乙酸甲酯的合成在100mL圆底烧瓶中加入对羟基苯乙酸32.86mmol，然后加入30mL甲醇将其溶解，滴加质量分数98％浓硫酸2.5mL，加热80℃回流反应，0.5h后经TLC检测，反应结束，50℃减压旋掉甲醇，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取50mL×3，合并有机相，用饱和食盐水洗涤100mL×3，最后用无水硫酸钠干燥，旋干得到黄色油状物质4-羟基苯乙酸甲酯5.3g；24-异丁氧基苯乙酸甲酯的合成在100mL圆底烧瓶中加入4-羟基苯乙酸甲酯23.17mmol，然后加入25mLN,N-二甲基甲酰胺将其溶解，加入碳酸钾34.73mmol,最后滴加溴代异丁烷46.34mmol,加热80℃反应，6h后经TLC检测，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取50mL×3，合并有机相，用饱和食盐水洗100mL×5，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到4.4g黄色油状物4-异丁氧基苯乙酸甲酯；34-异丁氧基苯乙酸的合成将4-异丁氧基苯乙酸甲酯15.75mmol放入100mL的圆底烧瓶中，用甲醇10mL溶解，加入10％氢氧化钠溶液10mL，然后升温到90℃反应，0.5h后TLC检测，反应结束，冷却至室温，减压旋去甲醇，然后加入70mL水，用质量分数为37.5％的浓盐酸调节PH=2，此时有白色固体析出，抽滤，用水冲洗50mL×3，干燥得到白色固体粉末4-异丁氧基苯乙酸3.2g；44-异丁氧基苯乙酰胺的合成将4-异丁氧基苯乙酸15.36mmol置于100mL圆底烧瓶中，加入氯化亚砜3mL溶解，加热80℃回流反应，0.5h后经TLC检测，反应结束，50℃减压旋去氯化亚砜，得到黄色油状物，用3mL二氯甲烷溶解，逐滴加入到冰浴下的氨水30mL中，0.5h后经TLC检测，反应结束，过滤，固体用水冲洗50mL×3，干燥得到3g白色粉末4-异丁氧基苯乙酰胺；5N-（4-异丁氧基苄基）氨基甲酸甲酯的合成向100mL的圆底烧瓶中加入4-异丁氧基苯乙酰胺9.65mmol，80℃下用甲醇60mL溶解，加入N-溴代丁二酰亚胺9.55mmol，再加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯11.58mmol，80℃回流反应8h后经TLC检测，反应结束，加入60mL水，有米白色固体析出，用101mL乙酸乙酯：石油醚=1:100洗一次，抽滤得到2.1g白色固体N-4-异丁氧基苄基氨基甲酸甲酯；64-异丁氧基苄胺的合成向100mL的圆底烧瓶中加入N-4-异丁氧基苄基氨基甲酸甲酯8.42mmol，用40mL乙醇溶解，加入氢氧化钾84.2mmol，回流反应，10h后经TLC检测，反应结束，冷却至室温，50℃减压旋去乙醇得白色固体，用乙酸乙酯30mL×3提取，过滤除去不溶物，滤液30℃减压浓缩，得淡黄色油状物1.4g4-异丁氧基苄胺。

全文数据：一种4-异丁氧基苄胺的合成方法技术领域[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及一种4-异丁氧基苄胺的合成方法。背景技术[0002]4-异丁氧基苄胺是合成昵马色林的关键中间体，具有广阔的市场前景，其常见的产品结构为：[0004]王绍杰等人在合成昵马色林时，将4-异丁氧基苄胺作为关键中间体。以4-羟基苄胺为起始原料，经氨基保护得N-保护基-4-羟基苄胺，与溴代异丁烷烃基化生成N-保护基-4-异丁氧基苄胺，氨基脱保护得到4-异丁氧基苄胺。[0005]具体合成路线如下：[0007]该方法采用的起始原料价格相对较高，并且使用了剧毒试剂氯甲酸甲酯。