申请/专利权人：首都医科大学

申请日：2015-07-13

公开（公告）日：2020-07-03

公开（公告）号：CN106699844B

主分类号：C07K7/06(20060101)

分类号：C07K7/06(20060101);C07K1/02(20060101);A61K38/08(20190101);A61P7/02(20060101);A61P9/10(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2020.07.03#授权;2017.06.16#实质审查的生效;2017.05.24#公开

摘要：本发明公开了The‑Arg‑Gly‑Asp‑Val‑Gly‑Arg‑Pro‑Ala‑Lys十肽，公开了它的制备方法，公开了它治疗缺血性中风的活性，抗血栓活性和溶血栓活性。因而本发明公开了它在制备治疗缺血性中风，抗血栓和溶血栓药物中的应用。

主权项：1.一种十肽，氨基酸序列为The-Arg-Gly-Asp-Val-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys。

全文数据：The-RGDVGRPAK十肽，其制备，活性及应用技术领域[0001]本发明涉及The-Arg-Gly-Asp-Val-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys十肽，涉及它的制备方法，涉及它治疗缺血性中风的活性，抗血栓活性和溶血栓活性。因而本发明涉及它在制备治疗缺血性中风，抗血栓和溶血栓药物中的应用。本发明生物医药领域。背景技术[0002]冠心病、脑卒中以及脉管炎等是非常常见的心脑血管疾病。随着人们生活水平的不断提高，心脑血管疾病的发病人数逐年递增。心脑血管疾病危险因素流行，我国心脑血管疾病的患病率持续上升。据资料统计，每5个成年人中就有1个心血管病患者。血栓形成是心脑血管疾病的重要病因。缺血性脑卒中，具有很高的致死率和致残率。溶栓治疗是常见的重要的手段之一。现有溶栓药物存在出血、再栓塞、再灌注损伤等问题，因此寻找新型的抗缺血性脑卒中新药具有重要的应用价值。在3年的实验研究中，发明人发现The-Arg-GIy-Asp-Val-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys十肽具有这样的活性。根据这个发现，发明人提出了本发明。发明内容[0003]本发明的第一个内容是提供The-Arg-Gly-Asp-Val-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys十肽。[0004]本发明的第二个内容是提供The-Arg-Gly-Asp-Val-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys的制备方法，该方法包括以下步骤：[0005]IBoc-AspOMe与Val-OBzl偶联得到Boc-AspOMe-Val-OBzl;[0006]2Boc-AspOMe-Val-OBzl在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到L-AspOMe-Val-OBzl；[0007]3Boc-Gly与L-AspOMe-Val-OBzl偶联得到Boc-Gly-AspOMe-Val-OBzl;[0008]4Boc-Gly-AspOMe-Val-OBzl在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到L-Gly-AspOMe-Val-OBzl；[0009]5Boc-ArgTosh与L-Gly-AspOMe-Val-OBzl偶联得到Boc-ArgTosh-Gly-ASpOMe-Val-OBzl；[0010]6Boc-ArgTosh-Gly-AspOMe-Val-OBzl在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到L-ArgTosh-Gly-AspOMe-Val-OBzl;[0011]7Boc-The与L-ArgTosh-Gly-AspOMe-Val-OBzl偶联得到Boc-The-ArgTosh-Gly-AspOMe-Val-OBzl；[0012]8Boc-The-ArgTosh-Gly-AspOMe-Val-OBzl在PdC和H2的作用下得到Boc-The-ArgTosh-Gly-AspOMe-Val；[0013]9Boc-Ala与LysZ-OBzl偶联得到Boc-Ala-LysZ-OBzl;[0014]IOBoc-Ala-LysZ-OBzI在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到L-Ala-LysZ-OBzl；[0015]11Boc-Pro与L-Ala-LysZ-OBzl偶联得到