申请/专利权人：沃泰克斯药物股份有限公司

申请日：2009-12-18

公开（公告）日：2020-06-30

公开（公告）号：CN106496209B

主分类号：C07D413/04(20060101)

分类号：C07D413/04(20060101);C07D401/04(20060101);C07D403/10(20060101);C07D403/12(20060101);C07D405/04(20060101);C07D413/12(20060101);C07D417/14(20060101);C07D401/10(20060101);C07D403/14(20060101);C07D405/14(20060101);C07D413/14(20060101);C07D241/28(20060101);C07D405/12(20060101);C07D417/04(20060101);C07D417/12(20060101);C07D471/04(20060101);C07D401/14(20060101);C07D409/14(20060101);C07D403/04(20060101);C07D409/04(20060101);A61P35/00(20060101);A61P35/02(20060101)

优先权：["20081219 US 61/139,420","20081219 US 61/139,424","20081219 US 61/139,426","20081219 US 61/139,429","20090528 US 61/181,794","20090622 US 61/219,100"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2020.06.30#授权;2017.04.12#实质审查的生效;2017.03.15#公开

摘要：本发明涉及用作ATR蛋白激酶抑制剂的吡嗪化合物。本发明还涉及包含本发明化合物的药学上可接受的组合物；使用本发明化合物治疗各种疾病、障碍和病症的方法；本发明化合物的制备方法；本发明化合物的制备中间体；和在体外应用中使用所述化合物的方法，所述体外应用为例如激酶在生物学和病理学现象中的研究；这种激酶介导的胞内信号转导途径的研究；和新激酶抑制剂的对比评价。本发明的化合物具有式I，其中变量如本文所定义。

主权项：1.式IA-ii的化合物: 或其药学上可接受的盐，其中：Y是NH；环A是 R5是具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环芳基或杂芳基环，其中R5任选地与包含0-2个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳族环稠合；且R5各自任选地被1-5个J5基团取代；L是-CO-或-SO2-；R1是H或C1-C6烷基；R2是-C2-C6烷基-Z或包含0-2个氮原子的4-8元环，其中所述环通过碳原子键合且任选地被1次出现的JZ取代；或R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含1-2个氮原子的4-8元杂环，其中所述杂环任选地被1次出现的JZ1取代；JZ1是-Xt-CN、C1-C6烷基或-Xr-Z；X是C1-C4烷基；t、r和m各自独立地是0或1；Z是-NR3R4；R3是H或C1-C2烷基；R4是H或C1-C6烷基；或R3和R4与它们所连接的原子一起形成包含1-2个氮原子的4-8元杂环，其中所述环任选地被1次出现的JZ取代；JZ和J5各自独立地是NH2、NHC1-C4脂族基团、NC1-C4脂族基团2、卤素、C1-C4脂族基团、OH、OC1-C4脂族基团、NO2、CN、CO2H、COC1-C4脂族基团、CO2C1-C4脂族基团、O卤代C1-C4脂族基团或卤代C1-C4脂族基团；J2是卤素或任选地被1-3个氟或CN取代的C1-C2烷基；且q是0、1或2。

全文数据：用作ATR激酶抑制剂的化合物本申请是申请日为2009年12月18日、申请号为200980155778.7、发明名称为"用作ATR激酶抑制剂的化合物"的专利申请的分案申请。发明背景八丁1?1了11和1^13相关"）激酶是牵连对0嫩损伤的细胞应答的蛋白激酶^1?激酶与八丁11"运动失调性毛细血管扩张症突变"）激酶和许多其他蛋白质一起起作用以调节对DNA损伤的细胞应答，通常称作DNA损伤应答（"DDR"）。DDR刺激DNA修复，促进存活和通过活化细胞周期关卡使细胞周期进展停止，从而提供修复时间。没有DDR，则细胞对DNA损伤敏感得多并且易死于内源性细胞过程例如DNA复制或常用于癌症疗法的外源性DNA损伤剂诱导的DNA损害。健康细胞可以依赖于用于DNA修复的不同蛋白质包括DDR激酶ATR的宿主。在一些情况中，这些蛋白质可以通过活化功能性多余DNA修复过程彼此补偿。相反，许多癌细胞在一些其DNA修复过程例如ATM信号传导中隐藏缺陷，且由此展示对其剩余的包括ATR的在内的完整DNA修复蛋白的极大依赖性。此外，许多癌细胞表达活化的癌基因或缺乏关键肿瘤抑制基因，且这可以使得这些癌细胞倾向于DNA复制的失调期，由此导致DNA损伤。ATR牵连DDR的关键成分作为对受损DNA复制的应答。作为结果，这些癌细胞比健康细胞更依赖于用于存活的ATR活性。因此，ATR抑制剂可以在单独使用或与DNA损伤剂联用时用于癌症治疗，因为它们切断了DNA复制机制，而该复制机制对细胞癌细胞中的细胞存活而言比健康正常细胞中的细胞存活更重要。实际上，已经证实ATR抑制作为单一活性剂在癌细胞中有效且作为放疗和具遗传毒性的化疗的有效增敏剂。可以使用文献中已知的各种方法表达和分离atr肽渗见，例如（jnsa1-Ka$maz等人，？嫩599:1〇4口6673-6678,2002年5月14日；另外参见11111^831等人，〇6111244口943-955,2006年3月10日；Unsal-Kacmaz等人，MolecularandCellularBiology，2004年2月，P1292-1300;和Hall-Jackson等人，Oncogene1999,18,6707-6713〇由于所有这些原因，所以对研发有效和选择性治疗癌症的ATR抑制剂存在需求，其作为单一活性剂或作为联合疗法与放疗或具遗传毒性的化疗联用。发明概述本发明涉及用作ATR蛋白激酶抑制剂的吡嗪化合物。本发明还涉及包含本发明化合物的药学上可接受的组合物;使用本发明化合物治疗各种疾病、障碍和病症的方法;本发明化合物的制备方法;本发明化合物的制备中间体;和在体外应用中使用所述化合物的方法，所述体外应用为例如激酶在生物学和病理学现象中的研究;这种激酶介导的胞内信号转导途径的研究；和新激酶抑制剂的对比评价。这些化合物作为单一活性剂具有令人意外的治疗癌症的能力。这些化合物还显示与其他癌症药物例如顺铂在联合疗法中的令人意外的协同作用。发明详述本发明的一个方面提供式IA的化合物：或其药学上可接受的盐;其中¥是&-&〇脂族链，其中所述脂族链的至多三个亚甲基单元任选地被0、NRQ、S、C0或S〇2替代；环A是5元杂芳基环，其选自J3是11或&-4烷基，其中所述烷基的1个亚甲基单元可以任选地被0、順4&-4烷基）或3替代且任选地被1-3个卤素取代；Q是包含0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环芳族环;或包含0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环芳族环；R5是H;包含0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元单环完全饱和的、部分不饱和的或芳族的环;包含0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环完全饱和的、部分不饱和的或芳族的环;R5任选地被1-5个J5基团取代；1^是&-4烷基链，其中所述烷基链的至多2个亚甲基单元任选地被0、NR6、S、-C0-、-S0-或-S02-替代；RQ是11或&-〇5烷基，其中烷基链的1个亚甲基单元可以任选地被0、NH、N&-4烷基或S替代；R1是11或&-〇5烷基；R2是HA-C6烷基、-C2-C6烷基-Z或包含0-2个氮原子的4-8元环;其中所述环通过碳原子键合且任选地被1次出现的Jz取代；或R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的4-8元杂环;其中所述杂环任选地被1次出现的JZ1取代；JZ1是卤素、CN、&-C8脂族基团、-⑵t-CN或-⑴r-Z;其中所述&-：8脂族基团的至多2个亚甲基单元可以任选地被〇、NR、S、P0、C0、S0或S02替代;其中所述&-：8脂族基团任选地被卤素、CN或N02取代；X是Ci-C4烷基；t、r和m各自独立地是0或1;Z是-NR3R4;R3是11或&-：2烷基；R4是11或&-〇5烷基；或R3和R4与它们所连接的原子一起形成包含1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的4-8元杂环;其中所述环任选地被1次出现的JZ取代；R6是11或&-〇5烷基；Jz独立地是NH2、NH&-4脂族基团）、N&-4脂族基团）2、卤素、4脂族基团、0H、0&-4月旨族基团）、勵^^⑶亂⑶似―4脂族基团）、02&-4脂族基团）、0卤代4脂族基团）或卤代Cl-4脂族基团；J5是卤素、氧代、CN'NC^X1-!?或-X1P-Q4;X1是Ci-1〇脂族基团；其中所述Ci-1〇脂族基团的1_3个亚甲基单兀任选地被-冊'-、-〇-、_S-、C=NR'）、C0、S02或SO替代;其中X1任选且独立地被1-4次出现的順2、順&-4脂族基团）、N&-4脂族基团）2、卤素、4脂族基团、OH、0&-4脂族基团）、N02、CN、C02H、C02&-4脂族基团）XWNHhCWNiKCp4脂族基团）XWNfe-4脂族基团kSOfe-4脂族基团）、S02&-4脂族基团）、302順&-4脂族基团）4脂族基团）、NHC0&-4脂族基团）、NCh脂族基团）C0Ch脂族基团）取代，其中所述Ch脂族基团任选地被1-3次出现的卤素取代；Q4是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或不饱和单环或具有0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元饱和或不饱和双环;Q4各自任选地被1-5个^4取代；JQ4是卤素、CNSC^烷基，其中至多2个亚甲基单元任选地被0、NR*、S、C0、S0或S〇2替代；R是11或&-4烷基，其中所述烷基任选地被1-4个卤素取代；J2是卤素;CN;具有0-3个选自氧、氮或硫的杂原子的5-6元芳族或非芳族单环;或Cm脂族基团，其中至多2个亚甲基单元任选地被0、NR〃、C0、S、S0或S02替代;其中所述Cm脂族基团任选地被1-3个卤素或CN取代;且所述单环任选地被1-3次出现的卤素、CN取代;C3-6环烷基;包含0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元杂环基;或&-4烷基，其中烷基链的至多1个亚甲基单元任选地被〇、NR〃或S替代;且其中所述&-4烷基任选地被1-3个卤素取代；q是0、1或2;P是〇或1;R'、R〃和R*各自独立地是H、烷基或是不存在;其中所述&-4烷基任选地被1_4个卤素取代。在一些实施方案中，丫是&-〇5脂族链，其中烷基链的1个亚甲基单元任选地被C0或-NRt替代;且R5是包含0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元单环完全饱和的、部分不饱和的或芳族的环；或包含0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环完全饱和的、部分不饱和的或芳族的环;R5任选地被1-5个J5基团取代，条件是当环W吋，P是1;且R5是芳族的。在一些实施方案中，环A是5元杂芳基环，其选自在一些实施方案中，环-〇在其他实施方案中，环A是应理解环A结构可以以两种不同方式与吡嗪环键合:拉出的和反转倒转）的。例如，当环A另t;应理解吡嗪环如下所示：类似地，当环A是吋，它也可以以两种方式与吡嗪环键合一如拉出的和反转的。在一些实施方案中，环A结构以拉出的方式键合。在其他实施方案中，J3是H。在其他实施方案中，¥是&-2烷基链，其中所述烷基链的1个亚甲基单元任选地被-NR0-替代。在一些实施方案中，J5是Cl_6脂族基团，其中至多2个亚甲基单元任选地被〇或NR'R〃替代，其中R'和R〃各自独立地是H或烷基；或R'和R〃一起形成3-6元杂环;NH2、NHQ-4脂族基团）、N&-4脂族基团）2、卤素、4脂族基团、OH、0&-4脂族基团）、N02、CN、C02H、CO&-4脂族基团）、C〇2Cl-4脂族基团）、0卤代Cl-4脂族基团）或卤代Cl-4脂族基团；在其他实施方案中，J2是卤素、任选地被1-3个氟取代的&-C2烷基、CNS&-4烷基，其中至多2个亚甲基单元任选地被S0、S02、C0或NR'替代。在另一个实施方案中，Y是NH;R5是具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环芳基或杂芳基环，R5任选地与包含0-2个选自N，0或S的杂原子的5-6元芳族环稠合;R5各自任选地被1-5个J5基团取代；L是-C0-或-S〇2_;R1是11或&-〇5烷基；R2是包含0-2个氮原子的-C2-C6烷基-Z或4-8元环;其中所述环通过碳原子键合且任选地被1次出现的Jz取代；或R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含1-2个氮原子的4-8元杂环;其中所述杂环任选地被1次出现的JZ1取代；JZ1_是_00t_CN、Cl-C6烷基或_Xr_Z;R3是11或&-：2烷基；R4是11或&-〇5烷基；或R3和R4与它们所连接的原子一起形成包含1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的4-8元杂环;其中所述环任选地被1次出现的JZ取代；•^是卤素~勵:^^^滷代&--族基团^卤代&-通族基团或&^脂族基团以中至多〗个亚甲基单元任选地被C0、0或NR'替代;且J2是卤素、任选地被1-3个氟取代的&-C2烷基或CN。根据另一个实施方案，L是-C0-，m是0，妒和R2与它们所连接的原子一起形成包含1-2个氮原子的4-8元杂环。在一些实施方案中，所述杂环基是P比略烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基或1，4-二氮杂环庚烷基。根据另一个实施方案，m是0，q是h-L-NR1!?2是CO吡咯烷基、C0哌啶基、CO哌嗪基、C0氮杂环庚烷基、C01，4_二氮杂环庚烷基、C0NH-哌啶基、C⑶NHCH2CH2-吡咯烷基、C0NHCH2CH2-哌啶基、CONCH3CH2CH2NCH32，其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基或1，4_二氮杂环庚烷基任选地被烷基或N&-4烷基2取代。根据另一个实施方案，J2是卤素;CN;苯基;噁唑基;或^-6脂族基团，其中至多2个亚甲基单元任选地被〇、NR〃、C0、S、S0或S02替代;所述脂族基团任选地被1-3个氟或CN取代。另一个实施方案提供了式IA'的化合物：或其药学上可接受的盐;其中丫是&-：4烷基链，其中所述烷基链的1个亚甲基单元任选地被-NR*3-替代；G是0或S;Q是包含0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环芳族环;或包含0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环芳族环；R5是包含0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元单环完全饱和的、部分不饱和的或芳族的环；或包含0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环完全饱和的、部分不饱和的或芳族的环;R5任选地被1-5个J5基团取代；1^是&-4烷基链，其中所述烷基链的至多2个亚甲基单元任选地被0、NR6、S、-C0-、-S0-或-s〇2-替代；R°是11或&-〇5烷基；R1是11或&-〇5烷基；R2是HA-C6烷基、-C2-C6烷基-Z或包含0-2个氮原子的4-8元环;其中所述环通过碳原子键合且任选地被1次出现的Jz取代；或R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含1-2个选自氮、硫或氧的杂原子的4-8元杂环;其中所述杂环任选地被1次出现的JZ1取代；JZ1是_00t_CN、CrC6烷基或_Xr_Z;X是Ci-C4烷基；t、r和m各自独立地是0或1;Z是-NR3R4;R3是11或&-：2烷基；R4是11或&-〇5烷基；或R3和R4与它们所连接的原子一起形成包含1-2个氮原子的4-8元杂环;其中所述环任选地被1次出现的Jz取代；R6是11或&-〇5烷基；Jz独立地是NH2、NH&-4脂族基团）、N&-4脂族基团）2、卤素、4脂族基团、OH、0&-4月旨族基团）、勵^^⑶亂⑶似―4脂族基团）、02&-4脂族基团）、0卤代4脂族基团）或卤代Cl-4脂族基团；J5是卤素、氧代、CNAOhXlR或-X1P-Q4，X1是Ci-1〇脂族基团；其中所述Ci-1〇脂族基团的1_3个亚甲基单兀任选地被-冊'-、-〇-、_s-、c0、S02或S0替代；其中X1任选且独立地被1-4次出现的NH2、NHCi-4脂族基团）、NCl4脂族基团）2、卤素、Ci-4脂族基团、0H、0Q-4脂族基团）、N02、CN、⑶2H、C〇2Cl4脂族基团）、C0NH2、C0NH&-4脂族基团）、C0N&-4脂族基团）2、S0&-4脂族基团）、S02&-4月旨族基团）4脂族基团）4脂族基团）、NHC0Cp4脂族基团）、N&-4脂族基团C0&-4脂族基团）取代，其中所述脂族基团任选地被1-3次出现的卤素取代；Q4是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或不饱和单环或具有0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元饱和或不饱和双环;Q4各自任选地被1-5个^4取代；JQ4是卤素、CNSC^烷基，其中至多2个亚甲基单元任选地被0、NR*、S、C0、S0或S〇2替代；R是H或Ci-4烷基，其中所述Ci-4烷基是任选地被1-4个卤素取代；J2是卤素;CN;具有0-3个选自氧、氮或硫的杂原子的5-6元芳族或非芳族单环;或Cm脂族基团，其中至多2个亚甲基单元任选地被0、NR〃、C0、S、S0或S02替代;其中所述Cho脂族基团任选地被1-3个卤素或CN取代;且所述单环任选地被1-3个卤素取代;CN;C3-6环烷基;包含0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元杂环基;或&-4烷基，其中烷基链的至多1个亚甲基单元任选地被0、NR〃或S替代；R'、R〃和R*各自独立地是H、烷基或是不存在;其中所述&-4烷基任选地被1_4个卤素取代。q是0、1或2;P是〇或1。在一些实施方案中，是卤素、^2、^0卤代：1-4脂族基团）、卤代：1-4脂族基团或：1一6脂族基团，其中至多2个亚甲基单元任选地被C0、0或NR'替代。在其他实施方案中，J5是卤素、CN、苯基、噁唑基或&-6脂族基团，其中至多2个亚甲基单元任选地被0、NR'、C0、S、S0或S02替代;所述脂族基团任选地被1-3个氟或CN取代。在其他实施方案中，J2是卤素;CN;苯基;噁唑基;或&-6脂族基团，其中至多2个亚甲基单元任选地被〇、NR〃、C0、S、S0或S02替代;所述脂族基团任选地被1-3个氟或CN取代。在一些实施方案中，¥是&-&烷基链，其中所述烷基链的1个亚甲基单元任选地被NR13替代。在一些实施方案中，P是0，Q是苯基、吲哚基、吡啶基、萘基或苯并噻吩基或喹啉基。在一些实施方案中，Q是苯基、吲哚基、吡啶基或喹啉基。在一些实施方案中，Q是苯基或吡啶基。在一些实施方案中，Q是苯基。在其他实施方案中，Q是吡啶基。J2是-〇CH3、-〇CH2CH2NCH32、-NHCH2CH2NCH32或哌嗪基。权利要求19的化合物，其中Q在邻位、对位或邻位和对位两个位置上被取代。权利要求19的化合物，其中Q在对位上被J2取代，其中是^6脂族基团，其中与环Q键合的亚甲基被-s〇2-替代。权利要求19的化合物，其中的至少1个以上亚甲基单元Ci-6脂族基团任选地被选自0、NR〃和S的杂原子替代。权利要求19的化合物，其中Q在对位上被_S02&-4烷基）、_S02&-4烷基N&-4烷基2、C0NQ-4烷基2、C⑶（1，4_二氮杂环庚烷基）、C0氮杂环庚烷基）、C0哌嗪基或C0哌啶基取代。权利要求21的化合物，其中Q-6脂族基团的至少1个以上亚甲基单元任选地被选自0、NR〃和S的杂原子替代。在一些实施方案中，Q任选地在邻位被1个取代，其中是^-〇4烷基、NH2、NHC0CH3、0C1-C4烷基）、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2CN、CN、CH2C0NH2、OH、0CF3、CF3、CHF2、_CH=CHF、NHCOCH3、COCH3、CONH2、SCH3、SOCH3、SOCH2CH3、SO2CHCH32、_CeCH、噁唑基或苯基。在一些实施方案中，J2在邻位被CH2OH、CHF2、S0CH3或S0CH2CH3取代。在其他实施方案中，Q任选地在邻位被J2取代，其中是&―4烷基、_C=C-&-4烷基）、CH=CH2、CH=CHF、0&-4烷基）、NH&-4烷基）、N&-4烷基2、-&-4烷基0H、-&-4烷基0&-4烷基）、-&-4烷基NH2、_Ci-4烷基NH&-4烷基）、_&-4烷基N&-4烷基2、_&-4烷基CN、C0&-4烷基）、C0N&-4烷基2、C00&-4烷基）、S&-4烷基）、-S-&-4烷基NH2、S0&-4烷基NH2、S02&-4烷基0H、S0Cp4烷基NHC00叔丁基）、NHS02Cp4烷基）、卤素或CN〇在一些实施方案中，J2是CH2CH2OH、SCHCH32、-c=CCH3、卤素、CN、CONCH32、CH2CN、S0CH2CH2NH2、SCH2CH2NH2、C00CH3、CH2NCH32、S0CH2CH2NHBOC、NCH32、NHSO2CH3、CH=CHF、CH2OCH3、CH=CH2、SCH2CH3或_CH=CH。在其他实施方案中，Q任选地在对位被J2取代，其中J2是_S02Ch烷基）、_S02C3-6环烷基）、-S〇23-6元杂环基）、-S〇2&-4烷基N&-4烷基2、-C0&-4烷基）、-Cp4烷基N&一4烷基2或-NHC0&-4烷基）。在一些实施方案中，所述3-6元杂环基是四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。在其他实施方案中，Q任选地在间位被J2取代，其中是^4烷基、Ch烷氧基、卤素、卤代心―4烷基、卤代Cp4烷氧基、CN、S〇2Cp4烷基）、NHS〇2&-4烷基）、C0&-4烷基）、C0nh2、NHC0Ci-4烷基）、_Ci-4烷基）_0H、-Ci-4烷基）_0Ci-4烷基）、_Ci-4烷基）_NH2、_Ci-4烧基-N&-4烷基2或-&-4烷基NH&-4烷基）。在一些实施方案中，Q是萘基或苯并噻吩基。在另一个实施方案中，Q是吡啶基。在一些实施方案中，Q在邻位被一个J2取代，其中J2是CN〇在一些实施方案中，Q任选地被一个或两个j2取代，其中j2是Cl_6脂族基团，其中至多2个亚甲基单元任选地被0或NR〃替代。在一些实施方案中，J2是-〇CH3、-〇CH2CH2NCH32、-NHCH2CH2NCH32或哌嗪基。在另一个实施方案中，P是1。在一些实施方案中，Q是苯基、吡啶基或萘基。在一些实施方案中，所述吡啶基是3-吡啶基或4-吡啶基。在其他实施方案中，Q是苯基。在一些实施方案中，Q包括Q1且任选地Q1如式IA-i所示，其中Q1是6元环且-LNR1!?2如下所示取代在对位上：在一些实施方案中，是卤素、^2、^0卤代：1-4脂族基团）、卤代：1-4脂族基团或：1一6脂族基团，其中至多2个亚甲基单元任选地被C0、0或NR'替代。在一些实施方案中，Q1是苯基或吡啶基。在其他实施方案中，QlQ2是萘基。在一些实施方案中，¥是&-&烷基链，其中所述烷基链的1个亚甲基单元任选地被NR13替代。在其他实施方案中，L是-C0-或-S〇2-。在其他实施方案中，R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含1-2个选自氮、硫或氧的杂原子的4-8元杂环。在一些实施方案中，所述杂环选自P比略烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1，4_二氮杂环庚烷基或1，4_氧杂氮杂环庚烷基。在其他实施方案中，#是&-：6烷基。在一些实施方案中，所述杂环任选地被卤素、CNXh脂族基团、卤代脂族基团、-C00&-6脂族基团）、C0H、C0&-6脂族基团）、P00&-4烷基2、NH&-6脂族基团）或N&-6脂族基团）2取代。在一些实施方案中，1?2是&-〇5烷基。在其他实施方案中，R2是-C2-C6烷基-Z。根据另一个实施方案，m是0。根据另一个实施方案，q是〇。在一些实施方案中，L是-C0_。在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含1-2个氮原子的4-8元杂环。在一些实施方案中，所述杂环选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基或1，4_二氮杂环庚烷基。在其他实施方案中，所述杂环选自H〇在一些实施方案中，t是1。在其他实施方案中，t是0。在其他实施方案中，R1是HSCi-Cs烷基;R2是-C2-C6烷基-Z。在一些实施方案中，R1是CrC6烷基。在一些实施方案中，Z是-NR3R4，其中R3和R4均为CrC2烷基。在其他实施方案中，R3和R4与它们所连接的原子一起形成选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基或1，4-二氮杂环庚烷基的环。在一些实施方案中，所述环是吡咯烷基或哌啶基。在一些实施方案中，所述环任选地被1个JZ1取代。在一些实施方案中，JZ1是Xr-Z。在其他实施方案中，1是&-4烷基或N&-4烷基2。在一个实施方案中，P是〇、q是〇，-L-NR1!?2是C0吡咯烷基、C0哌啶基、C0哌嗪基、C⑶氮杂环庚烷基、C01，4_二氮杂环庚烷基、C0NH-哌啶基、C0NHCH2CH2-吡咯烷基、C0NHCH2CH2-哌啶基、CONCH3CH2CH2NCH32，其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基或1，4_二氮杂环庚烷基是任选地被Ci-4烷基或NQ-4烷基2取代。在一个实施方案中，-L-NR1!?2是C01，4-二氮杂环庚烷基。根据另一个方面，m是0。在一些实施方案中，R5是噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶酮基、吡啶基、四氢吡啶基、四氢异喹啉基、1，4-二氮杂环庚烷基、氮杂双环[2.2.1]庚烷基或苯基。在其他实施方案中，R5是苯基、哌啶基或噻吩基。在一些实施方案中，Q任选地在对位被-S02&-4烷基）、_S〇2&-4烷基N&-4烷基2、C0N&-4烷基2、C01，4_二氮杂环庚烷基）、C0哌嗪基或C0哌啶基取代。根据另一个方面，R5是苯基。在一些实施方案中，R5任选地被1-2个J5基团取代，其中J5选自卤素、CN、N02、X1-!?或-X1P-Q4;p是0-1;1Q脂族基团，其中所述6脂族基团的1-3个亚甲基单元任选地被-NR'-、-0-、-S-、C=NH-、C0、S02或S0替代;R是H;Q4是包含0-2个选自0或N的杂原子的3-6元单环，其中X1任选地被1-3次出现的卤素或CN取代。在其他实施方案中，J5是Cho脂族链，其中X1的1-2个亚甲基单元被-0-或-NR'-替代。根据另一个方面，R5是任选地被NH2或-Ch烷基NH2取代的哌啶基。根据另一个方面，R5是任选地被CN、&-6烷基、-Ci-4烷基NH2、_&-4烷基NH&-6烷基）、-Ci-4烷基NCi-6烷基2、0&-6烷基）、吡咯烷基取代的噻吩基，其中所述烷基任选地被1-3个卤素取代。在一些实施方案中，Q4是任选地被取代的3-6元环烷基环。在其他实施方案中，Q4是任选地被取代的3-6元杂环，所述3-6元杂环选自吡咯烷基、氮杂环丁烷基或噻吩基。在一些实施方案中，J5是卤素、&-6烷基、N02、CN、6烷基、-CH=CH2、0H、0CH3、OCH2CH3、OCHCH32、NH2、CH2NH2、CH2OH、CHCH3NHCH3、CCH32NH2、CH2CH2NH2、CH2CH2OH、CH2NHCH3、CH2NCH32、CHCH3NH2、CHCH3NHC00CH33、CH2NHCCH32、CH2NHCH2CHF2、CH2NHCH2CHCH3OH、CH2NHCH2CCH32〇H、CH2NHCH2CHOH-环丙基、CH2NHCH2CH2NCH32、CH2NHCHCH2CH33、CH2NHCH3、CH2NHCH2CH3、CH2NHCH2CH2CH3、CH2NH-环丙基、CH2NHCH2CH20H、CH2NHCH2CH20CH3、CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、CF3、C=NHNH2、C=NHNHCH3、噻吩基、CH2NH-环丙基、CH2NHCH20H3、0CH2CH20H、0CH2CH2CH20H、0CH2CH2NHC00CCH33、CH2NHC00CH33或CH2OC0ch3〇根据另一个方面，m是1。在一些实施方案中，R5是H。在一些实施方案中，Y是-NH-、-NHCH2-、-NHC0-、C0NH、C0NHCH2、C0、-NHCHCH3-或-NCH3CH2-;R5是苯基。在一些实施方案中，R5任选地被卤素或^-4烷基取代，其中至多1个亚甲基单元任选地被0、NR'或S替代。另一个实施方案提供了式IIA的化合物：或其药学上可接受的盐;其中环A是5元杂芳基环，其选自丫是&-：4烷基链，其中所述烷基链的1个亚甲基单元任选地被-NR*3-替代；Q是包含0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环芳族环;或包含0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环芳族环；R5是具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环芳基或杂芳基环，R5任选地与包含0-2个选自N、0或S的杂原子的5-6元芳族环稠合;R5各自任选地被1-5个J5基团取代；L是-C0-或-S〇2_;R1是11或&-〇5烷基；R°是11或&-〇5烷基；妒是&-〇5烷基、-c2-c6烷基-Z或包含0-2个氮原子的4-8元环;其中所述环通过碳原子键合且任选地被1次出现的Jz取代；或R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含1-2个选自氮、硫或氧的杂原子的4-8元杂环;其中所述杂环任选地被1次出现的JZ1取代；JZ1是00t_CN、Cl-C6烷基或_Xr_Z;X是Ci-C4烷基；t、r和m各自独立地是0或1;Z是-NR3R4;R3是11或&-：2烷基；R4是11或&-〇5烷基；或R3和R4与它们所连接的原子一起形成包含1-2个氮原子的4-8元杂环;其中所述环任选地被1次出现的Jz取代；Jz是NH2、NHQ-4脂族基团）、NCh脂族基团）2、卤素、Ch脂族基团、0H、0Ch脂族基团）、勵^^⑶亂⑶办―4脂族基团）、02&-4脂族基团）、0卤代4脂族基团）或卤代4月旨族基团；•^是卤素~勵:^^^滷代&--族基团^卤代&-通族基团或&^脂族基团以中至多〗个亚甲基单元任选地被C0、0或NR'替代；J2是卤素;CN;苯基;噁唑基;或&-6脂族基团，其中至多2个亚甲基单元任选地被0、NR〃、C0、S、S0或S02替代;所述脂族基团任选地被1-3个氟或CN取代；R'和R〃各自独立地是HS&-C4烷基；q是0、1或2;P是〇或1。在一些实施方案中，Q是苯基或吡啶基。在其他实施方案中，¥是&-&烷基链，其中所述烷基链的1个亚甲基单元任选地被NR13替代。另一个实施方案提供了来自表1IA-2的化合物：表1IA-2另一个实施方案提供了式IIIA的化合物：或其药学上可接受的盐;其中丫是&-：4烷基链，其中所述烷基链的1个亚甲基单元任选地被-NR*3-替代；Q是苯基或吡啶基；R5是具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环芳基或杂芳基环，R5任选地与包含0-2个选自N、0或S的杂原子的5-6元芳族环稠合;R5各自任选地被1-5个J5基团取代；L是-C0-或-S〇2_;R1是11或&-〇5烷基；R°是11或&-〇5烷基；妒是&-〇5烷基、-c2-c6烷基-z或包含0-2个氮原子的4-8元环;其中所述环通过碳原子键合且任选地被1次出现的Jz取代；或R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含1-2个选自氮、硫或氧的杂原子的4-8元杂环;其中所述杂环任选地被1次出现的JZ1取代；JZ1是_00t_CN、CrC6烷基或_Xr_Z;X是Ci-C4烷基；t、r和m各自独立地是0或1;Z是-NR3R4;R3是11或&-：2烷基；R4是11或&-〇5烷基；或R3和R4与它们所连接的原子一起形成包含1-2个氮原子的4-8元杂环;其中所述环任选地被1次出现的Jz取代；Jz是NH2、NHQ-4脂族基团）、NCh脂族基团）2、卤素、Ch脂族基团、OH、0Ch脂族基团）、勵^^⑶亂⑶办―4脂族基团）、02&-4脂族基团）、0卤代4脂族基团）或卤代4月旨族基团；•^是卤素~勵:^^^滷代&--族基团^卤代&-通族基团或&^脂族基团以中至多〗个亚甲基单元任选地被C0、0或NR'替代；J2是卤素;CN;苯基;噁唑基;或&-6脂族基团，其中至多2个亚甲基单元任选地被0、NR〃、C0、S、S0或S02替代;所述脂族基团任选地被1-3个氟或CN取代；R'和R〃各自独立地是HS&-C4烷基；q是0、1或2;P是〇或1。在一些实施方案中，¥是&-&烷基链，其中所述烷基链的1个亚甲基单元任选地被NR13替代。在其他实施方案中，P是〇，Q是吡啶基。在一些实施方案中，m是0。在其他实施方案中，R5是苯基或噻吩基。在一些实施方案中，R5是任选地被1次出现的NH2、&-C4烷基或CH2NH2取代的苯基。另一个实施方案提供了选自表1IIA的化合物：表1IIA__IA-3__另一个方面提供了式IA-ii的化合物：或其药学上可接受的盐;其中Y是NH;环A是5元杂芳基环，其选自R5是具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环芳基或杂芳基环，R5任选地与包含0-2个选自N、0或S的杂原子的5-6元芳族环稠合;R5各自任选地被1-5个J5基团取代；L是-C0-或-S〇2_;R1是11或&-〇5烷基；R2是-C2-C6烷基-Z或包含0-2个氮原子的4-8元环;其中所述环通过碳原子键合且任选地被1次出现的Jz取代；或R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含1-2个氮原子的4-8元杂环;其中所述杂环任选地被1次出现的JZ1取代；JZ1是_00t_CN、CrC6烷基或_Xr_Z;X是Ci-C4烷基；t、r和m各自独立地是0或1;Z是-NR3R4;R3是11或&-：2烷基；R4是11或&-〇5烷基；或R3和R4与它们所连接的原子一起形成包含1-2个氮原子的4-8元杂环;其中所述环任选地被1次出现的Jz取代；JZ、J1和J5各自独立地是NH2、NH&-4脂族基团）、N&-4脂族基团）2、卤素、4脂族基团、0!!、0&-4脂族基团）、勵^^⑶亂⑶办―4脂族基团）、02&-4脂族基团）、0卤代4脂族基团或卤代Cl-4脂族基团；J2是卤素、任选地被1-3个氟取代的&-C2烷基或CN;q是〇、1或2。根据一个实施方案，环A』根据另一个实施方案，m是0。根据另一个实施方案，q是〇。在一些实施方案中，L是-C0_。在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含1-2个氮原子的4-8元杂环。在一些实施方案中，所述杂环选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基或1，4_二氮杂环庚烷基。在其他实施方案中，所述杂环选_^H〇在一些实施方案中，t是1。在其他实施方案中，t是0。在其他实施方案中，R1是HSCi-Cs烷基;R2是-C2-C6烷基-Z。在一些实施方案中，R1是CrC6烷基。在一些实施方案中，Z是-NR3R4，其中R3和R4均为CrC2烷基。在其他实施方案中，R3和R4与它们所连接的原子一起形成选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基或1，4-二氮杂环庚烷基的环。在一些实施方案中，所述环是吡咯烷基或哌啶基。在一些实施方案中，所述环任选地被1个JZ1取代。在一些实施方案中，JZ1是Xr-Z。在其他实施方案中，1是&-4烷基或N&-4烷基2。在一个实施方案中，P是〇、q是〇，-L-NR1!?2是C0吡咯烷基、C0哌啶基、C0哌嗪基、C⑶氮杂环庚烷基、C01，4_二氮杂环庚烷基、C0NH-哌啶基、C0NHCH2CH2-吡咯烷基、C0NHCH2CH2-哌啶基、CONCH3CH2CH2NCH32，其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基或1，4_二氮杂环庚烷基任选地被烷基或N&-4烷基2取代。在一个实施方案中，_L-NR1!?2是C01，4_二氮杂环庚烷基。另一个实施方案提供了选自表1A的化合物：表1A另一个实施方案提供了式IA-iii的化合物：或其药学上可接受的盐，其中；环A；!J5o是H、F、C1、&-4脂族基团、0&-3脂族基团）或0H;J5P;_7J5pl是HXh脂族基团、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基;其中J5p2任选地被1-2次出现的0H或卤素取代；J5p2是H、甲基、乙基、CH2F、CF3或CH2OH;J2o是H、CN或S02CH3;J2m是H、F、C1或甲基；J2p是-S02&-6烷基）、-S02C3-6环烷基）、-S024-6元杂环基）、-S02&-4烷基N&-4烷基2或-S02&-4烷基-4-6元杂环基），其中所述杂环基包含1个选自0、N和S的杂原子;且其中所述J2P任选地被1-3次出现的卤素、0H或0&-4烷基取代。在一些实施方案中，环A:、-〇在其他实施方案中，环A渴另一个实施方案提供了下表之一的化合物：表1A-2另一个方面提供了式II的化合物，或其药学上可接受的盐;其中环A是包含0-2个选自N、0或S的杂原子的5-6元单环芳族环;环A任选地与包含0-2个选自N、0或S的杂原子的5-6元芳族环稠合；L是0-;妒是&-〇5烷基；R2是-C2-C6烷基-Z或包含0-2个氮原子的4-8元杂环;其中所述环通过碳原子键合且任选地被1次出现的Jz取代；或R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含1-2个氮原子的4-8元杂环;其中所述杂环任选地被1次出现的JZ1取代；JZ1是_00t_CN、CrC6烷基或_Xt_Z;X是Ci-C4烷基；t、p和r各自独立地是0或1;Z是-NR3R4;R3是11或&-：2烷基；R4是11或&-〇5烷基；或R3和R4与它们所连接的原子一起形成包含1-2个氮原子的4-8元杂环;其中所述环任选地被1次出现的Jz取代；JZ和J1各自独立地是NH2、NHCh脂族基团）、NCh脂族基团）2、卤素、Ch脂族基团、OH、0&-4脂族基团）、N02、CN、⑶2H、C02&-4脂族基团）、0卤代4脂族基团）或卤代4脂族基团；J2是卤素、任选地被1-3个氟取代的&-C2烷基或CN;q是〇、1或2。在一些实施方案中，当环〇是H时;R2不j在一些实施方案中，环A是不与另一个环稠合的6-元环。在其他实施方案中，环A是苯基、吡啶基或嘧啶基。在其他实施方案中，环A是苯基。在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含1-2个氮原子的4-8元杂环。在一些实施方案中，所述杂环选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基或1,4-二氮杂环庚烷基。在其他实施方案中，所述杂环选自在其他实施方案中，R1和R2形成的环任选地被CH2吡咯烷基、Q-4烷基、NQ-4烷基2或CH2CH2CN取代。在一些实施方案中，t是1。在其他实施方案中，t是0。在其他实施方案中，R1是!1或&-〇5烷基;R2是-C2-C6烷基-Z。在一些实施方案中，Z是-NR3R4，其中R3和R4均为&-C2烷基。在其他实施方案中，R3和R4与它们所连接的原子一起形成选自啦略烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基或1,4-二氮杂环庚烷基的环。在一些实施方案中，所述环是吡咯烷基或哌啶基。在一些实施方案中，所述环任选地被1个Jz取代。在一些实施方案中，是^-4烷基或NCl-4烷基2。在一个实施方案中，P是〇、q是〇，-L-NRiR2是C0吡咯烷基、C0哌啶基、C0哌嗪基、C〇氮杂环庚烷基、C01，4-二氮杂环庚烷基、CONCH3CH2CH2NCH32，其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基或1，4_二氮杂环庚烷基任选地被CH2吡咯烷基、Cp4烷基、N&-4烷基2或CH2CH2CN取代。另一个实施方案提供了选自表1I的化合物。表1I另一个方面提供了式III的化合物：或其药学上可接受的盐;其中L是-C0-或-S〇2_;R1是11或&-〇5烷基；R2是-C2-C6烷基-Z或包含0-2个氮原子的4-8元杂环;其中所述环通过碳原子键合且任选地被1次出现的Jz取代；或R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含1-2个氮原子的4-8元杂环;其中所述杂环任选地被1次出现的JZ1取代；JZ1是_00t_CN、CrC6烷基或_Xt_Z;X是Ci-C4烷基；t、p和r各自独立地是0或1;Z是-NR3R4;R3是11或&-：2烷基；R4是11或&-〇5烷基；或R3和R4与它们所连接的原子一起形成包含1-2个氮原子的4-8元杂环;其中所述环任选地被1次出现的Jz取代；JZ和J1各自独立地是NH2、NHCh脂族基团）、NCh脂族基团）2、卤素、Ch脂族基团、OH、〇&-4脂族基团）、勵^^⑶札⑶办―4脂族基团）、02&-4脂族基团）、0卤代4脂族基团）或卤代Cl-4脂族基团；J2是卤素、任选地被1-3个氟取代的&-C2烷基或CN;q是〇、1或2。在一些实施方案中，ji是如式m-i所示的或ji、在一些实施方案中，当L是-C0-、q是0、11|3是11或F时；当R1是H时;R2不是-Ch烷基_NCH32;或R1和R2-起不：在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含1-2个氮原子的4-8元杂环。在一些实施方案中，所述杂环选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基或1，4_二氮杂环庚烷基。在其他实施方案中，所述杂环选I在一些实施方案中，t是1。在其他实施方案中，t是0。在其他实施方案中，R1是!1或&-〇5烷基;R2是-C2-C6烷基-Z。在一些实施方案中，Z是-NR3R4,其中R3和R4均为Q-C2烷基。在其他实施方案中，R3和R4与它们所连接的原子一起形成选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基或1，4-二氮杂环庚烷基的环。在一些实施方案中，所述环是吡咯烷基或哌啶基。在一些实施方案中，所述环任选地被1个Jz取代。在一些实施方案中，是^-4烷基或NCl-4烷基2。在一个实施方案中，P是〇、q是〇，-L-NRiR2是C0吡咯烷基、C0哌啶基、C0哌嗪基、C⑶氮杂环庚烷基、C01，4_二氮杂环庚烷基、C0NH-哌啶基、C0NHCH2CH2-吡咯烷基、C0NHCH2CH2-哌啶基、CONCH3CH2CH2NCH32，其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基或1，4_二氮杂环庚烷基任选地被烷基或N&-4烷基2取代。另一个实施方案提供了选自表1II的化合物：表1II另一个方面提供了选自表m-2的化合物：表1II-2另一个方面提供了式V的化合物：或其药学上可接受的盐：其中环A是具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的8-9元双环杂芳基环；Q是包含0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环芳族环；1^是&-4烷基链，其中所述烷基链的至多2个亚甲基单元任选地被KNR^S^CO^^-SO-S-SC^^^R;R1是11或&-〇5烷基；R2是HA-C6烷基、-C2-C6烷基-Z或包含0-2个氮原子的3-8元环;其中所述环通过碳原子键合且任选地被1次出现的Jz取代；或R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含1-2个选自氧、氮和硫的杂原子的3-8元单环或8-9元双环杂环;其中所述杂环任选地被1次出现的JZ1取代；JZ1是_Xt-CN'CrCs烷基或-Xr-Z1;父是&-4烷基；Z是-NR3R4;R3是11或&-：2烷基；R4是11或&-〇5烷基；或R3和R4与它们所连接的原子一起形成包含1-2个氮原子的4-8元杂环;其中所述环任选地被1次出现的Jz取代；Z1是-NR5R6;R5是11或&-：2烷基；R6是11或&-〇5烷基；或R5和R6与它们所连接的原子一起形成包含1-2个氮原子的4-8元杂环;其中所述环任选地被1次出现的JZ1取代；J1是卤素、CNSCh脂族基团，其中至多2个亚甲基单元任选地被0、NR〃、C0、S、S0或S02替代;所述脂族基团任选地被1-3个氟或CN取代；J2是卤素;CN;或&―6脂族基团，其中至多2个亚甲基单元任选地被0、NR〃、C0、S、S0或s02替代;所述脂族基团任选地被1-3个氟或CN取代；JZ和JZ1各自独立地是NH2、NHQ-4脂族基团）、NQ-4脂族基团）2、卤素、4脂族基团、0!!、0&-4脂族基团）、勵^^⑶亂⑶办―4脂族基团）、02&-4脂族基团）、0卤代4脂族基团或卤代Cl-4脂族基团；q和m各自独立地是0、1或2;t、p和r各自独立地是0或1。根据一个实施方案，环A是9-兀环。在一些实施方案中，环A是5_6双环系。5_6双环系是如下所示与6元环稠合的5-元环。5-6双环系的实例包括、但不限于苯并咪唑基、苯并噁唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并三唑基和氮杂吲哚基。在一些实施方案中，环A具有1-2个杂原子。在一些实施方案中，环A是苯并咪唑基、苯并噁唑基、吲唑基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并三唑基或氮杂吲哚基。根据另一个实施方案，环Q是苯基或吡啶基。在一些实施方案中，Q是苯基。在一些实施方案中，P是1，环Q在对位上被如式V-a中所示的L-NR1!?2取代：在一些实施方案中，L是C0或S02。在其他实施方案中，R1和R2均为烷基。在其他实施方案中，R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含1-2个氮原子的4-7元杂环。在一些实施方案中，所述杂环选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基和1，4-二氮杂环庚烷基。在一些实施方案中，所述杂环基是1，4_二氮杂环庚烷基。在其他实施方案中，环Q是啦啶基。在一些实施方案中，P是0。在其他实施方案中，q是1，J2是CN。另一个实施方案提供了选自表V的化合物：表V表V-2或V-30。另一个实施方案提供了式VI的化合物：或其药学上可接受的盐;其中Q是包含0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环芳族环;或包含0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环芳族环；L是-C0-或-S〇2_;G是S或0;R1是11或&-〇5烷基；R2是-C2-C6烷基-Z或包含0-2个氮原子的4-8元杂环;其中所述环通过碳原子键合且任选地被1次出现的Jz取代；或R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含1-2个氮原子的4-8元杂环;其中所述杂环任选地被1次出现的JZ1取代；JZ1是_00t_CN、CrC6烷基或_Xt_Z;X是Ci-C4烷基；t、p和r各自独立地是0或1;Z是-NR3R4;R3是11或&-：2烷基；R4是11或&-〇5烷基；或R3和R4与它们所连接的原子一起形成包含1-2个氮原子的4-8元杂环;其中所述环任选地被1次出现的Jz取代；JZ和J1各自独立地是NH2、NHCh脂族基团）、NCh脂族基团）2、卤素、Ch脂族基团、OH、〇&-4脂族基团）、勵^^⑶札⑶办―4脂族基团）、02&-4脂族基团）、0卤代4脂族基团）或卤代Cl-4脂族基团；J2是卤素、任选地被1-3个氟取代的&-C2烷基或CN;q是0、1或2;P是〇或1。根据本发明的一个方面，P是1。在一些实施方案中，Q是苯基。在其他实施方案中，L是;利妥昔单抗（Rituxan:®;沙格司亭（Leukine®;沙格司亭Prokine®;索拉非MNexavar⑧）；链佐星Zanosar®;马来酸舒尼替尼Sutenti;滑石粉（Sclerosol®;他莫昔芬（Nolvadex®;替莫唑胺Temodar:®替尼泊苷、vm-26fumon®;睾内酪（Tes1ae®;硫鸟嘌呤、6-TG硫鸟嗓呤®;塞替派（Thiop1ex®;托泊替康（H.y_c:a_mt_in®;托瑞米芬Fareston®;托西莫单抗Bexxar®;托西莫单抗i-i3i托西莫单抗Bexxar®;曲妥珠单抗Herceptin®;维a酸、ATRAVesano.id®;尿嘧啶甘露莫司汀UracilMustardCapsules®:;戊柔比星falstar®;长春碱（Velban®;长春新碱Oncovin.⑧）；长春瑞滨（Navelbine®;唑来膦酸盐（Zometa®和伏林司他Zolinza®0就癌症疗法的最新资料的综述讨论而言，参见http:www.nci.nih.gov，FDA核准的肿瘤药物的名单参见http:www•fda•govcdercancerdruglistframe•htm和TheMerckManual，第17版1999，将这些文献的全部内容引入本文参考。组合物对受试者的给药可以将ATR激酶抑制剂或其药学上可接受的盐配制成用于对动物或人给药的药物组合物。这些包含有效治疗或预防本文所述疾病或病症的用量的ATR抑制剂和药学上可接受的载体的药物组合物是本发明的另一个实施方案。治疗所需的化合物的确切用量根据受试者与受试者的不同而改变，这取决于受试者的种类、年龄和一般情况、感染严重性、特定的活性剂、其给药方式等。优选将本发明的化合物配制成易于给以和剂量均匀的单位剂型。本文所用的表述"单位剂型"意指适合于所治疗患者的活性剂的物理分散单元。然而，将要被理解的是，本发明化合物和组合物的总每日剂量由主治医师在合理医学判定范围内决定。用于任何特定患者或生物体的特定有效剂量水平取决于各种因素，包括所治疗的障碍和该障碍的严重性;所用具体化合物的活性;所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和膳食;给药时间、给药途径和所用具体化合物的排泄速率;治疗期限；与所用具体化合物联用或同时使用的药物等医学领域众所周知的因素。本文所用的术语"患者"意指动物，优选哺乳动物且最优选人。在一些实施方案中，这些组合物任选还包含一种或多种另外的治疗剂。例如，化疗剂或其他抗增殖药可以与本发明的化合物联用以治疗增殖性疾病和癌症。可以与这些组合物联用的已知活性剂的实例在上述"联合疗法"部分中举出且还贯穿于本说明书中。一些实施方案提供同时、单独或依次的联用制剂的用途。给药方式和剂型本发明的药学上可接受的组合物可以通过口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部如通过粉剂、软膏或滴剂）、经颊以及作为口腔或鼻喷雾剂等方式对人和其他动物给药，这取决于所要治疗的感染的严重性。在一些实施方案中，本发明的化合物可以以每日约0.01mgkg-约50mgkg且优选约lmgkg-约25mgkg受试者体重天的剂量水平经口服或胃肠外给药，每日一次或多次，以获得期望的治疗效果。用于口服给药的液体剂型包括但不限于，药学上可接受的乳剂、微乳、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外，该液体剂型可以包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3_丁二醇、二甲基甲酰胺、油特别是，棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油）、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂，该口服组合物也可以包含佐剂，例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。可以根据已知的技术，使用适合的分散或湿润剂和助悬剂配制可注射制剂，例如无菌注射用水或油性混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒性的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、混悬液或乳剂，例如在1，3_丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体或溶剂是水、林格液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油一般也用作溶剂或助悬介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可以用于注射制剂中。注射制剂可以通过例如细菌截留性过滤器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，其中所述无菌固体组合物可以在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。为了延长本发明化合物的效果，经常需要缓慢地吸收皮下或肌内注射的化合物。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬液来实现。那么，化合物的吸收速率将取决于其溶出速度，溶出速度又可能取决于晶体大小和晶型。可替代地，延迟胃肠外给药的化合物形式的吸收可以通过将该化合物溶解或混悬于油性载体中来实现。制备可注射的储库型剂型，包括在生物可降解的聚合物例如聚乳酸-聚乙醇酸交酯中形成化合物的微囊基质。根据化合物与聚合物的比例和所使用的具体聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解的聚合物的实例包括聚原酸酯）和聚（酸酐）。储库型注射剂也可以通过将化合物包埋在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。直肠或阴道给药用的组合物优选是栓剂，其可以通过将本发明的化合物与适当的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡混合来制备，其中所述赋形剂或载体在环境温度下是固体，但在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化并释放出活性化合物。口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体例如为柠檬酸钠或磷酸二钙、和或a填充剂或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b粘合剂，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c保湿剂，例如甘油，d崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e溶解阻滞剂，例如石蜡，f吸收促进剂，例如季铵类化合物，g湿润剂，例如十六醇和单硬脂酸甘油酯，h吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，及它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型也可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可以在软和硬的填充性明胶胶囊中用作填充剂，胶囊使用例如乳糖或奶糖，以及高分子聚乙二醇等赋形剂。可以用包衣和壳例如肠溶衣和药物配制领域公知的其他包衣材料来制备片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂等固体剂型。它们任选可以包含遮光剂，也可以是这样一种组合物:它们只在或优选在肠道的某一部分任选地以延迟方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。相似类型的固体组合物也可以在软和硬的填充性明胶胶囊中用作填充剂，胶囊所用赋形剂例如为乳糖或奶糖，以及高分子量聚乙二醇等。活性化合物也可以存在于具有一种或多种上述赋形剂的微囊中。可以用包衣和壳例如药物配制领域公知的肠溶衣和其他包衣材料来制备片剂、糖衣片、胶囊、丸剂和颗粒等固体剂型。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂，例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这些剂型也可以例如如一般实践，包含惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，该剂型也可以包含缓冲剂。它们任选可以包含遮光剂，也可以是这样一种组合物:它们只在或优选在肠道的某一部分任选地以延迟方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。本发明化合物的局部或经皮给药的剂型包括软膏、糊剂、乳剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明的范围内。