存在起始原料价格贵污染环境，后处理繁琐，且收率相对较低的问题。发明内容[0008]本发明提供了一种以价格相对低廉的4-羟基苯乙酸作为起始原料，仅需简单的后处理，即可得到收率较高的目标产物的合成方法。[0009]本发明具体方案为：以4-羟基苯乙酸2为原料，经酯化反应生成4-羟基苯乙酸甲酯3;3经取代反应生成4-异丁氧基苯乙酸甲酯4，得到的产物⑷水解得到4-异丁氧基苯乙酸5;⑸经酰化反应生成4-异丁氧基苯乙酰胺6;⑹经Hofmann霍夫曼）降解反应生成N-4-羟基苄基氨基甲酸甲酯7;⑺经水解得到目标产物1。[0010]本发明4-异丁氧基苄胺的合成路线如下：[0012]本发明4-异丁氧基苄胺的具体合成工艺如下：[0013]14-羟基苯乙酸甲酯3的合成[0014]在IOOmL圆底烧瓶中加入对羟基苯乙酸，然后加入甲醇将其溶解，滴加质量分数98%的浓硫酸，加热至60-90°C回流反应，0.5-3h后经TLC薄层色谱检测，反应结束。50°C减压旋掉甲醇，加入IOOmL水，用乙酸乙酯萃取50mLX3，合并有机相，用饱和食盐水洗涤100mLX3，最后用无水硫酸钠干燥，旋干得到黄色油状物质4-羟基苯乙酸甲酯3。[0015]其中，对羟基苯乙酸与浓硫酸的摩尔比为1:0.05-0.2。甲醇的用量为每克对羟基苯乙酸需加入5-10毫升甲醇。[0016]24-异丁氧基苯乙酸甲酯4的合成[0017]在IOOmL圆底烧瓶中加入4-羟基苯乙酸甲酯3,然后加入N，N-二甲基甲酰胺将其溶解，加入碳酸钾，最后滴加溴代异丁烷，加热至60-90°C反应，5-8h后经TLC检测，原料基本反应完。加入100mL7K，用乙酸乙酯萃取5〇mLX3，合并有机相，用饱和食盐水洗（100mLX5，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到黄色油状物4-异丁氧基苯乙酸甲酯4。[0018]其中，4-羟基苯乙酸甲酯、碳酸钾与溴代异丁烷的摩尔比为1:1-2:2-3Α,Ν-二甲基甲酰胺的用量为每克4-羟基苯乙酸甲酯需加入5-10毫升Ν，Ν-二甲基甲酰胺。[0019]34-异丁氧基苯乙酸5的合成[0020]将4-异丁氧基苯乙酸甲酯4放入IOOmL的圆底烧瓶中，用甲醇溶解，加入氢氧化钠水溶液，然后升温到60_90°C反应，0.5-3h后TLC检测，反应结束。冷却至室温，减压旋去甲醇，然后加入70mL水，用质量分数为37.5%的浓盐酸调节至PH=2左右，此时有白色固体析出，抽滤，用水冲洗50mLX3，干燥得到白色固体粉末4-异丁氧基苯乙酸5。[0021]其中，4-异丁氧基苯乙酸甲酯与氢氧化钠的摩尔比为1:1.2-1.8。甲醇的用量为每克4-异丁氧基苯乙酸甲酯需加入2-5毫升甲醇。[0022]⑷4-异丁氧基苯乙酰胺6的合成[0023]将4-异丁氧基苯乙酸5置于IOOmL圆底烧瓶中，加入氯化亚砜溶解，加热60-90°C回流反应。0.5-3h后经TLC检测，反应结束。50°C减压旋去氯化亚砜，得到黄色油状物，用3mL二氯甲烷溶解，逐滴加入到冰浴下的氨水30mL中，0.5h后经TLC检测，反应结束。过滤，固体用水冲洗50mLX3，干燥得到白色粉末4-异丁氧基苯乙酰胺6。[0024]其中，氯化亚砜的用量为每克4-异丁氧基苯乙酸需加入氯化亚砜l-3ml。[0025]⑸N-4-羟基苄基氨基甲酸甲酯7的合成[0026]向IOOmL的圆底烧瓶中加入4-异丁氧基苯乙酰胺6，60-90°C下用甲醇溶解，加入N-溴代丁二酰亚胺，再加入1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯，60-90°C回流反应。6-9h后经TLC检测，反应结束。加入60mL水，有米白色固体析出。