Boc-Pro-Ala-LysZ-OBzl;[0016]12Boc-Pro-Ala-LysZ-OBzl在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到L-Pro-Ala-LysZ-OBzl；[0017]I3B〇c-ArgNO2与L-Pr〇-AIa-LysZ-OBz1偶联得到L-ArgNO2-Pro-Ala-LysZ-OBzl；[0018]14Boc-Gly与L-ArgNO2-Pro-Ala-LysZ-OBzl偶联得到Boc-Gly-ArgNO2-Pro-Ala-LysZ-OBzl；[0019]15Boc-Gly-ArgNO2-Pro-Ala-LysZ-OBzl在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到L-Gly-ArgNO2-Pro-Ala-LysZ-OBzl;[0020]16Boc-The-ArgTosh-Gly-AspOMe-Val与L-Gly-ArgNO2-Pro-Ala-LysZ-OBzl偶联得到Boc-The-ArgTosh-Gly-AspOMe-Val-Gly-ArgNO2-Pro-Ala-LysZ-〇Bzl；[0021]17Boc-The-ArgTosh-Gly-AspOMe-Val-Gly-ArgNO2-Pro-Ala-LysZ-〇Bzl在2NNaOH的甲醇溶液中得到Boc-The-ArgTosh-Gly-Asp-Val-Gly-ArgNO2-Pro-Ala-LysZ；[0022]18Boc-The-ArgTosh-Gly-Asp-Val-Gly-ArgNO2-Pro-Ala-LysZ在三氣乙酸三氣甲横酸（4:I溶液中得到The-Arg-Gly-Asp-Val-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys.[0023]其中以上所使用的液相方法是本领域的常规并公开的技术，PdC是钯碳。TFA是三氟乙酸，TFMSA是三氟甲磺酸，HClEtOAc是氯化氢的乙酸乙酯溶液。[0024]本发明的第三个内容是评价The-Arg-Gly-Asp-Val-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys治疗缺血性中风的活性。[0025]本发明的第四个内容是评价The-Arg-Gly-Asp-Val-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys的抗血栓活性。[0026]本发明的第五个内容是评价The-Arg-Gly-Asp-Val-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys的溶血栓活性。附图说明[0027]图IThe-Arg-Gly-Asp-Val-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys的合成路线·iHOBt，DCC，NMM，THF;ii4NHClEtOAc;iiiPdC，H2;iv2NNaOH，甲醇；vTFA，TFMSA。具体实施方式[0028]为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。[0029]实施例1制备Boc-Ala-LysZ-OBzl1[0030]将2.08gIlmmolBoc-Ala溶于20mL无水四氢呋喃（THF，冰浴下加入1.35gIOmmolI-羟基苯并三唑（HOBt和用无水THF溶解的2.47g12mmol二环己基羰二亚胺（DCC，搅拌0.5小时，得反应液A。30分钟后，将4.07gIOmmolHCl.LysZ-OBzl用15mLTHF溶解，并用N-甲基吗啉先调节pH至9,加入到反应液A中，室温下搅拌12小时，TLC展开剂CHCl3:MeOH=30:1显示HCl.LysZ-OBzl消失。过滤除去反应液中的二环己基脲（DCU，反应液减压浓缩至干，残留物用IOOmL乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗3次，5%硫酸氢钾水溶液洗3次，饱和氯化钠水溶液洗3次，分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥12h，过滤，滤液减压浓缩得到的淡黄色色固体通过硅胶柱柱层析（CH2Cl2:CH3OH=90:1纯化，得到4.Og74%标题化合物，为无色固体。ESI-MSmz:542[M+H]+〇[0031]实施例2制备HCl·Ala-LysZ-OBzl2[0032]将2.0g3.7mmolBoc-Ala-LysZ-0Bzl溶于少量干燥乙酸乙酯中，冰盐浴下加入2〇1^4~氯化氢-乙酸乙酯溶液，冰浴下反应4小时，11：01：13:16〇!1，30:1显示原料点消失，反应完全。