此外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它的附加优点在于向机体可控地递送化合物。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散于适当的介质中来制备。也可以使用吸收增强剂来增加化合物通过皮肤的流量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。可以通过口服、胃肠外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻部、口含、阴道或通过植入贮库给予本发明的组合物。本文所用的术语"胃肠外"包括、但不限于皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损害内和颅内注射或输注技术。优选通过口服、腹膜内或静脉内给予组合物。本发明的无菌可注射形式可以是水或油性混悬液。可以根据已知的技术，使用适当的分散或湿润剂和助悬剂配制这些混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒性的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如在1，3_丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物或溶剂是水、林格液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油一般也用作溶剂或助悬介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。月旨肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物用于制备注射剂，如天然药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙基化形式。这些油溶液或混悬液还可以包含长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或常用于配制药学上可接受的剂型包括乳剂和混悬剂的类似分散剂。其他常用表面活性剂例如TweenS、Spans和其他常用于制备药学上可接受固体、液体或其他剂型的乳化剂或生物利用度促进剂也可以用于制剂目的。可以以任意口服可接受的剂型通过口服给予本发明的药物组合物，包括、但不限于胶囊、片剂、水混悬液或溶液。就口服应用的片剂而言，常用载体包括、但不限于乳糖和玉米淀粉。还典型地添加润滑剂例如硬脂酸镁。就以胶囊形式口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服应用需要水混悬液时，将活性成分与乳化剂和助悬剂合并。如果需要，则还可以加入一些甜味剂、矫味剂或着色剂。或者，可以以用于直肠给药的栓剂形式给予本发明的药物组合物。可以通过混合活性剂与适合的无刺激性赋形剂制备这些药物组合物。所述的适合的无刺激性赋形剂在室温是固体，而在直肠温度下是液体且由此在直肠中熔化以释放药物。这种物质包括、但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。还可以通过局部给予本发明的药物组合物，尤其是在治疗靶标包括通过局部施用易于进入的区域或器官时，包括眼病、皮肤病或下肠道疾病。易于制备用于这些区域或器官各自的适合的局部用制剂。用于下肠道的具备施用可以以直肠栓剂参见上文或适合的灌肠剂进行。还可以使用局部透皮贴剂。就局部施用而言，可以将药物组合物配制成适合的软膏剂，其包含混悬于或溶于一种或多种载体的活性成分。用于本发明化合物局部给药的载体包括、但不限于矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可以将药物组合物配制成适合的洗剂或霜剂，其包含混悬于或溶于一种或多种药学上可接受的载体的活性成分。适合的载体包括、但不限于矿物油、硬脂山梨坦、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、棕榈油、2_辛基十二烷醇、苄醇和水。就眼部应用而言，可以将药物组合物配制成在等渗pH调节的盐水中的微粉化混悬液，或优选配制成在等渗pH调节的无菌盐水中的溶液，其包含或不含防腐剂，例如benzylalkoniumchloride。或者，就眼部应用而言，可以将药物组合物配制成软膏剂，例如凡士林软膏。还可以通过鼻部喷雾或吸入给予本发明的药物组合物。根据药物制剂领域众所周知的技术制备这种组合物并且可以将它们制备成在盐水中的溶液，其中使用苄醇或其他适合的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、氟碳类和或其他常用增溶剂或分散剂。可以与载体物质合并产生单一剂型的蛋白激酶抑制剂的量将根据所治疗宿主、特定给药方式的不同而改变。优选应将组合物配制成可以对接受这些组合物的患者给予0.01-100mgkg体重天的抑制的剂量。还应理解用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于各种因素，包括所用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、膳食、给药时间、排泄速率、药物组合和治疗医师的判断以及所治疗具体疾病的严重性。抑制剂的量还取决于组合物中的具体化合物。与另一种活性剂一起给药根据所治疗或预防的特定蛋白激酶-介导的病症的不同，可以将通常给予治疗或预防该病症的另外的药物与本发明的化合物一起给予。可以将那些另外的活性剂与包含蛋白激酶抑制剂的化合物或组合物分别给予、作为多剂量方案的组成部分给予。或者，那些活性剂可以是单一剂型的组成部分，与蛋白激酶抑制剂一起混合入单一组合物。本发明的另一个方面涉及治疗癌症的方法，所述方法包括对有此需要的受试者依次或共同给予本发明的化合物或其药学上可接受的盐和抗癌药。在一些实施方案中，所述抗癌药选自铂类药物，例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、奈达铂或沙铂和其他衍生物;TopoI抑制剂，例如喜树碱、托泊替康、伊立替康SN38、卢比替康和其他衍生物;抗代谢药，例如叶酸族（甲氨喋呤、培美曲塞和类似物）；嘌呤族硫鸟嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、6-巯嘌呤和类似物）；嘧啶族阿糖胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶和类似物）;烷化剂，例如氮芥环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、氮芥、异环磷酰胺和类似物）；亚硝基脲例如卡莫司汀）；三氮烯达卡巴嗪、替莫唑胺）；烷基磺酸盐例如白消安）;丙卡巴肼和氮丙啶类;抗生素，例如羟基脲;蒽环类多柔比星、柔红霉素、表柔比星和其他衍生物）；蒽二酮类米托蒽醌和类似物）；链霉菌属博来菌素、丝裂霉素C、放线菌素和紫外光。生物样品作为ATR激酶抑制剂，本发明的化合物和组合物在生物样品中也是有用的。本发明的一个方面涉及抑制生物样品中的ATR激酶活性，该方法包含使所述生物样品接触式I的化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语"生物样品"意指体外或离体样品包括、但不限于细胞或其提取物;从哺乳动物中获得的活组织检查材料或其提取物;和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或者其提取物。术语"本文所述的化合物"包括式I、I、III、IV、IA、IIA、IIIA、IVA、IA-i、IA-ii、IA-iii、V、VI和VII的化合物。抑制生物样品中ATR激酶活性用于本领域技术人员公知的各种目的。这种目的实例包括、但不限于输血、器官移植和生物样本贮存。蛋白激酶研究[0001]本发明的另一个方面涉及蛋白激酶在生物学和病理学现象中的研究；由这种蛋白激酶介导的胞内信号转导途径的研究;和新蛋白激酶抑制剂的对比评价。这种应用的实例包括、但不限于生物测定例如酶测定和基于细胞的测定。可以在体外、体内或细胞系中测定化合物作为蛋白激酶抑制剂的活性。体外测定包括测定激酶活性或活化激酶ATPase活性抑制的测定。可替代选择的体外测定对抑制剂结合蛋白激酶的能力进行定量且可以通过在结合前放射性标记抑制剂、分离该抑制剂激酶复合物和测定所结合的放射性标记的量或通过进行竞争性实验来测定，其中将新抑制剂与结合已知放射性配体的激酶一起温育。用于测定本发明中使用的用作ATR抑制剂的化合物的详细条件在如下实施例中举出。本发明的另一个方面提供了调节酶活性的方法，通过使本文所述的化合物接触ATR激酶来进行。治疗方法本发明在一个方面中提供了用于治疗或减轻疾病、病症或障碍严重性的方法，其中ATR激酶牵连疾病状态。本发明在另一个方面中提供了用于治疗或减轻ATR激酶疾病、病症或障碍严重性的方法，其中抑制酶活性牵连治疗该疾病。本发明在另一个方面中提供了使用通过结合ATR激酶抑制酶活性的化合物治疗或减轻疾病、病症或障碍严重性的方法。另一个方面提供了用于治疗或减轻激酶疾病、病症或障碍严重性的方法，通过用ATR激酶抑制剂抑制ATR激酶的酶活性来进行。本发明的一个方面涉及抑制患者中的ATR激酶活性的方法，该方法包含对所述患者给予本文所述的化合物或包含所述化合物的组合物。在一些实施方案中，所述方法用于治疗或预防选自增殖性和过度增殖性疾病例如癌症的病症。本发明的另一个方面提供了治疗、预防或减轻增殖或过度增殖性疾病严重性的方法，所述方法包括对有此需要的受试者给予有效量的化合物或包含化合物的药学上可接受的组合物。在一些实施方案中，所述受试者是患者。本文所用的术语"患者"意指动物，优选人。在一些实施方案中，所述方法用于治疗或预防癌症。在一些实施方案中，所述方法用于治疗或预防具有实体瘤的癌症类型。在另一个实施方案中，所述癌症选自如下癌症：口腔：口腔、唇、舌、嘴、咽；心脏：肉瘤血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤）、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤;旌:支气管原癌鳞状细胞或表皮样瘤、分化不良型小细胞癌、分化不良型大细胞癌、腺癌）、肺泡细支气管癌、支气管腺癌、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠:食道鳞状细胞癌、喉、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤）、胃（癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤）、胰腺导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、胰腺瘤）、小肠或小肠腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤）、大肠或大肠（腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤）、结肠、结肠-直肠、结肠直肠；直肠、泌尿生殖道:肾腺癌、维尔姆斯瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤）、膀胱和尿道鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌）、前列腺腺癌、肉瘤）、睾丸精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤）；肝:肝细胞瘤肝细胞癌）、胆管上皮癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞性腺瘤、血管瘤、胆道；骨：成骨性肉瘤（骨肉瘤）、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤（网状细胞肉瘤）、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、软骨骨瘤骨软骨外生骨疏）、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤;神经系统:颅骨骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎）、脑膜脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病）、脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞[松果体瘤]、多形胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤）、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤）;妇科:子宫子宫内膜癌）、宫颈（宫颈癌、肿瘤前宫颈发育不良）、卵巢卵巢癌[衆液囊腺癌、粘液囊腺癌、无类别癌]、颗粒-卵泡膜细胞瘤、塞尔托利细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤）、外阴（鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤）、阴道透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄形肉瘤胚胎型横纹肌肉瘤）、输卵管癌）、乳腺;皮肤:恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、发育异常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、银肩病、甲状腺:乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌；甲状腺髓样癌、多发性内分泌瘤病2A型、多发性内分泌瘤病2B型、家族性甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤;和肾上腺:神经母细胞瘤。在一些实施方案中，所述癌症选自本文所述的癌症。在一些实施方案中，所述癌症是肺癌、头颈癌、胰腺癌、胃癌或脑癌。在一些实施方案中，化合物或药学上可接受的组合物的"有效量"是有效治疗所述疾病的用量。根据本发明的方法，可以使用有效治疗或减轻所述疾病严重性的任意用量和任意给药途径给予所述化合物和组合物。一个方面提供了抑制患者中ATR的方法，所述方法包括给予本文所述的化合物。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，所述方法包括对患者给予本文所述的化合物，其中所述变量如本文所定义。一些实施方案包含对所述患者给予选自DNA-损伤剂的另外的治疗剂;其中所述另外的治疗剂适合于所治疗的疾病;且将所述另外的治疗剂与所述化合物一起作为单一剂型或与所述化合物分开作为多剂型的组成部分给予。在一些实施方案中，所述DNA-损伤剂选自电离辐射、模拟放射性新制癌菌素、铂类药物、TopoI抑制剂、TopoII抑制剂、抗代谢药、烷化剂、烷基磺酸盐、抗代谢药或抗生素。在其他实施方案中，所述DNA-损伤剂选自电离辐射、铂类药物、TopoI抑制剂、TopoII抑制剂或抗生素。铂类药物的实例包括顺铂、奥沙利铂、卡铂、奈达铂、沙铂和其他衍生物。其他铂类药物包括洛钼和三钼（Triplatin。其他钼类药物包括四硝酸（tetranitrate、吡钼、沙钼、ProLindac和Aroplatin。TopoI抑制剂的实例包括喜树碱、托泊替康、伊立替康SN38、卢比替康和其他衍生物。其他TopoI抑制剂包括贝洛替康Belotecan。TopoII抑制剂的实例包括依托泊苷、柔红霉素、多柔比星、阿柔比星、表柔比星、伊达比星、氨柔比星、氨柔比星、戊柔比星、佐柔比星和替尼泊苷。抗代谢药的实例包括叶酸族成员、嘌呤族成员（嘌呤类似物或嘧啶族成员（嘧啶拮抗剂）。叶酸族的实例包括甲氨喋呤、培美曲塞和类似物;嘌呤族的实例包括硫鸟嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、6-巯嘌呤和类似物；嘧啶族的实例包括阿糖胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶5FU和类似物。抗代谢药的一些其他具体实例包括氨基蝶呤、甲氨喋呤、培美曲塞、雷替曲塞、喷司他丁、克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、硫鸟嘌呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、卡培他滨、替加氟、卡莫氟、氟尿苷、阿糖胞苷、吉西他滨、阿扎胞苷和羟基脲。烷化剂的实例包括氮芥、三氮烯、烷基磺酸盐、丙卡巴肼和氮丙啶类。氮芥的实例包括环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥和类似物;亚硝基脲的实例包括卡莫司汀;三氮烯的实例包括达卡巴嗪和替莫唑胺;烷基磺酸盐的实例包括白消安。烷化剂的其他具体实例包括氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、美法仑、泼尼莫司汀、苯达莫司汀、乌拉莫司汀、雌莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、链佐星、白消安、甘露舒凡、曲奥舒凡、卡波醌、ThioTEPA、三亚胺醌、曲他胺、丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺、六甲蜜胺、二溴甘露醇、放线菌素、博来菌素、丝裂霉素和普卡霉素。抗生素的实例包括丝裂霉素、羟基脲;蒽环类、蒽二酮类、链霉菌科。蒽环类的实例包括多柔比星、柔红霉素、表柔比星和其他衍生物;蒽二酮类的实例包括米托蒽醌和类似物;链霉菌科的实例包括博来菌素、丝裂霉素C和放线菌素。在一些实施方案中，所述铂类药物是顺铂或奥沙利铂;所述TopoI抑制剂是喜树碱;所述TopoII抑制剂是依托泊苷;和所述抗生素是丝裂霉素。在其他实施方案中，所述铂类药物选自顺铂、奥沙利铂、卡铂、奈达铂或沙钼;所述TopoI抑制剂选自喜树碱、托泊替康、伊立替康SN38、卢比替康;所述TopoII抑制剂选自依托泊苷;所述抗代谢药选自叶酸族、嘌呤族或嘧啶族的成员；所述烷化剂选自氮芥、亚硝基脲、三氮烯、烷基磺酸盐、丙卡巴肼或氮丙啶类;且所述抗生素选自羟基脲、蒽环类、蒽二酮类或链霉菌科。另一个实施方案提供了促进癌细胞死亡的方法，所述方法包括对患者给予本文所述的化合物或包含该化合物的组合物。另一个实施方案提供了防止癌细胞中DNA损伤细胞修复的方法，所述方法包括对患者给予本文所述的化合物或包含该化合物的组合物。另一个实施方案提供了防止癌细胞中DNA损伤导致的细胞修复的方法，所述方法包括对患者给予式I的化合物或包含该化合物的组合物。另一个实施方案提供了使细胞对DNA损伤剂敏感的方法，所述方法包括对患者给予本文所述的化合物或包含该化合物的组合物。在一些实施方案中，该方法用于在ATM信号级联放大中具有缺陷的癌细胞上。在一些实施方案中，所述缺陷是△1]\1453、〇«2、]\11^11、1^050、陬51、538?1、]\«：1或112六乂中的一种或多种的改变的表达或活性。在另一个实施方案中，所述细胞是表达DNA损伤癌基因的癌细胞。在一些实施方案中，所述癌细胞具有K-Ras、N-Ras、H-Ras、Raf、Myc、Mos、E2F、Cdc25A、CDC4、CDK2、细胞周期蛋白E、细胞周期蛋白A和Rb中的一种或多种的改变的表达或活性。另一个实施方案提供了本文所述的化合物作为放射增敏剂或化学增敏剂的用途。另一个实施方案提供了式I的化合物作为单一活性剂单一疗法）用于治疗癌症的用途。在一些实施方案中，式I的合物用于治疗具有DNA-损伤应答DDR缺陷的癌症的患者。在其他实施方案中，所述缺陷是4了]\1453、〇«2、]\11«11、1^050、呢51、538?1、]\©：1或1124乂的突变或缺失。合成路线可以根据本说明书、使用本领域技术人员一般公知的步骤制备本发明公开的化合物。可以通过公知方法分析那些化合物，包括、但不限于LCMS液相色谱质谱法和NMR核磁共振）。下面是一组一般示例如何制备本发明化合物的一般合成路线。合成路线I-A1:化合物的制备，其中-L-R1是芳族酰胺可以根据与合成路线I-A1中所述类似的方法制备本说明书公开的环酰胺类化合物，其中-L-R1是芳族酰胺:使商购的酯1与硼酸在Suzuki条件下反应，得到中间体2。使羧酸基团与胺进行偶合反应，得到式I的环酰胺化合物。合成路线I-A2:化合物的制备，其中-L-R1是芳族酰胺或者，可以根据与合成路线I-A2中所述类似的方法制备本说明书公开的化合物，其中-L-R1是芳族酰胺，所述与合成路线I-A2中所述类似的方法是合成路线I-A1中所述合成顺序的变化形式，其在于使用甲酯1为原料。将酯1转化成羧酸3,使其与胺进行偶合反应，得到酰胺4。使其与硼酸在Suzuki条件下反应，得到式I的化合物。合成路线I-B1:化合物的制备，其中环A是1,3,4-噁二晔兵干K定-a-NiTiOP谀-U2八可以根据与合成路线I-B1中所述类似的方法制备本说明书公开的化合物，其中环A是1，3，4-噁二唑:使甲酯3与硼酸在Suzuki条件下反应，得到中间体8。然后使8中的羧酸与酰肼X=0或硫代酰肼thiohydrazideX=S进行偶合反应，开多成9。最终，使9中的酰基酰肼进行环化脱水，得到本说明书公开的化合物（合成路线I-B1中的式I。还在单罐（one-pot方法中使用用于两个目的偶合和环化脱水的试剂将中间体8转化成式I的化合物。合成路线I-B2:化合物的制备，其中环A是1，3，4-噁二唑其中R是_L-NR1!?2P或-J2q或者，可以根据与合成路线I-B2中所述类似的方法制备本说明书公开的化合物，其中环A是1，3,4_噁二唑，所述与合成路线I-B2中所述类似的方法是合成路线I-B1中所述合成顺序的变化形式。使酰肼5与羧酸官能团进行偶合反应，形成中间体9X=0。正如合成路线I-B1中所示，然后使酰基酰肼进行环化脱水，得到式I的化合物。当R5是通过C-N键与噁二唑环键合的部分时，异硫氰酸酯可以用于生成中间体9X=S;然后硫代酰基酰肼进行环化脱水，得到式I的化合物。合成路线I-B3:化合物的制备，其中环A是1，3，4-噁二唑5.其中R是_L-NR1!?2P或-J2q或者，可以根据与合成路线I-B3中所述类似的方法制备本说明书公开的化合物，其中环A是1，3，4-噁二唑:使10或6中的官能团（分别是酸和酰肼，均由甲酯3分别通过水解和肼解制备）与适合的配偶体偶合R5CXNHNH2，此时以10为原料;R5COOHR5==S，此时以6为原料），形成酰基酰肼中间体11。然后进行环化脱水得到化合物12,其中已经构成了1，3,4_噁二唑环。还在单罐方法中使用用于两个目的（偶合和环化脱水）的试剂将起点10或6转化成中间体12。然后使噁二唑12中的溴处理基团（bromohandle与在Suzuki条件下反应，得到式I的化合物。当I中的R基团包含羧酸部分时，可以使用本领域公知的条件将其进一步转化例如转化成酰胺）。合成路线I-C1:化合物的制备，其中环A是1，2，4-噁二唑其中R是_L-NR1!?2P或-J2q可以根据与合成路线I-C1中所述类似的方法制备本说明书公开的化合物，其中环A是1，2,4_噁二唑:使腈2与羟基胺反应，得到中间体13。使13中的羟基与酰氯反应，得到中间体14，使其进行环化脱水，得到式I的化合物。合成路线I-C2:化合物的制备，其中环A是1，2，4-噁二唑5其中R是_L-NR1!?2P或-J2q或者，可以根据与合成路线I-C2中所述类似的方法制备本说明书公开的化合物，其中环A是1，2,4_噁二唑:使商购腈1与羟基胺反应，得到中间体15。使15中的羟基与酰氯反应，得到中间体16,使其进行环化脱水，得到中间体17。然后使17中的溴处理基团用于与硼酸偶合配偶体在Suzuki条件下反应，得到式I的化合物。当I中的R基团包含羧酸部分时，可以使用本领域公知的条件将其进一步转化例如转化成酰胺）。合成路线I-D1:化合物的制备，其中环A是1，3，4-噻二唑其中R是_L-NR1!?2P或-J2q可以根据与合成路线I-D1中所述类似的方法制备本说明书公开的化合物，其中环A是1，3，4-噻二唑:使甲酯3与硼酸在Suzuki条件下反应，得到中间体8。然后使8中的羧酸与硫代酰肼进行偶合反应，形成18。最终，使18中的硫代酰基酰肼进行环化脱水，得到式I的化合物。可以在单罐方法中使用用于两个目的偶合和环化脱水的试剂将中间体8转化成式I的化合物。合成路线I-D2:化合物的制备，其中环A是1，3，4-噻二唑其中R是_L-NR1!?2P或-J2q或者，可以根据与合成路线I-D2中所述类似的方法制备本说明书公开的化合物，其中环A是1，3，4-噻二唑:使10中的酸性官能团与适合的配偶体R5CSNHNH2偶合，形成中间体19。然后进行环化脱水，得到化合物20，其中已经构成了1，3，4-噻二唑环。可以在单罐方法中使用用于两个目的（偶合和环化脱水）的试剂将起点10转化成20。然后使噻二唑20中的溴处理基团与硼酸在Suzuki条件下反应，得到式I的化合物。当I中的R基团包含羧酸部分时，可以使用本领域公知的条件将其进一步转化例如转化成酰胺）。合成路线I-E1:化合物的制备，其中环A是异噁唑其中R是_L-NR1!?2P或-J2q可以根据与合成路线I-E1中所述类似的方法制备本说明书公开的化合物，其中环A是异嚼唑:使商购2-氨基-3，5-二溴吡嗪21与TMS-乙炔进行Sonogashira偶合，得到中间体22，将氨基完全保护为二Boc种类23。与其余的溴处理基团进行Suzuki偶合，同时进行TMS脱保护，得到中间体24。最终使炔24在环缩合中与N-羟基芳酰氯反应，得到式I的化合物。合成路线I-E2:化合物的制备，其中环A是异噁唑其中R是_L-NR1!^P或-J2q或者，可以根据与合成路线I-E2中所述类似的方法制备本说明书公开的化合物，其中环A是异噁唑:可以使合成路线I-E1中所述的TMS-保护的中间体23脱保护，以得到炔化合物25。使炔25与N-羟基芳酰氯在环缩合中反应，得到中间体26,其中已经构成了异噁唑环。然后使异噁唑26中的溴处理基团与硼酸在Suzuki条件下反应，得到化合物27。最终使27中的N-保护基脱保护可以得到式I的化合物。当I中的R基团包含羧酸部分时，可以使用本领域公知的条件将其进一步转化例如转化成酰胺）。合成路线I-F1:化合物的制备，其中环A是1，2，4-三唑其中R是-L-NITR%或_J2q或者，可以根据与合成路线I-F1中所述类似的方法、以甲酯3为原料制备本说明书公开的化合物，其中环A是1，2,4_三唑。使酯3与硼酸在Suzuki条件下反应，得到中间体4。当R基团包含羧酸部分时，可以使用本领域公知的条件将其进一步转化例如转化成酰胺）。然后通过与肼反应将4中的甲酯基转化成酰肼，得到5。最终，使5中的酰肼基团与肼进行偶合反应，然后进行环化脱水，得到式I的化合物。合成路线I-F2:化合物的制备，其中环A是1，2，4-三唑之.5I-3R：=CQ2MeIU^：6R=CQNHNH2其中R是_L-NR1!?2P或_J2q或者，可以根据与合成路线I-F2中所述类似的方法制备本说明书公开的化合物，其中环A是1，2，4-三挫:使1或3中的R官能团（分别是腈和甲酯与适合的偶合配偶体R5CONHNH2，此时以为1原料;R5CN，条件是使用6进行偶合适合的3转化成酰肼6后）。然后进行环化脱水，得到中间体7，其中已经构成了1，2，4-三唑环。然后使三唑7中的溴处理基团与硼酸在Suzuki条件下反应，得到式I的化合物。当R基团包含羧酸部分时，可以使用本领域公知的条件将其进一步转化例如转化成酰胺）。合成路线T-G1:化合物的制I,其中环A县茏#噁P坐P其中R是_L-NR1!^P或-J2q可以根据与合成路线I-G1中所述类似的方法制备式VI的苯并噁唑化合物:使商购腈1与氨基苯酚反应，得到苯并噁唑，然后使其与硼酸在Suzuki条件下反应，得到式VI的化合物。合成路线I-H1:化合物的制备，其中环A是苯并噻唑其中R是-L-NRW%或_J2q可以根据与合成路线I-H1中所述类似的方法制备式VI的苯并噻唑化合物:使商购腈1与氨基苯硫酸benzenethiol在Suzuki条件下反应，得到苯并噻唑，然后使其与硼酸在Suzuki条件下反应，得到式VI的化合物。合成路线I-H2:化合物的制备，其中苯并噻唑p其中R是_L-NR1!?2P或-J2q或者，可以根据与合成路线I-H2中所述类似的方法制备式VI的苯并噻唑化合物:使甲酯3与硼酸在Suzuki条件下反应，得到中间体8。用氨基苯硫酚环化中间体8得到式VI的化合物。合成路线I-I1:化合物的制备，其中环A是咪唑其中R是-L-NRVhS-a：^可以根据与合成路线I-I1中所述类似的方法制备式I的苯并咪唑化合物:使甲酯3与硼酸在Suzuki条件下反应，得到中间体8。用苯1，2-二胺环化中间体8得到式I的化合物。合成路线I-I2:化合物的制备，其中环A是咪唑其中R是-L-NRVhS-a：^或者，可以根据与合成路线I-I2中所述类似的方法制备式I的苯并咪唑化合物:使3的酸性官能团与苯1，2-二胺反应，得到苯并咪唑中间体9。然后使中间体9与硼酸在Suzuki条件下反应，得到式I的化合物。实施例应理解如下所示的具体条件仅是实施例且不应意指限制用于制备、分析或测试本发明化合物的条件的范围。而本发明还包括本领域技术人员已知用于制备、分析和测试本发明化合物的条件。HPLC方法本文所用的术语"Rtmin"意指与化合物相关的以分钟计的HPLC保留时间。除非另有指示，否则为得到报道的保留时间所用的HPLC方法如下：柱:ACEC8柱，4.6x150mm梯度:0-100%乙腈+甲醇60:4020mMTris磷酸盐）流速:1.5mL分钟检测：225nm。HNMR方法使用BrukerDPX400仪器在400MHz记录1H-NMR光谱。质谱法用以带有电喷雾离子化的单MS模式操作的MicroMassQuattroMicro质谱仪分析质谱样品。使用色谱法将样品导入质谱仪。全部质谱分析的流动相由10mMpH7乙酸铵和1:1乙腈-甲醇混合物组成，柱梯度条件是5%-100%乙腈-甲醇，3.5min内梯度时间和ACEC83.0x75mm柱上的5min运行时间。流速是1.2mlmin。制备下列化合物并且分析如下。实施例1:3-氨基-6-4-甲氧基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺化合物1-1力沄A步骤1:3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯将3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯（8.35g，54.53mm〇l和N-溴-琥珀酰亚胺（9.705g，54.53mmol的混合物在MeCNlOOmL中在室温搅拌过夜。过滤得到沉淀，用MeCN洗涤，干燥，得到期望的产物，为黄色固体11.68g，92%收率）1HNMR400•0MHz，DMS03•85s，3H，7•55brs，2H和8•42s，1Hppm;MSES+233步骤2:3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸将3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸甲酯（5.llg，22.02mmol和氢氧化锂（2.637g，110.lmmol在MeOH20mL和H2020mL中的混合物加热至90°C2小时。使该反应混合物冷却，用HC1中和，通过过滤收集得到的沉淀。将其不经进一步纯化用于下一步4.80g，99%收率。步骤3:3-氨基-6-溴-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺将3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸（3•5g，16•05mmol，1，1'-羰基二咪唑（5•205g，32•lOmmol、DIPEA2•282g，3•075mL，17•66mmol和DMAP98•04mg，0•8025mmol的混合物在DMSO131.2mL中合并，搅拌30min。然后加入苯胺（1.495g，1.463mL，16.05mmo1，将得到的溶液在RT搅拌18小时。然后加入水，通过过滤收集产物，得到棕色粉末3.5g，74%收率）。1H匪R400.0MHz，DMS0d7.04lH，m，7.292H，m，7.724H，m，8.36lH，s,10.22NH2ppm;MSES+295〇步骤4:3-氨基-6-4-甲氧基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺化合物1-1给Greenhouse试管内加入4-甲氧基苯基硼酸（31•4mg，0•207mmol，用二氯钯、三苯基勝triphenylphosphane4•84mg，0•0069mmol和3-氨基_6_溴-N-苯基-吡嗪_2_甲酰胺40.45mg，0.138mmol在DMF0.81mL中的溶液、然后使用Na2C032M溶液，207uL,0.414mmol处理。给该混合物充氮气，加热至88°C18小时。然后，过滤该反应体系，以除去无机物，通过反相制备型HPLC纯化得到的残余物[WatersSunfireCl8，10uM，100A柱，梯度10%-95%B溶剂A:0•05%TFA的水溶液，溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。冷冻干燥级分，得到标题化合物，为固体（18.56mg，38%收率）JSES+321使用方法A制备化合物I-1至I-41。化合物1-23-氨基-6-3-氰基吡啶-4-基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺1H匪R400.0MHz，DMS0d7.17t，J=7.3Hz，lH，7.39-7.43m，2H，7.8卜7.83m，2H,8.30d,J=5.4Hz,2H,8.40s,1H,8.91d,J=5.5Hz,1H,9.13s,lH,9.17s,lH和10•16s,1Hppm;MSES+317化合物1-33-氨基-N-苯基-6-4-2-哌啶-1-基）乙基氨基甲酰基苯基吡嗪-2-甲酰胺1HNMR400.0MHz,DMS0d3.35s,3H,7.17t,J=7.4Hz,1H,7.43-7.39m,2H,7.78t,J=7.8Hz,2H,7.82d,J=7.7Hz,2H,7.92-7.94m,1H,8.60-8.66m,2H,9.05s，1H和10•50s，1Hppm;MSES+369化合物1-43-氨基-6-4-氟苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺1HNMR400.0MHz，DMS0d7.16t，J=7.3Hz，lH，7.32t，J=8.9Hz，2H，7.38-7.42m,2H,7.69s,2H,7.81-7.83m,2H,8.28-8.31m,2H,8.92s,lH,10.42s,1Hppm；MSES+309化合物1-53-氨基-6-4-甲基磺酰氨基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺1HNMR400.0MHz,DMS0d7.16t,J=7.4Hz,1H,7.33d,J=8.7Hz,2H,7.38-7.42m,2H,7.65s,2H,7.83d,J=7.6Hz,2H,8.21d,J=8.7Hz,2H,8.90s,lH,9.92s,1H,10.37s，lHppm;MSES+384化合物1-63-氨基-N-苯基-6-2-三氟甲基苯基吡嗪-2-甲酰胺1HNMR400.0MHz，DMS0d7.11-7.16m,lH,7.36-7.40m,2H,7.69-7.72m,3H,7.80-7.84m,4H,7.93d,J=7.8Hz,lH,8.52s,lH,10.12s,1Hppm；MSES+359化合物I-74-5-氨基-6-苯基氨基甲酰基吡嗪-2-基苯甲酸1H匪R400MHz,DMS07.17lH，t,7.412H，t,7.834H，d,8.032H，d,8.372H,d,9.01lH,s,10.45lH,s,13.03lH,brsppm；MSES+335化合物1-83-5-氨基-6-苯基氨基甲酰基吡嗪-2-基苯甲酸1H匪R400MHz,DMS07.16lH，t，7.38-7.423H，m,7.642H，brs,7.812H，d，7.88lH,d,8.17lH,d,8.46lH,d,8.85lH,s,10.391H,sppm；MSES+335化合物1-93-氨基-6-3-氟苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺1HNMR400.0MHz,DMS0d7.15-7.25m,2H,7.40dd,J=1.7,15.9Hz,1H,7.41s,1H,7.52td,J=8.0,4.7Hz,lH,7.80-7.82m,4H,8.06d,J=8.0Hz,8.17-8.20m,1H,8.97s,1H,10.46s,1Hppm；MSES+309化合物1-103-氨基-6-3-氰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺MSES+316化合物1-113-氨基-N-苯基-6-邻-甲苯基吡嗪-2-甲酰胺MSES+305化合物1-123-氨基-6-3-吗啉代苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺；MSES+376化合物1-133-氨基-6-4-吗啉代苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺MSES+376化合物1-143-氨基-6-2-氟苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺MSES+309化合物1-153-氨基-N，6-二苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+291化合物1-163-氨基-6-4-羟基甲基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+321化合物1-176-4-乙酰基苯基-3-氨基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺MSES+333化合物1-183-氨基-6-3-氨基甲酰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+334化合物1-193-氨基-6-2-羟基甲基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+321化合物1-203-氨基-6-3-吗啉-4-羰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+404化合物1-213-氨基-6-4-氰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺MSES+316化合物1-226-3-乙酰基苯基-3-氨基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺MSES+333化合物1-233-氨基-6-4-2-4-羟基哌啶-1-基）乙酰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+432化合物1-243-氨基-6-4-二甲基氨基甲酰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+362化合物1-253-氨基-6-3-甲基磺酰氨基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+384化合物1-263-氨基-6-3-吗啉-4-羰基苯基-N-4-吡咯烷-1-基苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+473化合物1-273-氨基-6-3-氨基甲酰基苯基-N-2-甲氧基苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+364化合物1-283-氨基-6-4-二甲基氨基甲酰基苯基-N-2-甲氧基苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+392化合物1-293-氨基-6-1H-吲哚-5-基）-N-2-甲氧基苯基）吡嗪-2-甲酰胺1H匪R400.0MHz,DMS0d4.03s,3H,6.55d,J=1.9Hz,1H,7.03-7.05m,1H,7.13-7.19m,2H,7.43t,J=2.7Hz,lH,7.55d,J=8.6Hz,2H,7.87dd,J=1.6,8.6Hz,1H,8.31s,1H，8•39dd，J=1•4，7•9Hz，1H，8•99s，1H，10•85s，1H和11•27s，1Hppm;MSES+360化合物1-303-氨基-6-呋喃-2-基）-N-2-甲氧基苯基）吡嗪-2-甲酰胺1HNMR400.0MHz,DMS0d3.98s,3H,6.56s,lH,6.69s,lH,7.00-7.03m,2H,7.15s,lH,7.86brs，2H,7.86s，lH，8.32d，lH，8.72s，lH和10.51s，lHppm;MSES+311化合物1-313-氨基-N-苯基-6-1H-吡唑-5-基吡嗪-2-甲酰胺1HNMR400.0MHz,DMS0d6.98d,J=10.5Hz,1H,7.18t,J=7.4Hz,1H,7.40-7.44m，2H,7.67s，3H,7.81d，J=7.7Hz，2H,8.83s，lH,10.54s，lH和13.80s，lHppm;MSES+281化合物1-323-氨基-6-6-羟基吡啶-3-基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺1HNMR400.0MHz，DMS0d6.45d,J=9.6Hz,lH,7.14-7.18m,1H,7.38-7.42m,2H,7.58s,2H,7.78-7.80m,2H,8.31d,J=2.5Hz,1H,8.39dd,J=2.6,9.6Hz,1H,8.79s,lH,10.42s,1H和12•00s，1Hppm;MSES+308化合物1-333-氨基-N-苯基-6-吡啶-4-基吡嗪-2-甲酰胺1HNMR400.0MHz,DMS0d7.18t,J=7.5Hz,1H,7.41dd,J=1.8,14.1Hz,2H,7.82dd,J=0.8,8.4Hz,2H,7.90s,2H,8.25dd,J=l,6,4.6Hz,2H,8.67dd,J=l.4,4•8Hz,2H,9•07s,1H和10•48s,1Hppm;MSES+292化合物1-343-氨基-6-6-吗啉代吡啶-3-基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+377化合物1-353-氨基-N-2-甲氧基苯基-6-噻吩-2-基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+327化合物1-363-氨基-6-1H-吲唑-5-基-N-2-甲氧基苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+361化合物1-373-氨基-6-呋喃-3-基-N-2-甲氧基苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+311化合物1-383-氨基-6-2-甲氧基吡啶-4-基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+322化合物1-393-氨基-6-1H-吲唑-5-基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺MSES+331化合物1-403-氨基-N-苯基-6-嘧啶-5-基吡嗪-2-甲酰胺MSES+293化合物1-413-氨基-6-呋喃-2-基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺MSES+281实施例2:R-3-氨基-N-苯基-6-4-2-吡咯烷-1-基甲基吡咯烷-1-羰基苯基吡嗪-2-甲酰胺化合物1-42合成路线B通过使用方法A步骤1-3、然后使用方法I-B步骤1-2制备化合物I-42。方法I_B步骤1:3-5-氨基-6-苯基氨基甲酰基吡嗪-2-基苯甲酸将3-氨基-6-溴-N-苯基-吡嗪-2-甲酰胺（2.5g，8.529mmol、3-二羟硼基苯甲酸1•415g，8•527mmol和Na2C031•808g，17•06mmol的混合物混悬于MeCN40mL水40mL。给该混合物脱气（51他真空循环），加入?1肿1134985.611^，0.85291111]1〇1。再给该混合物脱气，加热至90°：。2小时后，冷却该混合物，浓缩至原始体积的一半。收集得到的黄色沉淀，用DCM和水洗涤（3.05g,86%收率）dHNMR400MHz,DMSOd7.16lH，t,7.38-7.423H，m，7.642H,brs,7.812H,d,7.88lH,d,8.17lH,d,8.46lH,d,8.85lH,s,10.39lH,sppm；MSES+335步骤2:R-3-氨基-N-苯基-6-4-2-吡咯烷-1-基甲基吡咯烷-1-羰基苯基吡嗪-2_甲酰胺将1-[[2R_吡咯烷-2-基]甲基]吡咯烷69.23mg，0.449mmol称入Greenhouse试管，用3-5-氨基-6-苯基氨基甲酰基）吡嗪-2-基）苯甲酸（50mg，0.150mmol、CDI48.51mg，0.299mmol和DMAP1.82mg，0.015mmol在DMSO中的溶液处理（lmL的储备溶液）。然后加入DIPEA78.2uL，0.449mmol，将该混合物在38°C搅拌6小时。过滤该反应混合物，通过反相制备型HPLC纯化得到的残余物[WatersSunfireC18，10uM，100A柱，梯度10%-95%B溶剂A:0.05%TFA的水溶液，溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。冷冻干燥级分，得到标题化合物，为固体51.87mg，73%收率）。（ES+471使用方法A步骤1-3、然后使用方法I-B步骤1-2制备化合物I-42至I-81。化合物1-436-4-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基苯基-3-氨基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺1H匪R400.0MHz，DMS01.44-1.47m，lH,1.53-1.58m，lH,2.57-2.61m，lH，2.62-2.69m，2H,2.74-2.80m，lH,3.15-3.20m，2H,3.40-3.46m，2H，6.91-6.96111，1H,7.15-7.19m,2H,7.23-7.28m,2H,7.51brs,2H,7.58-7.60m,2H,8.05-8.08m,2H,8•74s,1H和10•20s,1Hppm;MSES+417化合物1-443-氨基-6-4-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺1H匪R400MHz，DMS03.223H，s,3.87lH，brdd,4.18lH，brd,4.23-4.292H,brdd,4.47-4.49lH,m,7.17lH,t,7.402H,t,7.752H,d,7.792H,brs,7.832H,d,8.292H,d,9.00lH,s,10.441H,sppm；MSES+404化合物1-453-氨基-6-4-2-甲氧基乙基）（甲基氨基甲酰基苯基-N-苯基吡嗪-2_甲酰胺1H匪R400MHz,DMSO3.003H，brs,3.453H，brs,3.612H，brd,7.17lH，t,7.412H,t,7.492H,d,7.762H,brs,7.842H,d,8.29lH,d,8.97lH,s,10.44lH,sppm；MSES+406化合物1-463-氨基-N-苯基-6-4-2-吡咯烷-1-基）乙基氨基甲酰基苯基吡嗪-2-甲酰胺1H匪R400MHz，DMS01.804H，brs,3.512H，brs，7.18lH，t,7.412H，t，7.81-7.854H,m,7.952H,d,8.352H,d,8.65lH,brs,9.02lH,s,10.44lH,sppm；MSES+431化合物1-473-氨基-N-苯基-6-4-四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基苯基吡嗪-2-甲酰胺1HMMR400MHz，DMS01.56-1.672H，m，1.75-1.802H，m，3.29-3.442H，m，3.88-3.922H,m,4.00-4.07lH,m,7.151H,t,7.412H,t,7.792H,brs,7.822H,d,7.972H,d,8.332H,d,8.40lH,d,9.01lH,s,10.441H,sppm；MSES+418化合物1-483-氨基-6-3-1-甲基哌啶-4-基氨基甲酰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺1HNMR400MHz，DMSO1.55-1.642H，m,1.76-1.812H，m,1.932H，t,2.163H，s，2.752H,brd,3.72-3.76lH,m,7.12lH,t,7.362H,t,7.54lH,t,7.722H,brs,7.78-7.833H,m,8.372H,dd,8.55lH,s,8.98lH,s,10.441H,sppm；MSES+431化合物1-493-氨基-N-苯基-6-4-2-哌啶-1-基）乙基氨基甲酰基苯基吡嗪-2-甲酰胺1HNMR400MHz，DMS01.30-1.402H，m，1.46-1.534H，m，2.334H，m,2.452H，t，3.37-3.442H,m,7.16lH,t,7.412H,t,7.792H,brs,7.812H,d,7.952H.d,8.342H,d,8.48lH,t,9.00lH,s,10.451H,sppm；MSES+445化合物1-503-氨基-6-3-4-羟基甲基哌啶-1-羰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺1HNMR400MHz,DMSO1.10-1.223H，m,1.652H，brs,1.79lH，brd,2.77lH，brt,3.05lH,brt,3.272H,d,3.64lH,brd,4.52lH,brs,7.171H,t,7.38-7.423H,m,7.55lH,t,7.732H,brs,7.802H,d,8.19lH,s,8.29lH,d,8.96lH,s,10.45lH,sppm；MSES+432化合物1-513-氨基-6-4-环丙基氨基甲酰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺1H匪R400MHz,DMSO0.59-0.672H，m，0.69-0.742H，m,2.84-2.91lH，m,7.17lH,t,7.212H,t,7.792H,brs,7.812H,d,7.952H,d,8.392H,d,8.53lH,d,8.97lH,s,10.46lH,sppm；MSES+374化合物I_523-氨基_6_3-2-二甲基氨基）乙基）（甲基氨基甲酰基苯基_N_苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+419化合物1-533-氨基-N-苯基-6-3-哌嗪-1-羰基苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+403化合物1-543-氨基-N-苯基-6-3-2-吡咯烷-1-基）乙基氨基甲酰基苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+431化合物1-553-氨基-6-3-3-二甲基氨基吡咯烷-1-羰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+431化合物1-563-氨基-N-苯基-6-3-4-吡咯烷-1-基哌啶-1-羰基苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+471化合物1-573-氨基-6-3-4-羟基环己基氨基甲酰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺；MSES+432化合物1-583-氨基-6-3-4-2-氰基乙基哌嗪-1-羰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+456化合物1-593-氨基-6-3-4-甲基哌嗪-1-羰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+417化合物1-603-氨基-6-3-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+404化合物1-613-氨基-N-苯基-6-3-2-哌啶-1-基）乙基氨基甲酰基苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+445化合物1-623-氨基-6-3-4-氨基甲酰基哌啶-1-羰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+445化合物1-633-氨基-N-苯基-6-3-吡咯烷-1-羰基）苯基）吡嗪-2-甲酰胺;MSES+388化合物1-643-氨基-6-4-1-甲基哌啶-4-基氨基甲酰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+431化合物1-653-氨基-6-3-3-羟基吡咯烷-1-羰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+404化合物1-663-氨基-N-苯基-6-3-四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+418化合物1-673-氨基-6-3-2-甲氧基乙基）（甲基氨基甲酰基苯基-N-苯基吡嗪-2_甲酰胺;MSES+406化合物1-683-氨基-6-4-2-二甲基氨基）乙基）（甲基氨基甲酰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+419化合物1-693-氨基-N-苯基-6-4-四氢-2H-吡喃-4-基）甲基氨基甲酰基苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+432化合物1-703-氨基-N-苯基-6-4-吡咯烷-1-羰基）苯基）吡嗪-2-甲酰胺;MSES+388化合物1-713-氨基-N-苯基-6-4-4-吡咯烷-1-基哌啶-1-羰基苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+471化合物1-723-氨基-6-4-氮杂环丁烷-1-羰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+374化合物1-733-氨基-6-4-4-甲基哌嗪-1-羰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+417化合物1-743-氨基-N-苯基-6-4-哌嗪-1-羰基苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+403化合物1-753-氨基-6-4-3-羟基吡咯烷-1-羰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+404化合物1-763-氨基-6-4-3-二甲基氨基吡咯烷-1-羰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+431化合物1-773-氨基-6-4-4-氨基甲酰基哌啶-1-羰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+445化合物1-783-氨基-N-苯基-6-4-哌啶-1-羰基苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+402化合物1-793-氨基-6-4-4-羟基甲基）哌啶-1-羰基）苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+432化合物1-803-氨基-6-4-4-二甲基氨基哌啶-1-羰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+445化合物1-813-氨基-6-4-4-2-氰基乙基哌嗪-1-羰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+456实施例3:3-氨基-6-4-甲基磺酰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺化合物1-82使用方法A步骤1、然后使用方法I-C步骤1-3制备化合物I-82方法I_C步骤1:3-氨基-6-4-甲基磺酰基苯基吡嗪-2-甲酸甲酯将3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸甲酯（1.5g,6.465mmol、（4-甲基磺酰基苯基）硼酸1.552g,7.758mmol、双（三苯基膦）钯（II二氯化物（226.9mg,0.3233mmol和Na2C039•700mL，2M,19•40mmo1在DME18•75mL中的混合物在微波中在110°C加热1小时。用EtOAc稀释得到的混合物，用水洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物50%Et0Ac己烧），得到标题化合物600mg，53%收率）。1HNMR400MHz,DMS03.253H,s,3.923H,s,7.612H,brs,8.002H,m,8.262H,m,9.03H,sppm；MSES+308步骤2:3-氨基-6-4-甲基磺酰基苯基吡嗪-2-甲酸将3-氨基-6-4-甲基磺酰基）苯基）吡嗪-2-甲酸甲酯（3.50g，11.39mmol和LiOH1.364g，56.95mmol的混合物溶于甲醇（14mL和水（14ml，将其在90°C加热2小时。冷却该反应混合物，用1MHC1中和。