用（乙酸乙酯：石油醚=1:100IOlmL洗一次，抽滤得到白色固体N-4-羟基苄基氨基甲酸甲酯7。[0027]其中，4-异丁氧基苯乙酰胺与N-溴代丁二酰亚胺与1，8_二氮杂二环十一碳-7-烯的摩尔比为：1:1-3:1-1.5。甲醇的用量为：每克4-异丁氧基苯乙酰胺需加入20-50毫升甲醇。[0028]⑹4-异丁氧基苄胺1的合成[0029]向IOOmL的圆底烧瓶中加入N-4-羟基苄基氨基甲酸甲酯7，用乙醇溶解，加入氢氧化钾，回流反应，6-10h后经TLC检测，反应结束。冷却至室温，30-60°C减压旋去乙醇得白色固体，用乙酸乙酯（30mLX3提取，过滤除去不溶物，滤液30-60°C减压浓缩，得淡黄色油状物4-异丁氧基苄胺1。[0030]其中，N-4-羟基苄基氨基甲酸甲酯与氢氧化钾的摩尔比为1:5-10。乙醇的用量为:每克N-4-羟基苄基氨基甲酸甲酯需加入甲醇10-30毫升。[0031]有益效果：[0032]本发明起始原料廉价易得，反应条件温和，后处理简单，不需要柱层析，容易得到产品，而且收率较高。更重要的是使用本发明的合成方法，可以实现4-异丁氧基苄胺的稳定放大，可以实现工业化生产，最终对昵马色林的工业化生产，具有重要的意义。具体实施方式[0033]以下通过实施例对发明内容作进一步详细阐述。[0034]实施例1[0035]⑴4-羟基苯乙酸甲酯3的合成[0036]在IOOmL毫升）圆底烧瓶中加入对轻基苯乙酸5.Og克），32.86mmol毫摩尔），然后加入30mL甲醇将其溶解，滴加质量分数98%浓硫酸2.5mL，加热80°C摄氏度）回流反应，0.5h小时）后经TLC薄层色谱检测，反应结束。50°C减压旋掉甲醇，加入IOOmL水，用乙酸乙酯萃取50mLX3，合并有机相，用饱和食盐水洗涤（IOOmLX3，最后用无水硫酸钠干燥，旋干得到黄色油状物质4-羟基苯乙酸甲酯35.3g，产率91.58%。1HNMR400MHz，⑶Cl3δ：7.08d,J=8.3Hz,2H,6.73d,J=8.3Hz,2H,3.69s,3H,3.55s,2H；13CNMR100MHz，CDC13δ:40·30,51·97，115·96，125·40，130·40，156·16，172·52。[0037]⑵4-异丁氧基苯乙酸甲酯4的合成[0038]在IOOmL圆底烧瓶中加入4-羟基苯乙酸甲酯33.85g，23.17mmol，然后加入25mLN，N-二甲基甲酰胺将其溶解，加入碳酸钾4.8g，34.73mm〇l，最后滴加溴代异丁烷6.35g，46.34mmol，加热80°C反应，6h后经TLC检测，原料基本反应完。加入IOOmL水，用乙酸乙酯萃取50mLX3，合并有机相，用饱和食盐水洗（IOOmLX5，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到4.4g黄色油状物4-异丁氧基苯乙酸甲酯4。收率94.02%。1HNMR400MHz，CDCl3δ:7.18d，J=8.7Hz，2H，6.85d，J=8.7Hz，2H，3.68s，3H，3.56s，2H，2.06m，lH，0·99d，J=6.6Hz，6H;13CNMR100MHz,CDCl3δ:19.30,28.29,40.34,52.02,74.43,114.61，125.79,130.24,158.42,172.44。[0039]⑶4-异丁氧基苯乙酸5的合成[0040]将4-异丁氧基苯乙酸甲酯43.5g，15.75mmol放入IOOmL的圆底烧瓶中，用甲醇IOmL溶解，加入10%氢氧化钠溶液IOmL，然后升温到90°C反应，0.5h后TLC检测，反应结束。冷却至室温，减压旋去甲醇，然后加入水70mL，用质量分数为37.5%浓盐酸调节至PH=2左右，此时有白色固体析出，抽滤，用水冲洗50mLX3，干燥得到白色固体粉末4-异丁氧基苯乙酸53.28。