反应液减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解并减压浓缩。该操作重复3次，除净游离的氯化氢，残留物再用无水乙醚磨洗3次，得到I.6g90%标题化合物，为无色粉末。ESI-MSmz:442[M+H]+。[0033]实施例3制备Boc-Pro-Ala-LysZ-OBzl3[0034]米用实施例1的方法从731mg3.4mmolBoc-Pro和I.8g3.3mmolHCl·Ala-LysZ-OBzl得到I.7g78%标题化合物，为微黄色油状物。ESI-MSmz:639[M+H]+〇[0035]实施例4制备HCl·Pro-Ala-LysZ-OBzl4[0036]采用实施例2的方法从I.7g2.5mmolBoc-Pro-Ala-LysZ-OBzl得到1.4g92%标题化合物，为微黄色油状物。ESI-MSmz:539[M+H]+。[0037]实施例5制备Boc-ArgNO2-Pro-Ala-LysZ-OBzl5[0038]米用实施例1的方法从798mg2.5mmolBoc-ArgNO2和I.6g2.4mmolHCl·Pro-Ala-LysZ-OBzl得到I.5g71%标题化合物，为白色固体。ESI-MSmz:840[M+H]+〇[0039]实施例6制备HCl·ArgNO2-Pro-Ala-LysZ-OBzl6[0040]采用实施例2的方法从I.5gI.8mmolBoc-ArgNO2-Pro-Ala-LysZ-OBzl得到1.2g86%标题化合物，为白色粉末。ESI-MSmz:740[M+H]+[0041]实施例7制备Boc-Gly-ArgNO2-Pro-Ala-LysZ-OBzl7[0042]米用实施例1的方法从403mg2.3mmolBoc-Gly和I.4g2.2mmolHCl·ArgNO2-Pro-Ala-LysZ-OBzl得到I.4g68%标题化合物，为白色固体。ESI-MSmz:897[M+H]+。[0043]实施例8制备Boc-Gly-ArgNO2-Pro-Ala-LysZ8[0044]米用实施例2的方法从I.4gI.5mmolBoc-Gly-ArgNO2-Pro-Ala-LysZ-OBzl得到1.2g93%标题化合物，为白色固体。ESI-MSmZ:797[M+H]+。[0045]实施例9制备Boc-AspOMe-Val-OBzl9[0046]米用实施例1的方法从2.7gIlmmolBoc-AspOMe和3.79gIOmmolTosh·Val-OBzl得到4.0g92%标题化合物，为白色固体。ESI-MSmz:437[M+H]+。[0047]实施例10制备HCl·AspOMe-Val-OBzl10[0048]采用实施例2的方法从4.0g9.2mmolBoc-Asp0Me-Val-0Bzl得到3.0g88%标题化合物，为微黄色油状物。ESI-MSmz:337[M+H]+。[0049]实施例11制备Boc-Gly-AspOMe-Val-OBzl11[0050]米用实施例1的方法从I.42g8.lmmolBoc_Gly和3.0g8.OmmolHCl.AspOBzl-Val-OBzl得到2.9g73%标题化合物，为白色固体。ESI-MSmz:494[M+H]+〇[0051]实施例12制备HCl·Gly-AspOMe-Val-OBzl12[0052]采用实施例2的方法从2.9g5.8mmolBoc-Gly-AspOMe-Val-OBzl得到2.4g95%标题化合物，为白色固体。ESI-MSmz:394[M+H]+。[0053]实施例13制备Boc-ArgTosh-Gly-AspOMe-Val-OBzl13[0054]米用实施例1的方法从2.8g6.4mmolBoc-ArgTosh和2.7g6.3mmolHCl.Gly-AspOBzl-Val-OBzl得到3.5g70%标题化合物，为白色固体。ESI-MSmz:803[M+H]+〇[0055]实施例14制备HCl·ArgTosh-Gly-AspOMe-Val-OBzl14[0056]米用实施例2的方法从2.Og2.5mmolBoc-ArgTosh-Gly-AspOMe-Val-OBzl得到1.7g92%标题化合物，为白色固体。ESI-MSmz:703[M+H]+。[0057]实施例15制备Boc-The-ArgTosh-Gly-AspOMe-Val-OBzl15[0058]米用实施例I的方法从2.4g8.7mmolBoc-The和5.9g8.OmmolHCl·ArgTosh-Gly-AspOMe-Val-OBzl得到5.Og65%标题化合物，为白色固体。ESI-MSmz:957[M+H]+。[0059]实施例16制备Boc-The-ArgTosh-Gly-AspOMe-Val16[0060]将2.Og2.lmmolBoc-The-ArgTosh-Gly-AspOMe-Val-OBzl溶于10mT,甲醇中，再加入IOOmgPdC5%，减压排出反应瓶中的空气，通入氢气置换，反复置换5次后，通氢气室温搅拌12小时，TLC展开剂二氯甲烷：甲醇=20:1显示原料点消失，反应完全，停止反应。