通过过滤收集得到的沉淀，得到纯产物，为黄色固体3.32g，99%收率）。]\^伍5+293步骤3:3-氨基-6-4-甲基磺酰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺化合物1-82将3-氨基-6-4-甲基磺酰基苯基吡嗪-2-甲酸（1.5g，5.114mmol、二乙氧基磷酰基甲腈（926•8mg，849•5yL，5•114mmol、苯胺（476•2mg，465•9yL，5•114mmol和三乙胺（1•035g，1.426mL，10.23mmo1的混合物在DME18.75mL中、在120°C搅拌18小时。然后加入水，通过过滤收集得到的固体。将固体与丙酮一起研磨，干燥，得到期望的产物（1.335g，71%收率）。1HNMR400.0MHz,DMS0d3.28s,3H,7.18t,J=7.3Hz,1H,7.41t,J=7.8Hz,2H,7.82d,J=7.9Hz,2H,7.89s,2H,8.01d,J=8.4Hz,2H,8.51d,J=8.4Hz,2H,9.04s,lHandl0.47s,1Hppm；MSES+369使用方法A步骤1、然后使用方法I-C步骤1-3制备全部化合物I-82至I-108。化合物1-823-氨基-6-4-甲基磺酰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺1HNMR400.0MHz,DMS0d3.28s,3H,7.18t,J=7.4Hz,1H,7.43-7.39m,2H,7.83-7.81m,2H,7.89s,2H,8.01dd,J=1,6,7.0Hz,2H,8.51d,J=8.5Hz,2H,9.04s，1H和10•46s，1Hppm;MSES+369•化合物1-833-氨基-N-1H-吲哚-7-基-6-吡啶-3-基吡嗪-2-甲酰胺1HNMR400.0MHz,DMS0d6.50dd,J=2.0,2.9Hz,1H,7.04t,J=7.7Hz,1H,7.21d,J=7.4Hz,lH,7.35t,J=2.8Hz,lH,7.50d,J=7.8Hz,1H,7.79dd,J=5.2,8.0Hz,3H,8.73dd,J=l.2,5.2Hz,lH,9.03d,J=8.2Hz,1H,9.09s,lH,9.65d,J=1.9Hz,1H,10•67s,1H和11•00s,1Hppm;MSES+331化合物1-843-氨基-N-4-甲氧基苯基-6-吡啶-3-基吡嗪-2-甲酰胺1H匪R400.0MHz，DMSOd3.76s，3H,6.98dd，J=2.1，6.9Hz，2H,7.69dd，J=2.1,6.9Hz,2H,7.84dd,J=5.2,8.1Hz,3H,8.76dd,J=1.2,5.2Hz,1H,9.01-9.06m,2H,9•62d,J=1•9Hz,1H和10•46s,1Hppm;MSES+322化合物1-853-氨基-N-苯基-6-吡啶-3-基吡嗪-2-甲酰胺1H匪R400.0MHz，DMSOd7.17t，lH,7.49t，2H,7.68t，lH,7.82d，2H,7.87brs，2H，8.68d，lH，8.81d，lH，9.12s，lH，9.51s，lH和10.48s，lHppm;MSES+292化合物1-863-氨基-N-3-甲氧基苯基-6-吡啶-3-基吡嗪-2-甲酰胺1HMMR400MHz，DMS0d3.793H，s，6.74lH，dd，7.30lH，t，7.44lH，d，7.50-7.522H，m，7.82H，brs，8.59-8.622H，m，9.00lH，s，9.44lH，s和10.42lH，sppm；MSES+322化合物1-873-氨基-N-3-氰基苯基-6-吡啶-3-基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+317化合物1-883-氨基-N-3-氨基甲酰基苯基-6-吡啶-3-基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+335化合物1-893-氨基-6-吡啶-3-基-N-嘧啶-4-基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+294化合物1-903-氨基-N-3-二甲基氨基苯基-6-吡啶-3-基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+335化合物1-913-氨基-6-吡啶-3-基-N-邻-甲苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+306化合物1-923-氨基-N-4-氨基甲酰基苯基-6-吡啶-3-基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+335化合物1-933-氨基-N-4-乙酰氨基苯基-6-吡啶-3-基）吡嗪-2-甲酰胺;MSES+349化合物1-943-氨基-N-4-氟苯基-6-吡啶-3-基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+310化合物1-953-氨基-N-3-乙酰氨基苯基-6-吡啶-3-基）吡嗪-2-甲酰胺;MSES+349化合物1-963-氨基-N-2-氟苯基-6-吡啶-3-基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+310化合物1-973-氨基-N-吡啶-2-基-6-吡啶-3-基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+293化合物1-983-氨基-6-吡啶-3-基-N-吡啶-4-基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+293化合物1_993-氨基-N_2,2-二氣苯并[d][1,3]间二氧杂环戊稀_4_基_6_R比啶-3-基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+372化合物1-1003-氨基-N-5-乙酰氨基-2-甲氧基苯基）-6-吡啶-3-基）吡嗪-2-甲酰胺;MSES+379化合物1-1013-氨基-6-吡啶-3-基-N-3-氨磺酰基苯基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+371化合物1-1023-氨基-6-吡啶-3-基-N-2-三氟甲氧基）苯基）吡嗪-2-甲酰胺;MSES+376化合物1-1033-氨基-N-3-氟苯基-6-吡啶-3-基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+310化合物1-1043-氨基-N-1H-吲哚-5-基-6-吡啶-3-基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+331化合物1-1053-氨基-N-1H-吲哚-6-基-6-吡啶-3-基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+331化合物1-1063-氨基-N-2-甲氧基苯基-6-吡啶-3-基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+322化合物1-1073-氨基-N-2，5-二甲氧基苯基-6-吡啶-3-基吡嗪-2-甲酰胺;MSES+352化合物1-1083-氨基-N-2-甲氧基-5-甲基苯基-6-吡啶-3-基）吡嗪-2-甲酰胺;MSES+336实施例4:2-3-氨基-6-4-甲基磺酰基苯基吡嗪-2-基-1H-苯并[d]咪唑-7-醇化合物1-109使用方法A步骤1、然后使用方法I-C步骤1-2、然后使用方法I-D步骤1制备化合物I-109〇方法I-D步骤1:2-3-氨基-6-4-甲基磺酰基苯基吡嗪-2-基-1H-苯并[d]咪唑-7-醇将3-氨基-6-4-甲基磺酰基苯基吡嗪-2-甲酸（12011^，0.4091臟〇1、二乙氧基磷酰基甲腈（73•40mg，0•4500mmol、三乙胺（124•2mg，171•lyL，1•227mmol和2，3-二氨基苯酚50.79mg，0.409lmmo1在DME5mL中的混合物在微波中在170°C加热1小时。用EtOAc稀释该混合物，用水和盐水洗涤，真空浓缩。然后将残余物溶于DCM，与乙醚一起研磨，得到期望的产物，为黄色固体（115mg,74%收率）dHNMR400MHz,DMS03.63H，s,6.65lH，d，7.1-7.182H,m,8.0-8.14H,m,8.62H,d,8.9lH,s,9.05lH,brs,9.9lH,s,12.9lH,brsppm；MSES+382使用方法A步骤1、然后使用方法I-C步骤1-2、然后使用方法I-D步骤1制备化合物1-109至1-121。化合物1-1103-1H-苯并[d]咪唑-2-基-5-苯基吡嗪-2-胺1HNMR400MHz,CDC131.52H，brs，7.35-7.73H，m，7.5-7.673H，m,7.871H,d,8.02lH,d,8.62lH,s,10.451H,sppm；MSES+288化合物1-1112-3-氨基-6-4-甲基磺酰基苯基吡嗪-2-基-1H-苯并[d]咪唑-6-腈1HNMR400MHz,DMS03.33H,s,7.7-7.852H,m,8.052H,d,8.43lH,s,8.552H,d,9.05lH,s,13.55lH,brsppm；MSES+389化合物1-1123-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基-5-4-甲基磺酰基苯基吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，CDC133.05-3.13H，m，7.4-7.52H，m，7.95-8.052H，m，8.3-8.423H,m,8.8lH,mppm；MSES+367化合物1-1132-3-氨基-6-苯基吡嗪-2-基-1H-苯并[d]咪唑-7-醇1HNMR400MHz，DMS06.63lH，d，7.05-7.152H，m，7.4-7.44lH，m，7.5-7.533H,m,8.3lH,d,8.752H,s,9.95lH,s,12.91H,sppm；MSES+304化合物1-1143-6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基-5-4-甲基磺酰基苯基吡嗪-2-胺1H匪R400MHz，DMS03.353H，s,7.25-7.35lH，m,7.58-7.62lH，m,7.75-7.85lH,m,7.95-8.02H,m,8.45-8.522H,m,8.65-8.8lH,brs,8.92-8.94lH,m,13.2-13.26lH,mppm；MSES+400化合物1-1153-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基-5-4-甲基磺酰基苯基吡嗪-2_胺1HNMR400MHz,DMS03.33H，s,3.853H，s,6.9-6.93lH，m,7.1-7.3lH，m,7.6-7.7lH,m,8.052H,d,8.62H,d,8.95lH,s,13.1lH,brsppm；MSES+396化合物1-1162-3-氨基-6-4-甲基磺酰基苯基吡嗪-2-基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯1HNMR400MHz,DMSO3.28-3.323H，m,3.9-3.953H，m,7.7-7.75lH，m，7.9-7.92lH,m,8.0-8.13H,m,8.30.5H,s,8.420.5H,s,8.52-8.62H,m,8.7lH,brs,9.0-9.03lH,m,13.4-13.48lH,mppm；MSES+424化合物1-1173-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基-5-4-甲基磺酰基苯基吡嗪-2-胺；1HNMR400MHz，DMSO2.53H，s,3.353H，s,7.05-7.1lH，m,7.4-7.7lH，m,8.032H,d,8.57lH,d,8.95lH,s,12.95-13.05lH,mppm；MSES+380化合物1-1185-4-甲基磺酰基苯基-3-6-三氟甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基吡嗪-2-胺；1HNMR400MHz，DMS03.33H，s，3.853H，s，6.9-6.93lH，m，7.1-7.3lH，m，7.6-7.7lH,m,8.052H,d,8.62H,d,8.95lH,s,13.1lH,brsppm；MSES+434化合物1-1193-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基-5-4-甲基磺酰基苯基吡嗪-2-K;lHMffi400MHz，DMS02.6-2.73H，m，3.33H，s，7a-7.252H，m，7.47lH，d，8.0-8.13H,m,8.6lH,d,8.95lH,s,9.05lH,brs,12.70.2H,brs,13.11H,brsppm；MSES+380化合物1-1203-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基-5-4-甲基磺酰基）苯基）吡嗪-2-胺；1H匪R400MHz，DMS03.133H，s,7.4-7.45lH，m，7.5-7.6lH，m，7.8-7.852H，m，8.2-8.25lH,m,8.35-8.42H,m,8.7-8.75lH,m,8.9lH,s,13.25-13.35lH,mppm；MSES+367化合物1-1213-1H-苯并[d]咪唑-2-基-5-吡啶-3-基吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，CDC137.25-7.353H，m，7.35-7.4lH，m，7.52lH，d，7.78lH，d，8.17lH，d，8.55lH，s,8.59-8.62lH，m,9.17-9.19lH，mppm;MSES+289实施例5:3-1H-苯并[d]咪唑-2-基-5-3-甲基磺酰基苯基吡嗪-2-胺化合物I-122使用方法A步骤1-2、然后使用方法I-E步骤1-2制备化合物122。方法I-E步骤1:3-1H-苯并[d]咪唑-2-基-5-溴吡嗪-2-胺将3-氛基-6-漠-P比嘆_2_甲酸（10g，45•87mmol、苯_1，2_二胺5•45g，50•46mmol、二乙氧基磷酰基甲腈8.23g，50.46mmol和三乙胺（12.79mL，91.74mmol在DME30mL中的混合物在微波中在170°C加热40分钟。冷却该混合物，加入水。将得到的深色沉淀溶于EtOAc，与活性炭一起搅拌30分钟。通过C盐过滤后，真空浓缩滤液，得到产物，为黄色固体8.04g，60%收率）NMR400MHz，DMS07.22-7.322H，m，7.55lH，d，7.75lH，d，7.8lh，brs，8.8lH，brs，13.1lH，s;MSES+291步骤2:3-1H-苯并[d]咪唑-2-基-5-3-甲基磺酰基苯基吡嗪-2-胺将3-1H-苯并咪唑-2-基-5-溴-吡嗪-2-胺50mg，0.1723mmol，3-甲基磺酰基苯基）硼酸（34•46mg，0•1723mmo1、二氯钯、三苯基膦6•047mg，0•008615mmo1和碳酸钠（258•5yL，2M，0.5169mmo1在DME625.OyL中的混合物在微波中在110°C加热1小时，然后在150°C加热3小时。用EtOAc稀释该混合物，用水洗涤。分离有机层，干燥MgS04，真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化残余物[WatersSunfireC18，10uM，100A柱，梯度10%-95%B溶剂A:0.05%TFA的水溶液，溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。冷冻干燥级分，得到标题化合物，为固体（37.7mg,60%收率）。111匪R400MHz,CDC133.23H，s,7.3-7.452H，m,7.65lH，d，7.75lH，t，7.85lH，d，8.0lH，d，8.23lH，d，8.652H，s，10.55lH，s;MSES+366使用方法A步骤1-2、然后使用方法I-E步骤1-2制备化合物1-122至1-137。化合物1-1233-1H-苯并[d]咪唑-2-基-5-4-甲基磺酰基苯基吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，DMS03.43H，s，5.752H，s，7.2-7.382H，m，7.65lH，d，7.81H，d,8.05lH,d,8.55lH,d,8.952H,s,13.31H,sppm；MSES+366化合物1-1244-5-氨基-6-1H-苯并[d]咪唑-2-基吡嗪-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺1HNMR400MHz,DMS0d2.99s,3H,3.02s,3H,7.31dd,J=3.0,6.0Hz,2H,7.54d，J=8.4Hz，2H,7.72s，2H,8.35d，J=8.4Hz，2H和8.86s，lHppm;MSES+359化合物1-1253-5-氨基-6-1H-苯并[d]咪唑-2-基吡嗪-2-基苯基）（吗啉代）甲酮；MSES+401化合物1-1263-5-氨基-6-1H-苯并[d]咪唑-2-基吡嗪-2-基苯酚;MSES+304化合物1-1272-5-氨基-6-1H-苯并[d]咪唑-2-基吡嗪-2-基苯基）甲醇1HNMR400.0MHz,DMS0d4.72s,2H,7.27q,J=3.0Hz,2H,7.38-7.47m,2H,7•55-7•67m,5H和8•37s,1Hppm;MSES+318化合物1-1284-5-氨基-6-1H-苯并[d]咪唑-2-基）吡嗪-2-基-N-3-羟基丙基苯甲酰胺;MSES+389化合物1-1294-5-氨基-6-1H-苯并[d]咪唑-2-基吡嗪-2-基苄腈;MSES+313化合物I-130N-4-5-氨基-6-1H-苯并[d]咪唑-2-基）吡嗪-2-基）苄基）乙酰胺;MSES+359化合物1-1315-5-氨基-6-1H-苯并[d]咪唑-2-基吡嗪-2-基-2-氟苯基）（吗啉代）甲酮;MSES+419化合物1-1324-5-氨基-6-1H-苯并[d]咪唑-2-基）吡嗪-2-基-N-2-羟基乙基苯甲酰胺;MSES+375化合物1-1334-5-氨基-6-1H-苯并[d]咪唑-2-基）吡嗪-2-基-N-2-吡咯烷-1-基）乙基苯甲酰胺;MSES+428化合物1-1343-1H-苯并[d]咪唑-2-基-5-4-吡咯烷-1-基磺酰基苯基吡嗪-2-胺;MSES+421化合物1-1353-1H-苯并[d]咪唑-2-基-5-6-吗啉代吡啶-3-基吡嗪-2-胺；1HNMR400.0MHz,DMS0d3.57-3.59m,4H,3.75-3.77m,4H,7.07d,J=9.1Hz,1H,7.28-7.32m，2H,7.71s，2H,8.53d，J=8.2Hz,1H,8.77s，lH和9.03d，J=2.0Hz,1Hppm;MSES+374化合物1-1363-1H-苯并[d]咪唑-2-基-5-2-哌嗪-1-基吡啶-4-基吡嗪-2-胺；MSES+373化合物1-1375-5-氨基-6-1H-苯并[d]咪唑-2-基吡嗪-2-基吡啶-2-醇;MSES+305实施例6:3-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基-5-吡啶-3-基吡嗪-2-胺化合物1-138使用方法A步骤1、然后使用方法I-F步骤1-4制备化合物138。方法I_F步骤1:3-氨基-6-吡啶-3-基吡嗪-2-甲酸将3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸甲酯8g，34.48mmol、二乙基-3-吡啶基硼烷6.084g，41•38mmol、二氯钯、三苯基膦（1•210g,1•724mmol和碳酸钠（51•70mL，2M,103.4mmol在DME100mL中的混合物在80°C加热过夜。冷却该反应混合物，加入EtOAc。收集得到的沉淀，用水处理，加热得到的混悬液，热滤。然后冷却该溶液，并用AcOH酸化至约pH5。收集沉淀，用MeOH洗涤，干燥，得到产物，为黄色粉末（6.22g，83%收率）。1H匪R400.0MHz，DMSOd7.49dd,J=4.8,7.4Hz,lH,7.60s,2H,8.44d,J=7.6Hz,1H,8.57d,J=3.7Hz,1H,8•97s,1H和9•27s,1Hppm;MSES+217步骤2:3-氨基-6-R比啶-3-基吡嗪-2-甲酸甲酯向在MeOH50mL中的3-氨基-6-3-吡啶基）吡嗪-2-甲酸（2g，9.251mmol中加入浓H2S〇4907.3mg，493.1此，9.251mmol，将该混合物加热至回流2小时。真空除去溶剂，用Na2C03水溶液中和该混合物。通过过滤收集得到的棕色固体，干燥2.08g，97%收率）JSES+231步骤3:3-氨基-6-吡啶-3-基吡嗪-2-甲酰肼将3-氨基-6-3-吡啶基吡嗪-2-甲酸甲酯2g，8.687mmol与少量MeOH5mL的混合物在肼（1.392g，1.363mL，43.43mmol中在80°C加热2小时。加入水，通过过滤收集产物，用甲醇洗涤，干燥，得到产物，为棕色固体（1.17g，58%收率）。1HNMR400.0MHz，DMSOd4.52brs,2H,7.43m,lH,7.71s,2H,8.542H,m,8.90lH,s,9.39lH,s,10.161H,sppm；MSES+231步骤4:3-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基-5-吡啶-3-基吡嗪-2-胺化合物138将3-氨基-6-3-吡啶基）吡嗪-2-甲酰肼（4011^，0.173111111〇1、盐酸苄脒（27.211^，0•173mmol和乙醇钠（11.82mg，0.173mmol的混合物加入到5mL微波小瓶中的DMFlmL中。将该反应混合物在微波中在200°C加热20min。真空浓缩该混合物，通过反相制备型HPLC纯化残余物[WatersSunfireC18，lOuM,100A柱，梯度10%-95溶剂A:0•05%TFA的水溶液，溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。冷冻干燥级分，得到标题化合物，为固体（12.5mg，20%收率）。1HNMR500MHz，DMSOd7•5m，3H，7•66m，1H，7•94brs，2H，8•16m，2H，8.66s，lH，8.79brs，lH，8.96s，lH，9.528，1珀和14.948，1珀口口111;]^伍5+316使用方法A步骤1、然后使用方法I-F步骤1-4制备化合物1-138至1-143。化合物1-1393-5-4-氨基甲基苯基-4H-1，2，4_三唑-3-基-5-吡啶-3-基）吡嗪-2-胺;MSES+345化合物1-1403-5-3-氨基苯基-4H-1，2，4_三唑-3-基-5-吡啶-3-基吡嗪-2-胺；1HNMR400.0MHz,DMS0d6.98-7.03m,lH,7.39t,J=7.8Hz,1H,7.74s,2H,7.82dd,J=5.2,8.1Hz,lH,8.06s,2H,8.74dd,J=1.3,5.2Hz,1H,8.96d,J=7.9Hz,1H,9.02s，lH,9.60s,lH和15.03brs,lHppm;MSES+331化合物1-1415-吡啶-3-基-3-5-间-甲苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基吡嗪-2-胺;MSES+330化合物1-1425-吡啶-3-基-3-5-噻吩-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基吡嗪-2-胺；1HNMR400.0MHz，DMS0d7.22dd，J=3.8,4.8Hz，1H,7.68-7.73m，2H,7.81d，J=3.0Hz,lH,7.95s,2H,8.69dd,J=1.2,4.9Hz,1H,8.84d,J=6.1Hz,1H,8.99s,lH,9•55s,1H和14•96s,1Hppm;MSES+322化合物1-1433-5-3-氨基甲基苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基-5-吡啶-3-基）吡嗪-2-胺;MSES+345实施例7:5-4-甲基磺酰基苯基-3-5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基吡嗪-2-胺化合物1-144[存在一些来自PRV的化合物，与表中的新编号重复!如本化合物!]合成路线G方法I_G步骤1:3-氨基-6-溴-N'-羟基吡嗪-2-甲脒将3-氨基-6-溴-吡嗪-2-腈（lg，5.025mmol在MeOH20mL中的溶液冷却至0°C，用羟基胺盐酸盐（349•2mg，5•025mmol和三乙胺（508•5mg，700•4yL，5•025mmol处理，将该反应体系温至环境温度。2小时期限后，观察到沉淀，过滤出来。蒸发得到的滤液至干，与MeOH-起研磨，又得到产物，为淡黄色固体771mg，78%收率）。1H匪R400.0MHz，DMS0d5.88s，2H，7.64brs，2H，8.14s，lH和10.38s，lHppm；MSES+233步骤2:3-氨基-N'-苯甲酰基氧基-6-溴吡嗪-2-甲脒将3-氨基-6-溴-N'-羟基吡嗪-2-甲脒770mg，3.318mmol混悬于DCM10mL，加入三乙胺（369•3mg，508•7yL，3•650mmo1、然后加入苯甲酰氯（513•lmg，423•7yL，3•650mmo1。1小时后，真空除去溶剂，将残余物与MeOH-起研磨。过滤出得到的滤液，得到产物，为黄白色固体（779mg，70%收率）。1HNMR400.0MHz，DMS0d7.18brs，2H，7.55-7.59m，2H，7.69-7.73m，lH，7.89brs，2H，8•28-8•30m，2H和8•32s，1Hppm;MSES+337步骤3:5-溴-3-5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基吡嗪-2-胺将3-氨基-N'-苯甲酰基氧基）-6-溴吡嗪-2-甲脒（575mg，1.711mmol和多膦酸2.300mL的混合物在70°C加热3.5小时。用水20mL稀释得到的溶液，用NaHC03猝灭，通过过滤分离得到的产物475mg，87%收率），为淡黄色固体。1H匪R400.0MHz，DMS0d7.48brs，2H，7.67-7.71m，2H，7.76-7.78m，lH，8•26-8•28m，2H和8•43s，1Hppm;MSES+319步骤4:5-4-甲基磺酰基苯基-3-5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基吡嗪-2-胺化合物144用Na2C03471•4yL，2M，0•9429mmol处理5-溴-3_5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基）吡嗪_2-胺（100mg，0.3143mmol、（4-甲基磺酰基苯基）硼酸（94.29mg，0.4714mmol和PdCl2PPh3211.03mg，0.01572mmol在DMF2mL中的混合物，将该反应体系置于氮气气氛中，在110°C在密封试管内加热16小时。过滤得到沉淀，用水洗涤，真空干燥83mg，67%收率）。1HNMR400.0MHz,DMS0d3.27s,3H,7.58brs,2H,7.69-7.73m,2H,7.77-7.81m，lH,8.05d，J=8.5Hz，2H,8.32dd，J=8.5,18.0Hz，4H和9.04s，lHppm;MSES+394还使用方法I_G制备化合物IIA-1。化合物IIA-1:3-5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基-5-吡啶-3-基吡嗪-2-胺1H匪R400.0MHz，DMS0d7.32brs，2H，7.38dd，J=4.3,8.0Hz，lH，7.52-7.56m，2H,7.59-7.64m，lH,8.12-8.14m，2H,8.24-8.27m，lH，8.44dd，J=l.6,4.8Hz，1H，8•82s，1H和9•11d，J=1•8Hz，1Hppm;MSES+317实施例8:3-苯并[d]噻唑-2-基-5-4-甲基磺酰基苯基吡嗪-2-胺化合物1-146合成路线H使用方法A步骤1、然后使用方法I-C步骤1-2、然后使用方法I-H步骤1制备化合物I-146〇方法I_H步骤1:3-苯并[d]噻唑-2-基-5-4-甲基磺酰基苯基吡嗪-2-胺化合物1-146将3-氨基-6-4-甲基磺酰基苯基）吡嗪-2-甲酸（350mg，1.193mmol在亚硫酰氯4.258g，2.61lmL，35.79mmol中在70°C加热1小时。将该混合物浓缩至干，用乙醚洗涤几次。将得到的酰氯（150mg，0•458mmol溶于乙腈，用2-氨基苯硫酸（aminobenzothiol172mg，1•374mmol处理，在70°C加热2小时。用EtOAc稀释该混合物，用饱和Na2C03水溶液、水和盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物30-70%EtOAc己烧），与DCM乙醚一起研磨后得到标题化合物，为黄色固体（102mg，52%收率）；1H匪R400MHz，CDC133.33H，s,7.65-7.82H，m,8.2lH，d,8.25-8.33H，m，8.452H,d,8.8lH,brs,8.85lH,sppm；MSES+383实施例9:4-4-5-氨基-6-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基吡嗪-2-基苯基羰基-1，4_二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯化合物1-147合成路线I使用方法A步骤1-2、然后使用方法I-E步骤1、然后使用方法I步骤1-2制备化合物I-147〇方法I步骤1:4-5-氨基-6-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基吡嗪-2-基苯甲酸将5-溴-3-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基吡嗪-2-胺（1.855g，6.099mmol、4_二羟硼基苯甲酸（1•012g，6•099mmol和Na2C031•293g，12•20mmol混悬于MeCN30mL水（30mL。给该混合物脱气（51犯真空循环），加入?1肿1134704.811^，0.60991]1111〇1。再给该混合物脱气，加热至90°C。未观察到产物征兆，由此将25mL等分部分在微波中在140°C加热1小时，导致产物形成。将该混合物冷却，用DCMx2洗涤。将水层酸化至pH41MHC1，收集得到的沉淀，用水洗涤，真空干燥过夜，得到产物，为亮黄色固体1.30g，62%收率）；MSES+346步骤2:4-4-5-氨基-6-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基吡嗪-2-基苯基羰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯向4-[5-氨基-6-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）吡嗪-2-基]苯甲酸（108mg，0•3127mmo1在DMSOlmL中的溶液中加入1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯（187.9mg，0.9381mmol、二乙基氰基膦酸酯（124.7mg,114•3yL，0•6879mmol和DIPEA121•2mg,163•3yL，0.938lmmol。将该反应混合物在80°C加热过夜，冷却，过滤，将得到的产物不经进一步纯化用于下一步（122mg,75%收率）。111匪R400.0MHz，DMS0d1.43s，9H,1.59s，lH,1.79s，lH，2.47s，3H,3.39-3.73m，8H，5.80brs，2H，7.13m，lH,7.44-7.49m，3H，7•61d，1H，8•32-8•37m，3H和8•85s，1Hppm;MSES+528使用方法A步骤1-2、然后使用方法I-E步骤1、然后使用方法I步骤1-2制备化合物1-147至1-152〇化合物1484-5-氨基-6-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基吡嗪-2-基苯基）（4-二甲基氨基哌啶-1-基）甲酮lHMMR400.0MHz，DMS0dl2.92H，d，9.78lH，s，8.86lH，s，8.372H，d，8.24lH,brs,7.61lH,d,7.542H,d,7.491H,s,7.13lH,d,4.05-5.004H,m,3.79lH,m,3.47lH,m,3.14lH,m,2.793H,s,2.773H,s,2.473H,s,2.022H,m,1.632H,mppm；MSES+456化合物1-1494-5-氨基-6-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基吡嗪-2-基苯基）（哌嗪-1-基）甲酮;MSES+414化合物1-1504-5-氨基-6-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基吡嗪-2-基苯基）（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮1H匪R400.0MHz，DMS0d12.96lH，brs,10.16lH，s,8.87lH，s,8.402H，d，7.61-7.573H，m，7.49lH，s，7.12lH，d,5.2-3.812H，m，3.49-3.116H，m，2.853H，s，2•473H，sppm;MSES+428化合物1-1514-5-氨基-6-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基吡嗪-2-基苯基）（4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基）甲酮1HNMR400.0MHz，CD30Dd8.56lH，s，8.222H，d，7.55-7.463H，m，7.39lH，s，7.05lH,d,3.81-3.2510H,m,2.903H,s,2.203H,s,2.21-2.072H,mppm；MSES+442化合物1-1524-5-氨基-6-1H-苯并[d]咪唑-2-基）吡嗪-2-基-N-2-吡咯烷-1-基）乙基苯甲酰胺;MSES+428实施例10:4-5-氨基-6-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基吡嗪-2-基苯基）（1，4-二氮杂环庚烷-1-基）甲酮化合物1-153方法I-J步骤1:4-5-氨基-6-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基吡嗪-2-基苯基）（1，4-二氮杂环庚烷-1-基）甲酮将4-[4-[5-氨基-6-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）吡嗪-2-基]苯甲酰基]-1，4_二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯（117mg，0.2218mmol溶于DCM3mL，将该混合物冷却至0°C。加入TFA3mL，38.94mmol，将该反应混合物温至室温，再搅拌2小时。蒸发溶剂，将残余物溶于MeCN和水的混合物（51111^5111]^，进行66116¥3〇蒸发，得到产物（119111〖，99%收率）。111丽1?400.0MHz，CD30Dd2.18-2.042H，m，2.453H，s，3.333H，m，3.442H，m，3.632H，m,3.82lH,m,3.962H,m,7.15lH,d,7.45lH,s,7.552H,d,7.58lH,s,8.592H,d,8.59lH,sppm；MSES+428实施例11:3-氨基-6-4-4-二甲基氨基哌啶-1-羰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺化合物Il-io方法II-A:步骤1:3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯将3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯（8.35g，54.53mm〇l和N-溴-琥珀酰亚胺（9.705g，54.53mmol的混合物在MeCNlOOmL中在室温搅拌过夜。过滤得到沉淀，用MeCN洗涤，干燥，得到期望的产物，为黄色固体（11.68g，92%收率）；1HNMR400.0MHz，DMSO3.85s，3H，7•55brs，2H和8•42s，1Hppm;MSES+233步骤2:3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸将3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸甲酯（5.llg，22.02mmol和氢氧化锂（2.637g，110.lmmol在MeOH20mL和H2020mL中的混合物加热至90°C2小时。将该反应混合物冷却，用HC1中和，通过过滤收集得到的沉淀。将其不经进一步纯化用于下一步4.80g，99%收率。步骤3:3-氨基-6-溴-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺将3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸（3•5g，16•05mmol、1，1'-羰基二咪唑（5•205g，32•lOmmol、DIPEA2•282g，3•075mL，17•66mmol和DMAP98•04mg，0•8025mmol的混合物在DMSO13lmL中合并，搅拌30min。然后加入苯胺（1.495g，1.463mL，16.05mmo1，将得到的溶液在RT搅拌18小时。然后加入水，通过过滤收集产物，得到棕色粉末3.5g，74%收率）。1H匪R400.0MHz，DMS0d7.04lH，m，7.292H，m，7.724H，m，8.36lH，s,10.22NH2ppm;MSES+295〇步骤4:4-5-氨基-6-苯基氨基甲酰基吡嗪-2-基苯甲酸将3-氨基-6-溴-N-苯基-吡嗪-2-甲酰胺（3.62g，12.35mmol、4-二羟硼基苯甲酸2•049g，12•35mmol和Na2C032•618g，24•70mmol的混合物混悬于MeCN60mL水（60mL。给该混合物脱气（51犯真空循环），加入?1史?11341.4278，1.235111111〇1。再给该混合物脱气，加热至90°C。4小时后，冷却该混合物，浓缩至原始体积的一半，用DCM洗涤。将水相酸化至pH42MHC1，收集得到的沉淀，用水洗涤，真空干燥过夜，得到产物，为亮黄色固体3.05g，69%收率）。lHNMR400MHz，DMS0d7.17lH，t，7.412H，t，7.834H，d，8.032H,d,8.372H,d,9.01lH,s,10.45lH,s,13.03lH,brsppm；MSES+335步骤5:3-氨基-6-4-4-二甲基氨基哌啶-1-羰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺将N，N_二甲基哌啶_4_胺（57•54mg，0•449mmol称入Greenhouse试管，用4-5-氛基-6-苯基氨基甲酰基吡嗪-2-基苯甲酸50mg，0.150mmo1、CDI48.5lmg，0.299mmo1和DMAP1•82mg，0•015mmol在DMSO中的溶液（lmL的储备溶液）处理。然后加入DITOA78•2uL，0.449mmo1，将该混合物在38°C搅拌6小时。过滤该反应混合物，通过反相制备型HPLC纯化得到的残余物[WatersSunfireC18，10uM，100A柱，梯度10%-95%B溶剂A:0.05%TFA的水溶液，溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。冷冻干燥级分，得到标题化合物，为固体54•65，80%收率）。（ES+445使用上述顺序制备全部下列化合物：化合物II-1:6-4-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基苯基-3-氨基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺1HMffi400.0MHz，DMS0dl.44-1.47m，lH，1.53-1.58m，lH，2.57-2.61m，lH，2.62-2.69m，2H，2.74-2.80m，lH，3.15-3.20m，2H，3.40-3.46m，2H,6.91-6.96m，lH，7.15-7.19m,2H,7.23-7.28m,2H,7.51brs,2H,7.58-7.60m,2H,8.05-8.08m,2H,8.74s，lH和10.20s，lHppm;ES+417化合物II-2:3-氨基-N-苯基-6-4-2-吡咯烷-1-基）乙基氨基甲酰基苯基吡嗪-2-甲酰胺；1HNMR400MHz，DMS0d1.804H，vbrs，3.512H，brs，7.18lH，t，7.412H，t，7.81-7.854H,m,7.952H,d,8.352H,d,8.65lH,brs,9.02lH,s,10.44lH,sppm；ES+431化合物II-3:3-氨基-N-苯基-6-4-2-哌啶-1-基）乙基氨基甲酰基苯基吡嗪-2-甲酰胺1H匪R400MHz，DMS0d1.30-2.402H，m,1.46-1.534H，m,2.334H，m,2.452H,t,3.37-3.442H,m,7.16lH,t,7.412H,t,7.792H,brs,7.812H,d,7.952H.d,8.342H,d,8.48lH,t,9.00lH,s,10.45lH,sppm；ES+445化合物II-4:3-氨基-N-苯基-6-4-2-吡咯烷-1-基甲基吡咯烷-1-羰基苯基吡嗪-2-甲酰胺ES+471化合物II-5:3-氨基-6-4-2-二甲基氨基）乙基）（甲基氨基甲酰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺；（ES+419化合物II-6:3-氨基-N-苯基-6-4-4-吡咯烷-1-基哌啶-1-羰基苯基吡嗪-2-甲酰胺ES+471化合物II-7:3-氨基-6-4-4-甲基哌嗪-1-羰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺；（ES+417化合物II-8:3-氨基-N-苯基-6-4-哌嗪-1-羰基苯基吡嗪-2-甲酰胺；（ES+403化合物II-9:3-氨基-6-4-3-二甲基氨基吡咯烷-1-羰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺；（ES+431化合物II-l1:3-氨基-6-4-4-2-氰基乙基）哌嗪-1-羰基苯基-N-苯基吡嗪-2-甲酰胺；（ES+456实施例12:4-5-氨基-6-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基吡嗪-2-基苯基）（1，4-二氮杂环庚烷-1-基）甲酮化合物III-1方法III-A步骤1:3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯将3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯（8.35g，54.53mm〇l和N-溴-琥珀酰亚胺（9.705g，54.53mmol的混合物在MeCNlOOmL中在室温搅拌过夜。过滤得到沉淀，用MeCN洗涤，干燥，得到期望的产物，为黄色固体11.68g，92%收率）1HNMR400•0MHz，DMS03•85s，3H，7•55brs，2H和8•42s，1Hppm;MSES+233步骤2:3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸Q!将3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸甲酯（5.llg，22.02mmol和氢氧化锂（2.637g，110.lmmol在MeOH20mL和H2020mL中的混合物加热至90°C2小时。将该反应混合物冷却，用HC1中和，通过过滤收集得到的沉淀。将其不经进一步纯化用于下一步4.80g，99%收率。步骤3:5-溴-3-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基吡嗪-2-胺将3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸（5.52g，25.32mmol、4_甲基苯-1,2-二胺（3.09g，25•32mmol、二乙氧基憐醜基甲臆4•54，27•85mmol和三乙胺（7•06mL,50•64mmol在DME30mL中的混合物在微波中在170°C加热60分钟。用乙酸乙酯稀释该混合物，用水、然后用NaHC03水溶液、然后用盐水洗涤。用MgS〇4干燥后，用活性炭给该混合物脱色，通过硅胶过滤。浓缩后，过滤该混合物，得到金色结晶4.005g，52%收率）JSES+305步骤4:4-5-氨基-6-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基吡嗪-2-基苯甲酸将5-溴-3-6-甲基-1H-苯并眯唑-2-基）吡嗪-2-胺（1.855g，6.099mmol、4_二羟硼基苯甲酸（1•012g，6•099mmol和Na2C031•293g，12•20mmol混悬于MeCN30mL水（30mL。给该混合物脱气（51犯真空循环），加入?1肿1134704.811^，0.60991]1111〇1。再给该混合物脱气，加热至90°C。未观察到产物征兆，由此将25mL等分部分在微波中在140°C加热1小时，导致产物形成。将该混合物冷却，用DCMx2洗涤。将水层酸化至pH41MHC1，收集得到的沉淀，用水洗涤，真空干燥过夜，得到产物，为亮黄色固体1.30g，62%收率）JSES+346步骤5:4-4-5-氨基-6-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基吡嗪-2-基苯基羰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯向4-[5-氨基-6-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）吡嗪-2-基]苯甲酸（108mg，0•3127mmo1在DMSOlmL中的溶液中加入1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯（187.9mg，0.9381mmol、二乙基氰基膦酸酯（124.7mg,114•3yL，0•6879mmol和DIPEA121•2mg,163•3yL，0.938lmmol。将该反应混合物在80°C加热过夜，冷却，过滤，将得到的产物不经进一步纯化用于下一步（122mg,75%收率）。111匪R400.0MHz，DMS0d1.43s，9H,1.59s，lH,1.79s，lH，2.47s，3H,3.39-3.73m，8H，5.80brs，2H，7.13m，lH,7.44-7.49m，3H，7•61d，1H，8•32-8•37m，3H和8•85s，1Hppm;MSES+528步骤6:4-5-氨基-6-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基吡嗪-2-基苯基）（1，4-二氮杂环庚烷-1-基）甲酮化合物III-1将4-[4-[5-氨基-6-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）吡嗪-2-基]苯甲酰基]-1，4_二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯（117mg，0.2218mmol溶于DCM3mL，将该混合物冷却至0°C。加入TFA3mL，38.94mmol，将该反应混合物温至室温，再搅拌2小时。蒸发溶剂，将残余物溶于MeCN和水的混合物（51111^5111]^，进行66116¥3〇蒸发，得到产物（119111〖，99%收率）。111丽1?400.0MHz，CD30Dd2.18-2.042H，m，2.453H，s，3.333H，m，3.442H，m，3.632H，m,3.82lH,m,3.962H,m,7.15lH,d,7.45lH,s,7.552H,d,7.58lH,s,8.592H,d,8.59lH,sppm；MSES+428使用上述顺序的步骤1-5制备全部下列化合物：化合物II1-2:4-5-氨基-6-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）吡嗪-2-基）苯基）（4-二甲基氨基哌啶-1-基）甲酮1H匪R400.0MHz，DMS0d12.92H，d,9.78lH，s,8.86lH，s,8.372H，d,8.24lH,brs,7.61lH,d,7.542H,d,7.491H,s,7.13lH,d,4.05-5.004H,m,3.79lH,m,3.47lH,m,3.14lH,m,2.793H,s,2.773H,s,2.473H,s,2.022H,m,1.632H,mppm；MSES+456化合物II1-3:4-5-氨基-6-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）吡嗪-2-基）苯基）（哌嗪-1-基）甲酮;MSES+414化合物II1-4:4-5-氨基-6-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基吡嗪-2-基苯基）（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮1H匪R400.0MHz，DMSOd12.96lH，brs,10.16lH，s,8.87lH，s,8.402H，d，7.61-7.573H，m，7.49lH，s，7.12lH，d,5.2-3.812H，m，3.49-3.116H，m，2.853H，s，2•473H，sppm;MSES+428化合物II1-5:4-5-氨基-6-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基吡嗪-2-基苯基）（4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基）甲酮1HNMR400.0MHz，CD30Dd8.56lH，s，8.222H，d，7.55-7.463H，m，7.39lH，s，7.05lH,d,3.81-3.2510H,m,2.903H,s,2.203H,s,2.21-2.072H,mppm；MSES+442化合物II1-6:4-5-氨基-6-1H-苯并[d]咪唑-2-基）吡嗪-2-基-N-2-吡咯烷-1-基）乙基苯甲酰胺:MSES+428实施例1A:4-5-氨基-6-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基）吡嗪-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺化合物IA-23合成路线使用方法IV-A步骤1-3制备化合物IA-23方法IV-A:步骤1:3-氨基-6-溴-N'-苯基羰基吡嗪-2-甲酰肼将TBTU22•09g，68•80mmol和三乙胺（4•642g，6•394mL，45•87mmol加入到3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸（10g，45.87mmol和苯甲酰肼7.494g，55.04mmol在DMF100.0mL中的混悬液中，将得到的溶液在环境温度搅拌48小时，然后在剧烈搅拌下倾入水400mL。将其搅拌30分钟，过滤，用水洗涤。将潮湿的固体溶于热EtOAc，干燥MgS〇4，过滤，真空浓缩，真空干燥得到的固体，得到期望的产物（11.34g，73%收率）。1HNMR400.0MHz，DMSOd7.512H,m,7.61lH,m,7.692H,brs,7.922H,m,8.44lH,s,10.48lH,brs,10.54lH,brsppm；MSES+338.01步骤2:5-溴-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺将多磷酸（314g加热至100°C，用3-氨基-N'-苯甲酰基-6-溴吡嗪-2-甲酰肼22.5g，66.94mmol在20分钟期限内逐步处理。将该反应体系在110-120°C搅拌6小时，然后冷却，用冰水处理，搅拌。过滤得到的固体，用水洗涤。将其溶于EtOAc，用水洗涤，调整至pHl1NaOH溶液），然后用盐水洗涤，干燥MgS〇4，真空浓缩，得到期望的产物（13.25g，62%收率）NMR400.0MHz，DMS0d7.693H，m，7.862H，brs，8.162H，m，8.50lH，sppm;MSES+319.89步骤3:4-5-氨基-6-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺将在乙腈（1.5mL和水的混合物（1.5mL中的5-溴-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺（150mg，0.4715mmol，[4-二甲基氨基甲酰基）苯基]硼酸91.00mg，0.4715mmol、碳酸钠99.95mg，0.9430mmo1和钯、三苯基膦54.48mg，0.04715mmo1在110°C在微波中加热30分钟。用水和EtOAc稀释该反应体系，分离各层。干燥合并的有机层MgS04，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化残余物（ISCOCompanion™,12g柱，0-100%Et0Ac石油醚），得到期望的产物（l〇2.8mg，56%收率）。111匪1?400.01抱，015012.98611，111，7.55211，111，7.69-7.713H,m,7.832H,brs,8.17-8.204H,m,9.001H,sppm；MSES+387.13使用与上述对化合物IA-23所述类似的方法制备全部下列化合物。化合物IA-905-4-异丙基亚磺酰基苯基-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺1HNMR400.0MHz，DMS0d0.95d，3H，1.25d，3H，2.98-3.02m，lH，7.6-8.0m，6H，8•25d，2H，8•35d，2H和9•05s，1Hppm;MSES+406•2化合物IA-1125-[4-氮杂环丁烷-1-基磺酰基苯基]-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基）吡嗪-2-胺1H匪R400.0MHz，CDC13d2.0-2.2m，2H，3.0-3.2m，2H，3.83-3.9m，4H，7•6-7•7m，3H，8•05d，2H，8•25-8•3m，4H和8•85s，1Hppm;MSES+435•2化合物IA-1343-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基-5-2-苯基苯基）吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，DMS0d7.2-7.282H，m，7.3-7.35lH，m，7.45-7.5lH，m，7.55-7.63H，m，7.65-7.73H，m，7.75-7.8lH，m，7.72lH，s和8.1-8.152H，mppm;MSES+392.3化合物IA-1845-2-乙基硫烷基苯基-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺1HNMR400.0MHz，CDCl3d1.25t，3H，3.95q，2H,7.4-7.5m，2H，7.5-7.65111，5H，8.25d，2H和8•6s，1Hppm;MSES+376•2化合物IA-2075-2-噁唑-5-基苯基-3-5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺1HNMR400•0MHz，DMS0d7•6-7•8m，9H，8•卜8•13m，2H，8•15s，1H和8•18s，1Hppm;MSES+383•1化合物IA-2295-2-异丙基硫烷基苯基-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺1HNMR400.0MHz，CDCl3d1.35d，6H，3.4-3.5m，lH，7.0brs，2H,7.4-7.45m，2H，7•5-7•65m,5H，8•2-8•25m,2H和8•55s，1Hppm;MSES+390•2实施例2A:4-5-氨基-6-5-3-氟苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺化合物IA-40合成路线使用方法IV-B步骤1-4制备化合物IA-40方法IV-B:步骤1:3-氨基-6-4-二甲基氨基甲酰基苯基吡嗪-2-甲酸甲酯将在乙腈（3mL和水（3mL的混合物中的3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸甲酯（625.lmg,2.694mmol、[4-二甲基氨基甲酰基）苯基]硼酸（520mg,2.694mmol、碳酸钠（571•lmg,5.388mmo1和钯、三苯基膦（311.3mg，0.2694mmo1在110°C在微波中加热30分钟。用EtOAc和水稀释该反应体系，分离各层。再用EtOAc2x萃取水层，干燥合并的有机层MgS04，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化残余物（ISCOCompanion™，40g柱，0-100%EtOAc石油醚），得到期望的产物，为黄色固体375mg，46%收率）。