收率97.56%。1!1匪1?4001!^，〇：133:7.181，了=8.4!^，2!1，6.861，了=8.4Hz，2H，3.70d，J=6.3Hz，2H，3.57s，2H，2.06m，lH，1.01d，J=6.6Hz，6H;13C匪R300MHz,CDCl3δ:19.10,28.40,40.78,74.60,114.91，127.95,131.20,158.25，173.98〇[0041]⑷4-异丁氧基苯乙酰胺6的合成[0042]将4-异丁氧基苯乙酸53.2g，15.36mmol置于IOOmL圆底烧瓶中，加入氯化亚砜3mL溶解，加热80°C回流反应。0.5h后经TLC检测，反应结束。50°C减压旋去氯化亚砜，得到黄色油状物，用3mL二氯甲烷溶解，逐滴加入到冰浴下的氨水30mL中，0.5h后经TLC检测，反应结束。过滤，固体用水冲洗（50mLX3，干燥得到3g白色粉末4-异丁氧基苯乙酰胺6。收率94.34%〇^NMR400MHz,DMS0δ：7.18d,J=8.4Hz,2H,6.86dJ=8.4Hz,2H,3.72d,J=6.4Hz,2H,3.56s,2H,2.06m,lH,1.01d,J=6.8Hz,6H；13CNMR100MHz,DMS0δ：19.10,28.40,42.65,74.60,115.13,129.40,131.20,158.12,175.20〇[0043]⑸N-4-羟基苄基氨基甲酸甲酯7的合成[0044]向IOOmL的圆底烧瓶中加入4-异丁氧基苯乙酰胺62.0g，9.65mmol，80°C下用甲醇60mL溶解，加入N-溴代丁二酰亚胺（I.7g，9.55mmol，再加入1,8-二氮杂二环^--碳_7_烯（I.76g，11.58mmol，80°C回流反应。8h后经TLC检测，反应结束。加入60mL水，有米白色固体析出。用（乙酸乙酯:石油醚=1:1〇〇I〇ImL洗一次，抽滤得到白色固体2.1gN-4-轻基节基氨基甲酸甲酯7。收率91.70%。1!1匪1?4001抱，01503:7.181，了=8.4抱，2!1，6.831，J=8.4Hz，2H，4.25d，2H，3.66m，5H，2.05m，lH，1.01d，J=6.6Hz，6H;13C匪R100MHz，DMS0δ:19.28,28.27,44.59,52.13,74.46,114.61，128.87,130.48,157.09，158.68〇[0045]⑹4-异丁氧基苄胺I的合成[0046]向10〇1^的圆底烧瓶中加入14-羟基苄基氨基甲酸甲酯72.^，8.42111111〇1，用乙醇40mL溶解，加入氢氧化钾4.8g，84.2mmo1，回流反应，IOh后经TLC检测，反应结束。冷却至室温，50°C减压旋去乙醇得白色固体，用乙酸乙酯30mLX3提取，过滤除去不溶物，滤液30°C减压浓缩，得淡黄色油状物1.4g4-异丁氧基苄胺。收率92.72%。1H400MHz，DMSOδ:7·24d，J=8.4Hz，2H,6.89d，J=8.4Hz，2H,3.94s，2H,3.68d，2H，1.87m，1H，0.82d，J=6.6Hz，6H;13CNMR100MHz，DMS0δ:18·29,27·45,42·53,75·09，115·30，125.08,130.54,158.89〇[0047]实施例2[0048]I4-羟基苯乙酸甲酯3的合成[0049]在IOOmL毫升）圆底烧瓶中加入对轻基苯乙酸（5.Og克），32.86mmol毫摩尔），然后加入40mL甲醇将其溶解，滴加质量分数98%浓硫酸I.OmL，加热60°C摄氏度反应，Ih小时）后经TLC薄层色谱检测，反应结束。