滤除PdC，滤液减压浓缩除去溶剂，得到I.6g88%标题化合物，为白色固体。ESI-MSmz:865[M-H]。[0061]实施例17制备Boc-The-ArgTosh-Gly-AspOMe-Val-Gly-ArgNO2-Pro-Ala-LysZ-OBzI17[0062]米用实施例1的方法从900mgI.OmmolBoc-The-ArgTosh-Gly-AspOMe-Val和800mg0.96mmolHCl·Gly-ArgNO2-Pro-Ala-LysZ-OBzl得到600mg40%标题化合物，为白色固体。ESI-MSmz:1647[M+H]+。[0063]实施例18制备Boc-The-ArgTosh-Gly-Asp-Val-Gly-ArgNO2-Pro-Ala-LysZ18[0064]将200mg0·12mmolBoc-The-ArgTosh-Gly-AspOMe-Val-Gly-ArgNO2-Pro-Ala-LysZ-OBzl溶于15mL甲醇中，冰浴下加入2NNaOH水溶液使pH保持在12,反应6小时，TLC展开剂二氯甲烷：甲醇=10:1显示原料点消失。用饱和硫酸氢钾凋pH至7，减压除去甲醇，得到170mg91%标题化合物，为白色固体，ESI-MSmz:1543[M+H]+。[0065]实施例19制备The-Arg-Gly-Asp-Val-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys19[0066]将170mg上一步产品Boc-The-ArgTosh-Gly-Asp-Val-Gly-ArgNO2-Pro-Ala-LysZ加入茄瓶中，冰盐浴下加入ImLTFA和0.25mLTFMSA，1小时后TLC正丁醇：水：冰醋酸=1:1:1显示原料点消失，停止反应，用无水乙醚反复洗涤，减压抽干，然后用水溶解，用25%氨水调pH至7,用S印hadexG1。除盐，C18柱纯化，冻干，得到30mg22%标题化合物，为白色粉末。Mp180-183°C;[a]2°D=-100.OOc=〇.1〇,H2O.IRKBr:vRCH3=2962,2873,1450,1381;vRCH2R=2930,1257;vCQNH=1680,3387;vNH2=3400，600.ESI-MSme：1111[M+H]+.1HNMR800MHz,D2Oδppm=0.8912d,J=2.40Hz,3H,0.8827.d，J=2.40Hz，3H，1.0337t，J=7.36Hz，3H，1.3480d，J=7.28Hz，3H，1.3898m，2H，I.5968m，2H，I.6270m，2H，I.6380m，2H，I.6885m，2H，I.7550m，2H，I.8448m，2H，I.8673dq，J1=6.24Hz，J2=6.40Hz，1H，I.9625ddd，J=6.40Hz，J=6.56Hz，J=7.20Hz，2H，2.1020ddd，J=14.08Hz，J=6.88Hz，J=7.20Hz，2H，2.0513ddt，J=6.72Hz，J=6.8Hz，J=6.08Hz，1H，2.2386ddt，J=6.72Hz，J=6.80Hz，J=6.08Hz，1H，2.7833dd，J=7.36Hz，J=15.20Hz，1H，2.8317dd，J=7.36Hz，J=15.20Hz，1H，2.9356t，J=7.36Hz，2H，3.1241dd，J1=7.36Hz，J2=14.56Hz，2H，3.1555m，2H，3.1640m，2H，3.5643dt，J1=4.56Hz，J2=9.92Hz，1H，3.7552dt，J1=4.56Hz，J2=9.92Hz，lH，3.8620s，2H，3.9306s，2H，4.0342t，J=6.56Hz，lH，4.0611d，J=6·80Ηζ，1Η，4·2380Μ，Λ=7.12Hz，J2=14.32Hz，lH，4.2752dd，J1=5.44Hz，J2=8.56,1H，4.3341t，J=7.04Hz，1H，4.3659d，J=7.76Hz，1H，4.5925dd，J1=5.2Hz，J2=8.24Hz，1H。[0067]实验例I评价The-Arg-Gly-Asp-Val-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys十肽）的抗血栓活性[0068]将SD雄性大鼠（180_220g，随机分组，每组15只，静悉饲养一天，停止喂养过夜。经灌胃给予The-Arg-Gly-Asp-Val-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys十肽）的生理盐水溶液（剂量为lOOnmolkg或阿司匹林的生理盐水溶液（剂量为167ymolkg或生理盐水（剂量为1〇11111^3〇1^11之后，大鼠用20%乌来糖的生理盐水溶液麻醉，之后手术。