111NMR400.0MHz，DMS0d3.023H，s,3.153H,s,4.043H,s,7.542H,m,7.972H,m,8.711H,sppm；MSES+301.13步骤2:3-氨基-6-4-二甲基氨基甲酰基苯基吡嗪-2-甲酸向3-氨基-6-[4-二甲基氨基甲酰基）苯基]吡嗪-2-甲酸甲酯（390mg，1•299mmol在MeOH2•127mL中的溶液中加入NaOH649•5yL，2M，1•299mmol的H202•127mL溶液。将得到的溶液加热至60°C2小时，然后冷却，用HC1中和。收集得到的沉淀，用乙醚洗涤，干燥340mg，91%收率）JSES+287•08步骤3:4-5-氨基-6-2-3-氟苯基羰基肼羰基吡嗪-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺将3_氟苯甲酰肼80.77mg，0.5240mmol加入到3-氨基-6-[4-二甲基氨基甲酰基苯基]吡嗪-2-甲酸（150mg，0.5240mmol、三乙胺（53.02mg，73.03yL，0.5240mmol和TBTU252.4mg，0.7860mmol在DMF3.OOOrnL中的溶液中，将得到的溶液在RT搅拌2小时。用EtOAc和水稀释该反应体系，分离各层。再用EtOAc2x萃取水层，用水3x洗涤合并的有机层，干燥MgSCk，过滤，浓缩，得到期望的产物，为黄色固体（172mg，78%收率）JSES+423.13步骤4:4-5-氨基-6-5-3-氟苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺用DIPEA116•6mg，157•lyL，0•9021mmol、然后使用二溴（三苯基）磷烷（165•Omg，0.3909mmol逐步处理在冰浴中冷却的4-[5-氨基-6-[[3-氟苯甲酰基氨基]氨基甲酰基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺（127mg，0•3007mmol在无水乙腈（2•540mL中的混悬液。然后将该反应混合物置于氮气气氛中，搅拌10分钟。通过过滤收集得到的沉淀，用乙醚洗涤，干燥，得到不纯的期望的产物。再通过反相制备型HPLC纯化该物质[WatersSunfireCl8，10mM，U0人柱，梯度10%-95%B溶剂A:0•05%TFA的水溶液;溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。收集级分，通过碳酸氢钠柱，冷冻干燥，得到标题化合物，为黄色固体58.4mg，48%收率）dHNMR400.0MHz，DMS0d2.986H，m，7.55-7.613H，m，7.73-7.853H,m,7.96lH,m,8.02lH,m,8.192H,m,9.011H,sppm；MSES+405.16使用与上述对化合物IA-40所述类似的方法制备全部下列化合物。化合物IA-1954-[5-氨基-6-[5-3-甲氧基苯基-1,3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N,N-二甲基-苯甲酰胺1HNMR400.0MHz,DMS0d2.98m,6H,3.90s,3H,7.28m,lH,7•55-7•57m，2H，7•60-7•65m，2H，7•74m，1H，8•17m，2H和9•001H,sppm;MSES+417.17化合物IA-2334-[5-氨基-6-[5-[2-三氟甲基苯基]-1，3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺1H匪R400.0MHz，DMS0d2.98m，6H,7.51m，2H，7.80brs，lH，7.93-8.01m，2H，8.09-8.14m，3H，8.19m，lH和9.03s，lHppm;MSES+455.12实施例3A:4-5-氨基-6-5-苄基氨基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺化合物IA-55合成路钱使用方法IV-C步骤1-3制备化合物IA-55方法IV-C:步骤1:3-氨基-6-4-二甲基氨基甲酰基苯基吡嗪-2-甲酸甲酯在110°C在乙腈28.85mL和水28.85mL的混合物中加热3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸甲酯（6.012g，25.91mmol、[4-二甲基氨基甲酰基）苯基]硼酸（5g，25.91mmol、碳酸钠5•492g，51•82mmol和PdPPh342•994g，2•591mmol。将该反应混合物冷却。过滤出残留固体。用EtOAc和水稀释滤液，分离各层。将水层酸化至pH4通过添加1MHC1，然后用二氯甲烷3x萃取，干燥MgS04，过滤，真空浓缩，得到产物，为黄色固体。真空浓缩乙酸乙酯萃取物，与过滤的固体合并。预先吸附在二氧化娃上，通过使用companion的硅胶柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯石油醚0-100%EtOAc洗脱。用100%EtOAc洗脱产物。合并产物级分，真空浓缩，得到黄色固体（1.95g，50%收率）dHNMR400.0MHz，DMS0d3.023H，s,3.153H,s,4.043H,s,7.542H,m,7.972H,m,8.711H,sppm；MSES+301.13步骤2:4-5-氨基-6-肼羰基吡嗪-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺向3-氨基-6-[4-二甲基氨基甲酰基苯基]吡嗪-2-甲酸甲酯（1.701lg，5.664mmol在EtOH10•21mL中的溶液中加入肼726•lmg，711•2yL，22•66mmol。将得到的溶液加热至回流30分钟，然后冷却至RT。过滤出沉淀，干燥（1.47g，87%收率）。1HNMR400.0MHz，DMSOd2.96s,3H,3.00s,3H,4.58d,J=4.4Hz,2H,7.46d,J=8.4Hz,2H,8.27-8.29m,2H,8•88s,1H和10•09s,1Hppm;MSES+301•13步骤3:4-5-氨基-6-5-苄基氨基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺将4-5-氨基-6-肼羰基吡嗪-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺75mg，0.2497mmo1、异硫氰酸基甲基苯（37.26mg，33.12yL，0.2497mmol和干THF1•500mL的混合物在RT搅拌4小时。蒸发该反应混合物至干，用DCM、然后使用EDC71.81mg，0.3746mmol处理，将得到的混合物在RT搅拌过夜。过滤该反应混合物，真空干燥得到的绿色沉淀（78mg，73%收率）。1H匪R400.0MHz，DMS0d2.96s，3H，3.00s，3H，4.50d，J=6.lHz，2H，7.29d，J=7.2Hz,lH,7.35-7.42m,4H,7.51-7.53m,2H,7.65brs,2H,8.06dd,J=l,5,6.9Hz,2H和8.81d，J=12.4Hz，2Hppm;MSES+416.2使用与上述对化合物IA-55所述类似的方法制备全部下列化合物。化合物IA-1034-[5-氨基-6-[5-2-甲氧基苯胺基）-1，3，4_噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺1HNMR400.0MHz，DMSOd3.03s，3H,3.07s，3H,3.94s，3H,7.07-7.10m,lH,7.15-7.17m,2H,7.59d,2H,7.75brs,2H,8.12-8.19m,3H,8•94s,1H和10•17s,1Hppm;MSES+432•16化合物IA-1294-[5-氨基-6-[5-[[IS-1-4-氯苯基）乙基]氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-叱^二甲基-苯甲酰胺111匪1?400.010^，015011.501，3扣，2.968，3H,3.01s,3H,4.83d,lH,7.40-7.47m,4H,7.51-7.54m,4H,8.06d,2H,8.81s,1H和8•90brs,1Hppm;MSES+464•16化合物IA-1564-[5-氨基-6-[5-苯乙基氨基-1,3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N,N-二甲基-苯甲酰胺1HNMR400.0MHz,DMS0d2.77s,lH,2.94t,4H,3.00s,3H,3.04s,lH,3.51-3.56m,2H,7.22-7.24m,1H,7.28-7.34m,4H,7.52d,2H,7.61s,lH,8•05-8•07m,2H,8•32t,1H和8•81s,1Hppm;MSES+430•2化合物IA-1634-[5-氨基-6-[5-环己基氨基-1,3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N,N-二甲基-苯甲酰胺111匪1?400.01抱，015011.17-1.19111，111，1.30-1.35111，411，1.57-1.60m,lH,1.74-1.76m,2H,1.99s,2H,2.96s,3H,3.00s,3H,3.48brs,lH,7.52d，2H,7.62brs，2H，8.06d，2H，8.20d，lH和8.81s，lHppm;MSES+408.22化合物IA-2544-[5-氨基-6-[5-3-氰基苯胺基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺1HNMR400.0MHz，DMS0d2.97s，3H,3.01s，3H，7.54t，3H，7.63t，lH，7.75brs，lH，7.91dd，2H，8.09-8.13m，3H，8.91s，lH和11.51s，lHppm；MSES+427.15化合物IA-2784-[6-5-乙酰氨基-1，3，4-噁二唑-2-基-5-氨基-吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺1HNMR400.0MHz，DMS0d2.20s，3H，2.96s，3H,3.01s，3H，7.54d,2H,7.66brs，2H,8.08d，2H,8.92s，lH和11.92s，lHppm;MSES+368.13化合物IA-2874-[5-氨基-6-5-苯甲酰氨基-1，3,4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺111匪1?400.010^，015012.968,3扣，3.008,3扣，3.318，1扣，7.52-7.61m，4H，7.69t，2H，8.06-8.12m，4H，8.95s，lH和12.35brs，lHppm;MSES+430.14实施例4A:4-5-氨基-6-5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基吡嗪-2-基苯基）（1，4-二氮杂环庚烷-1-基）甲酮化合物IA-68合成路钱使用方法IV-D步骤1-2制备化合物IA-68。方法IV-D:步骤1:5-溴-3-5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基吡嗪-2-胺将3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸（1.OOOg，4.588mmol和苯硫代酰肼benzenecarbothiohydrazide759•lmg，4•588mmol混悬于乙臆（25•OOmL，用冰浴冷却，然后用二溴-三苯基-磷烷4.453g，10.55mmol处理。将该反应混合物在冰浴中搅拌2小时，然后在10°C缓慢加入DIPEA1•778g，2•396mL，13•76_〇1。将该反应体系在0-10°C再搅拌1小时，通过过滤分离得到的沉淀，用乙腈少洗涤，干燥659mg，43%收率）JSES+335.93步骤2:4-5-氨基-6-5-苯基_1，3，4_噻二唑-2-基吡嗪-2-基苯基）（1，4_二氮杂环庚烷-1-基）甲酮将5-溴-3-5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基吡嗪-2-胺70mg，0•1257mmol和[4-4-叔丁氧羰基-1，4-二氮杂环庚烧-1-羰基苯基]硼酸43.7711^，0.12571]11]1〇160%纯）溶于二噁烷700.1此），用似203125.7此，211，0.2514111皿1处理，脱气充氮气如）。然后用钯、三苯基膦（14.5311^，0.01257111111〇1处理该反应体系，再脱气，在微波中在140°：加热30分钟。用EtOAc和盐水处理该反应体系，分离有机层，用MgS〇4干燥，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化产物，用50%EtOAc石油醚、然后使用10%MeOHDCM洗脱，得到期望的产物，将其溶于DCM2.OOOmL，用TFA2.960g，2.OOOmL，25.96mmol处理。在RT搅拌30分钟和浓缩后，通过反相制备型冊1^：纯化残余物[«^61831111打代（：18，10111]\1，1〇〇^\柱，梯度10%-95%8溶剂八：0.05%TFA的水溶液;溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。收集级分，通过碳酸氢钠柱，冷冻干燥，得到标题化合物42mg，74%收率MHNMR400.0MHz，DMS0d1.60lH，m,1.77lH,m,2.72-2.394H,m_,3.402H,m,3.60-3.672H,m,7.522H,d,7.58-7.653H,m,7.99lH,m,8.002H,brs,8.10-8.143H,m,8.95lH,s；MSES+458.07实施例5:4-5-氨基-6-5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基吡嗪-2-基苯基）（1，4-二氮杂环庚烷-1-基）甲酮化合物IA-2合成路线使用方法IV-E步骤1-5制备化合物IA-2。方法IV-E步骤1:3-氨基-6-溴-N'-羟基吡嗪-2-甲脒将3-氨基-6-溴-吡嗪-2-腈的混合物（lg，5.025mmol溶于MeOH20.0OmL，冷却至0°C。加入羟基胺盐酸盐（349•2mg，5•025mmol和三乙胺（508•5mg，700•4yL，5•025mmol，将该反应体系温至环境温度。2小时后，过滤出得到的沉淀，干燥（898mg，77%收率）JSES+234.89步骤2:3-氨基-6-溴-N'-苯基羰基氧基吡嗪-2-甲脒将3_氨基_6_溴-N'-羟基吡嗪-2-甲脒890mg，3.836mmol混悬于二氯甲烧（11.56mL，用三乙胺（427.0mg，588.2yL，4.220mmol、然后使用苯甲酰氯（593.2mg，489.8yL，4.220mmol处理。将该反应混合物搅拌1小时，真空浓缩。将得到的残余物与甲醇一起研磨，得到期望的产物，为淡黄色固体（89111^，69%收率）。111匪1?400.冊1^，01^017.55211，m,7.65lH,m,7.902H,brs,8.282H,m,8.33lH,s；MSES+337.87步骤3:5-溴-3-5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基吡嗪-2-胺混合3-氨基-N'-苯甲酰基氧基）-6-溴吡嗪-2-甲脒（890mg，2•648mmol和多膦酸3.560mL，将该反应体系加热至70°C。再加入多膦酸8.900mL，将该反应体系在70°C再搅拌3小时。然后将该混合物冷却至RT，用水稀释，通过逐步添加固体NaHC03中和。通过过滤分离得到的沉淀，干燥（64311^，76%收率）。111匪1?400.010^，01^017.49211，1^8，7.692H,m,7.77lH,m,8.282H,m,8.43lH,s；MSES+319.89步骤4:4-5-氨基-6-5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基吡嗪-2-基苯甲酸将5-溴-3-5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基吡嗪-2-胺200mg，0•6287mmol、4-羧基苯基硼酸（l〇4.3mg，0.6287mmol和Na2C03133.2mg，1.257mmol混悬于MeCN3.314mL水3•314mL，给该混合物脱气x5，用PdPPh3472•65mg，0•06287mmo1处理。再给该反应体系脱气，在ll〇°C在微波中加热30分钟。将该混合物浓缩至其原始体积的一半，用DCM洗涤。将水相酸化至pH42MHC1，收集得到的沉淀，用水洗涤，真空干燥（172mg，76%收率）。111NMR400.0MHz,DMS0d7.412H,brs,7.692H,m,7.76lH,m,7.982H,m,8.092H,m,8.292H,m,8.94lH,s；MSES+360.98步骤5:4-5-氨基-6-5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基吡嗪-2-基苯基）（1，4-二氮杂环庚烷-1-基）甲酮用1，4-二氮杂环庚烷66.89mg，0.6678mmol处理4-[5-氨基-6-5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基）吡嗪-2-基]苯甲酸（80mg，0.2226mmol、CDI72.19mg，0.4452mmol、DIPEA86•31mg，116•3yL，0•6678mmol、DMAP2•719mg，0•02226mmol在DMSO1•370mL中的溶液，将得到的溶液在RT搅拌过夜。再加入1当量的1，4-二氮杂环庚烷（22.30mg，0.2226mmol，将该反应混合物再搅拌过夜。用水处理该反应混合物，用EtOAc萃取水层。分离各层，干燥有机层MgS〇4，真空浓缩，通过反相HPLC纯化[WatersSunfireC18，10mM,100赢柱，梯度10%-95%B溶剂A:0•05%TFA的水溶液；溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。收集级分，冷冻干燥，得到标题化合物，为黄色固体（58.lmg，39%收率）NMR400.0MHz，DMS0d1.96-2.042H，m，3.25-3.858H，m-带有水信号），7.472H，brs，7.602H,m,7.712H,m,7.79lH,m,8.162H,m,8.292H,m,8.772H,m,8.97lH,s；MSES+442.02实施例6A:4-5-氨基-6-3-苯基异噁唑-5-基吡嗪-2-基苯基）（1，4-二氮杂环庚烷-1-基）甲酮化合物IIA-3合成路线化合物IIA-3使用方法IV-F步骤1-6制备化合物IIA-3。方法IV-F:步骤1:5_漠_3_二甲基甲娃烷基）乙炔基P比嘆_2_胺将（三甲基甲硅烷基）乙炔（1.845g，2.655mL，18.78mmo1滴加到3，5-二溴吡嗪-2-胺5g，19.77mmol、三乙胺（10.00g，13.77mL，98.85mmol、碘化铜（I451.7mg，2.372mmol和PdPPh341.142g，0.9885mmol在DMF25.OOmL中的溶液中，将得到的溶液在RT搅拌30分钟。用EtOAc和水稀释该反应混合物，分离各层。再EtOAc用萃取水层，用水洗涤合并的有机层，干燥MgS04，真空浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用15%EtOAc石油醚洗脱，得到产物，为黄色固体3.99g,75%收率）dHNMR400.0MHz，DMS0d0.309H，s,8.06lH，s;MSES+271.82步骤2:N-叔丁氧羰基-N-[5-溴-3-三甲基甲硅烷基）乙炔基吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯将5-溴-3-2-三甲基甲硅烷基乙炔基）吡嗪-2-胺（2.85g，10.55mmol溶于DCM89•06mL，用B0C酸酐（6•908g，7•272mL，31•65mmo1、然后使用DMAP128•9mg，1•055mmo1处理。将该反应体系在环境温度搅拌2小时，然后用DCM和NaHC03稀释，分离各层。再用DCM萃取水层，干燥MgS04，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化得到的残余物，用二氯甲烷洗脱，得到期望的产物，为无色油状物（4.958,99%收率）。111匪1?400.冊1^，01^010.27911，s,1.4218H,s,8.50lH,s；MSES+472.09步骤3:N-5-溴-3-乙炔基-吡嗪-2-基-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯将碳酸钠918.5yL，2M,1.837mmol加入到N-[5-溴-3-2-三甲基甲硅烷基乙炔基吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯（720mg，1.531mmol在DMF2mL中的溶液中，将得到的溶液在90°C加热20分钟。将该反应混合物冷却至RT，用EtOAc和水稀释，分离各层。再用EtOAc萃取水层，用水洗涤合并的有机层，干燥MgSCk，真空浓缩，得到产物，为黄色固体574mg，94%收率）dHNMR400.0MHz，DMS0d1.4318H，s，3.53lH，s，8.55lH，s;MSES+400.03步骤4:N-[5-溴-3-3-苯基异噁唑-5-基吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯将三乙胺（50•82mg，70•OOyL，0•5022mmol加入到N-5-溴-3-乙炔基-吡嗪-2-基）-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯（200mg，0.5022mmol和N-羟基亚氨苄基氯（78.13mg，0.5022mmol在THF16.OOmL中的溶液中，将该反应混合物在RT搅拌1小时。此时，将该反应混合物在回流状态下加热3小时，冷却至RT，真空浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用10%EtOAc石油醚洗脱，得到产物，为无色油状物，静置时结晶（182mg，70%收率）NMR400.0MHz,DMS0d1.4118H,s,7.37lH,s,7.523H,m,7.902H,m,8.68lH,s；MSES+519.05步骤5:4-5-双叔丁氧羰基氨基-6-3-苯基异噁唑-5-基吡嗪-2-基苯甲酸将N-[5-溴-3-3-苯基异噁唑-5-基）吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯184mg,0•3379mmol、4_二羟硼基苯甲酸（56•07mg,0•3379mmol和Na2C0371•63mg，0•6758mmol混悬于MeCN2•896mL水（2•896mL，给该混合物脱气（x5，用PdPPh3439.05mg，0.03379mmol处理。再给该反应体系脱气，在110°C在微波中加热30分钟。将该反应混合物浓缩至其原始体积的一半，用DCM洗涤。用（2MHC1将水相酸化至pH4,收集得到的沉淀，用水洗涤，真空干燥（120mg，99%收率）JSES+359.12步骤6:4-5-氨基-6-3-苯基异噁唑-5-基吡嗪-2-基苯基）（1，4-二氮杂环庚烷-1-基）甲酮向4-[5-氨基-6-3-苯基异噁唑-5-基）吡嗪-2-基]苯甲酸（120mg，0.3349mmo1、CDI108•6mg，0•6698mmol、DIPEA129.9mg，175.lyL，1•005mmol、DMAP4•091mg，0.03349mmol在DMSO2.054mL中的溶液中加入1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯201.3mg，1.005mmo1，将得到的溶液在RT搅拌3小时。此时加入水，用EtOAc萃取水层，干燥合并的有机层MgSCk，真空浓缩。将得到的残余物溶于DCM3.OOOrnL，用TFA763.7mg，516.OyL，6.698mmol处理，将该混合物在RT搅拌过夜。真空浓缩该混合物，将残余物溶于二氯甲烷5mL，用NaHC03水溶液洗涤。干燥有机层MgSCk，真空浓缩，通过反相制备型HPLC纯化[WatersSunfireC18，10mM，10柱，梯度10%-95%B溶剂A:0•05%TFA的水溶液；溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。收集级分，冷冻干燥，得到标题化合物，为黄色固体68.7mg,37%收率）dHNMR400.0MHz，DMS0d1.952H，m,3.25-3.968H，m部分被水峰隐藏），7.082H，brs，7.54-7.615H，m，7.78lH，s，8.03-8.052H，m，8.192H，m，8.722H,brs,8.89lH,s；MSES+441.21实施例7:5-吡啶-3-基-3-5-噻吩-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基吡嗪-2-胺化合物IIIA-4合成路线使用方法IV-G步骤1-5制备化合物IIIA-4。方法IV-G:步骤1:3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯将3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯（8.35g，54.53mm〇l和N-溴-琥珀酰亚胺（9.705g，54.53mmol的混合物在MeCNlOOmL中在室温搅拌16小时。过滤得到沉淀，用MeCN洗涤，真空干燥，得到期望的产物，为黄色固体（11.68g，92%dHNMR400.0MHz，DMS0d3.853H,s,7.552H,brs,8.42lH,s；MSES+233.78步骤2:3-氨基-6-吡啶-3-基吡嗪-2-甲酸将在DMElOOmL中的3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸甲酯8g，34.48mmol、二乙基-3-吡啶基硼烷6•084g，41•38mmol、二氯钯、三苯基膦（1•210g，1•724mmol、碳酸钠51•70mL，2M，103.4mmol在80°C加热16小时。冷却该反应混合物，用EtOAc处理，通过过滤分离得到的沉淀。将水加入到固体中，然后加热该混悬液，热滤，然后冷却该溶液，然后酸化AcOH至约pH5。收集沉淀，用MeOH洗涤，真空干燥6.23g，84%收率MHNMR400.0MHz，DMS0d7.47lH,m,7.602H,brs,8.42-8.572H,m,8.97lH,s,9.26lH,m；MSES+216.89步骤3:3-氨基-6-R比啶-3-基吡嗪-2-甲酸甲酯向在MeOH50mL中的3-氨基-6-3-吡啶基）吡嗪-2-甲酸（2g，9.251mmol中加入浓H2S〇4907.3mg，493.1此，9.251mmol，将该混合物加热至回流2小时。真空除去溶剂，用Na2C03水溶液中和该混合物，通过过滤收集得到的固体，干燥，得到期望的产物2.08g，97%收率）。MSES+231.87步骤4:3-氨基-6-吡啶-3-基吡嗪-2-甲酰肼将3-氨基-6-3-吡啶基）吡嗪-2-甲酸甲酯（2g，8.687mmol在肼（1.392g，1.363mL，43.43mmol中与加入的少量MeOH5mL-起在80°C加热2小时。用水处理该反应体系，通过过滤收集产物，用家产能洗涤，干燥，得到期望的产物，为棕色固体（1.17g，58%收率）。1HNMR400.0MHz,DMS0d7.43lH,m,7.472H,brs,8.542H,m,8.90lH,s,9.381H,m,10.16lH,brs；MSES+231.96步骤5:5-吡啶-3-基-3-5-噻吩-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基吡嗪-2-胺将3-氨基-6-3-吡啶基）吡嗪-2-甲酰肼40mg，0.173mmol、噻吩-2-甲脒21.92mg，0.173mmol和乙醇钠（11.82mg，0.173mmol加入到微波小瓶中。然后加入DMFlmL，密封小瓶，在微波中在160°C加热40分钟。过滤该反应混合物，通过反相制备型HPLC纯化[WatersSunfireCl8，1OmM，100A柱，梯度10%-95%B溶剂A:0•05%TFA的水溶液；溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。收集级分，冷冻干燥，得到标题化合物（23.4mg，31%收率）。lHMMR400.0MHz，DMS0-d6dl4.96s，lH，9.55s，lH，8.99s，lH，8.84d，J=6.1Hz，1H，8.69dd，J=1.2,4.9Hz，lH，7.95s，2H，7.81d，J=3.0Hz，lH，7.73-7.68m，2H和7.22dd,J=3.8,4.8Hz,lHppm；MSES+323.10实施例8A:N-2-5-氨基-6-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基）吡嗪-2-基苯基）乙酰胺化合物IA-267使用方法IV-A步骤1-2、然后使用方法IV-H步骤1制备化合物IA-267。方法II-H:步骤1:N-2-5-氨基-6-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基苯基）乙酰胺将5-溴-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺（100mg，0.3lmmol、2-乙酰氨基苯基硼酸（56•25mg，0•3lmmo1、四（三苯基膦）钯（18•17mg，0•015mmo1和Na2C0347lyL，2M水溶液的水溶液加入到10mL微波小瓶中。然后加入二噁烷3mL，密封小瓶。将该反应混合物在微波中在150°C加热30min。此时加入甲醇，过滤该反应混合物。然后用水（5mL和MeOH5mL洗涤固体，真空干燥，得到产物（31.Omg，28%收率）；1HNMR400.0MHz，DMSOd2.04s,3H,7.26t,lH,7.44-7.40m,lH,7.69-7.67m,4H,7.80d,2H,8.15-8.13m,3H,8•73s,1H和10•76s,1Hppm;MSES+373•0使用与上述对化合物IA-267所述的方法制备全部下列化合物。化合物IA-751HNMR400.0MHz，DMS03.25s，3H,7.63s，lH,7.63dd，2H,7.74t，3H，7.90dd，lH，8.09dd，2H，8.40dd，lH，8.54t，lH和9.00s，lHppm;MSES+394.0化合物IA-895-4-甲基磺酰基苯基-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺;MSES+393.0化合物IA-935-1-萘基-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺;MSES+365•0化合物IA-945-2-二甲基氨基苯基-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺；MSES+359.0化合物IA-963-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基-5-[3-三氟甲基苯基]吡嗪-2-胺;MSES+384.0化合物IA-1003-[5-氨基-6-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基]苯甲酰胺;MSES+359.0化合物IA-1043-5-苯基-1，3，4_噁二唑-2-基）-5-3-噻吩基）吡嗪-2-胺;MSES+322.0化合物IA-1052-[5-氨基-6-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基）吡嗪-2-基]苯甲酸甲酯；1HNMR400.0MHz,DMS0d3.61s,3H,7.56m,lH,7.65-7.72m,7H,7.87d,lH,8.16m，2H和8•72s,1Hppm;MSES+374•0化合物IA-1101-[4-[5-氨基-6-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基）吡嗪-2-基]苯基]乙酮;MSES+358.0化合物IA-1165-4-异丙基磺酰基苯基-3-5-苯基-1，3，4_噁二唑-2-基吡嗪-2-K;lHMMR400.0MHz，DMS0dl.20d，6H，3.47t，lH，7.66-7.72m，3H，7.98d，4H，8•17-8•19m，2H，8•40dd，2H和9•60s，1Hppm;MSES+422•0化合物IA-1185-2-二甲基氨基）甲基苯基-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺;MSES+373.0化合物IA-1255-[2-甲氧基甲基）苯基]-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基）吡嗪-2-胺;MSES+360.0化合物IA-1372-[2-[5-氨基-6-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基）吡嗪-2-基]苯基]乙醇；1H匪R400.0MHz，DMS0d2.89t，2H，3.74s，2H，4.61s，lH，7.32-7.43m，3H，7•47-7•49m,1H，7•6卜7•69m,5H，8•13-8•16m,2H和8•49s，1Hppm;MSES+360•0化合物IA-1415-4-吡啶基-3-[5-2-噻吩基-1，3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺；1H匪R400.0MHz，DMS0d7.22t，lH，7.38t，lH,7.80-7.82m，lH,8.04-8.09m，4H，8•70dd，2H和9•08s，1Hppm;MSES+323•1化合物IA-144N-[3-[5-氨基-6-5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基]苯基]甲磺酰胺;MSES+408.0化合物IA-1495-4-乙基磺酰基苯基-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺；MSES+408.0化合物IA-1503-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基-5-[3-三氟甲氧基）苯基]吡嗪-2-胺;MSES+400.0化合物IA-1695-[4-2-二甲基氨基乙基磺酰基苯基]-3-5-苯基-1，3，4_噁二唑-2-基）吡嗪-2-胺1HNMR400.0MHz，DMSOd2.81s，6H,3.43-3.40111，2H,3.89-3.93m，2H，7.68-7.73m，3H，7.90brs，2H，8.07d，2H,8.17-8.19m，2H，8.45d，2H和9.10s，lHppm;MSES+451.0化合物IA-1705-3-呋喃基-3-5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）吡嗪-2-胺;MSES+306.0化合物IA-1743-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基-5-[2-三氟甲基苯基]吡嗪-2-胺；MSES+384.0化合物IA-1765-2-溴苯基-3-5-苯基-1，3,4_噁二唑-2-基）吡嗪-2-胺;MSES+393.0化合物IA-1825-间-甲苯基-3-5-苯基-1，3，4_噁二唑-2-基）吡嗪-2-胺;MSES+330.0化合物IA-1905-2-甲基磺酰基苯基-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺；MSES+394.0化合物IA-1973-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基-5-[4-4-哌啶基磺酰基苯基]吡嗪-2-胺1H匪R400MHz,DMSOd1.76-1.70m，2H,2.08d，2H,2.89d，2H,3.37d，2H，3.66d,lH,7.70d,2H,7.82s,1H,7.86s,lH,7.98d,2H,8.13s,lH,8.18d,2H,8•44d,2H,8•63s,1H和9•08s,1Hppm;MSES+463•0化合物IA-202[3-[5-氨基-6-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基]苯基]甲醇;MSES+346.0化合物IA-2105-1-乙基吡唑-4-基-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺;MSES+334.0化合物IA-2163-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基）-5-8-喹啉基）吡嗪-2-胺；1H匪R400.0MHz,DMS0d7.63-7.71m,4H,7.82t,3H,8.10-8.15m,3H,8.26m,lH,8.53m，1H,9•01dd,1H和9•14s,1Hppm;MSES+366•023化合物IA-2184-[5-氨基-6-5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基]苯甲酰胺;MSES+359.0化合物IA-2212-[2-[5-氨基-6-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基）吡嗪-2-基]苯基]乙腈;MSES+355.0化合物IA-2305-2-甲基硫烷基苯基-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺；MSES+362.0化合物IA-2415-2-甲基亚磺酰基苯基-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基）吡嗪-2-胺;MSES+378.0化合物IA-2442-[5-氨基-6-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺;MSES+387.0化合物IA-247N-[4-[5-氨基-6-5-苯基-1，3,4_噁二唑-2-基吡嗪-2-基]苯基]乙酰胺;MSES+373.0化合物IA-2491-[3-[5-氨基-6-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基）吡嗪-2-基]苯基]乙酮；1HNMR400.0MHz，DMS0d2.70s，3H，7.67-7.71m，4H，8.00-8.02m，lH，8.17dd，2H,8.39d，lH,8.64d，lH和9.05s，lHppm;MSES+358.0化合物IA-2523-[5-氨基-6-5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基]苄腈;MSES+341.0化合物IA-2533-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基-5-2-乙烯基苯基吡嗪-2-胺;MSES+342.0化合物IA-2595-苯并噻吩-7-基-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基）吡嗪-2-胺;MSES+371.0化合物IA-2603-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基）-5-5-喹啉基）吡嗪-2-胺;MSES+366.0化合物IA-2662-[2-[5-氨基-6-5-苯基-1，3,4_噁二唑-2-基吡嗪-2-基]苯基]乙酰K;lHNMR400.0MHz，DMS0d3.64s，2H，6.88s，lH，7.40dd，4H，7.5h7.53m，lH，7.62s，lH，7.67dd，4H，8.12d，2H和8.49s，lHppm;MSES+373.0化合物IA-2713-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基-5-2-哌嗪-1-基-4-吡啶基吡嗪-2-胺;MSES+400.0化合物IA-2745-4-甲基亚磺酰基苯基-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺1HNMR400.0MHz,DMS0d2.81s,3H,7.69d,3H,7.83d,3H,8.16-8.19m,2H,8.30-8•33m,2H和9•02s,1Hppm;MSES+377•0实施例9A:4-[5-氨基-6-[5-2-氯苯胺基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺化合物IA-151合成路线使用方法IV-C步骤1-2、然后使用方法IV-I步骤1制备化合物IA-151。方法IV-I步骤1:4-[5-氨基-6-[5-2-氯苯胺基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺将2-氯苯胺31.85mg，41.15yL，0.2497mmol在二氯甲烷2mL中的溶液缓慢滴加到1，1'-硫羰基二咪唑53.39mg，0.2996mmol在二氯甲烷（1.5mL中的溶液中，将得到的溶液在室温搅拌lh。再加入1，1'-硫羰基二咪挫8.9mg，0.05mmol，将该反应混合物在室温搅拌过夜。用水稀释该反应混合物，用二氯甲烷（3x5mL萃取。用MgS04干燥有机萃取物，过滤，蒸发至干，得到黄色固体。将该固体再溶于二氯甲烷（1.5mL，加入4-5-氨基-6-肼羰基吡嗪-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺75mg，0.2497mmo1，将该反应混合物在室温搅拌48h。蒸发该反应混合物至干，然后与EtOAc汽油乙醚一起研磨，得到黄色固体4-[5-氨基-6-[[2-氯苯基氨基硫代甲酰基氨基]氨基甲酰基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺。将其再溶于二氯甲烷（1.5mL，加入EDC71.81mg，0.3746mmol，将得到的溶液在40°C加热3h。将该反应混合物冷却至室温，真空浓缩，将该固体与EtOAc和石油醚一起研磨，得到产物，为黄色固体（28.9mg，26%收率）；1HNMR400.0MHz，DMS0d2.96s，3H，3.01s，3H，7.15-7.25m，1H，7.40-7.49m，lH，7.53d，3H，7.70brs，2H，8.11d，3H，8.89s，lH和10.45s，lHppm；MSES+436.11实施例10A:4-[5-氨基-6-[5-对-甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺化合物IA-263合成路线使用方法IV-B步骤1-2、然后使用方法IV-J步骤1制备化合物IA-263。方法IV-J步骤1:4-[5-氨基-6-[5-对-甲苯基-1，3，4_噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺将4-[5-氨基-6-[[4-甲基苯甲酰基氨基]氨基甲酰基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺（90mg，0.2151mmol和P0C133.298g，2.005mL，21.51mmol的溶液在110°C加热2h。此后，将该反应混合物冷却至室温，加入冰。一旦冰全部融化，则用二氯甲烷3x5mL萃取该反应混合物，用MgS04干燥合并的有机层，真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化残余物[WatersSunfireC18，10mM，10:0人柱，梯度10%-95%B溶剂A:0•05%TFA的水溶液;溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。合并产物级分，冻干，得到产物，为黄色固体21.2mg，20%收率）；1HNMR400.0MHz，DMSOd2.22s，3H，2.75m，6H，7.26m，2H，7.32m，2H，7.58brs，2H，7.83m，2H，7.95m，2H和8.77lH，s;MSES+401.15使用与上述对化合物IA-263所述的方法制备全部下列化合物。化合物IA-1354-[5-氨基-6-[5-1-甲基吡咯-2-基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺1H匪R400.0MHz,DMSOd2.97m，6H,4.06s，3H,6.30m，1H，7.03m，lH，7.26m，lH，7.53-7.55m，2H，7.77brs，2H，8.15111，211和8.97111，sppm；MSES+390.14实施例11A:4-[5-氨基-6-[5-氮杂环丁烷-1-基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]_N，N-二甲基-苯甲酰胺化合物IA-192合成路线使用方法IV-C步骤1-2、然后使用方法IV-K步骤1-2制备化合物IA-192。方法IV-K步骤1:4-5-氨基-6-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺在氮气气氛中将DIPEA86•08mg，116•OyL，0•6660mmol加入到4-5-氨基-6-肼羰基）吡嗪-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺（lOOmg，0•3330mmol在DCM6•500mL中的溶液中。然后向搅拌的溶液中滴加三光气39.53mg，0.1332mmol在DCM100.0yL中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌2h。过滤该反应混合物，真空干燥得到的固体，得到产物（106.gmg，98%收率）；1H匪R400.0MHz，DMS0d2.96s，3H,3.00s，3H,7.33brs，2H,7.52d，2H，8•09d，2H，8•89s，1H和12•98brs，1Hppm;MSES+327•12步骤2:4-[5-氨基-6-[5-氮杂环丁烷-1-基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺将DIPEA38•44mg，51•81yL，0•2974mmol、氮杂环丁烷（8•490mg，0•1487mmol和溴（三吡咯烷-1-基鱗六氟磷酸盐76.27mg，0.1636mmol加入到4-5-氨基-6-5-氧代-4，5-二氢-1，3,4_噁二唑-2-基）吡嗪-2-基）-N，N-二甲基苯甲酰胺（50mg，0.1487mmol在DMF485.lyL中的溶液中，将得到的溶液在室温搅拌2h。过滤该反应混合物，通过制备型HPLC纯化[WatersSunfireC18，10mM，100A柱，梯度10%-95%B溶剂A:0•05%TFA的水溶液；溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]〇真空浓缩产物级分，与二氯甲烷乙醚一起研磨，得到产物（8.6mg，15%收率）；1HNMR400.0MHz，DMS0d2.96s，3H，3.00s，6H，4.25t，4H，7•52dd，2H，7•65brs，1H，8•04-8•06m，2H和8•83s，1Hppm;MSES+366•21使用与上述对化合物IA-192所述的方法制备全部下列化合物。化合物IA-2504-[5-氨基-6-[5-N-甲基苯胺基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺;MSES+416.18实施例12A:4-[5-氨基-6-[5-2-呋喃基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺化合物IA-115合成路线使用方法IV-B步骤1-2、然后使用方法IV-L步骤1制备化合物IA-115。方法IV-L步骤1:4-[5-氨基-6-[5-2-呋喃基-1，3，4_噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺在室温将二溴二苯基磷烧加入到3-氨基_6_[4-二甲基氨基甲酰基苯基]P比嗪-2-甲酸（100mg，0.35mmol和咲喃2-甲酰肼44.lmg，0.35mmol在乙腈3.OmL中的溶液中。观察到亮黄色溶液。将得到的溶液在室温搅拌30min。此后，滴加DIPEA304yL，1.75mmol，将该反应混合物在室温搅拌30min。过滤该反应混合物，得到黄色固体。将该固体通过制备型HPLC纯化[WatersSunfireC18，10mM,100,4柱，梯度10%-95%B溶剂A:0•05%TFA的水溶液；溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。冷冻干燥产物级分，得到产物，为黄色固体67.6mg,51%收率）；1H匪R400.0MHz，DMSOd2.97m，6H，6.87m，lH,7.54-7.56111，3H，7.57brs，2H，8.15m，3H和8.98lH，sppm;MSES+377.17使用与上述对化合物IA-115所述类似的方法制备全部下列化合物。化合物IA-714-[5-氨基-6-[5-邻-甲苯基-1，3，4_噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺1HNMR400.0MHz，DMSOd2.74s，3H,2.98m，6H,7.48-7.62m，5H，7.80brs，2H，8.07m，lH，8.15m，2H和8.99lH，sppm;MSES+401.21化合物IA-874-[5-氨基-6-[5-4-羟基苯基-1，3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺1HNMR400.0MHz，DMS0d2.98m，6H,7.04m，2H,7.54m，2H,7.76brs，2H,8.01m，2H，8.16m，2H,8.97s，lH和10.42s，lHppm;MSES+403.16化合物IA-1014-[5-氨基-6-5-环丙基-1，3,4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺1HNMR400.0MHz，DMS0dl.14-1.18111，2H,1.22-1.25m，2H，2.40111，1H，3.01m，6H，7.54m，2H，7.68brs，2H，8.10m，2H和8.93s，lHppm;MSES+351.17化合物IA-1574-[5-氨基-6-[5-4-甲氧基苯基-1，3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺1HNMR400.0MHz，DMS0d2.98m，6H,3.89s，3H,7.22m，2H，7.54m，2H，7.76brs，2H，8.10m，2H，8.16m，2H和8.98s，lHppm;MSES+417.18化合物IA-1674-[5-氨基-6-[5-3-甲基-2-噻吩基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺MSES+407.18化合物IA-2054-[5-氨基-6-[5-2-碘苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺1HNMR400.0MHz,DMS0d2.%m，6H，7.43m，lH，7.52m，2H，7.69m,1H,7.81brs，2H,7.96m，lH，8.16m，2H,8.20m，lH和9.01s，lHppm;MSES+513.01化合物IA-2374-[5-氨基-6-[5-间-甲苯基-1，3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺1HNMR400.0MHz，DMS0d2.53s，3H,3.05m，6H,7.57-7.65m，4H，7.84brs，2H，8.04m，2H，8.23m，2H和9.05s，lHppm;MSES+401.2化合物IA-2424-[5-氨基-6-[5-2-甲氧基苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺1HNMR400.0MHz,DMS0d2.97m，6H,3.97s，3H,7.19-7.23dt，lH7.35m,lH,7.56m,2H,7.65-7.70m,1H,7.77brs,2H,7.99dd,lH,8.14m,2H和8•98s,1Hppm;MSES+417•19化合物IA-2454-[5-氨基-6-[5-5-甲基-2-噻吩基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺1HNMR400.0MHz,DMSOd2.60s，3H,2.98m，6H,7.08d，1H，7.53m，2H，7.74brs，2H，7.82m，lH，8.15m，2H和8.97lH，sppm;MSES+407.12化合物IA-2624-[5-氨基-6-[5-3-噻吩基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺1HNMR400.0MHz,DMSOd2.98m，6H,7.53m，2H,7.75-7.77m，3H，7•89m,1H，8•17m,2H，8•57m,1H和8•98s，1Hppm;MSES+393•12实施例13A:4-[5-氨基-6-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基）吡嗪-2-基]-3-二氟甲基-N，N-二甲基-苯甲酰胺化合物IA-126合成路线使用方法IV-A步骤1-3、然后使用方法IV-M步骤1制备化合物IA-126。方法IV-M步骤1:4-[5-氨基-6-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基]-3-二氟甲基-N，N-二甲基-苯甲酰胺将LiOH495.9yL的1M水溶液，0.4959mmol加入到4-[5-氨基-6-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基）吡嗪-2-基]_3_二氟甲基）苯甲酸甲酯（70mg，0.1653mmol在THF5mL和甲醇2mL中的混悬液中。将该反应混合物在室温搅拌4h，然后真空浓缩。通过添加1MHC1将残余物酸化至PH2。然后过滤形成的沉淀，用水、乙酸乙酯和乙醚洗涤。将固体溶于DMF2mL，加入TBTU79•63mg，0•2480mmol和DIPEA64•09mg，86•37yL，0•4959mmol、然后加入N-甲基甲胺（495.9yL，1M，0.4959mmo1的THF溶液。将得到的混合物在室温搅拌2h，用乙酸乙酯5mL稀释，用水2x5mL洗涤，真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化[WatersSunfireCl8，1OmM，100A柱，梯度10%-95%B溶剂A:0•05%TFA的水溶液;溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。冷冻干燥产物级分，得到产物，为固体（29.6mg，40%收率）；1H匪R400.0MHz,DMS0d3.0d,6H,7.6-7.7m,4H,7.82s,lH,7.9d,2H,8.15-8.18m,2H和8•7s,1Hppm;MSES+437•2使用与上述对化合物IA-126所述类似的方法制备全部下列化合物。化合物IA-1484-[5-氨基-6-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基]-3-2-氟乙烯基）-N，N-二甲基-苯甲酰胺111匪1?400.01他，015013.051，6扣，6.1511，0.511，6.85-6.95m,lH,7.1d,0.25H,7.45-7.55m,2H,7.6-7.7m,5H,7.8brs,2H,8.1-8.15m，2H和8•45-8•48m，1Hppm;MSES+431•2化合物IA-1614-[5-氨基-6-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-3-噁唑-5-基-苯甲酰胺1HNMR400.0MHz，DMS0d3.02d，6H,7.6-7.75m，4H,7.75-7.8m，3H,8.1d，2H，8.19s，lH和8.19s，lHppm;MSES+454.1实施例14A:5-2-乙炔基苯基-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基）吡嗪-2-胺化合物IA-194合成路线使用方法IV-A步骤1-2、然后使用方法IV-N步骤1-3制备化合物IA-194。方法IV-N步骤1:5-溴-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基亚氨基二碳酸二叔丁酯将5-溴-3-5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）吡嗪-2-胺（48，12.57111111〇1混悬于0〇159•76mL，加入THF59•76mL和DMAP153•6mg，1•257mmol，分部分加入二碳酸二叔丁酯8.230g，8.663mL，37.71mmol，将该反应体系在室温搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，通过硅胶柱色谱法纯化，用10-20%EtAc汽油洗脱，得到产物，为霜色固体（5.72g，88%收率）；1HNMR400.0MHz，DMS0dl.29s，18H，7.69d，3H，8.13d，2H和9.17s，lHppm步骤2:叔丁基_5_2_漠苯基_3_5_苯基_1，3，4-B,惡二挫_2_基啦嘆_2_基叔丁氧幾基氨基甲酸酯将2_溴苯基硼酸（100mg，0•4979mmol、N-[5-溴-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯（258.lmg，0.4979mmol、碳酸钾（206.5mg,1•494mmol和三苯基膦钯（13•06mg,11•54yL,0•04979mmol在DMF3mL中的混合物在50°C加热lh。