50°C减压旋掉甲醇，加入IOOmL水，用乙酸乙酯萃取50mLX3，合并有机相，用饱和食盐水洗涤（IOOmLX3，最后用无水硫酸钠干燥，旋干得到黄色油状物质4-羟基苯乙酸甲酯35.Ig，产率87.22%ΗNMR400MHz，CDCl3δ:7.08d，J=8.3Hz，2H,6.73d，J=8.3Hz，2H,3.69s，3H,3.55s，2H;13C匪R100MHz，CDCl3δ:40.30，51·97,115.96,125.40,130.40,156.16,172.52。[0050]⑵4-异丁氧基苯乙酸甲酯4的合成[0051]在IOOmL圆底烧瓶中加入4-羟基苯乙酸甲酯33.85g，23.17mmol，然后加入30mLN，N-二甲基甲酰胺将其溶解，加入碳酸钾3.2g，23.17mmol，最后滴加溴代异丁烷7.94g，57.93mmol，加热60°C反应，5h后经TLC检测，原料基本反应完。加入IOOmL水，用乙酸乙酯萃取50mLX3，合并有机相，用饱和食盐水洗（IOOmLX5，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到4.2g黄色油状物4-异丁氧基苯乙酸甲酯4。收率90.17%。1HNMR400MHz，⑶Cl3δ:7.18d，J=8.7Hz，2H，6.85d，J=8.7Hz，2H，3.68s，3H，3.56s，2H，2.06m，lH，0.99d，J=6.6Hz，6H;13CNMR100MHz,CDCl3δ:19.30,28.29,40.34,52.02,74.43,114.61，125.79,130.24,158.42,172.44。[0052]34-异丁氧基苯乙酸5的合成[0053]将4-异丁氧基苯乙酸甲酯43.5g，15.75mmol放入IOOmL的圆底烧瓶中，用甲醇7mL溶解，加入10%氢氧化钠溶液7.6mL，然后升温到60°C反应，Ih后TLC检测，反应结束。冷却至室温，减压旋去甲醇，然后加入水70mL，用质量分数为37.5%浓盐酸调节至PH=2左右，此时有白色固体析出，抽滤，用水冲洗50mLX3，干燥得到白色固体粉末4-异丁氧基苯乙酸53.0g。收率91·32%ΗNMR400MHz，CDCl3S:7.18d，J=8.4Hz，2H，6.86d，J=8·4Ηζ，2Η，3.70d，J=6.3Hz，2H,3.57s，2H，2.06m，lH，1·01d，J=6.6Hz，6H;13C匪R300MHz,CDCl3δ:19.10,28.40,40.78,74.60,114.91，127.95,131.20,158.25，173.98。[0054]⑷4-异丁氧基苯乙酰胺6的合成[0055]将4-异丁氧基苯乙酸53.2g，15.36mmol置于IOOmL圆底烧瓶中，加入氯化亚砜6mL溶解，加热60°C回流反应。1.5h后经TLC检测，反应结束。50°C减压旋去氯化亚砜，得到黄色油状物，用6mL二氯甲烷溶解，逐滴加入到冰浴下的氨水16mL中，0.5h后经TLC检测，反应结束。过滤，固体用水冲洗50mLX3，干燥得到2.Sg白色粉末4-异丁氧基苯乙酰胺6。收率88.05%〇^NMR400MHz,DMS0δ：7.18d,J=8.4Hz,2H,6.86dJ=8.4Hz,2H,3.72d,J=6.4Hz,2H,3.56s,2H,2.06m,lH,1.01d,J=6.8Hz,6H；13CNMR100MHz,DMS0δ：19·10,28·40,42·65,74.60,115.13,129.40,131.20,158.12,175.20。[0056]⑸N-4-羟基苄基氨基甲酸甲酯7的合成[0057]向IOOmL的圆底烧瓶中加入4-异丁氧基苯乙酰胺62.0g，9.65mmol，70°C下用甲醇40mL溶解，加入N-溴代丁二酰亚胺2.6g，14.48mmol，再加入1,8-二氮杂二环^--碳_7_烯（I.47g，9.65mmo1，70°C反应。6h后经TLC检测，反应结束。加入60mL水，有米白色固体析出。用（乙酸乙酯：石油醚=1:100IOlmL洗一次，抽滤得到白色固体2.OgN-4-轻基节基）氨基甲酸甲酯7。收率86.96%"ΗNMR400MHz，DMS0δ:7.18d，J=8.4Hz，2H,6.83d，J=8·4Ηζ，2Η，4.25d，2H,3.66m，5H，2.05m，lH，1.01d，J=6.6Hz，6H;13CNMR100MHz，DMSOδ:19·28,28·27,44·59,52.13,74.46,114.61，128.87,130.48,157.09,158.68。[0058]⑹4-异丁氧基苄胺I的合成[0059]向10〇1^的圆底烧瓶中加入14-羟基苄基氨基甲酸甲酯72.^，8.42111111〇1，用乙醇20mL溶解，加入氢氧化钾2.4g，42.Immol，回流反应，6h后经TLC检测，反应结束。冷却至室温，50°C减压旋去乙醇得白色固体，用乙酸乙酯（30mLX3提取，过滤除去不溶物，滤液30°C减压浓缩，得淡黄色油状物1.3g4-异丁氧基苄胺。收率86.67%。1HNMR400MHz，DMS0S:7.24d，J=8.4Hz，2H,6.89d，J=8.4Hz，2H,3.94s，2H,3.68d，2H，1.87m，lH，0.82d，J=6.6Hz，6H;13C匪R100MHz，DMS0δ:18·29,27·45,42·53,75·09，115·30，125.08,130.54,158.89〇[0060]实施例3[0061]I4-羟基苯乙酸甲酯3的合成[0062]在IOOmL毫升）圆底烧瓶中加入对轻基苯乙酸（5.Og克），32.86mmol毫摩尔），然后加入50mL甲醇将其溶解，滴加质量分数98%浓硫酸2.OmL，加热90°C摄氏度）反应，2.5h小时）后经TLC薄层色谱检测，反应结束。50°C减压旋掉甲醇，加入IOOmL水，用乙酸乙酯萃取50mLX3，合并有机相，用饱和食盐水洗涤（IOOmLX3，最后用无水硫酸钠干燥，旋干得到黄色油状物质4-羟基苯乙酸甲酯35.2g，产率89.14%。1H匪R400MHz，⑶Cl3δ:7.08d，J=8.3Ηζ，2Η，6·73d，J=8.3Hz，2H，3.69s，3H，3·55s，2H;13CNMR100MHz，CDCl3δ:40.30，51·97,115.96,125.40,130.40,156.16,172.52。[0063]⑵4-异丁氧基苯乙酸甲酯4的合成[0064]在IOOmL圆底烧瓶中加入4-羟基苯乙酸甲酯33.85g，23.17mmol，然后加入25mLN，N-二甲基甲酰胺将其溶解，加入碳酸钾6.4g，46.34mm〇l，最后滴加溴代异丁烷9.5g，69.51mmol，加热90°C反应，8h后经TLC检测，原料基本反应完。加入IOOmL水，用乙酸乙酯萃取50mLX3，合并有机相，用饱和食盐水洗（IOOmLX5，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到4.3g黄色油状物4-异丁氧基苯乙酸甲酯4。收率92.54%。1HNMR400MHz，CDCl3δ:7.18d，J=8.7Hz，2H，6.85d，J=8.7Hz，2H，3.68s，3H，3.56s，2H，2.06m，lH，0·99d，J=6.6Hz，6H;13CNMR100MHz,CDCl3δ:19.30,28.29,40.34,52.02,74.43,114.61，125.79,130.24,158.42,172.44。[0065]34-异丁氧基苯乙酸5的合成[0066]将4-异丁氧基苯乙酸甲酯43.5g，15.75mmol放入IOOmL的圆底烧瓶中，用甲醇15mL溶解，加入10%氢氧化钠溶液12mL，然后升温到70°C反应，3h后TLC检测，反应结束。