将该反应混合物冷却至室温，通过Celite™垫过滤。用乙酸乙酯（lx10mL洗涤垫，用水2x10mL和盐水lx10mL洗涤合并的滤液，用MgSCk干燥，浓缩至得到产物，为固体，将其不经进一步纯化直接用于下一步。步骤3:5-2-乙炔基苯基-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺将N-[5-2-溴苯基-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯（l〇〇mg，0•1682mmol、碘化铜（9•612mg，0•05047mmo1、二氯钯、三苯基膦35•42mg，0•05046mmol、三乙胺（211•OyL，1•514mmol和乙炔基（三甲基）硅烷（85•58yL，0.6056mmol的混悬液在60°C在甲苯（10mL中加热lh。将该反应混合物冷却至室温，通过Celite™垫过滤，真空浓缩滤液，得到油状物。通过硅胶柱色谱法纯化，用乙醚石油醚作为洗脱剂洗脱，得到产物，为黄色油状物。将该在油状物溶于THF2mL、然后添加氟化四丁基铵（336.4yL，1M，0.3364mmol，将得到的溶液在室温搅拌lh。用乙酸乙酯（5mL稀释该混合物，用水和盐水洗涤，真空浓缩，得到固体，将该固体溶于二氯甲烷（10mL，加入三氟乙酸19.18mg，12.96yL，0.1682mmol。将得到的混合物在室温搅拌lh，然后真空浓缩，得到油状物，将其通过制备型HPLC纯化[WatersSunfireC18，10mM，100A柱，梯度10%-95%B溶剂A:0.05%TFA的水溶液;溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。冷冻干燥产物级分，得到产物，为固体（12.Omg,24%收率）；1H匪R400.0MHz，MeODd2.77s，lH,6.42-6.5m，lH，6•55-6•62m，1H，6•6-6•75m，4H，6•82d，1H，7•3d，1H和7•83s，1Hppm;MSES+340.1实施例15A:4-5-氨基-6-5-2-乙烯基苯基-1，3,4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺化合物IA-77合成路线便用万法IV-B步骤1-2、然后便用万法IV-L步骤1、然后便用万法IV-0步骤1制备化合物IA-77。方法IV-0步骤1:4-5-氨基-6-5-2-乙烯基苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺给4-[5-氨基-6-[5-2-碘苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺（1001^，0.1952臟〇1、三氟-乙烯基-硼钾（31.3711^，0.2342111111〇1、三乙胺（81.63此，0.5857mmol和环戊-1，4_二烯-1-基（二苯基）膦、二氯甲烷、二氯钯、铁（31.88mg，0.03904mmol在丙醇2.OOOmL中的溶液脱气，充氮气（3x，将得到的溶液在100°C加热lh。将该反应混合物冷却至室温，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱。合并产物级分，真空浓缩，得到产物，为黄色固体43.lmg，53%收率）；1HNMR400.0MHz，DMSOd2.97m,6H,5.51m,lH,5.98m,lH,7.54m,2H,7.58-7.70m,3H,7.78brs,2H,7•89m,1H,8•06m,2H和9•00s,1Hppm;MSES+413•15实施例16A:2-5-氨基-6-5-噻吩-2-基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基-5-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基苄腈化合物IA-152合成路线使用方法IV-P步骤1-2制备化合物IA-152。方法IV-P步骤1:5-溴-3-5-噻吩-2-基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺在室温将3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸（3.2g，14.68mmol和噻吩-2-甲酰肼（2.152g，14.68mmol混悬于乙腈48.00mL，加入二溴三苯基磷烧24.79g，58.72mmol，然后再加入乙腈（16.OOmL。该反应混合物变成亮黄色，在室温搅拌lh。此后，用冰浴冷却该反应混合物，滴加DIPEA7.209g，9.716mL，55.78mmol。将该反应混合物在冰浴至搅拌lh，然后再加入DIPEA2•277g，3•069mL，17•62mmol，将该反应混合物保持搅拌30min，再加入DIPEA1.897g，2.557mL，14.68mmol。将该反应混合物搅拌lh，然后过滤。用乙醚洗涤该固体，分离，然后与乙腈一起研磨，用乙醚洗涤，得到产物，为黄色固体2.776g，57%收率）；1HNMR400.0MHz，DMS07.35s，lH，7.80brs，2H，7.98m，lH，8.04m，lH和8.45s，lH;MSES+326.04步骤2:2-5-氨基-6-5-噻吩-2-基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基-5-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基苄腈将4-4-溴-3-氰基-苯甲酰基）-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯（126.Omg，0•3085mmol、乙酸钾（90•83mg，0•9255mmol、4，4，5，5-四甲基-2-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂棚杂环戊烧_2-基-1，3，2-二氧杂棚杂环戊烧（117.5mg，0.4628mmol和I-环戊-1，4-二烯基-二苯基-膦、二氯甲烷、二氯钯、铁25.19mg，0.03085_〇1在二噁烷3mL中在80°C加热3h。将碳酸钠462.8yL，2M，0.9255mmol加入到反应混合物中，然后加入4-4-溴-3-氰基-苯甲酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯（126.Omg，0.3085mmol和钯、三苯基膦35.6511^，0.03085111111〇1，将该反应混合物抽真空，充氮气（3个循环），然后在150°：在微波中加热lh。用水（10mL和EtOAc10ml稀释该反应混合物。分离各层，用EtOAc3x10mL萃取水层。用MgS04干燥合并的萃取的有机层，过滤，蒸发至干，得到棕色黑色固体。将该固体再溶于MeOHDCM4mL，通过硫醇柱过滤该溶液，得到棕色固体。将其与乙腈一起研磨，得到产物，为棕色固体。将黑色固体再溶于DCM3mL，加入TFA500yL，6.490mmo1，将得到的混合物在室温搅拌15min。将该溶液蒸发至干，然后加入MeOHDCM，再真空浓缩该混合物。然后将该固体再溶于乙腈水，通过碳酸氢盐柱。然后冷冻干燥滤液，得到产物，为黄色固体29.811^，20%收率）；111匪1?400.冊1^，015011.60〇^8，111，1.75〇^8，111，2.7〇-2.80m,3H,2.90m,lH,3.35m,3H,3.60-3.70m,2H,7.30-7.40m,1H,7.80-7.90m,2H，7•95-8•15m，5H和8•89s，1Hppm;MSES+473•26使用与上述对化合物IA-152所述类似的方法制备全部下列化合物。化合物IA-1795-2-甲基亚磺酰基苯基-3-[5-3-甲基-2-噻吩基-1，3，4_噁二唑-2-基]吡嗪-2-KlHNMR400.0MHz，DMS0d2.7s，3H，3.1s，3H，7.2-7.25m，lH，7.6-7.8111，311，7.98，111，8.051，111，8.251，111和8.958，111口口111;]^伍5+398.1实施例17A:3-5-氨基-6-5-苯基-1，3，4_噁二唑-2-基吡嗪-2-基吡啶-4-腈化合物IA-153使用方法IV-A步骤1-2、然后使用方法IV-N步骤1、然后使用方法IV-Q步骤1-2制备化合物IA-153。方法IV-Q步骤1:5-4-氰基吡啶-3-基-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基亚氨基二碳酸二叔丁酯将N-[5-溴-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁醋（150mg，0•2894mmol、3-5，5--甲基-1，3，2--氧杂棚杂环己烧_2-基）吡陡臆75.03mg，0.3473mmol、氟化铯（87.92mg，0.5788mmol、碘化铜（5.512mg，0.9790yL，0.02894mmol和钯、三苯基膦（16.72mg，0.01447mmol置于抽真空和充氮气（x5的微波试管中。加入二噁烷2.486mL，将该反应混合物在5次进一步的真空充气循环过程中搅拌。将得到的溶液在85°C搅拌过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。用NaHC03水溶液（lx10mL和盐水（lx10mL洗涤该混合物，用MgS〇4干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化该物质，用50-60%乙酸乙酯石油醚洗脱，得到产物，为无色泡沫（136mg，86.8%;1HNMR400.0MHz,DMS01.34s,18H,7.19s,2H,7.49m,3H,7.75m,lH,8.17m,2H,8.40m，1H,8•90m,1H和9•12s,1Hppm步骤2:3-5-氨基-6-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基吡啶-4-腈用TFA2mL，25•96mmol处理在二氯甲烷2mL中的N-叔丁氧羰基-N-[5-4-氰基-3-吡啶基-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯（140mg，0.2585mmol，在室温搅拌lh。减压浓缩该混合物，再溶于MeOHDCM，浓缩2X，溶于MeOHDCM，通过碳酸氢盐柱，减压浓缩，得到黄色固体。将该固体与乙腈一起研磨，过滤，得到黄色固体（83mg，94%;lHNMR400.0MHz，DMS0d7.69-7.77m，3H，8.07d，lH，8.24-8.26m，2H，7.80-8.40brs，2H，8.90d，lH，9.098，1珀和9.478，111口口111;]^伍5+342.16使用与上述对化合物IA-153所述类似的方法制备全部下列化合物。化合物IA-743-[5-氨基-6-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基）吡嗪-2-基]吡啶-2-腈1HNMR400.0MHz,DMS0d7.64-7.70m,3H,7.86-7.89m,1H,8.18-8.20m,2H,8.54-8.57m，1H,8•79-8•81m,1H和8•94s,1Hppm;MSES+342•16化合物IA-1322-[5-氨基-6-5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基]-5-异丙基磺酰基-苄腈1!1匪1?400.01他，〇：1311.351，6扣，7.5-7.6111，4扣，8.0-8.05111，111，8.1-8•15m,1H，8•2-8•25m,2H，8•3-8•32m,1H和8•7s，1Hppm;MSES+447•2实施例18A:4-5-氨基-6-5-3-硝基苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺化合物IA-286合成路线使用方法IV-C步骤1-2、然后使用方法IV-R步骤1制备化合物IA-286。方法IV-R步骤1:4-5-氨基-6-5-3-硝基苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺在室温将二溴三苯基磷烷707.8mg，1.68mmol加入到3-氨基-6-[4-二甲基氨基甲酰基）苯基]吡嗪-2-甲酸（100mg，0.35mmol和4-5-氨基-6-肼羰基吡嗪-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺63.28mg，0.35mm〇l在乙腈5mL中的溶液中。观察到亮黄色溶液。将该反应混合物在室温搅拌30min。滴加DIPEA304yL，1.75mmol，将该反应混合物在室温搅拌30min。过滤该反应混合物，将固体与乙腈一起研磨，得到产物，为黄色固体78.5mg，51.3%收率）；1H匪R400.0MHz，DMSOd2.98m，6H，7.56111，2H，7.85brs，lH，7.99t，lH，8•17m,2H，8•52m,1H，8•56m,1H，8•82m,1H和9•02s，1Hppm;MSES+432•2使用与上述对化合物IA-286所述类似的方法制备全部下列化合物。化合物IA-854-[5-氨基-6-[5-3-羟基苯基-1，3,4_噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺1HNMR400.0MHz，DMS0d3.02m，6H,7.11m，lH,7.52m，lH,7.59m，3H，7.64m，lH，7.84brs，2H，8.22m，2H，9.04s，lH和10.13lH，sppm;MSES+402.23化合物IA-1804-[5-氨基-6-5-噻唑-4-基-1，3,4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺1HNMR400.0MHz，DMSOd2.78m，6H,7.35m，2H,7.60brs，lH,7.94m，2H，8•62m，1H，8•79s，1H和9•22m，1Hppm;MSES+394•15化合物IA-1873-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2_基]苄腈1HNMR400.0MHz，DMS0d1.20d，6H，3.47q，lH，7.92brs，2H，7.90t，1H，7.99m，2H，8.19dt，lH，8.4卜8.43m，2H，8.48-8.51m，lH，8.58t，lH和9.09s,lHppm；MSES+447.2化合物IA-1894-[5-氨基-6-[5-3-氰基-2-噻吩基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺1H匪R400.0MHz,DMSOd2.97m，6H,7.50m，2H,7.80m，1H,8.21m，3H和9.05s，lHppm;MSES+418.15化合物IA-2154-[5-氨基-6-[5-2-羟基苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺1H匪R400.0MHz，DMS0d2.97s，3H,3.01s，3H，7.09-7.14m，2H,7.53-7.55m，3H,7.80brs，2H，7.93dd，lH，8.16d，2H，8.99s，lH和10.45s，lHppm；MSES+403.23化合物IA-2464-[5-氨基-6-[5-4-甲基-2-噻吩基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺1HNMR400.0MHz，DMSOd2.34s，3H,2.98m，6H,7.54m，2H，7.62s，lH，7.75brs，2H，7.85s，lH，8.15m，2H和8.98s，lHppm;MSES+407.18化合物IA-2734-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2_基]苄腈1HNMR400.0MHz，DMS0dl.20d，6H，3.48m，lH，7.99d，2H，7.80-8.30brs，2H,8.15d，2H,8.34d，2H,8.40d，2H和9.09s，lHppm;MSES+447.19实施例19A:5-2-异丙基亚磺酰基苯基-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺化合物IA-136合成路线使用方法IV-A步骤1-3、然后使用方法IV-S步骤1制备化合物IA-136。方法IV-S步骤1:5-2-异丙基亚磺酰基苯基-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺将5-2-异丙基硫烷基苯基）-3-5-苯基-1，3，4_噁二唑-2-基）吡嗪-2-胺（50mg，0.1284mmol溶于二氯甲烷（10mL，用冰浴冷却至0°C。通过快速搅拌一次加入3-氯过苯甲酸（26•59mg，0•1541mmol。将该混合物在0°C搅拌15min，用饱和NaHC03水溶液（lx5mL和盐水（lx5mL洗涤，用MgS04干燥，真空浓缩，得到固体，通过硅胶柱色谱法纯化固体，用乙醚石油醚洗脱，得到产物，为黄色固体（16.lmg，31%收率）；1HNMR400.0MHz，CDC13d1.2d，3H，1.35d，3H，3.5-3.6m，lH，7.5-7.75m，2H，7.5-7.65m，7H，8.25d，2H和8•55s，1Hppm;MSES+406•1使用与上述对化合物IA-136所述类似的方法制备全部下列化合物。化合物IA-2565-2-乙基亚磺酰基苯基-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺1HNMR400.0MHz，CDCl3d1.25-1.4m，3H，3.3-3.6m，2H，7.6-7.8m，6H，8.2d，2H，8•4d，1H和8•6s，1Hppm;MSES+392•2实施例20A:5-2-异丙基磺酰基苯基-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺化合物IA-121合成路线使用方法IV-A步骤1-3、然后使用方法IV-T步骤1制备化合物IA-121。方法IV-T步骤1:5-2-异丙基磺酰基苯基-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺将5-2-异丙基硫烷基苯基）-3-5-苯基-1，3,4_噁二唑-2-基）吡嗪-2-胺（40mg，0.1027mmol溶于二氯甲烷（10mL、然后在lOmin内逐步添加3-氯过苯甲酸（70.89mg，0.4108mmol。将得到的混合物在室温搅拌2h，倾倒在饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液20mL的5050混合物上。分离各层，用稀NaHC03溶液（lx10mL和盐水（lx10mL洗涤有机层，然后真空浓缩，得到固体。通过硅胶柱色谱法纯化固体，用50%乙醚石油醚洗脱，得到产物，为黄色固体（20.25mg，36%收率）；1HNMR400.0MHz，CDCl3d1.4d，6H，4.48-4.52m,lH,7.0brs,2H,7.5-7.7m,5H,7.7-7.75m,1H,8.2d,1H,8.3d,1H和8•55s,1Hppm;MSES+422•2使用与上述对化合物IA-121所述类似的方法制备全部下列化合物。化合物IA-164N-[2-[2-[5-氨基-6-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基]苯基]亚磺酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯1HNMR400.0MHz，CDCl3d1.55s，9H,3.45-3.5m，lH，3.6-3.7m，3H，5.5brs，lH，7.6-7.8m，6H，8.2-8.25m，2H，8.3d，lH和8.6s，lHppm；MSES+507.2化合物IA-2035-2-乙基磺酰基苯基-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺1HNMR400.0MHz，CDCl3d1.2d，3H，1.35d，3H，3.5-3.6m，lH，7.5-7.75m，2H,7.5-7•65m，7H，8•25d，2H和8•55s，1Hppm;MSES+408•2化合物IA-2805-4叔丁基磺酰基苯基-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺1HNMR400.0MHz,DMS0d1.32s,9H,7.7-7.8m,3H,7.9-8.0m,3H,8.20-8.25m,2H,8.45d,2H和9.1s，lHppm;MSES+436.2实施例21A:4-5-氨基-6-5-2-乙氧基苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺化合物IA-277合成路线使用方法IV-C步骤1-2、然后使用方法IV-R步骤1、然后使用方法IV-U步骤1制备化合物IA-277。方法IV-U:步骤1:4-5-氨基-6-5-2-乙氧基苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺在室温将碳酸钾25.46mg，0.1842mmol加入到4-[5-氨基-6-[5-2-羟基苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺50mg，0.1228mmol在DMFlmL中的混合物中。观察到颜色从黄色改变成橙色。将得到的混悬液在60-65°C加热，缓慢加入溴乙烷14.72mg，10.01yL，0.1351mmol。添加完成后，将该反应体系在60-65°C加热30min。将该反应混合物冷却至室温。缓慢加入水2mL，将该混合物在室温搅拌20min。形成沉淀，过滤，用水洗涤。将固体再溶于DCM，用MgSCk干燥，过滤，蒸发至干。将固体与乙腈一起研磨，得到产物，为黄色固体38.3mg，73%收率）；1HNMR400.0MHz，DMS0d1.49t，3H，2.97-3.02m，6H,4.24-4.29m,2H,7.17-7.18m,1H,7.20d,lH,7.32-7.35m,2H,7.53d,1H,7.65brs,2H,8.05d，lH,8.17d,2H和8.99s，lHppm;MSES+431.24使用与上述对化合物IA-277所述类似的方法制备全部下列化合物。化合物IA-1084-[5-氨基-6-[5-2-异丙氧基苯基）-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-叱^二甲基-苯甲酰胺111匪1?400.010^，015011.401，6扣，2.998,3扣，3.018，3H,4.90q,lH,7.20t,lH,7.39d,lH,7.51-7.53m,2H,7.55-7.65m,1H,7.80brs，2H,8•05-8•10m,1H,8•17-8•20m,2H和8•99s,1Hppm;MSES+445•27化合物IA-175N-[2-[2-[5-[3-氨基-6-[4-二甲基氨基甲酰基苯基]吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]苯氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯1HNMR400•0MHz，DMSOd1•29s，9H，2.96s，3H，3.00s，3H，3.50d，2H，4.18s，2H,6.96-6.99m，lH,7.19-7.25m，lH，7.35d，lH，7.53d，2H，7.66-7.67m，lH，7.80brs，2H，8.06-8.08m，lH，8.16d,2H和8•99s，1Hppm;MSES+546•27化合物IA-1964-[5-氨基-6-[5-[2-2-羟基乙氧基）苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺1HNMR400.0MHz，DMS0d2.98s，3H,3.00s，3H，3.86-3.89m,2H,4.23s,2H,4.85t,lH,7.19-7.22m,1H,7.35-7.37m,1H,7.54d,2H,7.63-7.67m，lH,7.79brs，2H,8.02-8.04m，lH,8.18s，2H和8.99s，lHppm;MSES+447•24化合物IA-2844-[5-氨基-6-[5-[2-3-羟基丙氧基）苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺1HNMR400.0MHz，DMS0d2.00s，2H,2.97s，3H,3.01s,3H,3.65d,2H,4.26s,2H,4.55s,lH,7.19s,lH,7.35s,1H,7.54d,2H,7.70brs,2H,8.03d，lH,8.16d,2H和8.98s，lHppm;MSES+461.26实施例22A:4-5-氨基-6-5-2-氨基苯基-1，3,4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺化合物IA-99合成路线使用方法IV-C步骤1-2、然后使用方法IV-R步骤1、然后使用方法IV-V步骤1制备化合物IA-99〇方法IV-V步骤1:4-5-氨基-6-5-2-氨基苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺在室温将SnCl2.2出0151.6mg，0.6720mmol加入到4-[5-氨基-6-[5-2-硝基苯基）-1，3,4_噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺（58mg，0.1344mmol在EtOAc3mL和二氯甲烷lmL中的溶液中，将得到的溶液在室温搅拌过夜。将该反应混合物谨慎倾入饱和碳酸氢钠水溶液5mL，分离各层。再用二氯甲烷2x15mL萃取水层，用MgS04干燥合并的有机层，真空浓缩，得到黄色固体。将其通过反相制备型HPLC纯化[WatersSunfireC18,l0mM，100A柱，梯度10%-95%B溶剂A:0•05%TFA的水溶液；溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。冷冻干燥产物级分，得到产物，为黄色固体（17.2mg，34%收率）；1HNMR400.0MHz,DMS0d2.98m,6H,6.78t,lH,6.88brs,lH,7.34m,lH,7.55m,2H,7.79brs,2H,7.85m，lH,8.18m,2H和8.99s，lHppm;MSES+402.26使用与上述对化合物IA-99所述类似的方法制备全部下列化合物。化合物IA-1424-[5-氨基-6-[5-3-氨基苯基-1，3,4_噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺1HNMR400.0MHz，DMS0d2.98m，6H,6.88m，lH,7.31m，2H,7.41m，lH，7.56m，2H，7.78brs，2H，8.15m，2H和8.98s，lHppm;MSES+402.19实施例23A:5-6-4-甲基哌嗪-1-基吡啶-3-基-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺化合物IA-200合成路线使用方法IV-A步骤1-2、然后使用方法IV-N步骤1、然后使用方法IV-W步骤1-2制备化合物IA-200。方法IV-W步骤1:5-6-4-甲基哌嗪-1-基吡啶-3-基-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2_基亚氨基二碳酸二叔丁酯将N-[5-溴-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯（100mg，0.19mmol溶于DMFlmL，加入1-甲基-4-5-4,4,5,5_四甲基-1，3,2_二氧杂硼杂环戊烷-2-基）吡啶-2-基）哌嗪（70.19mg，0.23mmol和PdPPh32C1213.54mg，0.019臟〇1。加入1203289此，0.58臟〇1，211水溶液），将该反应混合物在100°：加热12小时。将该反应混合物冷却至室温，将其不经进一步纯化用于下一步。步骤2:5-6-4-甲基哌嗪-1-基吡啶-3-基-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2_胺用二氯甲烷5mL稀释5-6-4-甲基哌嗪-1-基吡啶-3-基-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基）亚氨基二碳酸二叔丁酯（118.6mg，0.19mmol作为在DMFlmL中的溶液，用TFAlmL，12.98mmol处理。将得到的溶液在室温搅拌18h，然后真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化[WatersSunfire：18，101111，100;\柱，梯度10%-95%8溶剂4:0.05%TFA的水溶液;溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。收集级分，冷冻干燥，得到产物，为黄色固体（27.3mg，27%收率）；111匪1?400.01抱，015012.871，311，3.08-3.21111，411，3.40-3.53m,2H,4.52d,2H,7.12d,lH,7.66-7.70m,5H,8.16-8.18m,2H,8.33dd,lH,8•92s,1H,8•93d,1H和9•75brs,1Hppm;MSES+415•2使用与上述对化合物IA-200所述类似的方法制备全部下列化合物。化合物IA-725-[6-2-吗啉代乙基氨基-3-吡啶基]-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基）吡嗪-2-胺1HNMR400.0MHz,CDCl3d3.17brs，4H,3.29t，2H,3.92-3.94m，6H，7.03d，lH，7.51-7.58m，3H，8.18-8.21m，2H，8.38d，lH，8.49s，lH和8.52s，lHppm；MSES+445.2化合物IA-865-3-甲氧基-4-吡啶基-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺1HNMR400.0MHz,DMS0d4.09s,3H,7.66-7.72m,3H,7.96brs,2H,8.12brd,lH,8•17dd,2H,8•47d,1H,8•64s,1H和9•03s,1Hppm;MSES+347•1化合物IA-1175-6-甲氧基-3-吡啶基-3-5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺1HNMR400.0MHz,DMS0d3.93s,3H,6.99d,lH,7.67-7.73m,5H,8.17-8.20m,2H,8•42dd,1H,8•93d,1H和8•95s,1Hppm;MSES+347•1化合物IA-1655-[2-2-二甲基氨基乙基氧基-4-吡啶基]-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺1HNMR400.0MHz，DMS0d2.23s，6H，2.65t，2H，4.41t，2H,7.49s，lH,7.69-7.73m，4H，7.95brs，2H,8.16-8.19m，2H，8.28d，lH和9.07s，lHppm;MSES+404.1化合物IA-1863-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基-5-6-哌嗪-1-基-3-吡啶基吡嗪-2-胺1HNMR400.0MHz，DMS0d3.00brd，4H，3.58brt，4H，6.86d，lH，7.42-7.48m，5H，7.94dd，2H，8.09dd，lH，8.53brs，2H，8.68s，lH和8.69d，lHppm化合物IA-265N'-[4-[5-氨基-6-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基）吡嗪-2-基]-2-吡啶基]-N，N-二甲基-乙-1,2-二胺1H匪R400.0MHz，DMSOd2.20s，6H,2.45t，2H,3.41q,2H,6.54t,lH,7.18dd,lH,7.21s,lH,7.67-7.74m,3H,7.86brs,2H,8.08d，1H,8•18dd,2H和8•89s,1Hppm;MSES+403•2化合物IA-2795-[6-[3-二甲基氨基）丙氧基]-3-吡啶基]-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基）吡嗪-2-胺1HNMR400.0MHz，DMS0d1.89quin，2H，2.16s，6H，2.36t，2H，4.35t,2H,6.96d,lH,7.68-7.71m,5H,8.17-8.19m,2H,8.40dd,lH,8.91d,lH和8•94s,1Hppm;MSES+418•2化合物IA-2835-6-吗啉代-3-吡啶基-3-5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺1H匪R400.0MHz，DMS0d3.33-3.35m，4H，3.52-3.54m，4H，6.79d，lH，7.42-7.51m，5H，7•95-7•97m，2H，8•07dd，1H和8•69s，2Hppm;MSES+402•1实施例24A:5-2-2-氨基乙硫基苯基-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺化合物IA-224合成路线使用方法IV-A步骤1-3、然后使用方法IV-Q步骤2制备化合物IA-224。化合物IA-2245-2-2-氨基乙硫基苯基-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，DMS0d2.9-3.0m，2H，3.2t，2H，7.8t，lH，7.95t，lH，7.6-7.75m，5H，7.75-7.85brs，3H，8.15d，2H和8.55s，lHppm;MSES+391.2实施例25A:5-2-2-氨基乙基亚磺酰基）苯基）-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基）吡嗪-2-胺化合物IA-261使用方法IV-A步骤1-3、然后使用方法IV-S步骤1、然后使用方法IV-Q步骤2制备化合物IA-261。化合物IA-2615-2-2-氨基乙基亚磺酰基苯基-3-5-苯基-1，3，4_噁二唑-2-基）吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，DMS0d2.9-3.0m，lH，3d-3.2m，lH，3.3-3.4m，lH，3.55-3.62m，lH，7.6-7.75m，8H，7.8-7.9m，2H，8.2-8.3m，4H和8.55s，lHppm;MSES+407.2实施例26A:4-[5-氨基-6-[5-6-氨基-2-吡啶基-1，3，4_噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺化合物IA-231合成路线使用方法IV-C步骤1-2、然后使用方法IV-X步骤1-2制备化合物IA-231。方法IV-X步骤1:4-5-氨基-6-2-6-氨基吡啶-2-羰基肼羰基吡嗪-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺用三乙胺（32•Olmg，44•09yL，0•3163mmol处理4-[5-氨基-6-肼羰基）吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲醜胺（lOOmg，0•3163mmol和6_氛基P比啶_2_甲酸（43•69mg，0•3163mmol在DMFl.OOOmL中的溶液，然后缓慢温热。将该混合物冷却至室温，然后用四氟硼酸（苯并三唑-1-基氧基-二甲基氨基-亚甲基-二甲基-铵（121.9mg，0.3796mmol处理，在室温搅拌过夜。将该混合物在快速搅拌下以滴加方式倾倒在水5ml上，在室温搅拌lh，然后过滤，得到湿糊状物，在100°C高度真空干燥过夜。将其不经纯化直接用于下一步。步骤2:4-[5-氨基-6-[5-6-氨基-2-吡啶基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺向用冰浴冷却的4-[5-氨基-6-[[6-氨基吡啶-2-羰基）氨基]氨基甲酰基]吡嗪-2-基]-N，N_二甲基-苯甲酰胺（80mg，0.1903mmol在无水乙腈（1.600mL中的混悬液中加入DIPEA73•78mg，99•43yL，0•5709mmol、然后逐步加入二溴（三苯基）磷烷（104•4mg，0.2474mmol。将得到的混合物在室温搅拌30min。通过过滤分离沉淀，用少量乙腈洗涤，得到淡黄色固体。将固体在乙腈热中研磨，冷冻，过滤，用乙腈、然后用乙醚洗涤，得到纯产物36.111^，54%收率）；111匪1?4001他，015012.98-3.02111，611，6.53〇^8,211，6.69111，1.5H，7.16m，0.5H，7.16m，lH，7.53-7.66m，3H，8.11m，2H和8.94s，lHppm;MSES+403.29使用与上述对化合物IA-231所述类似的方法制备全部下列化合物。化合物IA-73N-[[3-[5-[3-氨基-6-[4-二甲基氨基甲酰基苯基]吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯1HNMR400.0MHz，DMS0d1.41s，9H,2.98m,6H,4.27m,2H,7.54-7.60m,4H,7.65m,lH,7.79brs,2H,8.03-8.05m,2H,8.16m，2H和8•99s,1Hppm;MSES+516•3化合物IA-954-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3,4-噁二唑-2-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸甲酯1H匪R400MHz，DMS0d1.19d，6H，1.45s，9H，2.64s,2H,3.39-3.53m,lH,3.60s,2H,4.18s,2H,7.01s,lH,7.85s,2H,7.95d，2H,8•36d,2H和9•05s,1Hppm;MSES+527•3化合物IA-1435-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]噻吩-3-腈1H匪R400MHz，DMS0dl.20d，6H,3.47t，lH,7.97d，2H,8.40dd，2H,8.46d，lH,8.97d，lH和9.08s，lHppm;MSES+453.0化合物IA-154N-[1-[3-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯1HNMR400MHz，DMS0d1.19m，6H，1.38m，12H,3.48m,lH,4.77m,lH,7.64m,3H,7.97m,2H,8.03m,lH,8.10s,1H,8.39m，2H和9•07s,1Hppm;MSES+565•35化合物IA-162N-[[4-[5-[3-氨基-6-[4-二甲基氨基甲酰基苯基]吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯111匪1?400.01抱，015011.428,911，2.98-3.02m，6H，4.25d，2H，7.51-7.56m，5H，7.79brs，2H，8.12-8.19111，4扣和8.988，lHppm；MSES+516.24化合物IA-2234-[5-氨基-6-[5-2-氨基-4-吡啶基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺1H匪R400MHz，DMS0d2.98-3.02m，6H，6.49brs，2H，7.13-7.17m，2H，7.54-7.56m，2H，7.80brs，2H，8.14-8.19m，3HWP9.00lH，sppm;MSES+403.21化合物IA-251N-[2-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯1HNMR400MHz，DMS0d1.19d，6H，1.32s，9H，2.08s,2H，3.13s，2H,3.31d，2H，3.40d，lH，7.05-7.08m，lH，7.96d，2H，8.32d，2H和9•02s，1Hppm;MSES+489•27实施例27A:4-5-氨基-6-5-2-乙基苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺化合物IA-155合成路线使用方法IV-B步骤1-2、然后使用方法IV-L步骤1、然后使用方法IV-0步骤1、然后使用方法IV-Y步骤1制备化合物IA-155。方法IV-Y步骤1:4-5-氨基-6-5-2-乙基苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺使用parr仪器将4-[5-氨基-6-[5-2-乙烯基苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N_二甲基-苯甲酰胺45mg，0.1091mmol在乙醇5mL和乙酸0.5mL混合物中的混悬液在PdC湿Degussa116.lmg，0.1091mmol的存在下在60psi氢化过夜。通过C盐垫过滤该反应混合物，再用乙醇（5mL和乙酸乙酯（5mL洗涤。用MgSCk干燥滤液，过滤，真空浓缩。通过制备型HPLC纯化[WatersSunfireC18，1OmM，10柱，梯度10%-95%B溶剂A:0•05%TFA的水溶液;溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]，合并产物级分，冷冻干燥，得到产物，为黄色固体（14.2mg，38%收率）；1HNMR400MHz，DMS0d1.30t，3H,2.98m，6H,3.13q，2H，7.48-7.55m，4H，7.62m，lH，7.78brs，2H，8.05m，lH，8.14111，211和8.99111，sppm；MSES+415.27实施例28A:4-[5-氨基-6-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-3-丙-1-炔基-苯甲酰胺化合物IA-268使用方法IV-A步骤1-2、然后使用方法IV-N步骤1、然后使用方法IV-Z步骤1-2制备化合物IA-268。方法IV-Z步骤1:5-4-二甲基氨基甲酰基-2-丙-1-炔基苯基-3-5-苯基-1，3,4_噁二唑-2-基吡嗪-2-基亚氨基二碳酸二叔丁酯用N-[5-溴-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯（77.91mg，0.1503mmol、碳酸钠（75.15yL，2M，0.1503mmol和二氯钯、三苯基膦10•55mg，0•01503mmol和DMF1•122mL处理4-二甲基氨基甲酰基-2-丙-1-炔基苯基硼酸52mg，0.225mmol，将得到的混合物在95°C在微波中加热lh。用EtOAc稀释该反应混合物，用NaHC03NaCl水溶液3x5mL洗涤，用MgS04干燥，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化，用30-100%Et0Ac石油醚洗脱。合并产物级分，真空浓缩，得到棕色油状物，将其直接用于下一步。步骤2:4-[5-氨基-6-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-3-丙-1-炔基-苯甲酰胺用TFA200yL，2•596mmol处理在CH2C12200yL中的（5-4-二甲基氨基甲酰基-2-丙-1-炔基）苯基-3-5-苯基-1，3，4_噁二唑-2-基）吡嗪-2-基）亚氨基二碳酸二叔丁酯10mg，0.01601mmol，在室温搅拌lh。减压浓缩该反应混合物，然后通过碳酸氢盐柱，用DCMMeOH洗脱。通过硅胶柱色谱法纯化产物，用20-100%Et0AcCH2Cl2洗脱，得到产物2.6mg,34%收率）；1HNMR400MHz，CDCl3d1.97s，3H，2.98-3.07m，6H，7.40-7.52m，5H，7•82m,1H，8•19m,2H和8•90s，1Hppm;MSES+425•21实施例29A:4-[5-氨基-6-[5-[3-氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺化合物IA-183使用方法IV-B步骤1-4、然后使用方法IV-AA步骤1制备化合物IA-183。方法IV-AA步骤1:4-[5-氨基-6-[5-[3-氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺将TFA131•lmg，88•58yL，1•150mmol加入到N-[[3-[5-[3-氨基-6-[4-二甲基氨基甲酰基）苯基]吡嗪-2-基]-1，3,4_噁二唑-2-基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯（60mg，0.1150mmo1在二氯甲烷2mL中的溶液中，将得到的溶液在室温搅拌过夜。使该反应混合物通过碳酸氢盐柱，再充甲醇5mL。真空浓缩滤液，得到黄色橙色固体。将该固体溶于甲醇和二氯甲烷混合物，通过SCX柱。开始用甲醇洗涤柱，然后用2M氨的甲醇溶液在4次级分内洗脱产物。黄色固体从滤液中结晶出来，通过过滤分离，得到产物44mg，90%收率）1HNMR400MHz,DMSOd2.98m,6H,3.87s,2H,7.55m,2H,7.59-7.66m,2H,7.81brs,2H,8•00m,1H,8•17m,3H和8•99s,1Hppm;MSES+416•26使用与上述对化合物IA-183所述类似的方法制备全部下列化合物。化合物IA-2344-[5-氨基-6-[5-[4-氨基甲基苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N,N-二甲基-苯甲酰胺1H匪R400MHz,DMSOd2.99-3.02m,6H,4.20s,2H,7.56d，2H,7.75d，2H,7.80brs，2H,8.18d，2H,8.23d，2H,8.34brs，2H和9.00s,lHppm；MSES+416.25实施例30A:4-[5-氨基-6-[5-[2-2-氨基乙氧基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺化合物IA-213合成路线使用方法IV-C步骤1-2、然后使用方法IV-R步骤1、然后使用方法IV-AB步骤1制备化合物IA-213。方法IV-AB步骤1:4-[5-氨基-6-[5-[2-2-氨基乙氧基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺将4-[5-氨基-6-[5-2-羟基苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺（50mg，0.1228mmol在DMF1.OOOmL中的混合物在室温搅拌，加入碳酸钾（25.46mg，0.1842mmo1。将得到的混悬液在60-65°C加热，缓慢加入N-2-溴乙基）氨基甲酸叔丁酯30.28mg，0.135lmmol。添加完成后，将该反应混合物在65°C加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，缓慢加入水2mL，将该混合物在室温搅拌20min。形成沉淀，通过过滤分离，用水3x5mL洗涤。将固体再溶于CH2C12,干燥MgS〇4，过滤，蒸发至干。将固体与DCM乙醚一起研磨，过滤，得到黄色固体。黄色固体在CH2C12lmL中，加入TFA150yL，1.947mmo1，将得到的溶液在室温搅拌2h。真空浓缩该反应混合物，将残余物溶于MeOHCH2Cl2混合物4mL，通过碳酸氢盐柱，用MeOHDCM洗脱。蒸发滤液至干，然后与乙腈一起研磨，得到产物，为黄色固体（36.7mg，69%收率）1HNMR400MHz，DMS0d2.98s，3H，3.02s，3H，3.31t，2H,4.41t,2H,7.30t,lH,7.40d,lH,7.56d,2H,7.69-7.71m,2H,7.87s,3H,8.04dd,1H,8.16d,2H和9.01s,lHppm;MSES+446.28实施例31A:4-5-氨基-6-5-3-甲氧基噻吩-2-基）-1，3,4-噁二唑-2-基）吡嗪-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺化合物IA-172合成路线化合物IA-172制备使用方法IV-C步骤1-2、然后使用方法IV-AC步骤1。方法IV-AC步骤1:4-5-氨基-6-5-3-甲氧基噻吩-2-基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺将TBTU160•4mg，0•4995mmol和Et3N33•70mg，46•42yL，0•3330mmol加入到4-5-氨基-6_肼羰基吡嗪-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺（lOOmg，0•3330mmol和3-甲氧基噻吩-2-甲酸52.67mg，0.3330mmol在CH2C122.OOOmL中的溶液中，将得到的溶液在室温搅拌72h。用二氯甲烷5mL和水5mL稀释该反应混合物，分离各层。再用二氯甲烷3x5mL萃取水层，用MgSCk干燥合并的有机萃取物，过滤，真空浓缩，得到4-[5-氨基-6-[[3-甲氧基噻吩-2_羰基）氨基]氨基甲酰基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺，为黄色油状物。将P0C131•788g，1•087mL，11•66mmol加入到4-[5-氨基-6-[[3-甲氧基噻吩-2-羰基氨基]氨基甲酰基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺中，将得到的混合物在100°C加热2h。将该反应混合物冷却至室温，在两次添加之间的剧烈搅拌下谨慎加入冰水。将该混合物在室温搅拌20min，然后用二氯甲烷（10mL稀释，分离各层。再用二氯甲烷2x5mL萃取水层，用MgS〇4干燥合并的有机层，真空浓缩。将得到的固体再溶于CH2CI2，通过使用ISCO柱companion系统的柱色谱法纯化（12g柱，0-5%Me0HCH2Cl2。合并产物级分，真空浓缩。通过反相制备型HPLC进一步纯化[WatersSunfireC18，10mM,l00A柱，梯度l0%_95%B溶剂A:0.05%TFA的水溶液;溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。合并产物级分，冷冻干燥，得到产物，为黄色固体（33.0mg,23%收率）1H匪R400MHz,DMS0d2.98s，3H,3.01s，3H,4.07s,3H,7.30d，lH,7.56d，2H,7.70brs，2H,7.96d，lH,8.14d，2H和8.97s，lHppm;MSES+423.19实施例31A:2-5-氨基-6-5-3-甲基噻吩-2-基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基-5-1，4_二氮杂环庚烷-1-羰基苄腈化合物IA-181合成路线使用方法IV-AD步骤1-5制备化合物IA-181。方法IV-AD步骤1:3-氨基-6-溴-N'-3-甲基噻吩-2-羰基吡嗪-2-甲酰肼向用冰浴冷却的3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸（13.26g，60.82mmol和3-甲基噻吩-2-甲酰肼（10g，60.82mmol在DMF95.00mL中的混悬液中加入Et3N7.385g,10.17mL，72.98mmol、然后在添加完成后逐步加入TBTU23.43g，72.98mmol，将该反应混合物温至室温，搅拌过夜。用EtOAc50mL和水50mL稀释该反应混合物。分离各层，用水（lx50mL和盐水（lx50mL洗涤有机萃取物，用MgSCk干燥，浓缩至得到棕色固体7.85g，36%收率），将其不经进一步纯化用于下一步。步骤2:5-溴-3-5-3-甲基噻吩-2-基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺向用冰浴冷却的3-氨基-6-溴-N'-3-甲基噻吩-2-羰基）吡嗪-2-甲酰肼（7.85g，22•04mmol在无水乙腈（117•8mL中的混悬液中加入DIPEA8•546g，11•52mL，66•12mmol、然后逐步加入二溴三苯基磷烷（12.09g，28.65mmol。将得到的混悬液在室温搅拌30min，通过过滤分离沉淀，用乙腈洗涤，得到产物，为黄色固体（4.42g，52%收率）；1HNMR400MHz，DMS0d2.64s，3H，7.21d，lH，7.913H，m和8.44s，lHppm;MSES+340.04步骤3:叔丁基-5-溴-3-5-3-甲基噻吩-2-基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基叔丁氧羰基氨基甲酸酯将5-溴-3-[5-3-甲基-2-噻吩基）-1，3，4_噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺（10.68g，31•58mmol和DMAP385•8mg，3•158mmol混悬于CH2CI2160•2mL和THF160•2mL，用冰浴冷却。将碳酸叔丁氧羰基叔丁酯（20.68g，94.74mmol逐步加入到搅拌的混合物。将该反应混合物在室温搅拌lh，然后用CH2C12100ml和饱和碳酸氢钠水溶液（100ml稀释。分离各层，用饱和碳酸氢钠水溶液（2x100ml洗涤有机层，用MgS04干燥，过滤，真空浓缩。使残余物从乙酸乙酯与石油醚的混合物中重结晶，得到产物，为棕色结晶物质（14.29g，84%收率）；1HNMR400MHz，DMS0d1.41s，9H，2.72s，3H，7.10m，lH，7.55m，lH和8.74s，1Hppm步骤4:4-4-5-双叔丁氧羰基氨基-6-5-3-甲基噻吩-2-基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基-3-氰基苯基羰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯将N-[5-溴-3-[5-3-甲基-2-噻吩基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯（13•52g，25•12mmol和4-[3-氰基-4-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基苯甲酰基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯（11.44g，25.12mmol溶于DMF160mL和Na2C0337.68mL，2M，75.36mmol4:1混合物），用氮给该反应混合物脱气，一次加入PdtBu3P21.027g，2.OlOmmol。将得到的混合物在75°C加热2.5h。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc50mL和水50mL稀释。用水（lx100mL和盐水（lx100mL洗涤有机萃取物，然后用乙酸乙酯（3x100mL反萃取水层，用MgS04干燥，过滤，真空浓缩。使该物质通过硅胶垫，用50-100%Et0Ac石油醚洗脱。将该物质通过硅胶柱色谱法纯化500mL，用30-100%EtOAc石油醚洗脱。合并产物级分，真空浓缩，得到产物，为黄色固体（11.9g，55%收率）步骤5:2-[5-氨基-6-[5-3-甲基-2-噻吩基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-5-1，4_二氮杂环庚烷-1-羰基苄腈在室温将4-[4-[5-[双叔丁氧羰基氨基]-6-[5-3-甲基-2-噻吩基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-3-氰基-苯甲酰基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯（9.9g，11.32mmol溶于无水CH2CI2100mL，加入TFA10mL,129.8mmol。再加入TFA10mL，129.8mmo1，将该反应混合物在室温搅拌3.5h，然后真空浓缩。将该物质溶于乙腈和甲醇混合物（10;1混合物），加入PS-H⑶35eq。将该混合物在室温搅拌lh，然后通过过滤除去树月旨，用乙腈和甲醇洗涤。真空浓缩滤液，使残余物从乙腈中重结晶。用乙醚洗涤分离的固体，干燥，得到产物，为黄色固体（2.41g，35%收率）；1HNMR400MHz，DMS0d1.76-1.84m，2H,2.67s,3H,2.88-2.93m,4H,3.42-3.44m,2H,3.67-3.74m,2H,7.2d,lH,7•84-7•87m,1H,7•89-7•99m,1H,8•04-8•09m,2H和8•85s,1Hppm;MSES+487•26实施例32A:1-[5-氨基-6-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基]吡咯-2-腈化合物IA-264合成路线使用方法IV-A步骤1-2、然后使用方法IV-N步骤1、然后使用方法IV-AE步骤1制备化合物IA-264。方法IV-AE步骤1:1-[5-氨基-6-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基]吡咯-2-腈将N-[5-溴-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯（lOOmg，0•1929mmol和碳酸铯（125•7mg，0•3858mmol加入到DMF5mL中、然后添加1H-吡咯-2-腈26.65mg，0.2894mmol。