冷却至室温，减压旋去甲醇，然后加入水70mL，用质量分数为37.5%浓盐酸调节至PH=2左右，此时有白色固体析出，抽滤，用水冲洗50mLX3，干燥得到白色固体粉末4-异丁氧基苯乙酸53.1g。收率94·72%ΗNMR400MHz，CDCl3S:7.18d，J=8.4Hz，2H，6.86d，J=8·4Ηζ，2Η，3.70d，J=6.3Hz，2H,3.57s，2H，2.06m，lH，1·01d，J=6.6Hz，6H;13C匪R300MHz,CDCl3δ:19.10,28.40,40.78,74.60,114.91，127.95,131.20,158.25，173.98。[0067]⑷4-异丁氧基苯乙酰胺6的合成[0068]将4-异丁氧基苯乙酸53.2g，15.36mmol置于IOOmL圆底烧瓶中，加入氯化亚砜9mL溶解，加热90°C回流反应。3h后经TLC检测，反应结束。50°C减压旋去氯化亚砜，得到黄色油状物，用9mL二氯甲烷溶解，逐滴加入到冰浴下的氨水21mL中，2.5h后经TLC检测，反应结束。过滤，固体用水冲洗（50mLX3，干燥得到2.9g白色粉末4-异丁氧基苯乙酰胺6。收率91.19%〇^NMR400MHz,DMS0δ：7.18d,J=8.4Hz,2H,6.86dJ=8.4Hz,2H,3.72d,J=6.4Hz,2H,3.56s,2H,2.06m,lH,1.01d,J=6.8Hz,6H；13CNMR100MHz,DMS0δ：19.10,28.40,42.65,74.60,115.13,129.40,131.20,158.12,175.20〇[0069]⑸N-4-羟基苄基氨基甲酸甲酯7的合成[0070]向IOOmL的圆底烧瓶中加入4-异丁氧基苯乙酰胺62.0g，9.65mmol，90°C下用甲醇60mL溶解，加入N-溴代丁二酰亚胺3.4g，19.30mmol，再加入1，8-二氮杂二环^--碳_7_烯2.2g，14.48mmo1，90°C回流反应。9h后经TLC检测，反应结束。加入60mL水，有米白色固体析出。用（乙酸乙酯:石油醚=1:1〇〇I〇ImL洗一次，抽滤得到白色固体1.9gN-4-轻基节基氨基甲酸甲酯7。收率82·61%ΗNMR400MHz，DMS0S:7.18d，J=8.4Hz，2H，6.83d，J=8.4Hz，2H,4.25d，2H,3.66m，5H，2.05m，lH，1.01d，J=6.6Hz，6H;13C匪R100MHz，DMS0δ:19.28,28.27,44.59,52.13,74.46,114.61，128.87,130.48,157.09，158.68。[0071]⑹4-异丁氧基苄胺I的合成[0072]向10〇1^的圆底烧瓶中加入14-羟基苄基氨基甲酸甲酯72.^，8.42111111〇1，用乙醇60mL溶解，加入氢氧化钾3.3g，58.94mmol，回流反应，8h后经TLC检测，反应结束。冷却至室温，50°C减压旋去乙醇得白色固体，用乙酸乙酯30mLX3提取，过滤除去不溶物，滤液30°C减压浓缩，得淡黄色油状物1.2g4-异丁氧基苄胺。收率79.47%。1H匪R400MHz，DMS0δ:7·24d，J=8.4Hz，2H,6.89d，J=8.4Hz，2H,3.94s，2H,3.68d，2H，1.87m，1H,0.82dJ=6.6Hz,6H；13CNMR100MHz,DMSOδ：18.29,27.45,42.53,75.09,115.30,125.08,130.54,158.89〇

权利要求：1.一种4-异丁氧基苄胺的合成方法，其特征在于:所述合成方法具体步骤如下：14-羟基苯乙酸甲酯的合成在IOOmL圆底烧瓶中加入对羟基苯乙酸，然后加入甲醇将其溶解，滴加浓硫酸，加热后经TLC检测，反应结束，50°C减压旋掉甲醇，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，旋干得到黄色油状物质4-羟基苯乙酸甲酯；⑵4-异丁氧基苯乙酸甲酯的合成在IOOmL圆底烧瓶中加入4-羟基苯乙酸甲酯，然后加入N，N-二甲基甲酰胺将其溶解，加入碳酸钾，最后滴加溴代异丁烷，加热反应，经TLC检测，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到黄色油状物4-异丁氧基苯乙酸甲酯；⑶4-异丁氧基苯乙酸的合成将4-异丁氧基苯乙酸甲酯放入IOOmL的圆底烧瓶中，用甲醇溶解，加入10%氢氧化钠溶液，然后升温反应，TLC检测，反应结束，冷却至室温，减压旋去甲醇，然后加入水，用质量分数为37.5%的浓盐酸调节PH=2,此时有白色固体析出，抽滤，用水冲洗，干燥得到白色固体粉末4-异丁氧基苯乙酸；⑷4-异丁氧基苯乙酰胺的合成将4-异丁氧基苯乙酸置于IOOmL圆底烧瓶中，加入氯化亚砜溶解，加热回流反应，经TLC检测，反应结束，50°C减压旋去氯化亚砜，得到黄色油状物，用二氯甲烷溶解，逐滴加入到冰浴下的氨水中，〇.5h后经TLC检测，反应结束，过滤，固体用水冲洗，干燥得到白色粉末4-异丁氧基苯乙酰胺；⑸N-4-羟基苄基氨基甲酸甲酯的合成向IOOmL的圆底烧瓶中加入4-异丁氧基苯乙酰胺，80°C下用甲醇溶解，加入N-溴代丁二酰亚胺，再加入1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯，回流反应，经TLC检测，反应结束，加入水，有米白色固体析出，用（乙酸乙酯：石油醚=1:100洗一次，抽滤得到白色固体N-4-羟基苄基氨基甲酸甲酯；⑹4-异丁氧基苄胺的合成向IOOmL的圆底烧瓶中加入N-4-羟基苄基）氨基甲酸甲酯，用乙醇溶解，加入氢氧化钾，回流反应，IOh后经TLC检测，反应结束，冷却至室温，50°C减压旋去乙醇得白色固体，用乙酸乙酯提取，过滤除去不溶物，滤液30°C减压浓缩，得淡黄色油状物4-异丁氧基苄胺。2.如权利要求1所述的4-异丁氧基苄胺的合成方法，其特征在于：步骤（1中所述对羟基苯乙酸与浓硫酸的摩尔比为1:0.05-0.2;所述的加热温度为:60-90°C，反应时间为:0.5-3h;所述浓硫酸的质量分数为98%。3.如权利要求1所述的4-异丁氧基苄胺的合成方法，其特征在于:步骤2中所述4-羟基苯乙酸甲酯、碳酸钾与溴代异丁烷的摩尔比为1:1-2:2-3;所述的加热反应温度为:60-90°C，反应时间为:5-8h。4.如权利要求1所述的4-异丁氧基苄胺的合成方法，其特征在于:步骤3中所述4-异丁氧基苯乙酸甲酯与氢氧化钠的摩尔比为1:1.2-1.8;所述的加热反应温度为:60-90°C，反应时间为:〇.5-3h。5.如权利要求1所述的4-异丁氧基苄胺的合成方法，其特征在于：步骤4中所述的加热回流反应温度为60-90°C，反应时间为0.5-3h。6.如权利要求1所述的4-异丁氧基苄胺的合成方法，其特征在于:步骤5中所述4-异丁氧基苯乙酰胺、N-溴代丁二酰亚胺与1，8_二氮杂二环十一碳-7-烯的摩尔比为：1:1-3:1-1.5;所述的加热回流反应温度为60-90°C，反应时间为:6-9h。7.如权利要求1所述的4-异丁氧基苄胺的合成方法，其特征在于:步骤6中所述N-4-羟基苄基）氨基甲酸甲酯与氢氧化钾的摩尔比为1:5-10;所述的加热回流反应时间为6-IOh0

百度查询： 常州大学 一种4-异丁氧基苄胺的合成方法

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