将得到的混合物在50°C加热lh。将该混合物冷却至室温，过滤，用乙酸乙酯（5mL稀释。用水（lx10mL和盐水（lx10mL洗涤有机层，真空浓缩有机层，得到油状物。将其溶于CH2C1210mL，加入TFA659.9mg，445.9yL，5.787mmol。将该反应混合物在室温搅拌lh，然后真空浓缩，得到油状物。将该油状物溶于CH2C12,通过缓慢添加石油醚沉淀产物（28•3mg，45%收率）；1H匪R400MHz，DMSOd6•6s，1H，7•3s，1H，7.7-7.85m，3H，7.9brs，2H，7.95s，lH，8.2-8.25m，2H和8.8s，lHppm;MSES+330.2实施例33A:4-[5-氨基-6-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基）吡嗪-2-基]-2-2-二甲基氨基乙基氨基吡啶-3-腈化合物IA-209合成路线使用方法IV-A步骤1-2、然后使用方法IV-N步骤1、然后使用方法IV-Q步骤1、然后使用方法IV-AF步骤1制备化合物IA-209。方法IV-AF步骤1:4-[5-氨基-6-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基]-2-2-二甲基氨基乙基氨基啦啶_3_腈将N，N-二甲基乙-1，2-二胺22•04mg，27•45yL，0•2500mmol加入到5-2-氯-3-氰基吡啶-4-基）-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基）吡嗪-2-基亚氨基二碳酸二叔丁酯（36mg，0•06250mmol和Et3N25•30mg，34•85yL，0•2500mmol在NMPlmL中的溶液中，将该反应体系在150°C在微波条件下加热2小时。将该物质通过制备型HPLC纯化[WatersSunfireC18，10福，100A柱，梯度10%-95%B溶剂A:0•05%TFA的水溶液；溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。收集级分和，冷冻干燥，得到标题化合物，为黄色固体（7.6mg，24%收率）；1HNMR400MHz,DMSOd2.88d,6H,3.38brm,2H,3.81-3.83m,2H,7.34d,lH,7.63-7.71m，3H，8.22-8.24m，2H，8.38d，lH,8.96s，lH和9.23brs，lHppm;MSES+428.3实施例34A:4-[5-氨基-6-[5-[3-羟基甲基）苯基]-1，3，4-噁二唑y-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺化合物IA-198合成路线使用方法IV-C步骤1-2、然后使用方法IV-R步骤1、然后使用方法IV-AG步骤1制备化合物IA-198。方法IV-AG:步骤1:4-[5-氨基-6-[5-[3-羟基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺在0°C向在二氯甲烷中的氢化二异丁基铝810.0yL，1M，0.8lOOmmol滴加3-[5-[3-氨基-6-[4-二甲基氨基甲酰基苯基]吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]苯甲酸甲酯（120mg，0.2700mmol在CH2C126mL中的溶液，在添加时该溶液变深色。将得到的溶液在0°C搅拌30min，将其缓慢温至室温。将该反应混合物在室温搅拌4h，然后通过添加1MHC13mL猝灭。通过C盐垫过滤得到的混合物，用二氯甲烷2x5mL洗涤。分离各层，再用二氯甲烷2x10mL萃取水层，用MgS〇4干燥合并的有机萃取物，真空浓缩。通过使用反相制备型HPLC纯化残余物[WatersSunfireC18，1OyM，100▲柱，梯度10%-95%B溶剂A:0•05%TFA的水溶液；溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。合并产物级分，冻干，得到产物，为黄色固体20.3mg，18%收率）；1HNMR400MHz，DMS0d2.98m，6H，4.66s，2H，7.55m，2H，7.63m，2H,7.80brs，2H,8.04m，lH,8.16m，3H和8.99s，lHppm;MSES+417.23实施例35A:4-[5-氨基-6-[5-[3-2-羟基乙基）苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺化合物IA-69合成路线使用方法IV-C步骤1-2、然后使用方法IV-R步骤1、然后使用方法IV-AH步骤1制备化合物IA-69〇方法IV-AH步骤1:4-[5-氨基-6-[5-[3-2-羟基乙基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺在0°C向4-[5-氨基-6-[5-3-乙烯基苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺（100mg，0.2425mm〇l在THF9.172mL中的溶液中滴加硼烷-THF络合物606.3yL，1M，0.6063mmo1，将该反应混合物在室温搅拌过夜。将水（43.69mg，43.69此，2.425mmol加入到该反应混合物中、然后添加过氧化氢（299.9yL，27.5%wv，2.425mmol和NaOH606.5yL，2M，1.213mmo1，将该混合物剧烈搅拌lh。使该混合物分配在乙酸乙酯5mL与水5mL之间，分离各层。再用乙酸乙酯（2x5mL萃取水层，用MgSCk干燥合并的有机萃取物，真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化[WatersSunfireC18，10yM，l00l柱，梯度10%-95溶剂A:0.05%TFA的水溶液;溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。合并产物级分，冻干，得到产物，为黄色固体5.8mg，ll%收率）；1HNMR400MHz，DMS0d2.89t,2H,2.98m,6H,3.70q,2H,4.75t,lH,7.55-7.62m,4H,7.80brs,2H,8.01m,2H,8•17m,2H和8•99s,1Hppm;MSES+431•24使用与上述对化合物IA-69所述类似的方法制备全部下列化合物。化合物IA-2754-[5-氨基-6-[5-[3-1-羟基乙基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺1HNMR400MHz，DMS0d1.40d，3H,2.98m，6H,4.88m，1H，5.46m，lH，7.55m，2H，7.62m，2H，7.81brs，2H，8.03m，lH，8.16m，3H和8.99s,lHppm；MSES+431.24实施例36A:4-[5-氨基-6-[5-[2-3-噻吩基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺化合物IA-127合成路线使用方法IV-B步骤1-2、然后使用方法IV-L步骤1、然后使用方法IV-AI步骤1制备化合物IA-127。方法IV-AI步骤1:4-[5-氨基-6-[5-[2-3-噻吩基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺将4-[5-氨基-6-[5-2-溴苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺（50mg，0.108mmol、噻吩-3-基硼酸（13.8mg，0.108mmol、碳酸铯（107此的2M水溶液）和二氯钯、三苯基膦7.55mg，0.0108mmo1在二噁烷2mL中的溶液在110°C在微波中加热lh。将该反应混合物冷却至室温，过滤。将滤液通过制备型HPLC纯化[WatersSunfireC18,10福，100A柱，梯度10%-95%B溶剂A:0•05%TFA的水溶液；溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。合并产物级分，冻干，得到产物，为黄色固体（7.4mg，17%收率）；1HNMR400MHz,DMSOd2.97m,6H,7.09m,lH,7.53m,2H,7.60m,2H,7.64m,2H,7.71-7.76m,3H,8.01m,2H,8.07m,lH和8.95s，lHppm;MSES+469.22实施例37A:3-[5-[3-氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-胺化合物IA-220合成路线使用方法IV-AJ步骤1-4制备化合物IA-220。方法IV-AJ步骤1:3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰肼将3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸甲酯（10.18g，43.87mmol混悬于EtOH50.90mL，加入水合肼4.392g，4.268mL，87.74mmol，将该反应混合物在70°C加热2h。加入水50mL，通过过滤分离沉淀。用甲醇洗涤固体，真空干燥，得到产物，为淡黄色粉末（9.8g，96%收率）；1HNMR400MHz，DMS0d4.53bss，2H，7.62brs，2H和9.78brs，lHppm;MSES+232.06步骤2:3-5-3-氨基-6-溴吡嗪-2-基-1，3，4-噁二唑-2-基苄基氨基甲酸叔丁酯将3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酰肼（1•2g，5•172mmol、TBTU1•333g，5•689mmol、3-[叔丁氧羰基氨基）甲基]苯甲酸（1•300g，5•172mmol和DIPEA1•338g，1•803mL，10•35mmol在DMF13.98mL中的溶液在室温搅拌lh。用乙酸乙酯（35mL稀释该反应混合物，用水（2x50mL和盐水（lx50mL洗涤。用MgSCk干燥有机层，真空浓缩，得到固体。在室温将该固体混悬于MeCN83.89mL、然后添加二溴（三苯基）磷烷（2.183g，5.172mmol和DIPEA1.338g，1.803mL，10.35mmo1。将得到的混合物在室温搅拌2h，然后真空浓缩，得到固体，通过硅胶柱色谱法纯化，用EtOAc石油醚洗脱，合并产物级分，真空浓缩，得到产物，为白色固体。将该混合物浓缩至得到固体，通过使用乙酸乙酯石油醚作为洗脱剂的柱色谱法纯化，得到产物，为白色固体924mg，40%收率）；1HNMR400MHz，DMS0d1.43s，9H,4.26m，2H,7.55m，3H，7.80brs，2H，7.97m，lH和8.45s，lHppm;MSES+449.08步骤3:3-[5-[3-氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪_2_胺将碳酸钠335•4yL，2M，0•6708mmol加入到N-[[3-[5-3-氨基-6-溴-吡嗪-2-基-1，3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯（10〇11^，0.22361]11]1〇1、（4-异丙基磺酰基苯基硼酸66•30mg，0•2907_〇1、钯、三苯基膦25•84mg，0•02236mmol在二噁烷5mL中的溶液中，将的混合物在ll〇°C在微波条件下加热90min。将该混合物直接置于硅胶垫上，通过乙醚、然后用50%Et0Ac石油醚洗涤。合并产物级分，真空浓缩。将残余物溶于CH2C1210mL，加入TFA764.9mg，516.8yL，6.708mmol。将该反应混合物在室温搅拌lh，然后真空浓缩，得到油状物。将其通过反相制备型HPLC纯化[WatersSunfire：18，10福，100人柱，梯度10%-95%B溶剂A:0•05%TFA的水溶液;溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。合并产物级分，冻干，得到产物，为黄色固体36.05mg，35%收率）；1HNMR400MHz，DMSOdl.3d，6H,3.45-3.55m,lH,4.24-4.3m,2H,7.7-7.8m,2H,7.95d,2H,8.25d,1H,8.3-8.4brs,2H,8.4s,lH,8.45d,2H和9.1s，lHppm;MSES+451.2使用与上述对化合物IA-220所述类似的方法制备全部下列化合物。化合物IA-883-[4-[5-氨基-6-[5-[4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]苯基]磺酰基丁-1-醇1HNMR400MHz，DMS0d1.21d，3H，1.38-1.47m，lH，1.97-2.05m，1H，2.64t，3H，3.38-3.46m，2H,3.51-3.56m，lH，4.29t，2H，7.77d，2H，7.97-8.01m，2H，8.26d，2H，8.40-8.44m，2H，8.97s，2H和9.09d，lHppm;MSES+495.0化合物IA-2573-[5-[3-氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-2-甲基亚磺酰基苯基）吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，DMS0d3.1s，3H，4.3s，2H，7.6-7.75m，4H，8.05d,1H,8.15d,lH,8.35-8.5111，411和8.98，111?口111;]^伍5+407.1化合物IA-3215-3-氟-4-异丙基磺酰基-苯基-3-[5-[2-氟-4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-KlHNMR400MHz，DMS0dl.25d，6H，2.7s，3H，3.5-3.6m，lH，4.4s，2H，7.6d，lH，7.7d，lH，7.9t，lH，8.2-8.3m，2H，8.35t，lH，8•9-9•0brs，2H和9•1s，1Hppm;MSES+501•3化合物IA-3295-3-氯-4-异丙基磺酰基-苯基-3-[5-[2-氟-4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-KlHNMR400MHz，DMS0dl.25d，6H，2.7s，3H，3.7-3.8m,lH,4.4s,2H,7.6d,lH,7.7d,lH,8.1d,lH,8.25-8.35m,2H,8.4s,lH,8.9-9.0brs,2H和9.1s，lHppm;MSES+517.2化合物IA-3423-[4-[5-氨基-6-[5-[2-氟-4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]苯基]磺酰基丁-1-醇1HNMR400MHz，DMS0d1.25d，3H，1.4-1.5m,1H，1.95-2.03m，lH,2.7s，3H,3.4-3.5m，lH,3.5-3.6m，lH,4.45s，2H，4.6-4.7m，lH，7.6d，lH，7.7d，lH，8.0d，2H，8.3t，lH，8.4d，2H，9.0brs，2H和9.1s,lHppm；MSES+513.2实施例38A:3-[5-[3-二甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-胺化合物IA-204合成路线使用方法IV-AJ步骤1-3、然后使用方法IV-AK步骤1制备化合物IA-204。方法IV-AK步骤1:3-[5-[3-二甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基啦嗪-2-胺将3-[5-[3-氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-胺（12mg，0•02108mmol加入到Mel8•976mg，3•937yL，0•06324mmol和碳酸钾（8•740mg，0.06324mmol在DMF2mL中的溶液中。将得到的混合物在室温搅拌30min。用乙酸乙酯3mL稀释该反应混合物，依次用水（lx5mL和盐水（lx5mL洗涤。用MgSCk干燥有机萃取物，真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化[WatersSunfireC18，10yM，lQ0A柱，梯度10%-95%B溶剂A:0.05%TFA的水溶液;溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。合并产物级分，冻干，得到产物，为黄色固体3.0mg，24%收率）；1HNMR400MHz，Me0Dd1.35-1.4m，6H，2.95s，6H，4.65s，2H，7.8-7.85m，2H，8.05-8.1m，2H，8.4-8.5m，4H和9.95s,lHppm；MSES+479.3实施例39A:5-4-异丙基磺酰基苯基-3-[5-3-甲基-2-噻吩基-1，3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺化合物IA-276合成路线使用方法IV-AJ步骤1-3、然后使用方法IV-AL步骤1制备化合物IA-276。方法IV-AL:步骤1:5-4-异丙基磺酰基苯基-3-[5-3-甲基-2-噻吩基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪_2_胺向微波小瓶中加入5-溴-3-[5-3-甲基-2-噻吩基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺75mg，0.2218mmol、（4-异丙基磺酰基苯基）硼酸50.59mg，0.2218mmol、钯;然后加入三苯基膦（12•82mg，0•01109mmol和碳酸钠水溶液332•7yL，2M，0•6654mmol、然后加入DMFlmL，密封小瓶。将该反应混合物在微波中在150°C加热30min。此后，加入水，通过过滤收集得到的沉淀。使沉淀通过钯清除柱，用MeCN和MeOH洗脱。除去溶剂，得到产物，为黄色固体19.211^，19%收率）；111匪1?4001他，015011.201，6扣，2.698,311，3.48七，111，7.23d，lH，7.92d，2H，7.98d，2H，8.36-8.34111，211和9.068，111口口111;]^伍5+442.0使用与上述对化合物IA-276所述类似的方法制备全部下列化合物。化合物IA-2695-[4-2-二甲基氨基乙基磺酰基苯基]-3-[5-3-甲基-2-噻吩基-1，3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺111匪1?4001泡，015012.698,3扣，2.788,6扣，3.368，2H,3.91-3.87m,2H,7.23d,lH,7.93d,lH,8.07d,2H,8.39d,2H^P9.08s,1Hppm;MSES+471.0实施例40A:[4-[5-[3-氨基-6-[4-二甲基氨基甲基）苯基]吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基]甲醇化合物IA-240合成路线使用方法IV-C步骤1-2、然后使用方法IV-R步骤1、然后使用方法IV-AM步骤1制备化合物IA-240。方法IV-AM步骤1:[4-[5-[3-氨基-6-[4-二甲基氨基甲基苯基]吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基]甲醇用冰浴冷却在干THF1.5mL中的4-[5-[3-氨基-6-[4-二甲基氨基甲酰基）苯基]吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]苯甲酸甲酯（154mg，0.3465mmol，然后通过滴加DIBAL346.5yL的1M的己烷溶液，0.3465mmol处理。将得到的混合物在90min内0-20°C搅拌，然后在室温搅拌过夜。在室温再加入DIBAL1.732mL的1M的己烷溶液，1.732mmol。将该反应混合物倾倒在水（10mL上，用2MHC1酸化，用NaOH水溶液调节至pH10，用EtOAc6x10mL萃取，得到橙色固体。将其通过反相制备型HPLC纯化[WatersSunfire：18，10虚，100人柱，梯度10%-95%B溶剂A:0•05%TFA的水溶液;溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。合并产物级分，通过碳酸氢盐柱。真空浓缩洗脱液，溶于乙腈和水，冻干，得到产物，为黄色粉末13.lmg,33%收率）；1H匪R400MHz，DMS0d2.18s，6H，4.64s，2H，5.43brs，lH，4.43-4.45m，2H，7.65-7.63m，2H，7.69brs，2H，8.05-8.30m，4H和8.92s，lHppm;MSES+403.18实施例41A:4-[5-氨基-6-[5-[4-甲基氨基甲基苯-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺化合物IA-281合成路线使用方法IV-C步骤1-2、然后使用方法IV-R步骤1、然后使用方法IV-AN步骤1制备化合物IA-281。方法IV-AN步骤1:4-[5-氨基-6-[5-[4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺用甲胺2mL的33%ww的乙醇溶液处理4-[5-氨基-6-[5-[4-溴甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺70mg，0.1460mmo1，将得到的混合物在100°C加热搅拌lOmin。将该反应混合物冷却至室温，过滤。收集滤液，通过制备型HPLC纯化[WatersSunfireC18，lOyM,100,\柱，梯度10%-95溶剂A:0•05%TFA的水溶液;溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。使产物级分通过碳酸氢盐柱，用MeOHCH2Cl2洗脱。真空浓缩洗脱液，将固体与乙腈一起研磨，得到产物，为黄色固体（11.4mg，19%收率）；1H匪R400MHz,DMS0d2.30s,3H,2.98-3.02m,6H,3.77s,2H,7.55d,2H,7.61d,2H,7.78brs,2H,8.11d,2H,8.17d,2H和8.98s，lHppm;MSES+430.31实施例42A:乙酸[4-[5-[3-氨基-6-[4-二甲基氨基甲酰基苯基]吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基]甲酯化合物IA-131合成路线使用方法IV-C步骤1-2、然后使用方法IV-R步骤1、然后使用方法IV-A0步骤1制备化合物IA-131。方法IV-A0步骤1:乙酸[4-[5-[3-氨基-6-[4-二甲基氨基甲酰基苯基]吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基]甲酯将4-[5-氨基-6-[5-[4-溴甲基）苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺（200mg，0•4172mmo1和乙酸钾（102•4mg，1•043mmo1在DMF5•714mL中的混合物在100°C在密封微波试管内加热4h。将该反应混合物冷却至室温，倾倒在冰水上，用HC11.043mL，1M,1.043mmol酸化。用乙酸乙酯（3x10mL萃取该混合物，用盐水3x10mL洗涤合并的有机萃取物。用MgSCk干燥萃取物，减压浓缩，得到黄色固体（150mg，74%收率）；1HNMR400MHz，DMS0d2.13s，3H，2.98-3.02m，6H，5.22s，2H，7.55d，2H，7.66d，2H，7.78brs，2H，8.16-8.19m，4H和8.99s，lHppm;MSES+459.18实施例43A:4-[5-氨基-6-[5-[4-羟基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺化合物IA-76合成路线使用方法IV-C步骤1-2、然后使用方法IV-R步骤1、然后使用方法IV-AO步骤1、然后使用方法IV-AP步骤1制备化合物IA-76。方法IV-AP步骤1:4-[5-氨基-6-[5-[4-羟基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺将乙酸[4-[5-[3-氨基-6-[4-二甲基氨基甲酰基苯基]吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2_基]苯基]甲酯（118mg，0•2445mmol混悬于甲醇（2mL，用NaOH489•OyL，1M，0•4890mmol处理。将得到的混合物在55°C搅拌lh。将该反应混合物冷却至室温，然后用HC1978.OyL，1M，0.9780mmo1中和，过滤，用乙腈洗涤。将得到的黄色粉末在乙腈5mL中加热，冷却，过滤，得到淡黄色粉末。将其通过硅胶柱色谱法纯化，用5%MeOHCH2Cl2洗脱，得到产物，为淡黄色粉末（73mg，70%;1H匪R400MHz，DMS0d2.98-3.02m，6H，4.64d，2H，5.44t，1H，7.54-7.62dd，4H，7.78brs，2H，8.12-8.1811，4扣和8.988，1扣口口111;]\^伍5+417.23实施例44A:4-[5-氨基-6-[5-[4-1，2-二羟基乙基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺化合物IA-106合成路线使用方法IV-C步骤1-2、然后使用方法IV-R步骤1、然后使用方法IV-AQ步骤1制备化合物IA-106。方法IV-AQ步骤1:4-[5-氨基-6-[5-[4-1，2-二羟基乙基）苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺将在叔丁醇（2mL水2mL的混合物中的AD-混合物-a450mg，）和甲磺酰胺20.53mg,0.2158mmol在室温搅拌至溶解，然后冷却至0°C，用4-[5-氨基-6-[5-4-乙烯基苯基-1，3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]，少-二甲基-苯甲酰胺8911^，0.2158111111〇1处理。剧烈搅拌该反应混合物，温至室温过夜。再加入部分AD-混合物300g，将该反应混合物在室温搅拌过夜，达到完全转化。用Na2S2〇3NaCl溶液处理该反应混合物，萃取入乙酸乙酯（10mL，用MgS〇4干燥，减压浓缩，得到黄色固体。将其通过反相制备型HPLC纯化[WatersSunfireCl8，10福，100A柱，梯度10%-95%B溶剂A:0•05%TFA的水溶液;溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。合并产物级分，冻干，得到产物，为淡黄色粉末（28.4mg，36%收率）；1HNMR400MHz,DMSOd2.9-3.02m,6H,3.51m,2H,4.67m,lH,4.83m,lH,5.49m,lH,7.55d，2H，7.64d，2H，7.78brs，2H,8.11d，2H，8.18d，2H和8.98s，lHppm;MSES+447•25实施例45A:3-[5-[4-氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-胺化合物IA-222合成路线使用方法IV-C步骤1-2、然后使用方法IV-AR步骤1-3制备化合物IA-222。方法IV-AR步骤1:4-2-3-氨基_6_4-异丙基横酰基苯基啦嗪_2_幾基餅幾基苄基氨基甲酸叔丁酯用三乙胺（28•67mg，39•49yL,0•2833mmol、然后使用TBTU109•2mg，0•3400mmol处理在dmfl.OOOmL中的3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-甲酰肼（10〇11^，0•2833mmo1和4-[叔丁氧羰基氨基）甲基]苯甲酸（71•19mg，0•2833mmol，将得到的溶液在室温搅拌过夜。将该溶液以滴加方式倾倒在快速搅拌的水（15ml上，在室温搅拌lh，然后过滤，得到产物，为淡黄色固体，在83°C高度真空干燥，然后不经进一步纯化直接用于下一步（136mg，84%步骤2:4-5-3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基-1，3，4-噁二唑-2-基）苄基氨基甲酸叔丁酯在0°C用二溴三苯基磷烷（143.5mg，0.3400mmol逐步处理4-2-3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-羰基肼羰基苄基氨基甲酸叔丁酯（136mg，0.24mm〇l和DIPEA109.8mg，148.OyL，0.8499mmol在乙腈3.OOOmL中的混合物，将得到的混合物在室温搅拌48h。真空浓缩该混合物，使其预吸附在硅胶上，通过硅胶柱色谱法纯化，用50%Et0AcCH2C12洗脱，得到产物46•8mg，30%收率）；MSES+551•31步骤3:3-[5-[4-氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪_2_胺用TFAlmL，12•98mmol处理N-[[4-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯45mg，0.08172mmol在CH2C12lmL中的溶液，在室温搅拌lh。减压浓缩该溶液，然后与甲醇CH2C12x2-起共沸腾，溶于CH2Cl2MeOH，通过碳酸盐柱。浓缩洗脱液，然后从热乙腈中结晶，得到黄色结晶固体（18mg，41%收率）；1HNMR400MHz，DMS0d1.20d，6H,1.97brs，2H,3.47m，lH,3.85s，2H，7.63d，2H，7.89brs，2H，7.98d，2H，8.11d，2H，8.40d，2H和9.06s，lHppm;MSES+451.41使用与上述对化合物IA-222所述类似的方法制备全部下列化合物。化合物IA-803-[5-[3-[1R-1-氨基乙基]苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-胺1H匪R400MHz，DMS0d1.19m，6H，1.32m，3H，3.48m，lH，4.17m，lH，7.61m，lH，7.69m，lH，7.99m，5H，8.19m，lH，8.39m，2H和9.07s，lHppm；MSES+465.32化合物IA-845-4-异丙基磺酰基苯基-3-[5-3-吡咯烷-2-基苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺1HNMR400MHz,DMS0dl.19111，6H，1.57111，1H,1.80m，2H,2.20m,1H,2.97m,lH,3.01m,lH,3.45m,lH,4.24m,lH,7.59m,lH,7.67m,lH,7.97-8•03m,4H,8•19s,1H,8•39m,2H和9•07s,1Hppm;MSES+491•33化合物IA-913-[5-3-氨基丙基-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，DMS0dl.l8-1.20m，7H，1.23s，lH，1.99t，2H，3.46t，lH,7•16s，1H，7•87d，2H，8•46d，2H，8•93s，1H和10•20s，1Hppm;MSES+403•23化合物IA-923-[5-4-氨基丁基-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，DMS0dl.l8-1.20m，7H，1.50t，2H，1.84t，2H，2.62t，2H，3.03t，3H，3.46t，lH，7.85brs，lH，7.96d，2H，8.31d，2H和9.02s，lHppm;MSES+417.23化合物IA-1025-4-异丙基磺酰基苯基-3-[5-4-吡咯烷-2-基苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，DMS0dl.20d，6H,1.45-1.58m，lH,1.71-1.86m,2H,2.15-2.26m，lH,2.90-3.08m，2H，3.48m，lH，4.18t，lH，7.65d，2H，7.97brs，2H，7.98d，2H，8.09d，2H，8.40d，2H和9.07s，lHppm;MSES+491.34化合物IA-1073-[5-[4-2-氨基乙基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，DMS0dl.20d，6H，2.79m，2H，2.85m，2H，3.47m,1H,7.51d，2H,7.92brs，2H,7.98d，2H,8.09d，2H,8.39d，2H和9.06s，lHppm;MSES+465•34化合物IA-1233-[5-[3-[IS-1-氨基乙基]苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，DMSOd1.19m，6H，1.32111，3H,3.49m，lH，4.18m，lH，7.61m，lH，7.69m，lH，7.99m，4H，8.19m，lH，8.39m，2H和9.07s，lHppm；MSES+465.32化合物IA-1243-[5-[4-[1R-1-氨基乙基]苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，DMSOd1.20d，6H,1.30d，3H,3.48m，lH，4.11q，lH，7.67d，2H，7.96vbrs，2H，7.98d，2H，8.10d，2H，8.40d，2H和9.07s,lHppm；MSES+465.37化合物IA-1303-[5-[2-氟-4-甲基氨基甲基苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-胺1HNMR400MHz,DMS0d1.3d,6H,2.7s,3H,3.4-3.6m,1H,4.35s,2H,7.6d,lH,7.7d,lH,8.0d,2H,8.3t,lH,8.38d,2H,8.92brs,2H和9.1s,lHppm;MSES+483.4化合物IA-1455-4-异丙基磺酰基苯基-3-[5-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，DMS0d1.19m，6H，2.89m，2H，3.08m，2H，3.47m，lH，4.03s，lH，7.34m，lH，7.90-7.99m，5H，8.26s，lH，8.38m，2H和9.03s,lHppm；MSES+477.41化合物IA-1475-4-异丙基磺酰基苯基-3-[5-5-吡咯烷-2-基-2-噻吩基-1,3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺1HNMR400MHz,DMS0d1.25d,6H,2.0-2.2m，3H,3.3-3.6m,4H，5.0-5.1m，lH，7.9-8.0m，4H，8.4d，2H，9.05-9.1m，2H和9.6brs，lHppm;MSES+497.4化合物IA-1683-[5-氨基甲基-1，3,4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，DMS0dl.l6-1.19m，6H，1.23s，3H，3.46t，lH，4.06s，2H，7•96d，2H，8•31d，2H和9•02s，1Hppm;MSES+375•17化合物IA-1733-[5-[5-氨基甲基-2-噻吩基]-1，3,4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，DMSOd1.20d，6H,3.46-3.5lm，lH,4.41s,2H,7.45d，lH,7.96d，lH,7.98d，2H,8.30brs，2H,8.37d，2H和9.08s，lHppm;MSES+457•3化合物IA-1853-[5-[3-氮杂环丁烷-3-基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，DMS0d1.20d，6H，3,48m，lH，4.19m，2H，4.34m,3H,7.71-7.79m,2H,7.97m,2H,8.12m,lH,8.20m,lH,8.41m,2H,8.69brs,1H和9•09s,1Hppm;MSES+477•29化合物IA-2013-[5-4-氨基苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，DMSOdl.21d，6H,3.47m，lH,6.10s，2H,6.75d，2H,7.83d，2H，7.89brs，2H，7.97d，2H，8.39d，2H和9.02s，lHppm;MSES+437.22化合物IA-2143-[5-2-氨基乙基-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，DMSOdl.19d，6H,3.05m，4H,3.33d，lH,3.46s，lH,7.96d，2H,8.31d，2H和9.02s，lHppm;MSES+389.24化合物IA-2283-[5-[4-[IS-1-氨基乙基]苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，DMSOd1.20d，6H,1.30d，3H,3.48m，lH，4.11q，lH，7.67d，2H，7.96vbrs，2H，7.98d，2H，8.10d，2H，8.40d，2H和9.07s,lHppm；MSES+465.42化合物IA-2325-4-异丙基磺酰基苯基-3-[5-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，DMS0d1.19d，6H，2.50s，2H，2.98brt，2H,3.46m，lH，3.55drd，2H，7.03s，lH，7.90brs，2H，7.95d，2H，8.35d，2H和9.04s,lHppm；MSES+427.4化合物IA-2823-[5-[3-1-氨基乙基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，DMS0dl.20m，6H，1.33m，3H，3.48m，lH，4.18m,1H,7.61m，lH，7.70m，lH，7.98-8.03m，4H,8.20m，lH,8.39m，2H和9.07s，lHppm；MSES+465.3化合物IA-2853-[5-[4-氮杂环丁烷-3-基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，DMSOd1.20d，6H,3.48m，lH,3.65m，2H，3.87m,2H,3.99m,lH,7.65d,2H,7.91brs,2H,7.98d,2H,8.14d,2H,8.39d,2H和9•06s,1Hppm;MSES+477•44化合物IA-3063-[5-[2-氯-4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-胺MSES+499.2化合物IA-3093-[5-[3-氯-4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，DMS0d1.25d，6H，2.7s，3H，3.4-3.5m,1H，4.45s，2H，7.7d，lH，8.0d，2H，8.3d，lH，8.4d，2H，9.0brs，2H和9.1s,lHppm；MSES+499.2化合物IA-3113-[5-[4-1-氨基-1-甲基-乙基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，DMS0d1.19m，6H,1.43s，6H,3.51m,1H，7.83m，2H，7.97m，2H，8.09m，2H，8.39m，2H和9.07s，lHppm;MSES+479.27实施例46A:2-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]苯酚化合物IA-235合成路线使用方法IV-C步骤1-2、然后使用方法IV-X步骤1-2、然后使用方法IV-AS步骤1制备化合物IA-235。方法IV-AS步骤1:2-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]苯酚在环境温度将LiOH292.OyL，1M，0.2920mmol加入到乙酸2-5-3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基-1，3，4-噁二唑-2-基苯酯（14mg，0.02920mmol在THF5mL中的混合物中。3h后，再加入部分LiOH292.OyL，1M，0.2920mmol，将该反应体系在室温持续搅拌lh。滴加1MHC1至酸性，通过过滤分离得到的沉淀。将固体残余物溶于MeCN和水的混合物，冻干，得到产物，为绿色固体（5.1mg，38%收率）；1HNMR400MHz，DMS0d1.20d，6H，3.46m,lH,6.98-7.22m,2H,7.36-7.59m,1H,7.75-8.16m,5H,8.37d,2H,9.06s,1H和10•43s,1Hppm;MSES+438•2使用与上述对化合物IA-235所述类似的方法制备全部下列化合物。化合物IA-1934-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]苯酚1HNMR400MHz，DMS0d1.20d，6H，3.47m，lH，7.03dd，2H，7.89brs，2H，7.97dd，2H，8.02dd，2H，8.39dd，2H，9.04s，lH和10.44s，lHppm;MSES+438.2实施例47A:5-4-异丙基磺酰基苯基-3-[5-[4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺化合物IA-159合成路线使用方法IV-C步骤1-2、然后使用方法IV-R步骤1、然后使用方法IV-AT步骤1制备化合物IA-159。方法IV-AT步骤1:5-4-异丙基磺酰基苯基-3-[5-[4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]啦嗪_2_胺将MeNH2的乙醇溶液（184•9g，243•6mL，33%ww，1•965mol-次加入到3-[5-[4-溴甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-胺（10•1lg，19•65mmol在CH2C121.OIL和甲醇（1.OIL中的搅拌溶液中，将得到的混合物在室温搅拌过夜。使氮气通过反应体系发泡2h，然后真空浓缩该反应混合物。将粗物质在K2⑶3393.0mL，0.25M，98.25mmol中搅拌2h，然后通过过滤分离，用水洗涤。与温热乙腈一起研磨，得到产物，为黄色固体（7.19g，75%收率）；111匪1?4001抱，015011.19-1.211，611，2.30111，311，3.35-3.49m，1H，3.77m，2H，7.61-7.63d，2H，7.97-7.99d，2H,8.11-8.13d，2H,8.39-8•41d，2H和9•06s，1Hppm;MSES+465•4使用与上述对化合物IA-159所述类似的方法制备全部下列化合物。化合物IA-1195-4-异丙基磺酰基苯基）-3-[5-[4-[2-甲氧基乙基氨基）甲基]苯基]-1，3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺111匪1?4001他，015011.201，611，2.67红，2扣，3.25s,3H,3.43t,2H,3.48m,lH,3.84s,2H,7.62d,2H,7.97d,2H,7.98vbrs，2H,8•12d,2H,8•40d,2H和9•07s,1Hppm;MSES+509•37化合物IA-1223-[5-[4-乙基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，DMSOd1.17-1.22m，9H,2.89q，2H,3.48m，lH，4.15s，2H，7.77d，2H，7.98d，2H，7.99brs，2H，8.21d，2H，8.41d，2H和9.08s,lHppm；MSES+479.41化合物IA-1392-[[4-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基]甲基氨基]-2-羟基甲基）丙-1,3-二醇1H匪R400MHz，DMS0d1.20d,6H,3.44s,6H,3.45m,lH,3.90s,2H,4.37brs,3H,7.66d,2H,7.95brs,2H,7.98d,2H,8.11d,2H,8.40d,2H和9.07s，lHppm;MSES+555.32化合物IA-1465-4-异丙基磺酰基苯基-3-[5-[3-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，DMS0d1.19d，6H，2.33s，3H，3.48m，lH,3.83s，2H，7.61-7.67m，2H，7.97m，3H，8.05m，lH，8.15m，lH，8.39m，2H和9.07s,lHppm；MSES+465.29化合物IA-1583-[5-[4-[环丙基氨基）甲基]苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-胺1HNMR400MHz,DMSOd0.28m，2H,0.36m，2H,1.20d，6H，2.07m,lH,3.48m,lH,3.85s,2H,7.61d,2H,7.96brs,2H,7.98d,2H,8.11d,2H,8•40d,2H和9•07s,1Hppm;MSES+491•42化合物IA-1782-4-5-3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基-1，3，4-噁二唑-2-基）苄基氨基）乙醇1HNMR400MHz，DMS0d1.20d，6H,2.61t，2H,3.42-3.51m,3H,3.86s,2H,4.54brs,lH,7.63d,2H,7.80brs,2H,7.98d,2H,8.12d,2H,8•39d,2H和9•06s,1Hppm;MSES+495•31化合物IA-225N-[[4-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]-N'，N'_二甲基-乙-1,2-二胺1HNMR400MHz，DMS0d1.20d，6H，3.07s,3H,3.29-3.49m,5H,4.74s,2H,7.91d,2H,7.97d,2H,7.98vbrs,2H,8•27d,2H,8•40d,2H和9•07s,1Hppm;MSES+522•23化合物IA-238[4-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基]甲醇1HNMR400MHz，DMSOdl.20d，6H,3.48m，lH,6.64d，2H,5.46t,1H，7.61d，2H，7.98d，2H，7.99brs，2H，8.15d，2H，8.40d，2H和9.07s，lHppm;MSES+452.26化合物IA-2433-[5-[4-二甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，DMS0d1.20m，6H,2.21s，6H,3.47m，lH，3.54s，2H，7.59d，2H，7.90brs，2H，7.97d，2H，8.13d，2H，8.39d，2H和9.06s,lHppm；MSES+479.37化合物IA-333R-2-4-5-3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基-1，3，4-噁二唑-2-基-3_氟苄基氨基）丙-1-醇1HNMR400MHz，DMS0d1.063H，d，1.20d，6H，2.44m，lH，3.35掩蔽的，2H，3.48m，lH，3.85m，2H，4.53m，lH，7.47d，lH，7.52d，lH，7.97brs，2H，7.98d，2H，8.12t，lH，8.37d，2H和9.08s，lHppm;MSES+527.2化合物IA-334S-1-4-5-3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基-1，3，4-噁二唑-2-基-3_氟苄基氨基）丙-2-醇1HNMR400MHz，DMS0d1.06d，3H，1.20d，6H，3.45m,lH,3.71m,lH,4.53d,lH,7.46d,lH,7.52d,lH,7.97brs,2H,7.98d,2H,8.12t,lH,8.37d,2H和9.07s,lHppm;MSES+527•2化合物IA-335S-2-4-5-3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基-1，3，4-噁二唑-2-基-3_氟苄基氨基）丙-1-醇1HNMR400MHz，DMS0d0.97d，3H，1.20d，6H，2.62m,lH,3.30m,2H,3.48m,lH,3.88m,2H,4.58m,lH,7.47d,lH,7.53d,1H,7.97brs,2H,7.98d,2H,8.12t,lH,8.37d,2H和9.07s，lHppm;MSES+527.2化合物IA-3363-[5-[3-氟-4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-胺1HNMR400MHz,DMSOd1.20111，6H，2.68111，3H，3.48111，1H,4.34m,2H,7.86t,lH,7.99m,2H,8.09m,lH,8.14dd,lH,8.42m,2H,8.96brs,2H和9.11s，lHppm;MSES+483.1化合物IA-3403-[5-[2-氟-4-[2-氟乙基氨基）甲基]苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4_异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，DMS0d1.20d，6H，2.81m，2H,3.48m,lH,3.88s,2H,4.51m,2H,7.47d,lH,7.52d,lH,7.97brs,2H,7.98d,2H,8•12t,1H,8•37d,2H和9•07s,1Hppm;MSES+515.2化合物IA-341R-1-4-5-3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基-1，3，4-噁二唑-2-基）-3_氟苄基氨基）丙-2-醇1H匪R400MHz，DMS0d1.06dd，3H，1.20dd,6H,3.45m,lH,3.71m,lH,4.53m,lH,7.46d,lH,7.52d,lH,7.97brs,2H,7.98d，2H,8.12t,lH,8.37d,2H和9.07s,lHppm;MSES+527•2化合物IA-3453-[5-[2-氟-4-[四氢呋喃-3-基氨基）甲基]苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-胺111匪1?4001〇^，01^011.201，6扣，1.70-1.74m，lH,1.90-1.98m，lH,3.25-3.32m，lH，3.41-3.50m，2H,3.60-3.85m，5H，7.47d，lH，7.53d，lH，7.97brs，2H，7.98d，2H，8.12t，lH，8.37d，2H和9.08s，lHppm；MSES+539.3化合物IA-3463-[5-[4-[2-氟乙基氨基）甲基]苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-胺1HNMR400MHz,DMSOd1.20d，6H，2.82111，2H，3.48111，1H,3.87s,2H,4.50m,2H,7.64d,2H,7.97brs,2H,7.98d,2H,8.13d,2H,8.40d，2H和9•06s,1Hppm;MSES+497•2化合物IA-3481-4-5-3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基-1，3，4-噁二唑-2-基-3_氟苄基氨基-2_甲基丙-2-醇1HNMR400MHz，DMS0d1.13s，6H，1.20d,6H,2.39s,2H,3.48m,lH,3.88s,2H,4.27s,lH,7.45d,lH,7.51d,lH,7.97brs，2H，7•98d，2H，8•12t，1H，8•37d，2H和9•07s，1Hppm;MSES+541•2化合物IA-3193-[5-[2-氟-4-[环氧丙烷-3-基氨基）甲基]苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5_4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-胺111匪1?40^他，01^011.201，6扣，4.48111，1H,3.77s,2H,3.80m,lH,4.34t,2H,4.59t,2H,7.45d,lH,7.51d,lH,7.97brs，2H，7•98d，2H，8•12t，1H，8•37d，2H和9•07s，1Hppm;MSES+525•2实施例48A:4-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]苄脒化合物IA-70合成路线使用方法IV-C步骤1-2、然后使用方法IV-R步骤1、然后使用方法IV-AU步骤1制备化合物IA-70方法IV-AU步骤1:4-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]苄脒将4-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]苄腈58mg，0.1299mmol混悬于CH2CI23mL乙醇4mL，68.51mmol的混合物，然后在0°C在添加HC1气体的过程中超声处理至饱和。将得到的混悬液在室温搅拌4h，然后温热至40°C，搅拌过夜。将该混合物浓缩至干，减压干燥，然后混悬于无水乙醇60ml，用冰浴冷却，使氨气通过发泡5min。密封反应容器，然后在室温搅拌3h，然后在50°C加热过夜。真空浓缩该反应混合物，通过制备型HPLC纯化[WatersSunfireC18，10虚，100A柱，梯度10%-95%B溶剂A:0.05%TFA的水溶液;溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。合并产物级分，冻干，得到产物，为淡黄色粉末（16.7mg，32%收率）；1HNMR400MHz，DMSOd1.21d，6H,3.48m，lH，6.80brs，2H,7.98d，2H,8.05d，2H,8.21d，2H,8.41d，2H和9.08s，lHppm;MSES+464•24使用与上述对化合物IA-70所述类似的方法制备全部下列化合物。化合物IA-2084-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-N-甲基-苄脒1H匪R400MHz，DMSOd1.20d，6H,2.88s，3H,3.48m，lH,6.83brs，1H，7•98brs，2H，7•99d，2H，8•03d，2H8•19d，2H，8•41d，2H和9•07s，lHppm；MSES+478.24实施例49A:4-[5-[3-氨基-6-[4-2-二甲基氨基乙基磺酰基苯基]吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]苯酚化合物IA-191合成路线使用方法IV-AJ步骤1-2、然后使用方法IV-AV步骤1制备化合物IA-191。方法IV-AV步骤1:4-[5-[3-氨基-6-[4-2-二甲基氨基乙基磺酰基苯基]吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]苯酚将2-4-溴苯基磺酰基-N，N-二甲基-乙胺（181•8mg，0•6221mmol溶于二噁烷2mL，加入联硼酸频那醇酯（bispinacolatodiboron237•Omg，0•9332mmol和乙酸钾183•lmg，1•866mmol。给该反应混合物脱气，充氮气（5x，然后加入PddppfCl2•CH2C1250.80mg，0.06221mmol，将该反应体系加热至90°C2小时。将该反应混合物冷却至环境温度，用DMF2mL稀释。加入乙酸[4-[5-3-氨基-6-溴-吡嗪-2-基-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基]酯（234mg，0.6221mmol、Na2C03933.0yL的2M水溶液，1.866mmol和PdPPh32CI243.67mg，0.06221mmol，将该反应体系在150°C在微波条件下加热30分钟。使该反应混合物分配在EtOAc5mL与水5mL之间，通过过滤除去任何沉淀。分离各层，用EtOAc3x5mL萃取水层，用MgSCk干燥合并的有机萃取物，过滤，真空浓缩。从EtOAcMeOH中研磨残余物，得到标题化合物，为棕色固体44.311^，15%;111匪1?40010^，015012.078,611，2.56t,2H,3.52t,2H,7.03d,2H,7.87brs,2H,8.02dd,4H,8.38d,2H,9.05s,lH和10•44s,1Hppm;MSES+467•2实施例50A:5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-胺化合物IA-270合成路线使用方法IV-B步骤1-2、然后使用方法IV-AW步骤1-2制备化合物IA-270。方法IV-AW步骤1:2-3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-羰基肼硫代甲酰胺将TBTU749•4mg，2•334mmol和Et3N157•5mg，216•9yL，1•556mmol加入到3-氨基-6-4_异丙基磺酰基苯基吡嗪_2_甲酸（500mg,1.556mmol和氨基硫脲（141.8mg,1.556mmol在DMFlOmL中的混悬液中。将该反应体系在环境温度搅拌lh。将该反应混合物加入到快速搅拌的水中，通过过滤分离得到的沉淀，得到产物，为土黄色固体（587mg，96%1H匪R400MHz,DMS0d1.18d,6H,3.40-3.56m,1H,7.64s,2H,7.79s,2H,7.88d,2H,8.56d,lH,9.03s,lH,9.41s,lH和10.75s，lHppm;MSES+395.2步骤2:5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-胺将EDC109.3mg，0.5704mmol加入到[[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-羰基]氨基]硫脲（150mg，0.3803mmol在DCE3.OOOmL中的搅拌混悬液中，将该反应混合物在回流状态下加热22h。真空除去溶剂，使残余物分配在EtOAc与水之间。用EtOAc3x10mL萃取水层，用MgS04干燥合并的有机萃取物，过滤，真空浓缩，得到小标题化合物，为黄色固体118mg,86%1HNMR400MHz,DMS0dl.l9d,6H,3.45dt,lH,7.65-7.80m,4H,7.95d，2H,8•26d,2H和8•89s,1Hppm;MSES+361•0实施例51:3-[5-[5-乙基氨基甲基-2-噻吩基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-胺化合物IA-83合成路线使用方法IV-C步骤1-2、然后使用方法IV-X步骤1-2、然后使用方法IV-AX步骤1-3制备化合物IA-83。方法IV-AX步骤1:N-[5-4-异丙基磺酰基苯基-3-[5-5-甲基-2-噻吩基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]亚氨基二碳酸二叔丁酯将5-4-异丙基磺酰基苯基-3-[5-5-甲基-2-噻吩基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺（600mg，1•359mmol加入至IjMeCN50mL中、然后添加B0C20889.8mg，936.6yL，4.077mmol和DMAP8.301mg，0.06795mmol。将得到的混合物在室温搅拌过夜。真空浓缩该反应混合物，得到固体，通过硅胶柱色谱法纯化，用50%EtOAc石油醚544.6mg，74%洗脱1HNMR400MHz，CDCl3d1.29d，6H，1.36s，9H，2.54s，3H，3.20m，lH，6.83m，lH，7.71m，lH,8.03m，2H,8.31m，2H和9.06s，lHppm步骤2:3-5-5-溴甲基噻吩-2-基-1，3，4-噁二唑-2-基-5-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基亚氨基二碳酸二叔丁酯向N-[5-4-异丙基磺酰基苯基-3-[5-5-甲基-2-噻吩基-1，3，4_噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]亚氨基二碳酸二叔丁酯（700mg，1.292mmol在乙酸乙酯（50mL中的溶液中加入NBS299•Omg，1•680mmo1和AIBN42•43mg，0•2584mmo1。将得到的混合物加热至回流2h。将该反应混合物冷却至室温，过滤，用水洗涤，用MgS04干燥有机层，真空浓缩，得到黄色固体，将其不经进一步纯化用于下一步。步骤3:3-[5-[5-乙基氨基甲基-2-噻吩基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基啦嗪_2_胺在室温向3-5-5-溴甲基噻吩-2-基-1，3，4-噁二唑-2-基-5-4-异丙基磺酰基）苯基吡嗪-2-基亚氨基二碳酸二叔丁酯（90mg，0.1450mmol在乙醇（2mL中的溶液中加入乙基胺7.250mL的2M乙醇溶液，14.50mmol。将得到的混合物在室温搅拌lh。真空浓缩该混合物，得到固体。将该固体再溶于CH2C12,浓缩至得到固体，以除去任何其余的甲醇。将该固体溶于CH2C123mL，加入TFA165.3mg，111.7yL，1.450mmol。将该混合物在室温搅拌2h，然后真空浓缩，将残余物通过制备型HPLC纯化[WatersSunfireC18，10虚，100A柱，梯度10%-95%B溶剂A:0•05%TFA的水溶液;溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。合并产物级分，冻干，得到产物，为淡黄色粉末63mg,73.5%;1HNMR400MHz，DMS0d1.20-1.25111，9H,3.0-3.1m,2H,3.42-3.46m,1H,4.5s,2H,7.5d,lH,7.95d,lH,8.01d,lH,8•38d,1H,9•0brs,2H和9•18s,1Hppm;MSES+485•4使用与上述对化合物IA-83所述类似的方法制备全部下列化合物。化合物IA-1405-4-异丙基磺酰基苯基-3-[5-[5-甲基氨基甲基-2-噻吩基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，DMS0d1.22d，6H，2.65s，3H,3.42-3.46m，lH，4.5s，2H，7.5d，lH，8.0d，lH，8.05d，lH，8.4d，lH，9.05brs，2H和9.1s,lHppm；MSES+471.3化合物IA-2265-4-异丙基磺酰基苯基-3-[5-[4-甲基氨基甲基-2-噻吩基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺1H匪R400MHz，Me0Dd1.4d，6H，2.8s，3H，4.4s，2H，3.3-3.4m，lH，8.0-8.1m，3H，8.12s，lH，8.35d，2H和9.0s，lHppm;MSES+471.3化合物IA-2363-[5-[5-[2，2-二氟乙基氨基）甲基]-2-噻吩基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，DMS0d1.25d，6H，3.4-3.6m,3H，4.55s，2H，6.2-6.5m，lH，7.5d，lH，7.8-8.1m，4H，8.45d，2H和9.1s，lHppm；MSES+521.3化合物IA-2483-[5-[5-[异丙基氨基）甲基]-2-噻吩基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4_异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-KlHNMR400MHz，DMS0dl.25m，6H，1.35d，6H，3.4-3.6m，2H，4.6s，2H，7.5d，lH，7.95-8.1m，4H，8.45d，2H，8.9-9.0brs，2H和9.1s,lHppm；MSES+499.4实施例52A:N-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3,4-噁二唑-2-基]乙酰胺化合物IA-177合成路线使用方法IV-C步骤1-2、然后使用方法IV-AY步骤1-2制备化合物IA-177。方法IV-AY步骤1:N_2-3-氨基_6_4-异丙基横酰基苯基R比嗪_2_幾基餅硫代甲酰基）乙酰胺将3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-甲酰肼lOOmg，0.2982mmol、异硫氰酸乙酰酯（30.16mg，26.20yL，0.2982mmol和干DCE2.OOOmL的混合物在环境温度搅拌2h，然后真空浓缩。将其不经进一步纯化直接用于下一步;MSES+437.20步骤2:N-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]乙酰胺将N-2-3-氨基_6_4-异丙基横酰基）苯基）R比嗪_2_幾基餅硫代甲酰基）乙酰胺47mg，0•1077_〇1溶于DMF2mL，加入EDC30•98mg，0•1616mmol。将该反应体系在环境温度搅拌45分钟，然后温至10TC1小时。将该反应混合物冷却至环境温度，然后缓慢加入到搅拌的水中。通过过滤分离得到的沉淀，得到小标题产物，为黄色固体31mg，68%;1HNMR400MHz,DMSOd1.18d,6H,2.20s,3H,3.41-3.49m,1H,7.81brs,2H,8.14d,2H,8.27d,2H，8.998，1珀和11.988，111?口111;]^伍5+403.2实施例53A:2-氨基-N-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]乙酰胺化合物IA-82合成路线使用方法IV-C步骤1-2、然后使用方法IV-AY步骤1-2、然后使用方法IV-AZ步骤1制备化合物IA-82。方法IV-AZ步骤1:2-氨基-N-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]乙酰胺将水合肼8•065mg，7•838yL，0•161lmmol加入到N-5-3-氨基-6-4-异丙基磺酰基）苯基）吡嗪-2-基）-1，3，4-噁二唑-2-基）-2-1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基）乙酰胺147mg，0.1611mmol在MeOH5mLCH2CI25mL中的搅拌混悬液中，将该反应混合物在环境温度搅拌2小时。再加入部分水合肼（16.13mg，15.68yL，0.3222mmol，将该反应体系再搅拌16小时。真空除去溶剂，将残余物通过制备型HPLC纯化[WatersSunfireC18,10處，100盖柱，梯度10%-95%B溶剂A:0.05%TFA的水溶液;溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。收集级分和，冷冻干燥，得到标题化合物，为黄色固体l〇mg，11%;1HNMR400.0MHz，DMSOd1.18d,6H,3.50-3.53m,lH,4.11s,1.4H,4.33s,0.6H,7.81s,2H,7.91d,2H,8.53d,2H,9.07s,lH,10.99s,0.7H和11.16s,0.3Hppm;MSES+418.2使用与上述对化合物IA-82所述类似的方法制备全部下列化合物。化合物IA-2192-氨基-N-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-甲基-丙酰胺111匪1?400.01抱，015011.181，611，1.218,611，3.43-3.53m,lH,7.80brs,2H,7.88d,2H,8.08s,lH,8.54d,2H,9.01s,lH,10.49brs，1H和10•62s,1Hppm;MSES+446•2化合物IA-2722-氨基-N-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]丙酰胺1H匪R400.0MHz，DMS0d1.19d，6H,1.30d，1.8H,1.39d,1.2H,3.46-3.53m,lH,4.34brs,0.6H,4.54brs,0.4H,7.82brs,2H,7.91d,2H,8.50-8.55m，2H,9.09s，lH,11.06brs，0.6H和11.17brs，0.4Hppm;MSES+432.2实施例54A:5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-N-3-哌啶基-1，3，4-噁二唑-2-胺化合物IA-199合成路线使用方法IV-C步骤1-2、然后使用方法IV-K步骤1、然后使用方法IV-AAA步骤1制备化合物IA-199。方法IV-AAA步骤1:5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-N-3-哌啶基-1，3，4-噁二唑-2-胺将01?£厶（173.6此，1.0111111〇1、3-氨基哌啶-1-甲酸甲酯（99.711^，0.50111111〇1和溴（三吡略烧_1_基鱗六氣磷酸盐340.6mg，0.73mmol加入到5-[3-氨基_6_4-异丙基横酰基苯基）吡嗪-2-基]-3H-1，3，4-噁二唑-2-酮（120mg，0•33mmol在DMF600yL和DMSO600yL中的混合物中。将得到的混合物在室温搅拌4.5h。用EtOAc5mL和饱和碳酸氢钠水溶液5mL稀释该反应混合物。用EtOAc3x5mL洗涤水层，用MgS〇4干燥合并的有机萃取物，过滤，真空浓缩。将残余物溶于甲醇（1.2mL和HC1332yL，1.Ommol，3M甲醇溶液），将得到的溶液在室温搅拌过夜。将该反应混合物蒸发至干，将固体与乙腈一起研磨，然后进一步通过反相制备型HPLC纯化[WatersSunfireC18，10虚，100A柱，梯度10%-95%B溶剂A:0•05%TFA的水溶液;溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。使产物级分通过碳酸氢盐柱，冻干，得到标题化合物，为黄色固体（29.6mg,20%;HMMR400.0MHz，DMS0d1.19d，6H,1.43-1.48m,2H,1.64-1.67m,lH,1.99-2.01m,lH,2.40-2.46m,2H,2.77-2.80m,1H,3.10-3.14m，lH，3.46-3.55m，2H，7.80brs，lH，7.95d，2H，8.23t，2H，8.27s，lH和8•89s，1Hppm;MSES+444•25使用上述对化合物IA-199所述类似的方法制备全部下列化合物。化合物IA-97N-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]丙-1,3-二胺1HMMR400.0MHz，DMS0dl.l8d，7H，1.67t，2H，2.64t，2H，3.00-3.01m,2H,3.46-3.50m,lH,6.75brs,lH,7.80brs,lH,7.95d,2H,8.26d,2H和8•89s,1Hppm;MSES+418•21化合物IA-1093-[5-4-氨基-1-哌啶基-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-胺1HNMR400.0MHz,DMS0d1.19d,6H,1.45-1.60111,2H,1.94s,2H，2.08s,lH,3.17-3.25m,4H,3.45t,2H,4.00s,2H,7.75brs,lH,7.93d,2H,8•32d,2H和8•93s,1Hppm;MSES+444•21化合物IA-1113-[5-3-氨基氮杂环丁烷-1-基-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-胺1HNMR400•0MHz，DMSOd1•18dd，6H，2•35brs，2H，2•95brs,2H,3.40-3.55m,lH,3.85-4.01m,2H,4.00-4.30m,2H,7.75brs,lH,7.94d,2H,8.27d,2H和8.91s，lHppm;MSES+416.2化合物IA-1383-[5-[4-氨基甲基-1-哌啶基]-1，3,4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-胺1HNMR400.0MHz，DMS0d1.16-1.19111，6H,1.20-1.40111，3H，1.50-1.95m,3H,2.08s,lH,2.54s,lH,2.85-3.35m,3H,3.40-3.50m,1H,3.95-4.10m，2H,7.75brs，lH，7.94d，2H,8.31d，2H和8.92s，lHppm;MSES+458.21化合物IA-1883-[5-3-氨基吡咯烷-1-基-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-胺1HNMR400.0MHz，DMS0d1.05d，6H,1.95-2.05m，lH,2.20-2.30m，lH，2.95t，3H,3.40-3.55m，2H，3.60-3.70m，lH，3.70-3.80m，2H，3.80-3.90m，1H，5•15s，1H，7•80d，2H，8•16d，2H和8•78s，1Hppm;MSES+430•27化合物IA-2273-[5-[3-氨基甲基-1-哌啶基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-胺MSES+458.23化合物IA-2063-[5-3-氨基-1-哌啶基-1，3,4_噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-胺1HNMR400.0MHz，DMS0d1.19d，6H,1.45-1.65m，lH，1.75-1.90m，2H,2.08s,lH,2.75-3.20m,5H,3.40-3.50m,lH,3.75-3.95m,2H,7.75s,2H,7•94d,2H,8•32d,2H和8•91s,1Hppm;MSES+444•21化合物IA-2395-4-异丙基磺酰基苯基-3-5-哌嗪-1-基-1，3,4-噁二唑-2-基）吡嗪-2-胺1H匪R400.0MHz，DMS0d1.18d，6H，2.67s，lH，2.98s，3H，3.10d，2H，3.40-3.50m，lH，3.57-3.60m，4H，7.75brs，lH，7.93d，2H，8.32d，2H和8.93s,lHppm；MSES+430.23化合物IA-3185-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-N-4-哌啶基-1，3，4-噁二唑-2-胺1H匪R400•OMHz，DMSOdl•18d，6H，1•35-1•45m，2H，1•95-2•00m，2H，2.95-3.00m，2H，3.40-3.55m，2H,7.95d，2H,8.25-8.35m，3H和8.90s，lHppm；MSES+444.2实施例55:5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-基]-N-吡咯烷-3-基-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺化合物IA-114合成路线使用方法IV-C步骤1-2、然后使用方法IV-AAB步骤1-3制备化合物IA-114。方法IV-AAB步骤1:2-2-3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-羰基肼基-2-氧代乙醇酸乙酯将3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-甲酰肼2g，5.963mmol和Et3N1.810g，2•493mL，17•89mmo1溶于THF128•OmL，在0°C通过滴加2-氯-2-氧代-乙酸乙酯（814•2mg，666.3yL，5.963mmo1处理。将该反应混合物缓慢温至室温，搅拌1.5h。过滤该反应混合物，用THF洗涤灰色固体。将滤液蒸发至干，与乙腈一起共沸。然后将残余物与乙腈一起研磨，得到产物，为黄色固体（1.52g，58%;1HNMR400MHZ，DMS0d1.19m，6H,1.32m，3H,3.34m，lH，4.32m，2H，7.88m，2H，8.56m，2H，9.07s，lH,10.95s，lH和11.05s，lHppm；MSES+436.32步骤2:5-3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基-1，3，4-噁二唑-2-甲酸乙酯向搅拌的2-2-3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-羰基肼基-2-氧代乙酸乙酯（1•1894g，2•731mmol在CH2CI223•78mL中的溶液中加入三乙胺（552•7mg，761•3yL，5.462mmol、然后加入4-甲基苯磺酰氯（520.7mg，2.731mmol，将得到的溶液在室温搅拌3h。用CH2CI2稀释该反应混合物，用水（lx20mL、饱和碳酸氢钠水溶液（lx20mL和盐水（lx20mL洗涤。用MgS04干燥有机萃取物，过滤，真空浓缩。将残余物与乙腈一起研磨，得到产物，为黄色固体（1.03g,90%;1HNMR400MHz，DMSOd1.37m，6H,1.54m，3H,3.25m,1H,4•64m,2H,8•00m,2H,8•20m,2H和8•83s,1Hppm;MSES+418•19步骤3:5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-N-吡咯烷-3-基-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺向5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-基]-1，3，4_噁二唑-2-甲酸乙酯100mg，0.34mmol在乙醇（2mL中的混悬液中加入3-氨基吡略烧-1-甲酸甲酯（49.lmg,0.26mmol，将得到的混合物在回流状态下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干。将残余物溶于CH2C122.0mL，加入TFA400yL，将该反应混合物在室温搅拌过夜。使该反应混合物通过碳酸氢盐柱，真空浓缩滤液。将残余物通过TsOH柱，用2M氨的甲醇溶液5mL洗脱产物。从乙腈中研磨固体，得到产物，为黄色固体（44.94mg，41%;1HNMR400.0MHz,DMS0dl.l9d,6H,1.75s,lH,2.00d,lH,2.73-2.78m,2H,2.94s,lH,2.95dd,lH,3.47t,lH,4.40brs,lH,7.85brs,2H,7.98d,2H,8.32-8.34m,2H,9•09s,1H和9•46d,1Hppm;MSES+458•22使用上述对化合物IA-114所述类似的方法制备全部下列化合物。化合物IA-79[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂环庚烷-卜基）甲酮;MSES+472•3化合物IA-81N-2-氨基环己基-5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3,4-噁二唑-2-甲酰胺111匪1?4〇〇.〇1抱，〇15〇11.191，611，1.21-1.3〇0^8，111，1.4〇-1.50m,lH,1.65-1.75m,2H,1.80-1.95m,2H,2.75brs,2H,3.45-3.50m,3H,3.65brs，lH,7.95s，2H,8.45s，2H,9.10s，lH和9.30brs，lHppm;MSES+486.35化合物IA-98[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3_氨基-1-哌啶基）甲酮1HNMR400.0MHz，DMS0d1.19d，6H，1.34-1.38m，lH，1.48-1.51m，lH,1.76-1.92m，3H,2.67-2.81m，2H,3.17-3.29m，2H,3.50-3.99m，1H,4.09-4.10m,0.5H,4.12-4.23m,0.5H,4.24-4.30m,1H,7.85brs,1H,7.98d,2H,8•32dd,2H和9•09s,1Hppm;MSES+472•28化合物IA-1135-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1,3,4-噁二唑-2-甲酸丁酯1HNMR400.0MHz,DMS0d0.97t，3H,1.19d,6H,1.46d,2H,1.75-1.78m,2H,2.08s，lH，3.47-3.55m，lH，4.46t，2H，7.75brs，lH，7.99d，2H,8.31d，2H和9•10s，1Hppm;MSES+446•22化合物IA-1203-氨基氮杂环丁烷-1-基-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]甲酮1HNMR400.0MHz，DMS0d1.18-1.20m，6H，2.50brs，lH，2.55s，lH，3.05brs，2H,3.45-3.52m，lH，3.76-3.80m，lH,3.82-3.87m,1H，4.22-4.26m，lH，4.3卜4.36m，lH，4.76-4.79m，lH，7.98d，2H，8.32d，2H和9•09s，1Hppm;MSES+444•28化合物IA-133[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氨基吡咯烷-1-基）甲酮1HNMR400.0MHz，DMS0d1.19d，6H,1.65-1.80m，lH，1.95-2.10m，lH,3.45-3.50m，2H,3.55-3.75m，3H,3.95-4.10m，lH，7.75brs，1H，7•98d，2H，8•32d，2H和9•09s，1Hppm;MSES+458•37化合物IA-2555-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-N-3-哌啶基甲基-1，3,4-噁二唑-2-甲酰胺111匪1?400.01抱，015011.05-1.10111，111，1.191，611，1.25-1.35m，lH,1.55-1.59m，lH,1.73-1.75m，lH，2.19-2.22m，lH,2.33-2.40m，lH，2.80-2.82m,lH,2.91-2.94m,1H,3.18s,lH,3.18-3.21m,2H,3.47-3.50m,1H,7.85brs，lH,7.98d，2H,8.33d，2H,9.09s，lH和9.44-9.47m，lHppm;MSES+486.29实施例56A:2S-N-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶-2-甲酰胺化合物IA-211合成路线使用万云1V-U步骤1、然庙使用万沄1V-AY步骤1、然庙使用万沄1V-AAU步骤1制爸化合物IA-211。方法IV-AAC步骤1:2S-N-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶-2-甲酰胺将PdC湿degussa50mg，）加入到⑶-2-5-3-氨基-6-4-异丙基磺酰基）苯基）P比嗪-2-基）-1，3,4_噁二唑-2-基氨基甲酰基）哌啶-1-甲酸苄酯（251mg，0.25mmol在MeOH5mLEtOAc5mL中的搅拌溶液中，将该反应混合物置于H2气氛中。将该反应体系在环境温度搅拌17小时。一旦反应进行完成，则通过过滤除去Pd，真空除去溶剂。将该物质通过制备型HPLC纯化[WatersSunfireC18，10虚，100A柱，梯度10%-95%B溶剂A:0•05%TFA的水溶液;溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。收集级分和，冷冻干燥，得到产物，为黄色固体（56.4mg,39%;1HNMR400.0MHz，DMS0d1.19d，6H,1.38-1.49m，2H,1.51-1.61m,lH,1.80-1.83m,lH,1.89-1.92m,1H,2.09-2.11m,lH,3.01brs,2H,3.19-3.23m,lH,3.47-3.51m,lH,4.13d,lH,4.31brs,lH,7.81s,2H,7.91d,2H,8•52d,2H,9•06s,1H和11•04brs,1Hppm;MSES+472•3[0002]使用上述对化合物IA-211所述类似的方法制备全部下列化合物。化合物IA-1601R，4S，6S-N-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酰胺1HNMR400.0MHz，DMS0d1•18d，6H,1.34-1.45m，2H,1.55-1.76m，4H，2.68brd，lH,3.44-3.52m，lH，3.64s，0.6H,3.76s,0.4H,4.25s,0.6H,4.33s,0.4H,7.88d,1.2H,7.90brs,2H,7.92d，0.8H,8.31d，0.8H,8.53d，1.2H,9.00d，lH,10.43s，0.4H和10.86s，0.6Hppm；MSES+484.3化合物IA-2172S-N-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡咯烷-2-甲酰胺111匪1?400.01泡，015011.181，611，1.67-1.72111，111，2.04-2.21m,2H,3.00brs,2H,3.35-3.41m,lH,3.45-3.59m,3H,4.28-4.34m,1H，7.82brs，2H，7.88-7.92m，2H，8.44-8.53m，2H，9.00-9.012xs，lH和10.87s,lHppm；MSES+458.3实施例57A:5-4-异丙基磺酰基苯基-3-[3-[4-甲基氨基甲基苯基]异噁唑-5-基]吡嗪-2-胺化合物IIA-7合成路线使用方法IV-F步骤1-2、然后使用方法IV-AAD步骤1-4制备化合物IIA-7。方法IV-AAD步骤1:N-3-乙炔基-5-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯将N-[5-溴-3-2-三甲基甲硅烷基乙炔基吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯（3g,6•377mmol和（4-异丙基磺酰基苯基）硼酸（1•491g,6•536mmol溶于MeCN60.0OmL，然后用水（12.OOmL和K3P〇42.706g，12.75mmol处理，然后脱气充氮气（x5个循环）。用Pd[PtBu3]2162.9mg，0.3188mmol处理，再充Vac氮x5。将得到的混合物在室温搅拌lh。在4°C将该反应混合物快速倾入乙酸乙酯500mL、水90mL和1%偏亚硫酸氢钠的混合物，充分振摇，分离各层，用MgS04干燥有机级分，过滤，用3-巯基丙基乙基硫二氧化硅0.8mm〇lglg处理滤液，使其预先吸附在硅胶上，然后通过硅胶柱色谱法纯化，用30-40%EtOAc石油醚洗脱。合并产物级分，真空浓缩，得到产物，为黄色棕色粘性油状物。与石油醚一起研磨，加入一些乙醚和少量二氯甲烷。在室温保持静置30min，形成淡黄色结晶，通过过滤分离，得到产物，为淡黄色固体（1.95g，61%;1HNMR400MHz，DMS0d1.20m，6H,1.39s，18H,3.50m，lH,5.01s，lH,8.03m，2H,8.46m，2H和9.37s，lHppm。步骤2:N-[5-4-异丙基磺酰基）苯基）-3-3-4-甲基）苯基异噁唑-5-基）吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯在室温在lOmin内向N-叔丁氧羰基-N-[3-乙炔基-5-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯6.8g,13.56mmol和N-羟基-4-甲基-亚氨苄基氯2.706g,13.56mmol在THF141.6mL中的溶液中滴加TEA1.646g，2.267mL，16.27mmol。将该混合物在室温搅拌过夜，然后在60°C搅拌2h。减压浓缩该反应混合物，溶于CH2C1230mL，用盐水（lx50mL和NaHC03水溶液（lx50mL洗涤。用MgS〇4干燥有机萃取物，然后轻倒在硅胶柱300ml上。用20%Et0Ac石油醚洗脱，得到产物（7.1g，82%;1HNMR400Mhz，DMS0d1.21m，6H,1.33s,18H,3.34s,3H,3.55m,lH,7.39m,2H,7.92m,2H,8.01s,lH,8.07m,2H,8.66m,2H^P9.51s，lHppm步骤3:N-[5-4-异丙基磺酰基苯基-3-3-4-溴甲基苯基异噁唑-5-基吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯将N-叔丁氧羰基-N-[5-4-异丙基磺酰基苯基-3-[3-对-甲苯基异噁唑-5-基]吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯（lg，1.575mmol溶于乙酸乙酯（10mL，加入NBS364.5mg，2.048mmol和AIBN25.86mg，0.1575mmol。将得到的混合物加热至75°C，置于亮灯下lh。此后，真空浓缩该反应混合物，得到油状物，将其不经进一步纯化直接用于下一步。步骤4:5-4-异丙基磺酰基苯基-3-[3-[4-甲基氨基甲基苯基]异噁唑-5-基]吡嗪-2_胺将N-[3-[3-[4-溴甲基苯基]异噁唑-5-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯（60mg，0.08408mmol加入到甲胺在乙醇（3mL中的乙醇溶液791.3mg，8.408mmol中。将该反应混合物在室温搅拌lh，然后真空除去溶剂，得到油状物。将该油状物再溶于CH2C1210ml，浓缩至得到油状物，以除去任何过量的胺。将该油状物溶于CH2C125mL，加入TFA479.4mg，323.9yL，4.204mmol。将该混合物在室温搅拌lh，真空浓缩该反应混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化[WatersSunfireC18,lOyMJOOl柱，梯度10%-95溶剂A:0.05%TFA的水溶液;溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。使产物级分通过碳酸氢盐柱，冻干，得到标题化合物，为黄色固体（13.6g，28%收率）；1HNMR400MHz,DMS0d1.22d,6H,2.6-2.65m,3H,3.5-3.6m,1H,4.2-4.25m,2H,7.2-73brs,2H,7.65d,2H,7.82s,lH,7.85d,2H,8.1d,2H,8.4d,2H,8.85brs,2H和8•92s,1Hppm;MSES+464•4使用与上述对化合物IIA-7所述类似的方法制备全部下列化合物。化合物IIA-42-2-4-5-3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基异噁唑-3-基苄基氨基）乙氧基）乙醇111匪1?4001抱，015011.221，611，3.2-3.25111，2扣，3.5-3.6m,2H,3.6-3.63m,2H,3.5-3.8m,2H,4.3-4.35m,2H,4.75brs,lH,7.2-73br3,2扣，7.651，2扣，7.828，1扣，7.951，2扣，8.11，2扣，8.41，2扣和8.9-9.05111，3扣ppm；MSES+538.4化合物IIA-53-[3-[4-氨基甲基苯基]异噁唑-5-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，DMS0d1.22d，6H，3.5-3.6m，lH，4.2-4.25m，2H，7.2-73brs，2H，7.65d，2H，7.82s，lH，7.95d，2H，8.1d，2H，8.4d，2H，8.2brs，2H和8.97s,lHppm；MSES+450.4化合物IIA-65-4-异丙基磺酰基苯基-3-3-4-丙基氨基）甲基苯基异噁唑-5-基）吡嗪-2-胺1HNMR400MHz,DMS0d0.95t，3H,1.22d,6H,1.6-1.7m,2H,2.9-3.0m,2H,3.5-3.6m,lH,4.2-4.25m,2H,7.2-73brs,2H,7.65d,2H,7.82s,1H,7.95d,2H,8.1d,2H,8.4d,2H,8.8brs,2H和8.97s，lHppm;MSES+492.4化合物IIA-83-[3-[4-[异丙基氨基）甲基]苯基]异噁唑-5-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，DMSOdl.2d，6H,1.3d，6H,3.5-3.6111，1H,4.2-4.25m,2H,7.2-73brs,2H,7.65d,2H,7.82s,lH,7.95d,2H,8.1d,2H,8.4d,2H,8•7brs,2H和8•95s,1Hppm;MSES+492•4化合物IIA-92-4-5-3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-基异噁唑-3-基）苄基氨基）乙醇1HNMR400MHz,DMS0dl.22d，6H,3.0-3.1m,2H,3.5-3.6m，lH,3.65-3.7m,2H,4.2-4.25m,2H,5.3brs,lH,7.2-73brs,2H,7.65d,2H,7.82s,1H,7.95d,2H,8.1d,2H,8.4d,2H,8.8brs,2H和8.87s，lHppm;MSES+494.3化合物IIA-103-[3-[4-乙基氨基甲基苯基]异噁唑-5-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-胺1HNMR400MHz，DMS0dl.22d，6H，1.25t，3H，3.0-3.1m，2H，3.5-3.6m,lH,4.2-4.25m,2H,7.2-73brs,2H,7.65d,2H,7.82s,lH,7.95d,2H,8.1d,2H,8.4d,2H,8.8brs,2H和8.97s，lHppm;MSES+478.4化合物IIA-111-4-5-3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-基异噁唑-3-基苄基氨基）丙-2-醇1HNMR400MHz，DMSOd1.05d，3H，1.22d，6H，3.0-3.1m，2H，2.65-2.7m，1H，2.8-2.85m，lH，3.5-3.6m，lH，3.8-3.85m，lH，4.2-4.25m，2H，5.3-5.33m,lH,7.2brs,2H,7.65d,2H,7.82s,lH,7.85d,2H,8.02d,2H,8.35d，2H,8.8brs,2H和8.87s，lHppm;MSES+508.4实施例58A:5-4-异丙基磺酰基苯基-3-[5-[4-[1-甲基氨基）乙基]苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺化合物IA-212合成路线使用方法IV-C步骤1-2、然后使用方法IV-R步骤1、然后使用方法IV-AAE步骤1制备化合物IA-212。方法IV-AAE步骤1:5-4-异丙基磺酰基苯基-3-[5-[4-[1-甲基氨基）乙基]苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺将1-[4-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4_噁二唑-2-基]苯基]乙酬（130mg，0•2805mmol、盐酸甲胺（37•88mg，0•5610mmol，TiOiPr4159•4mg，165•5yL,0•5610mmol和三乙胺（56•77mg，78•20yL,0•5610mmol的混合物在室温在乙醇2mL中在氮气气氛中搅拌过夜。用硼氢化钠（15.92mg，16.85yL，0.4208mmol处理该反应混合物，在室温搅拌1个周末，然后用氨水（lmL浓的4mL水溶液猝灭。用二氯甲烷萃取该混合物，用MgS〇4干燥有机萃取物，真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化[WatersSunfireCl8，10福，100A柱，梯度10%-95%B溶剂A:0.05%TFA的水溶液;溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。使产物级分通过碳酸氢盐柱，真空浓缩。将固体与乙腈一起研磨，得到产物，为淡黄色固体（27.Omg,22%;1HNMR400MHz，DMS0d1.20d，6H,1.28d，3H，4.48111，1H，3•69q，1H，7•72d，2H，7•97d，2H，7•98vbrs，2H，8•12d，2H和9•07s，1Hppm；MSES+479.3实施例59A:5-4-异丙基磺酰基苯基-3-[5-[2-甲基-4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺化合物IA-166合成路线使用方法IV-B步骤1-4、然后使用方法IV-AAF步骤1制备化合物IA-166。方法IV-AAF步骤1:5-4-异丙基磺酰基苯基-3-[5-[2-甲基-4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺向N-[[4-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-甲基-苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯（120mg，0.2074mmol在CH2CI210mL中的溶液中加入TFA709•5mg，479•4yL，6•222mmo1，将得到的溶液在室温搅拌lh。真空浓缩该反应混合物，再溶于CH2CI220ml，浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化[WatersSunfireC18，10福，1_A柱，梯度10%-95%B溶剂A:0•05%TFA的水溶液;溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。合并产物级分，冻干，得到产物，为黄色固体48.0mg，39%;1H匪R400MHz，DMS0d1.2d,6H,2.6s,3H,2.75s,3H,3.4-3.5m,1H,4.25s,2H,7.7d,1H,7.72s，lH，8.0-8.1m，3H，8.2d，lH，8.4d，2H，8.8brs，2H和9.2s，lHppm;MSES+479.4实施例60A:5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-甲酸化合物IA-128合成路线使用方法IV-C步骤1-2、然后使用方法IV-AAB步骤1-2、然后使用方法IV-AAG步骤1制备化合物IA-128。方法IV-AAG步骤1:5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-甲酸将5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-基]-1，3，4_噁二唑-2-甲酸乙酯50mg，0•1198mmol在NaOH59•90yL，1M，0•05990mmo1中的溶液在室温搅拌lh。加入水0.5mL，将该反应混合物在室温搅拌5min，然后过滤。真空干燥得到的黄色固体，得到产物30.93mg,62%；1HNMR400MHz,DMSOd1.19d,6H,3.40-3.49m,1H,7.90brs,2H,7•96d,2H,8•32d,2H和9•00s,1Hppm;MSES+390•13实施例61A:3-5-乙炔基-1,3,4-噁二唑-2-基-5-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-胺化合物IA-258合成路线使用方法IV-C步骤1-2、然后使用方法IV-AAH步骤1制备化合物IA-258。方法IV-AAH步骤1:3-5-乙炔基-1，3，4-噁二唑-2-基-5-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-胺在室温将二溴三苯基磷烷（1.208g，2.862mmol加入到3-三甲基甲硅烷基丙-2-炔酸84•8mg，0•60mmol和3-氨基-6-4-异丙基磺酰基）苯基）吡嗪-2-甲酰肼（200mg，0.6Ommo1在乙腈（3.00OmL中的混悬液中，将得到的溶液搅拌3Omin。然后加入DITOA385.4mg，519.4yL，2.982mmol，沉淀快速形成。将得到的混合物在室温搅拌lh，然后过滤。真空浓缩该反应混合物，将残余物溶于甲醇5mL，加入碳酸钾（131.9mg，0.9541mmol，将得到的溶液在室温搅拌过夜。用乙酸乙酯5mL和水5mL稀释该反应混合物，分离各层。再乙酸乙酯（2x5mL用萃取水层，用MgSCk干燥，真空浓缩。将该物质通过制备型HPLC纯化[WatersSunfireC18，lOyM,100人柱，梯度10%-95溶剂A:0•05%TFA的水溶液;溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。冷冻干燥产物级分，得到产物，为黄色固体56.lmg，27%收率）；1H匪R400MHz，DMS0d1.18m，6H，3.44m，lH，5.48s，lH，7.96m，2H，8.32m，2H和9•08s，1Hppm;MSES+370•14实施例62A:2-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]乙酸化合物IA-78合成路线使用方法IV-C步骤1-2、然后使用方法IV-X步骤1-2、然后使用方法IV-AAI步骤1制备化合物IA-78。方法IV-AAI步骤1:2-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]乙酸将TFA500yL，6.490mmol加入到乙酸2-5-3-氨基-6-4-异丙基磺酰基）苯基）吡嗪-2-基-1，3，4-噁二唑-2-基酯45mg，0.083mmol在CH2CI25mL中的搅拌溶液中，将该反应体系在环境温度搅拌18h。真空除去溶剂，将残余物与CH2C122x5mL和乙醚2x5mL一起共沸，将该物质通过制备型HPLC纯化[WatersSunfire：18，10_，100,4柱，梯度10%-95%B溶剂A:0•05%TFA的水溶液;溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。收集级分，冷冻干燥，得到标题化合物，为黄色固体（16.7mg，49%;1HNMR400MHz，DMS0d1.19d，6H，3.45m，lH，4.27s，2H，7.85brs，2H，7.96d，2H，8.30d，2H，9.04s，lH和13•30s，1Hppm;MSES+404•2实施例63A:5-4-异丙基磺酰基苯基-3-[5-[2-甲氧基-4-甲基氨基甲基苯基]-1，3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺化合物以-171合成路线使用方法IV-B步骤1-4、然后使用方法IV-AAJ步骤1-3制备化合物IA-171。方法IV-AAJ步骤1:5-4-异丙基磺酰基苯基-3-5-2-甲氧基-4-甲基苯基-1，3，4_噁二唑-2-基吡嗪-2-基亚氨基二碳酸二叔丁酯将二碳酸二叔丁酯（703•2mg，740•2yL，3•222mmol和DMAP7•872mg，0•06444mmol加入到5-4-异丙基磺酰基苯基）-3-[5-2-甲氧基-4-甲基-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺300mg，0.6444mmol在乙腈（10mL和THF10mL混合物中的混悬液中。将该反应混合物在室温搅拌2h，然后在50°C加热2h。将该反应混合物冷却至室温，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用20%乙醚石油醚洗脱。合并产物级分，真空浓缩，得到产物253mg,59%；MSES+666.31步骤2:5-4-异丙基磺酰基苯基-3-5-2-甲氧基-4-甲基氨基甲基苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-基亚氨基二碳酸二叔丁酯将NBS120•3mg，0•6760mmol和AIBN17•08mg，0•1040mmol加入到N-叔丁氧羰基-N-[5-4-异丙基磺酰基苯基-3-[5-2-甲氧基-4-甲基-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯（346.2mg，0.5200mmol在乙酸乙酯40mL中的溶液中。将得到的混合物加热至回流2h，同时置于在亮灯下。将该反应混合物冷却至室温，在室温直接加入到甲胺的乙醇溶液2.447g，26.OOmmol中。将该反应混合物在室温搅拌30min，然后真空浓缩，得到油状物。将该油状物再溶于CH2C1250ml，真空浓缩，以除去任何过量的胺。通过硅胶柱色谱法纯化产物，用5%MeOHCH2Cl2洗脱。合并产物级分，真空浓缩，得到产物，为黄色油状物148mg,41%步骤3:5-4-异丙基磺酰基苯基-3-[5-[2-甲氧基-4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺将TFA393.7mg，266.OyL，3.453mmol加入到N-叔丁氧羰基-N-[5-4-异丙基磺酰基苯基-3-[5-[2-甲氧基-4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯80mg，0.1151mmolCH2CI210mL的溶液中。将得到的混合物在室温搅拌lh，然后真空浓缩，得到油状物。将该油状物再溶于CH2C1210ml，蒸发至干。将残余物通过制备型HPLC纯化[WatersSunfireC18，10處，100A柱，梯度10%-95溶剂A:0•05%TFA的水溶液；溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。收集级分，冷冻干燥，得到标题化合物，为黄色固体27.1mg,39%；1HNMR400MHz,DMSOd1.3d,6H,2.65-2.7m,3H,3.4-3.5m,1H,4.0s,3H,4.25-4.3m,2H,7.25d,1H,7.5s,1H,8.0d,2H,8.1d,1H,8.38d,2H,8•92brs,2H和9•1s,1Hppm;MSES+495•3实施例64A:5-2-氟-4-异丙基磺酰基-苯基-3-[5-[4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺化合物IA-292合成路线化合物IA-29.2:使用方法IV-AAK步骤1-5制备化合物IA-292。方法IV-AAK步骤1:4-2-3-氨基-6-溴吡嗪-2-羰基肼羰基苄基（甲基氨基甲酸叔丁酯向N-[[4-肼羰基）苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯（lg，3.580mmol在DMF7•769mL和2-氨基-5-溴-吡啶-3-甲酸（776•9mg，3•580mmol中的溶液中加入三乙胺724•5mg，997•9yL，7•160_〇1、然后加入TBTU1•724g，5•370_〇1。将得到的混合物在室温搅拌48h。用乙酸乙酯20mL和水20mL稀释该反应混合物，分离各层。再用乙酸乙酯（2x20mL萃取水层，用饱和碳酸氢钠水溶液（lx20mL、盐水（lx20mL洗涤合并的有机萃取物，用MgSCk干燥，真空浓缩。将残余物与CH2C12-起研磨，得到产物，为白色固体（1.71g，58%收率）；1HNMR400.0MHz,DMSOd1.39-1.45111，9H,2.80s，3H,4.45s，2H,4.45s，2H，7.28s，2H，7.35d，2H，7.90d，2H，8.20d，2H，8.24d，lH，10.50s，lH和10.54s,1Hppm；MSES+480.16步骤2:4-5-3-氨基-6-溴吡嗪-2-基-1，3，4-噁二唑-2-基）甲基苄基（甲基氨基甲酸叔丁酯在0°C向N-[[4-[[2-氨基-5-溴-吡啶-3-羰基氨基]氨基甲酰基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯（992.3mg，2.074mmol在干MeCN14.88mL中的溶液中加入DITOA804•2mg，1•084mL，6•222mmo1、然后逐步加入二溴（三苯基）磷烷（1•185g，2•696mmol，将得到的混合物在〇°C搅拌lh，然后在室温搅拌过夜。将该反应混合物蒸发至干，然后通过使用ISCO柱comapnion系统40g柱，0-20%Et0Ac石油醚的柱色谱法纯化。合并产物级分，真空浓缩，得到产物，为白色固体681•6mg，63%收率）；1HNMR400•0MHZ，DMSOdl•39-1•46d，9H，4.48d，2H，7.46d，2H，8.22d，2H，8.32d，1H和8.49d，1Hppm;MSES+462.12步骤3:N-[[4-[5-[3-[双叔丁氧羰基氨基]-6-溴-吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯在室温将二碳酸二叔丁酯（1•306g，1•375mL，5•984mmol加入到N-[[4-[5-3-氨基-6-溴-吡嗪-2-基）-1，3,4_噁二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯（885mg，1.496mmol和DMAP18.28mg，0.1496mmol在无水THF20mL中的溶液中。将该反应体系在室温搅拌18h。再加入DIPEA580•Omg，781•7此，4•488mmol和二碳酸二叔丁酯（1•306g，1.375mL，5.984mmol加入，将该反应体系在室温再搅拌2h。将CH2C1210mL加入以辅助溶解，将该反应体系在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，通过柱色谱法纯化残余物（ISC0Companion，40g柱，用0-50%Et0Ac石油醚洗脱，载入CH2CI2，得到产物黄白色固体810mg,82%收率）；1HNMR400.0MHz,DMS0d1.26s,18H,1.37-1.45m,9H,2.85brs,3H，4.49s，2H,7.50d，2H,8.15d，2H和8.95d，2Hppm步骤4:4-5-3-双叔丁氧羰基氨基-6-2-氟-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基-1，3，4-噁二唑-2-基苄基（甲基氨基甲酸叔丁酯将N-[[4-[5-[3-[双叔丁氧羰基氨基]-6-溴-吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯（100mg，0.1512mmol溶于DMFlmL，加入2-2-氟-4-异丙基磺酰基-苯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷74.44mg，0.2268mmol和PdPPh32C126•254mg，0•01512mmo1。加入Na2C03226•8yL，2M，0•4536mmo1，将该反应体系在80°C、在氮气气氛中在密封试管内加热lh。使该反应混合物分配在EtOAc5mL与水5mL之间，用EtOAc2x5mL萃取水层。用水3x5mL、盐水2x5mL洗涤合并的有机萃取物，用MgS〇4干燥，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化残余物（ISCOCompanion，24g柱，用0-50%EtOAc石油醚洗脱，载入CH2C12，得到产物，为黄白色固体，无需进一步纯化使用114.4mg，96%收率）步骤5:5-2-氟-4-异丙基磺酰基-苯基-3-[5-[4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺将TFAlmL，12•98mmo1加入到4-5-3-双叔丁氧羰基氨基-6-2-氟-4-异丙基磺酰基）苯基）吡嗪-2-基）-1，3,4_噁二唑-2-基）苄基（甲基）氨基甲酸叔丁酯（114mg，0.1456mmol在CH2C125mL中的溶液中。将该反应体系在室温搅拌2h。真空除去溶剂，将残余物与CH2CI2x2和乙醚x2-起共沸。将该物质通过制备型HPLC纯化[WatersSunfireCl8，10福，1關A柱，梯度10%-95%B溶剂A:0•05%TFA的水溶液;溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。收集产物级分，通过碳酸氢钠柱，冷冻干燥，得到标题化合物，为黄色固体43.511^，62%收率）；111匪1?400.冊1^，015011.231，6扣，2.298,3扣，3.58111，1扣，3.76s，2H，7.60d，2H，7.88d，2H，8.00brs，2H，8.10d，2H，8.32t，lH和8.80s,lHppm；MSES+483.3使用与上述对化合物IA-292所述类似的方法制备全部下列化合物。另外，还可以使用与方法AAK类似的方法制备全部下列化合物P1-P72、P146和P149。化合物IA-2905-[4-异丙基磺酰基-3-三氟甲氧基苯基]-3-[5-[4-甲基氨基甲基）苯基]-1，3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺111匪1?400.010^，015011.241，6扣，2.618，3H,3.53sept,1H,4.24s,2H,7.76d,2H,8.08d,lH,8.19d,2H,8.35s,lH,8.41dd，1H和9•17s，1Hppm;MSES+549•2化合物IA-2935-4-异丙基磺酰基-2-甲基-苯基-3-[5-[4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺1H匪R400•OMHz，DMSOd1•22d，6H，2•28s，3H，2•58s，3H，3.48d，lH，3.74s，2H，7.58d，2H，7.81-7.85m，4H，8.05d，J=8.2Hz，2H和8•60s，1Hppm;MSES+479•3化合物IA-2945-4-环戊基磺酰基苯基-3-5-4-甲基氨基）甲基苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺化合物IA-2955-[5-氨基-6-[5-[4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-2-异丙基磺酰基-苄腈1HNMR400.0MHz，DMS0d1.28d，6H，2.30s，3H,3.63m，lH，3.77s，2H，7.62d，2H，8.13d，2H，8.22d，lH，8.71dd，lH，8.87s，lH和9.19s,lHppm；MSES+490.3化合物IA-2983-5-4-甲基氨基）甲基苯基-1，3，4-噁二唑-2-基-5-4-1-甲基P比略烧-3-基横酰基苯基啦嗪_2_胺化合物IA-3005-5-异丙基磺酰基-2-吡啶基-3-[5-[4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺1HNMR400.0MHz，DMS0d1.23d，6H，2.64s，3H，3.59m,1H,4.29s,2H,7.77d,2H,8.28d,2H,8.37-8.39m,1H,8.56d,1H,8.87brs,2H,9•05s,1H和9•30s,1Hppm;MSES+466•2化合物IA-3035-6-异丙基磺酰基-3-吡啶基-3-[5-[4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺1HNMR400.0MHz，DMS0d1.24d，6H,2.31s，3H，3.76m,1H,3.78s,2H,7.62d,2H,7.91brs,2H,8.14-8.20m,3H,8.81dd,lH,9.15s,1H和9•54d,1Hppm;MSES+466•2化合物IA-3055-3-氯-4-异丙基磺酰基-苯基-3-[5-[4-甲基氨基甲基苯基]-1，3.4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺111匪1?400.01抱，015011.241，611，2.308,311，3.778，2H，3.79m，lH，7.62d，2H，8.11-8.14m，3H，8.38dd，lH，8.44d，lH和9.12s，lHppm；MSES+499.3化合物IA-3125-4-异丙基磺酰基-3-甲基-苯基-3-[5-[4-甲基氨基甲基苯基]_1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺1H匪R400•0MHz，DMSOd1•20d，6H，2•33s，3H，2•74s，3H，3.50m，lH，3.82s，2H，7.64d，2H,7.96-7.98m，lH，8.14d，2H,8.20-8.23m，2H和9•06s，1Hppm;MSES+479•3化合物IA-3145-3-氟-4-异丙基磺酰基-苯基-3-[5-[4-甲基氨基甲基苯基]-1，3.4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺111匪1?400.01抱，015011.251，611，2.308,311，3.768，1H，3.77s，2H，7.62d，2H，7.93-7.97m，lH，8.13d，2H，8.24s，lH，8.24dd，lH和9•10s，1Hppm;MSES+483•2化合物IA-3165-2-氯-4-异丙基磺酰基-苯基-3-[5-[4-甲基氨基甲基苯基]-1，3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺111匪1?400.01抱，015011.241，611，2.288,311，3.63七，1H，3.74s，2H，7.58d，2H，7.99-8.07m，5H和8.71s，lHppm;MSES+499.2化合物IA-3225-[2-二氟甲基-4-异丙基磺酰基-苯基]-3-[5-[4-甲基氨基甲基）苯基]-1，3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺111匪1?400.010^，015011.231，6扣，2.288，3H,3.55-3.65m,lH,3.75s,2H,7.59-7.62m,3H,8.06d,2H,8.16s,2H,8.20s,1H和8•80s,1Hppm;MSES+515•3化合物IA-3265-3-乙基-4-异丙基磺酰基-苯基-3-[5-[4-甲基氨基甲基苯基]_1，3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺1H匪R400•0MHz,DMSOd1•21d,6H,1•34t,3H,2•68t,3H,3.09m,2H,3.45m,lH,4.29s,2H,7.77d,2H,7.97d,lH,8.21-8.27m,4H,8.88s,2H和9.11s，lHppm;MSES+493.3化合物IA-3312-[5-氨基-6-[5-[4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-5-异丙基磺酰基-苄腈1HNMR400.0MHz，DMS0d1.23d，6H，2.29s，3H,3.66s，lH，3.75s，2H，7.60d，2H，8.13d，2H，8.24m，lH,8.38-8.42m，2H和9.00s,lHppm；MSES+490.1实施例65A:5-4-异丙基磺酰基苯基）-3-[3-[2-甲基-4-甲基氨基甲基）苯基]异噁唑-5-基]吡嗪-2-胺化合物IIA-12合成路线使用方法IV-F步骤1-2、然后使用方法IV-AAD步骤1-2、然后使用方法IV-AAL步骤1制备化合物IIA-12。方法IV-AAL步骤1:5-4-异丙基磺酰基苯基-3-[3-[2-甲基-4-甲基氨基甲基苯基]异噁唑-5-基]啦嗪_2_胺将TFA556•9mg，376•3yL，4•884mmol加入到N-[[4-[5-[3-[双叔丁氧羰基）氨基]-6-4_异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-基]异噁唑-3-基]-3-甲基-苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯（190mg，0.2442mmol在二氯甲烷4.750mL中的溶液中，将得到的溶液在室温搅拌过夜。真空浓缩该反应混合物，将残余物溶于甲醇2mL和二氯甲烷（lmL，通过SCX柱，用2M氨的甲醇溶液洗脱产物，真空浓缩。再通过反相制备型HPLC纯化滤液[WatersSunfireC18，10虚，100A柱，梯度10%-95%B溶剂A:0•05%TFA的水溶液;溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。收集产物级分，冻干，得到产物，为黄色固体96.4mg，69%收率）；1H匪R400.0MHz,DMS0d1.18d,6H,2.61s,3H,2.62m,3H,3.48m,lH,4.20m,2H,7.24brs,2H,7.48-7.52m,2H,7.63s,lH,7.84m,lH,7.93m,2H,8.37m,2H,8.81brs，2H和8•97s,1Hppm;MSES+478•3使用与上述对化合物IIA-12所述类似的方法制备全部下列化合物。化合物IIA-133-[3-[3-氯-4-甲基氨基甲基苯基]异噁唑-5-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-胺1HNMR400.0MHz,DMS0d1.19m,6H,2.71s,3H,3.48m，lH,4.37s，2H，7.24brs，2H，7.79m，lH，7.95m，2H，8.12m，lH，8.25m，lH，8.38m，2H和8.98brs,2Hppm；MSES+498.25化合物IIA-143-[3-[2-氟-4-甲基氨基甲基苯基]异噁唑-5-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-胺1HNMR400.0MHz,DMS0d1.18m,6H,2.63m,3H,3.47m，lH,4.26m,2H,7.26brs,2H,7.51m,lH,7.60m,lH,7.65m,lH,7.94m,2H,8.13t,lH,8•36m,2H,8•88brs,2H和8•98s,1Hppm;MSES+482•0化合物IIA-153-[3-[2-氯-4-甲基氨基甲基苯基]异噁唑-5-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-胺1HNMR400.0MHz,DMS0d1.18d,6H,2.63t,3H,3.49m，lH,4.26m,2H,7.25brs,2H,7.63-7.65m,2H,7.85m,lH,7.93m,3H,8.36m,2H,8.87brs，2H和8•98s,1Hppm;MSES+498•2实施例66A:5-4-乙基磺酰基苯基-3-5-3-甲基氨基）甲基苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺化合物IA-307合成路线使用方法IV-AJ步骤1、然后使用方法IV-AAM步骤1-3制备化合物IA-307。方法IV-AAM步骤1:5-溴-3-5-4-溴甲基苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺将二溴（三苯基）磷烷（37.29g，88.35mmol加入到4-溴甲基）苯甲酸（4.318g，20.08mmol和3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酰肼4.66g，20.08mmol在乙腈（143.4mL中的混悬液中。将得到的混合物在室温搅拌2h，然后加入Hunig碱（15.57g，20.98mL，120.5mmol，将该反应体系搅拌过夜。Hunig碱添加过程中观察到放热；用冰浴中和温度保持在约20+-4。过滤该反应混合物，用冷乙腈洗涤得到的固体，得到产，为黄色固体5.45g，66.7%收率）；1HNMR400.0MHz，DMS0d4.82s，2H，7.72d，2H，7.80s，lH，8.11d，2H和8.45s，lHppm;MSES+412.1。步骤2:5-溴-3-5-4-甲基氨基）甲基苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺混悬5-溴-3-5-4-溴甲基）苯基）-1，3,4_噁二唑-2-基）吡嗪-2-胺（100mg，0•2433mmol和Na2C0377•36mg，0•7299mmol，用甲胺（182•4yL，2M,0•36mmol处理。将该反应体系在60°：加热101^11，然后再加入甲胺426.0此，211，0.86111111〇1，将该反应体系在601€再加热lOmin。冷却该反应体系，用水5mL稀释，萃取入二氯甲烷3x5mL。用Na2S〇4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到5-溴-3-[5-[4-甲基氨基甲基）苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺（74•7mg，85•34%收率），为黄色固体;MSES+362•3步骤3:5-4-乙基磺酰基苯基-3-5-4-甲基氨基）甲基苯基-1，3，4-噁二唑-2_基啦嗪-2-胺向0.5-2.OmL微波小瓶中加入5-溴-3-[5-[4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺（lOOmg，0•24mmol、4-乙基磺酰基苯基硼酸（56•72mg，0•265mmol、二噁烷lmL和Na2C03水溶液（361•3此的2M溶液，0•72mmol。然后加入钯、三苯基膦（13•91mg，0.012mmo1，密封小瓶。将该反应混合物在150°C在微波中加热30min。此后，用DMSO2mL稀释该反应混合物，过滤，然后通过反相制备型HPLC纯化[WatersSunfireC18,10處，10_0蓋柱，梯度10%-95%B溶剂A:0.05%TFA的水溶液;溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。收集产物级分，蒸发至干，得到产物，为黄色固体（64.35mg，65%收率）；1H匪R400.0MHz，DMS0d1.14t,3H,2.64s,3H,3.33-3.39m,2H,4.29s,2H,7.77d,2H,8.02d,2H,8.26d,2H,8.41d,2H,8.93s,2H和9.09s，lHppm;MSES+451.0使用与上述对化合物IA-307所述类似的方法制备全部下列化合物。化合物IA-2895-[4-2-二甲基氨基乙基磺酰基苯基]-3-[5-[4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺MSES+494•0化合物IA-2964-[5-氨基-6-[5-[4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-1^二甲基-苯磺酰胺111匪1?400.011^，015012.64七，3扣，2.678,611，4.28-4.30m，2H，7.76d，2H，7.88d，2H，8.26d，2H，8.40d，2H，8.928,2珀和9.08s，1Hppm;MSES+466.0化合物IA-2975-[4-氮杂环丁烷-1-基磺酰基）苯基]-3-[5-[4-甲基氨基甲基）苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺1HNMR400.0MHz，DMS0d2.01td，2H，2.64s，3H，3.72t,4H,4.29s,2H,7.77d,2H,7.94d,2H,8.26d,2H,8.45d,2H,8.94s,2H和9.10s,1Hppm;MSES+478.0化合物IA-3013-[4-[5-氨基-6-[5-[4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]苯基]磺酰基丙-1-醇1HNMR400.0MHz，DMS0d1.71dd，2H，2.64s，3H，3.28-3.45m,4H,4.29s,2H,4.68s,lH,7.77d,2H,8.02d,2H,8.27d,2H,8.41d，2H,8•90s,2H和9•09s,1Hppm;MSES+481•0化合物IA-3023-[5-[4-甲基氨基甲基）苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-四氢呋喃-3-基磺酰基苯基吡嗪-2-胺1HNMR400•0MHz，DMSOd2•14-2•20m,2H，2•64s，3H，3.66dd，1H，3.77dd，lH，3.86dd，lH，4.05dd，lH,4.23-4.26m，lH，4.29s，2H，7.77d，2H，8.05d，2H，8.26d，2H，8.42d，2H，8.948,2珀和9.098，1珀口口111;]^伍5+493.0化合物IA-3044-[5-氨基-6-[5-[4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N-2-羟基乙基苯磺酰胺1HNMR400•0MHz，DMS0d2•63d，3H，2•84q，2H，3.39t,2H,4.29s,2H,7.74q,lH,7.78s,2H,7.93d,2H,8.26d,2H,8.34d,2H,8•99s,2H和9•05s,1Hppm;MSES+482•0化合物IA-3083-[5-[4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[4-环氧丙烷-3-基磺酰基）苯基]吡嗪-2-胺1HNMR400.0MHz，DMS0d2.64s，3H，4.29s，2H，4.77-4.82m,4H,4.96s,lH,7.77d,2H,8.05d,2H,8.26d,2H,8.41-8.43m,2H,8•89s,2H和9•09s,1Hppm;MSES+479•0化合物IA-3103-[5-[4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-丙基磺酰基苯基）吡嗪-2-KlHNMR400.0MHz，DMS0d0.94t，3H，1.60q，2H，2.64s，3H，3.32-3.36m,lH,4.29s,2H,7.77d,2H,8.02d,2H,8.26d,2H,8.39-8.41m,2H,8.95d，2H和9•08s,1Hppm;MSES+465•0化合物IA-3133-[5-[4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-仲丁基磺酰基苯基）吡嗪-2-胺1HNMR400.0MHz，DMS0d0.94t，3H，1.19d，3H，1.32-1.40m,1H,1.89-1.83m,lH,2.28d,3H,3.26-3.31m,lH,3.76s,2H,7.61d,2H,7.98d,2H,8.12d,2H,8.40d,2H和9.06s，lHppm;MSES+479.0化合物IA-2883-[5-[4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-甲基磺酰基苯基）吡嗪-2-胺1HNMR400.0MHz，DMS0d2.64s，3H,3.29s，3H,4.29s，2H,7.77d，2H，8.06d，2H，8.26d，2H,8.39-8.41m，2H，8.92s，2H和9.09s，lHppm;MSES+437.0化合物IA-3233-[5-[4-甲基氨基甲基）苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-四氢吡喃-4-基磺酰基苯基）吡嗪-2-胺1HNMR400.0MHz，DMS0d1.52-1.63m，2H，11.78d,2H,2.64t,3H,3.30dd,2H,3.57-3.64m,1H,3.92dd,2H,4.28-4.30m,2H,7.77d，2H，7.98d，2H，8.26d，2H，8.41-8.43m，2H,8.91s，2H和9.01s，lHppm;MSES+507化合物IA-3245-[4-[2-二甲基氨基-1-甲基-乙基]磺酰基苯基]-3-[5-[4-甲基氨基甲基）苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺1H匪R400.0MHz，DMS0d1.30d，3H，2.64s,3H,2.81s,3H,2.90s,3H,3.35s,1H,3.56s,lH,4.09s,lH,4.29s,2H,7.77d,2H,7.90-7.97m,2H,8.06d,2H,8.25d,2H,8.47d,2H,9.03s,2H,9.13s，1H和9•65s,1Hppm;MSES+508化合物IA-3284-[4-[5-氨基-6-[5-[2-氟-4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]苯基]磺酰基-2-甲基-戊-2-醇MSES+541化合物IA-3323-[5-[2-氟-4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[4-3-甲氧基-1-甲基-丙基）磺酰基苯基]吡嗪-2-胺1HNMR400.0MHz，DMS0d1.24d，3H，1.51-1.57m,lH,2.07-2.14m,lH,2.67s,3H,3.22s,3H,3.40-3.45m,3H,,4.33s，2H,7.62m，lH，7.72d，lH，8.02d，2H,8.31t，lH，8.40d，2H,9.06s，2H和9.12s,lHppm；MSES+528化合物IA-3383-[5-[2-氟-4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-仲丁基磺酰基苯基吡嗪-2-胺MSES+497化合物IA-3443-[5-[2-氟-4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-四氢吡喃-4-基磺酰基苯基吡嗪-2-胺1HNMR400.0MHz，DMSOd1.52-1.63m，2H,1.77d,2H，2.64s，3H，3.30dd，2H，3.56-3.64m，lH，3.92dd，2H，4.31s，2H，7.60dd，1H，7.68-7.70m，lH，7.98d，2H，8.28t，lH，8.37-8.39m，lH，8.98s，2H和9.09s，lHppm；MSES+525化合物IA-3473-[5-[2-氟-4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-四氢呋喃-3-基磺酰基苯基吡嗪-2-胺1HNMR400.0MHz，DMS0d2.13-2.20m，2H，2.64s,3H,3.66dd,lH,3.74-3.80m,1H,3.86m,lH,4.04m,lH,4.22-4.28m,1H,4.31s,2H,7.60dd,lH,7.69d,lH,8.05d,2H,8.29t,lH,8.38d,2H,8.96s,2H和9.10s,lHppm；MSES+511化合物IA-3305-[4-3-甲氧基-1-甲基-丙基磺酰基苯基]-3-[5-[4-甲基氨基甲基苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺MSES+509实施例67A:2-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-甲基氨基甲基苯酚化合物IA-291合成路线使用方法IV-C步骤1-2、然后使用方法IV-AR步骤1-2、然后使用方法IV-AAN步骤1制备化合物IA-291。方法IV-AAN步骤1:2-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-甲基氨基甲基苯酚向N-[[4-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氯-苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯（130mg，0.2170mm〇l在二噁烷3mL中的溶液中加入1，5-二苯基戊-1，4-二烯-3-酮、钯（6•239mg，0•01085mmol、二-叔丁基-[2-2，4，6-三异丙基苯基苯基]膦（13.82mg，0.03255mmol和氢氧化钾434.OyL，1M,0.4340mmol。将得到的混合物加热至l〇〇°C2h。再加入1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮、钯（6.239mg,0.01085mmol、二叔丁基-[2-2,4,6-三异丙基苯基）苯基]膦（13.82mg,0.03255mmol和氢氧化钾434.OyL，1M，0.4340mmo1，将得到的混合物在100°C再加热2h。将该反应混合物蒸发至干，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用20%Et0Ac石油醚洗脱。合并产物级分，真空浓缩。将该混合物溶于DCM10mL，加入TFA247.4mg，167.2yL，2.170mmol。将得到的混合物在室温搅拌lh，然后真空浓缩至得到油状物。将其通过反相制备型HPLC纯化[WatersSunfireC18，1OyM，100A柱，梯度10%_95%B溶剂A:0•05%TFA的水溶液；溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。收集产物级分，冻干，得到产物，为黄色固体24.Omg，18%收率）；1H匪R400.0MHz，DMS0d1.31m，6H，2.80s，3H，3.43m，lH，4.27s，2H，7.23m，lH，7.30m，lH，8.04m，2H，8.19m，lH,8.41m，2H和8.95s，lHppm;MSES+481.2使用与上述对化合物1-291所述类似的方法制备全部下列化合物。化合物1-3205-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4_噁二唑-2-基]-2-甲基氨基甲基苯酚1HNMR400.0MHz,DMS0d1.3d，6H,2.7s，3H,3.4-3.5111，1H，4.45s，2H，7.7d，lH，7.8-7.83m，2H，8.05d，2H，8.4d，2H和8.95s，lHppm;MSES+481.2实施例67A:2-[5-氨基-6-5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基吡嗪-2-基]-5-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基苄腈化合物IVA-2合成路线使用方法IV-D步骤1、然后使用方法IV-AA0步骤1制备化合物IVA-2。方法IV-AA0步骤1:2-[5-氨基-6-5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基吡嗪-2-基]-5-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基苄腈将4_漠_3_氛基-苯甲酸甲酯（100mg，0•4166mmol、乙酸钟（122•7mg,1•250mmol、4,4，5，5-四甲基-2-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷（158.711^，0.6249111111〇1和1-环戊-1，4-二烯基-二苯基-膦、二氯甲烷、二氯钯、铁34.02mg，0.04166mmol的混合物在二噁烷（10mL中在80°C加热2h。此后，冷却该反应混合物，加入钯、三苯基膦（48•14mg，0•04166mmol、碳酸钠（625•OyL，2M，1•250mmol和5-溴-3-5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基）吡嗪-2-胺（139•2mg，0•4166mmol，在140°C在微波条件下加热lh。冷却至室温后，过滤出得到的羧酸，为棕色固体。将该固体溶于DMF3mL和1，4_二氮杂环庚烷（208•3mg，2•083_〇1，加入TBTU267•5mg，0•8332mmol。将得到的混合物在室温搅拌2h，然后用乙酸乙酯（5mL稀释，用水（lx5mL和盐水（lx5mL洗涤有机萃取物，用MgS〇4干燥，真空浓缩，得到固体。通过反相制备型HPLC纯化该固体[WatersSunfireC18，10福，100A柱，梯度10%-95%B溶剂A:0.05%TFA的水溶液；溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。收集产物级分，冻干，得到产物，为黄色固体（60mg，25%收率）；1H匪R400.0MHz，DMS0d1.9-2.1m，2H，3.3-3.4m，4H,3.5-3.55m，2H，3.65-3.7m，lH，3.7-3.75m,lH,3.8-3.9m,2H,7.5-7.6m,3H,7.8d,lH,8.1-8.22m,3H,8.25brs，lH,8.75brs,2H和8.8s，lHppm;MSES+483.2使用与上述对化合物IVA-2所述类似的方法制备全部下列化合物。化合物IVA-14-[5-氨基-6-5-苯基-1，3,4_噻二唑-2-基吡嗪-2-基]-3-氰基-N，N-二甲基-苯甲酰胺111匪1?400.01他，015013.01，611，7.6-7.65111，311，7.851，111，8.1-8•2m，4H，8•25brs，1H和8•8s，1Hppm;MSES+428•1实施例68A:4-[5-氨基-6-[5-2-氰基苯胺基-1，3，4-噻二唑-2-基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺化合物IVA-3合成路线使用方法IV-C步骤1-2、然后使用方法IV-AAP步骤1制备化合物IVA-3。方法IV-AAP步骤1:2-[5-氨基-6-5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基吡嗪-2-基]-5-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基苄腈将4-5-氨基-6-肼羰基吡嗪-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺75mg，0•2373mmo1、2-异硫氰酸基苄腈38.Olmg，0.2373mmol在CH2C121.425mL中的混合物在室温搅拌2h。加入乙醚，过滤该反应混合物，得到黄色固体。将其溶于无水乙腈（1.5mL，然后用冰浴冷却。加入DIPEA92•0lmg，124•OyL，0•7119mmol、然后逐步添加二溴（三苯基）磷烷（130•2mg，0.3085mmol。将得到的混合物在室温搅拌过夜，然后回流加热lh。将该反应混合物冷却至室温，然后过滤。再用乙腈（5mL洗涤固体，真空干燥，得到产物，为亮黄色固体（68.Omg，62%收率）；1HNMR400.0MHz，DMS0d3.01d，6H，5.76s，2H，7.55-7.60m，3H，7.73d，1H,7.83-7.87m，2H，8.18d，2H,8.43-8.45m，1H和8.91s，1Hppm;MSES+443.17实施例69A:3-[3-[2-氟-4-甲基氨基甲基苯基]异噁唑-5-基]-5-4-四氢呋喃-3-基磺酰基苯基吡嗪-2-胺化合物IIA-16合成路线使用方法IV-F步骤1-2、然后使用方法IV-AAD步骤1-2、然后使用方法IV-AAQ步骤1制备化合物IIA-16。方法IV-AAQ步骤1:3-[3-[2-氟-4-甲基氨基甲基苯基]异噁唑-5-基]-5-4-四氢呋喃-3-基磺酰基苯基啦嗪_2_胺在室温将TFA281•6mg，190•3此，2•470mmol加入到N-[[4-[5-[3-[双叔丁氧羰基氨基]-6-4-四氢呋喃-3-基磺酰基苯基）吡嗪-2-基]异噁唑-3-基]-3-氟-苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯（l〇〇mg，0.1235mmol在二氯甲烷2.069mL中的溶液中，将得到的溶液搅拌2h。真空浓缩该反应混合物，通过制备型HPLC纯化[WatersSunfireC18,10處，100A柱，梯度10%-95%B溶剂A:0•05%TFA的水溶液;溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。收集产物级分，冻干，得到产物，为黄色固体34.Omg，44%收率）；1HNMR400.0MHz，DMSOd2.13-2.19m,2H,2.63m,3H,3.66m,lH,3.76m,lH,3.85m,lH,4.04m,lH,4.21-4.28m，3H,7.27m，2H,7.52m，lH,7.60-7.65m，2H,8.00m，2H,8.12t，lH,8.36m，2H和8•94m，3Hppm;MSES+510•2实施例70A:3-[5-[4-[IS-1-氨基-2，2，2-三氟-乙基]苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5_4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-胺化合物IA-325合成路线使用方法IV-B步骤1-4、然后使用方法IV-AAR步骤1制备化合物IA-325。方法IV-AAR步骤1:3-[5-[4-[IS-1-氨基-2，2，2-三氟-乙基]苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-胺将HC135•27yL，3M，0•1058mmol加入到N-[IS-1-[4-[5-[3-氨基-6-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基]-2，2，2-三氟-乙基]-2-甲基-丙-2-磺酰胺253.3mg，0.05288mmol在MeOHlmL中的溶液中，将得到的溶液在室温搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩至干，将残余物与乙腈一起研磨，过滤。将固体溶于乙腈水MeOH混合物，通过碳酸氢盐柱。真空浓缩洗脱液，然后与乙腈一起研磨，得到产物，为黄色固体26mg，99%收率）；111匪1?400.01他，015011.201，6扣，2.681，211，3.41-3.51111，111，4.65-4.75m，lH，7.81d，2H，7.98d，2H，8.20d，2H，8.41d，2H和9.08s，lHppm;MSES+519.1实施例71A:5-[4-[2-二甲基氨基-1-甲基-乙基]磺酰基苯基]-3-[5-2-氟苯基-1，3,4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺化合物14-337合成路线使用方法IV-AAS步骤1-2制备化合物IA-337。方法IV-AAS步骤1:5-溴-3-5-2-氟苯基-1，3，4-噁二唑-2-基吡嗪-2-胺向2-氟苯甲酰肼2g，12.98mmo1、3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸（2.830g，12.98mmo1和TBTU5•002g，15•58mmol在DMF20•OOmL中的混悬液中加入DIPEA3•69lg，4•974mL，28.56mmol。将得到的混合物在室温搅拌2h。用水（20mL稀释该反应混合物，用EtOAc3x20mL萃取，用水3x20mL和盐水（lx20mL洗涤合并的有机萃取物，用MgSCk干燥，真空浓缩。然后将残余物与乙腈一起研磨，过滤，干燥，得到3-氨基-6-溴-N'-2-氟苯基羰基）吡嗪-2-甲酰肼，为橙色固体。将其溶于MeCN20.OOmL，加入溴（三苯基）鱗（5.331g，15•58mmol，然后加入DIPEA3•691g，4•974mL，28•56mmol。将该反应混合物搅拌30min，然后过滤。用乙腈洗涤固体，得到产物，为黄色固体（1.46g，67%;1H匪R400MHz，DMSOd7•48-7•54m,2H，7•75m,3H，8•12m,1H和8•45m,1Hppm;MSES+338.03步骤2:5-[4-[2-二甲基氨基-1-甲基-乙基]磺酰基苯基]-3-[5-2-氟苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺将2-4-溴苯基）磺酰基4川-二甲基-丙-1-胺（10011^，0.3233111111〇1溶于二噁烷1•774mL，加入联棚酸频那醇酯（123•6mg，0•4866mmol和乙酸钟（95•50mg，0•9731mmol。给该混合物脱气，充氮气5分钟，然后加入PddppfCl2•DCM26•40mg，0•03233mmol，将该混合物加热至90°C2h。将该反应混合物冷却至室温，使N2通过发泡10min。然后加入5-溴-3-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基）吡嗪-2-胺（102•9mg，0•3233mmol和Na2C03水溶液485•OyL，2M，0•9699mmol。再使N2通过发泡lOmin，然后加入PdPPh3437•47mg，0•03243mmol，将该反应混合物在微波条件下、在150°C加热30min。使该反应混合物通过SCX-2柱，用MeCNMeOH洗脱，用200mL、然后使用含有MeCN的2MNH3的MeOH溶液洗涤，以洗脱化合物。蒸发溶剂得到棕色固体，通过反相制备型HPLC纯化[WatersSunfireC18，lOyM，10.0:盖柱，梯度10%-95%B溶剂A:0.05%TFA的水溶液;溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。收集产物级分，冻干，得到产物，为黄色固体（67.111^，33%收率）；111匪1?400.冊1^，015011.291，3扣，2.80s,3H,2.90s,3H,3.35d,lH,3.48d,lH,4.09s,lH,7.50-7.60m,2H,7.76-7.81m，lH，8.06d，2H,8.20m，lH，8.43d，2H，9.12s，lH和9.41s，lHppm;MSES+483使用与上述对化合物IA-337所述类似的方法制备全部下列化合物。化合物IA-3273-[5-2-氟苯基-1，3，4_噁二唑-2-基]-5-4-四氢吡喃-4-基磺酰基苯基吡嗪-2-胺MSES+482化合物IA-3393-[4-[5-氨基-6-[5-2-氟苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]吡嗪-2-基]苯基]磺酰基丁-1-醇1HNMR400•0MHz，DMSOdl•20d，3H，1•37-1•46m,1H，1•99-2•02m，1H,3.38-3.43m，2H，3.52s，lH，4.66t，lH,7.50-7.59m，2H，7.77d，lH，7.97d,2H，8•20s，1H，8•37d，2H和9•08s，1Hppm;MSES+470化合物IA-3435-[4-[3-二甲基氨基）-1-甲基-丙基]磺酰基苯基]-3-[5-2-氟苯基）-1，3,4_噁二唑-2-基]吡嗪-2-胺1HNMR400.0MHz，DMS0d1.20d，3H，1.76-1.82m，1H,2.14-2.20m,lH,2.79s,6H,3.21s,2H,3.47-3.55m,1H,7.50-7.59m,2H,7.75-7.81m，lH,8.01d，2H，8.19m，lH，8.40d，2H，9.10s，lH和9.58s，lHppm;MSES+497化合物IA-3493-[5-2-氟苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-4-四氢呋喃-3-基磺酰基苯基）吡嗪-2-胺1H匪R400•0MHz，DMSOd2•13-2•19m，2H，3•65m，1H，3•74-3•80m，1H，3.86dd，lH，4.04dd，lH，4.22-4.28m，lH,7.50-7.60m，2H,7.75-7.80m，lH，8•04d，2H，8•20m，1H0，8•38d，2H和9•09s，1Hppm;MSES+468实施例72A:3-3-4-二甲基氨基）甲基-2-氟苯基异噁唑-5-基-5-3-氟-4-异丙基磺酰基苯基吡嗪-2-胺化合物IIA-17合成路线使用方法IV-F步骤1-4、然后使用方法IV-AAT步骤1制备化合物IIA-17。将N-[[4-[5-[3-[双叔丁氧羰基氨基]-6-溴-吡嗪-2-基]异噁唑-3-基]-3-氟-苯基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯（150mg，0.221lmmo1、2-3-氟-4-异丙基磺酰基-苯基-4，4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷（72.5711^，0.2211111111〇1和恥2：0346.8711^，0.4422mmol混悬于MeCN2.486mL水（2.486mL。使混合物脱气（x5N2_真空循环），加入PdPPh3425.55mg，0.0221lmmol。再使混合物脱气，将该反应混合物在90°C在微波条件下加热20min。用水（5mL和乙酸乙酯（5mL稀释该反应混合物，分离各层。再用乙酸乙酯2xl0mL萃取水层，用MgS04干燥合并的有机萃取物，真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷3mL，加入TFA504•2mg，340•7yL，4•422mmol。将得到的溶液在室温搅拌4h，然后真空浓缩。通过反相制备型冊]^纯化残余物[¥3七61831111；^代（：18，10福，100人柱，梯度10%-95%B溶剂A:0.05%TFA的水溶液;溶剂B:CH3CN，16分钟内，25mLmin]。收集产物级分，冻干，得到产物，为黄色固体47.5mg，45%收率）；MSES+500.1可以使用与方法AAT中所述类似的方法制备化合物P73-P144、P145、P147-P148和P150。使用本文所述的方法和本领域公知的方法合成表A的化合物。更具体地说，使用一种或多种如下方法制备这些化合物:可以根据合成路线I-B2和I-B3中所述的方法制备噁二唑基化合物（式IA化合物）；可以根据合成路线I-E1和I-E2中所述的方法制备异噁唑基化合物式IIA化合物）。以根据合成路线I-F1和I-F2中所述的方法制备三唑基化合物式IIIA。表A^^_I实施例73A:3-氨基-N-1H-苯并[d]咪唑-2-基-6-4-二甲基氨基甲酰基）苯基）吡嗪-2-甲酰胺化合物V-1合成路线使用方法V-A步骤1-2制备化合物V-1方法V-A:步骤1:3-氨基-6-4-二甲基氨基甲酰基苯基吡嗪-2-甲酸将3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸甲酯6.0lg，25.9mmol，1.OEq.，4-二甲基氨基甲酰基）苯基硼酸（5.00g，25.9mmol，1.OEq.、Na2C035.49g，51.8mmol，2.0Eq.和PdPPh342.99g，2.59mmol，0•lEq.在乙腈30mL和水（30mL在90°C加热16小时。冷却至环境温度后，通过过滤除去沉淀。通过添加1MHC1将水性滤液酸化至pH4,然后用二氯甲烷（3x20mL萃取，用MgS04干燥，真空浓缩，得到小标题产物，为黄色固体（2.42g，65%收率）。1HNMR400.0MHz，DMS052.953H，brs，3.003H，brs,7.49-7.512H，m，7.582H，brs，8.1592H，d,8.95lH，s,13.25lH，brsppm;MSES+287.13。步骤2:3-氨基-N-1H-苯并[d]咪唑-2-基-6-4-二甲基氨基甲酰基苯基）吡嗪-2-甲酰胺用1H-苯并咪唑-2-胺（62.8mg，0.4716mmol，1.2Eq.和三乙胺（39.8mg，54.8yL，0.3930mmo1，1.OEq.处理在DMF1.lmL中的氨基-6-4-二甲基氨基甲酰基苯基）吡嗪-2_甲酸（112•5mg，0•3930mmo1，1•OEq•、然后添加TBTU176•7mg，0•5502mmol，1•4Eq•。将该反应混合物在环境温度搅拌过夜，然后滴加至搅拌的水15ml中。将其在环境温度搅拌1小时，通过过滤分离得到沉淀，用水洗涤。使残余物从热乙腈中重结晶，得到标题化合物，为黄色固体（63.lmg,40%收率hlHNMR400.0MHz，DMS052.973H，brs,3.023H，brs，7.15-7.182H,m,7.51-7.554H,m,7.832H,brs,8.342H,d,9.04lH,s,11.501H,brs,12.35lH，brsppm;MSES+402.08。还使用与制备化合物V-1类似的方法制备化合物V-1至V-30。使用本文所述的方法和本领域公知的那些方法合成表B的化合物。更具体地说，使用一种或多种如下方法制备化合物:可以根据合成路线I-H1和I-H2中所述的方法制备苯并噻唑基化合物;可以根据合成路线I-G1中所述的方法制备苯并噁唑基化合物。可以根据合成路线I-I1和I-I2中所述的方法制备苯并咪唑基化合物。可以根据合成路线I-A1和I-A2中所述的方法制备杂芳族酰胺类。表B实施例75A:细胞ATR抑制试验：使用免疫荧光显微镜检查筛选化合物抑制胞内ATR的能力，以检测羟基脲处理的细胞中ATR底物组蛋白H2AX的磷酸化。以14,000个细胞孔将册29细胞在96-孔黑色成像板邮353219中的McCoy's5A培养基SigmaM8403中铺板，该培养基补充了10%胎牛血清JRHBiosciences12003、1:100稀释的青霉素链霉素溶液SigmaP7539和2mML-谷氨酰胺SigmaG7513且允许其在37°C在5%⑶2中粘附过夜。然后将化合物从在3-倍连续稀释液中25yM的终浓度开始加入到细胞培养基中并且将细胞在37°C在5%C0冲温育。15min后，加入羟基脲SigmaH8627至终浓度为2mM。在用羟基脲处理45min后，用PBS洗涤细胞，在4%用PBS稀释的甲醛PolysciencesInc18814中固定lOmin、用0.2%TWeen-20的roS溶液洗涤缓冲液洗涤并且全部在室温下在0.5%TritonX-100的roS溶液中可渗透化处理lOmin。然后用洗涤缓冲液将细胞洗涤一次，在室温在10%用洗涤缓冲液封闭缓冲液稀释的山羊血清SigmaG9023中封闭30min。为了检测H2AX磷酸化水平，然后将细胞在室温在用封闭缓冲液按照1:250稀释的初级抗体小鼠单克隆抗磷酸化组蛋白H2AXSerl39抗体;Upstate05-636中温育lh。然后用洗涤缓冲液将细胞洗涤5次，然后在室温在黑暗中在分别用洗涤缓冲液按照1:500和1:5000稀释的二次抗体（山羊抗小鼠AlexaFluor488缀合抗体；InvitrogenA11029和Hoechst染料InvitrogenH3570混合物中温育lh。然后用洗涤缓冲液将细胞洗涤5次，最终在成像前将100ulPBS加入到各孔中。使用BDPathway855Bioimager和Attovision软件（BDBiosciences，Version1.6855成像细胞的AlexaFluor488和Hoechst强度，以分别对磷酸化H2AXSerl39和DNA染色定量。然后使用BDImageDataExplorer软件（BDBiosciences2.2.15版本）对各孔计算20x放大倍数下9个图像的剪辑画面中的磷酸化H2AX-阳性核百分比。将磷酸化H2AX-阳性核定义为所关注的Hoechst-阳性区，其包含未用羟基脲处理的细胞中1.75-倍平均AlexaFluor488强度下的AlexaFluor488强度。最终将H2AX阳性核百分比对各化合物的浓度作图并且使用Prism软件Macintosh的GraphPadPrism3.0cx版本，GraphPadSoftware,SanDiegoCalifornia，USA测定胞内ATR抑制的IC50s。还可以根据本领域公知的其他方法测试本文所述的化合物（参见Sarkaria等人，"InhibitionofATMandATRKinaseActivitiesbytheRadiosensitizingAgent,Caffeine：CancerResearch59:4375-53821999;Hickson等人，"IdentificationandCharacterizationofaNovelandSpecificInhibitoroftheAtaxia-TelangiectasiaMutatedKinaseATM"CancerResearch64:9152_91592004;Kim等人，"SubstrateSpecificitiesandIdentificationofPutativeSubstratesofATMKinaseFamilyMembers"TheJournaLofBiologicalChemistry，27453:37538-375431999;和Chiang等人，"DeterminationofthecatalyticactivitiesofmTORandothermembersofthephosphoinositide-3-kinase-relatedkinasefamily''MethodsMol.Biol.281:125-412004。实施例76A:ATR抑制试验：使用放射性磷酸盐掺入试验筛选测试化合物抑制ATR激酶的能力。在50mMTrisHClpH7.5、10mMMgCl2和ImMDTT混合物中进行试验。最终底物浓度为10福[丫-33P]ATP3mCi3：3PATPmmolATP，PerkinElmer和8〇OyM革巴肽（ASELPASQPQPFSAKKK。在25°C、在5nM全长ATR的存在下进行试验。制备包含除外ATP和所关注测试化合物的全部上述举出的试剂的试验储备缓冲溶液。将13.5此储备溶液放入96孔培养板，然后添加包含顺序稀释的测试化合物的2yLDMS0储备溶液典型地使用3-倍顺序稀释液从15yM终浓度开始），一式两份DMS0终浓度为7%。将培养板在25°C预温育10分钟，通过添加15yL[y-33P]ATP终浓度10yM启动反应。24小时后通过添加30yL包含2mMATP的0.1M磷酸终止反应。用100yL0.2M磷酸预处理多筛选磷酸纤维素滤膜96-孔培养板Millipore，目录号MAPHN0B50，然后添加45yL终止试验混合物。用5x200yL0.2M磷酸洗涤培养板。干燥后，将lOOyLOptiphase'SuperMix'液体闪烁混合物（PerkinElmer加入到该孔中，然后进行闪烁计数（1450MicrobetaLiquidScintillationCounter，Wallac〇在除去全部数据点的平均背景值后，使用Prism软件包Macintosh的GraphPadPrism3.0cx版本，GraphPadSoftware，SanDiegoCalifornia，USA从非线性回归分析中计算Kiapp数据。如下是显示本说明书化合物的ATR抑制Ki值的图表。用"+++"标记具有彡lOnM的Ki值的化合物。用"++"标记具有10nM、但彡100nM的Ki值的化合物。用"+"标记具有100nM、但彡5uM的Ki值的化合物。实施例77A:顺铂增敏试验使用96h细胞存活MTS试验筛选化合物使HCT116结肠直肠癌细胞对顺铂敏感的能力。以470个细胞孔将具有在对顺铂存在ATM信号传导缺陷的HCT116细胞（参见Kim等人；Oncogene21:38642002;另外参见Takemura等人；JBC281:308142006在96-孔聚苯乙烯培养板Costar3596中的150ylMcCoy's5A培养基SigmaM8403中铺板，该培养基补充了10%胎牛血清JRHBiosciences12003、1:100稀释的青霉素链霉素溶液（SigmaP7539和2mML-谷氨酰胺SigmaG7513且允许其在37°C在5%C02中粘附过夜。然后将化合物和顺铂从在2-倍连续稀释液中作为在200yl最终细胞体积中的完整基质浓度的10yM的终浓度开始同时加入到细胞培养基中，然后将细胞在37°C在5%C02中温育。96h之后，将40y1MTS试剂PromegaG358a加入到每一孔，并将细胞在37°C在5%C02中温育lh。最终使用SpectraMaxPlus384读出器MolecularDevices在490nm测定吸光度并且报道将单独的顺铂的IC50降低至少3倍至1个小数位所需的化合物浓度。用"+++"标记具有彡100nM的IC50或Ki值的化合物。用"++"标记具有100nM、但彡luM的IC50或Ki值的化合物。用"+"标记具有luM、但20uM的IC50或Ki值的化合物。表C尽管我们已经描述了本发明的许多实施方案，但是显而易见，可以改变我们的基础实施例以提供其他使用本发明化合物、方法和工艺的实施方案。因此，可以理解本发明的范围由待批权利要求而非本文作为实施例代表的具体实施方案定义。

权利要求：1.式ΙΑ的化合物：或其药学上可接受的盐;其中脂族链，其中所述脂族链的至多三个亚甲基单元任选地被0、NRQ、S、C0或S02替代；环A是5元杂芳基环，其选自J3是11或&-4烷基，其中所述烷基的1个亚甲基单元可以任选地被0、NH、N&-4烷基或S替代且任选地被1-3个卤素取代；Q是包含0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环芳族环；或包含0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环芳族环；R5是H;包含0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元单环完全饱和的、部分不饱和的或芳族的环;包含0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环完全饱和的、部分不饱和的或芳族的环;R5任选地被1-5个J5基团取代；1^是&-4烷基链，其中所述烷基链的至多2个亚甲基单元任选地被0、NR6、S、-C0-、-S0-或-S02-替代；R0是11或&-〇5烷基，其中烷基链的1个亚甲基单元可以任选地被0、ΝΗ、Ν&-4烷基或S替代；R1是11或&-〇5烷基；R2是H、&-C6烷基、-C2-C6烷基-Z或包含0-2个氮原子的4-8元环;其中所述环通过碳原子键合且任选地被1次出现的Jz取代；或R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的4-8元杂环;其中所述杂环任选地被1次出现的JZ1取代；JZ1是卤素、CN、Q-Cs脂族基团、-⑵t-CN或-⑴r-Z;其中所述&-：8脂族基团的至多2个亚甲基单元可以任选地被〇、NR、S、P0、C0、S0或S02替代;其中所述&-：8脂族基团任选地被卤素、CN或N02取代；X是Cl-C4烷基；t、r和m各自独立地是0或1;Z是-NR3R4;R3是11或&-：2烷基；R4是11或&-〇5烷基；或R3和R4与它们所连接的原子一起形成包含1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的4-8元杂环;其中所述环任选地被1次出现的Jz取代；R6是11或&-〇5烷基；Jz独立地是NH2、NH&-4脂族基团）、NCi-4脂族基团）2、卤素、Ci-4脂族基团、0H、0Ci-4月旨族基团）Jo^ctcoiaKCi-4脂族基、〇2&-4脂族基团）、〇哺代4脂族基团）或卤代Cl-4脂族基团；J5是卤素、氧代、CN、N〇2、X1-R或-X1p-Q4;X1是Ci-ίο脂族基团；其中所述Ci-ίο脂族基团的1-3个亚甲基单兀任选地被-冊'-、-〇-、_S-、C=NR'）、C0、S02或S0替代;其中X1任选且独立地被1-4次出现的ΝΗ2、ΝΗ&-4脂族基团）、Ν&-4脂族基团）2、卤素、4脂族基团、0Η、0&-4脂族基团）、Ν〇2、CN、C02H、C02&-4脂族基团）、：〇冊2、：〇冊：1-4脂族基团）、：〇0：1-4脂族基团）2、3〇：1-4脂族基团）、3〇2Ci-4脂族基团）、302ΝΗ&-4脂族基®、302ΝΗ&-4脂族基团）、NHC0Ci-4脂族基®、NCh脂族基团）C0Ch脂族基团）取代，其中所述Ch脂族基团任选地被1-3次出现的卤素取代；Q4是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或不饱和单环或具有0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元饱和或不饱和双环；Q4各自任选地被1-5个，4取代；JQ4是卤素、CNSCh烷基，其中至多2个亚甲基单元任选地被0、NR*、S、C0、S0或S〇2替代；R是11或&-4烷基，其中所述烷基任选地被1_4个卤素取代；J2是卤素;CN;具有0-3个选自氧、氮或硫的杂原子的5-6元芳族或非芳族单环;或Cm月旨族基团，其中至多2个亚甲基单元任选地被0、NR"、C0、S、S0或S02替代;其中所述&一10脂族基团任选地被1-3个卤素或CN取代;且所述单环任选地被1-3次出现的卤素、CN取代；C3-6环烷基;包含0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元杂环基;或^-4烷基，其中烷基链的至多1个亚甲基单元任选地被0、NR"或S替代;且其中所述烷基任选地被1-3个卤素取代；q是0、1或2;P是〇或1;R'、R"和R*各自独立地是H、&-4烷基或是不存在;其中所述&-4烷基任选地被1-4个卤素取代。2.权利要求1的化合物，其中¥是&_〇5脂族链，其中烷基链的1个亚甲基单元任选地被C0或-NR*3-替代；R5是包含0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元单环完全饱和的、部分不饱和的或芳族的环；或包含0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环完全饱和的、部分不饱和的或芳族的环;R5任选地被1-5个J5基团取代；JZ1是_00t_CN、CrC6烷基或_Xr_Z;X1是Ci-ίο脂族基团；其中所述Ci-ίο脂族基团的1-3个亚甲基单兀任选地被-冊'-、-〇-、_S-、C0、S02或S0替代；其中X1任选且独立地被1-4次出现的NH2、NHCi-4脂族基团）、NCi-4脂族基团）2、卤素、Ci-4脂族基团、OH、0Ci-4脂族基团）、N〇2、CN、⑶2H、C〇2Ci-4脂族基、C0NH2、C0NHCi-4脂族基团）、C0NCi-4脂族基团）2、S0Ci-4脂族基、S〇2Ci-4月旨族基®、302ΝΗ&-4脂族基®、302ΝΗ&-4脂族基团）、NHC0Ci-4脂族基®、N&-4脂族基团C0&-4脂族基团）取代，其中所述脂族基团任选地被1-3次出现的卤素取代。3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中J3是H。4.权利要求1-3任一项的化合物，其中环A是5.权利要求1-3任一项的化合物，其中环A是6.权利要求1-5任一项的化合物，其中Y是NH;R5是具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环芳基或杂芳基环，R5任选地与包含0-2个选自N、0或S的杂原子的5-6元芳族环稠合;R5各自任选地被1-5个J5基团取代；L是-C0-或-S〇2_;R1是11或&-〇5烷基；R2是-C2-C6烷基）-Z或包含0-2个氮原子的4-8元环；其中所述环通过碳原子键合且任选地被1次出现的Jz取代；或R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含1-2个氮原子的4-8元杂环;其中所述杂环任选地被1次出现的JZ1取代；JZ1是_00t_CN、CrC6烷基或_Xr_Z;R3是11或&-：2烷基；R4是11或&-〇5烷基；或R3和R4与它们所连接的原子一起形成包含1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的4-8元杂环;其中所述环任选地被1次出现的Jz取代；J5是卤素、N02、CN、0滷代Ci-4脂族基团）、卤代Ci-4脂族基团或6脂族基团，其中至多2个亚甲基单元任选地被C0、0或NR'替代;且J2是卤素、任选地被1-3个氟取代的&-C2烷基或CN。7.权利要求6的化合物，其中L是-C0-，m是0,且R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含1-2个氮原子的4-8元杂环。8.权利要求7的化合物，其中所述杂环基是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基或1，4-二氮杂环庚烷基。9.权利要求1-6任一项的化合物，其中m是0，q是0，且-L-NR1!?2是C0吡咯烷基、C0哌啶基、C0哌嗪基、C0氮杂环庚烷基、C01，4_二氮杂环庚烷基、C0NH-哌啶基、C0NHCH2CH2-吡咯烷基、C0NHCH2CH2-哌啶基、CONCH3CH2CH2NCH32，其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基或1，4-二氮杂环庚烷基任选地被烷基或N&-4烷基2取代。10.权利要求1-9任一项的化合物，其中J2是卤素、CN、苯基、噁唑基或脂族基团，其中至多2个亚甲基单元任选地被0、NR"、C0、S、S0或S02替代;所述脂族基团任选地被1-3个氟或CN取代。

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