分离大鼠的右颈动脉和左颈静脉，将准确称重的丝线置于旁路插管，管的一端插入左静脉，另一端管插入右侧动脉并注射0.2mL肝素钠抗凝。使得血流从右侧动脉流经旁路插管进入左侧静脉，15min之后取出附有血栓的丝线称量，计算血液循环前后丝线的重量，得到的血栓重以X士SDmg表示并代表抗血栓活性，作t检验。数据列入表1。结果表明口服lOOnmolkg化合物The-Arg-Gly-Asp-Val-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys十肽）能有效地抑制血栓形成。[0069]表I100nmolkgThe-Arg-Gly-Asp-Val-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys十肽）的抗检活性[0070][0071]η=10,阿司匹林剂量167ymolkg，口服给药，十肽给药剂量为100nmolkg;a表示与NS相比，p0·05。[0081]实验结果表明：对浓度为lOOnmolkg的十肽的血栓减重为36.47±4.69mg，与生理盐水比较有显著性差异（27.40±3.20mg，p0.05无差异，活性相当，阳性对照尿激酶的血栓减重为40.14±5.43mg。[0082]实验例3评价The-Arg-Gly-Asp-Val-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys对缺血性中风大鼠的治疗作用[0083]在雄性SD大鼠（体重300±20g的颈部正中部竖直开约2cm长切口，沿胸锁乳突肌内侧缘分离出右颈总动脉、颈外动脉及颈内动脉。用无创动脉夹分别夹闭颈内动脉开口处和颈总动脉近心端，结扎颈外动脉的远心端，在颈外动脉剪一小口，松开颈总动脉近心端的动脉夹，取10μL血，之后再用无创动脉夹夹闭颈总动脉的近心端。将取得的10μL血放置在ImLEP管中常温放置30分钟使血液凝固，然后转移至-20°C冰箱中放置1小时，使血液凝块结实。大鼠用10%水合氯醛腹腔注射麻醉，剂量为400mgkg。取出血液凝块，加入ImL生理盐水，用钢铲把血液凝块捣成大小均一的细小血栓块，制备细小血栓的悬液并转移至ImL注射器内。松开颈总动脉近心端的动脉夹，将ImL血栓混悬液缓慢从大鼠颈外动脉向近心端经过颈内动脉注入大鼠的大脑，然后结扎颈外动脉近心端，打开颈内动脉和颈总动脉处得动脉夹，恢复血流。等待苏醒。大鼠苏醒24小时后按Zealonga方法评定神经功能缺损程度。0分表示无任何神经功能缺失体征、1分表示未损伤侧前肢不能伸展、2分表示向未损伤侧行走、3分表示向未损伤侧转圈成追尾状行走、4分表示意识障碍无自主行走、5分表示死亡。大鼠经尾静脉每天注射1次The-Arg-Gly-Asp-Val-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys十肽），剂量为l〇〇nmolkg。连续注射6天，每天评分。结果列入表3。数据表明The-Arg-Gly-Asp-Val-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys十肽）连续治疗6天除可使7只脑缺血24小时的大鼠神经生物学评分为0分，还可将7只脑缺血24小时神经生物学评分为2分、3分和4分的大鼠改善为1分，因为不像已经公开的化合物首次剂量需要5μmolkg，后5次维持剂量需要2μmolkg，The-Arg-Gly-Asp-Val-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys十肽）6次剂量均为IOOnmolkg。这样一来，首次剂量和维持剂量分别降低了50倍和20倍。[0084]表3The-Arg-Gly-Asp-Val-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys十肽）连续治疗6天对脑缺血24小时大鼠神经生物学评分的影响[0085]

权利要求：1.The-Arg-Gly-Asp-Val-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys十肽D2.权利要求1的The-Arg-Gly-Asp-Val-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys的制得方法，该方法包括：1Boc-P-駿基-OMe-Asp与Val-OBzl偶联得到Boc-β-駿基-OMe-Asp-Val-OBzl;2Boc-β-羧基-OMe-Asp-Val-OBzl在4Ν氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到L-β-羧基-OMe-Asp-Val-OBzl;3Boc-Gly与L-β-羧基-OMe-Asp-Val-OBzl偶联得到Boc-Gly-β-羧基-OMe-Asp-Val-OBzl;4Boc-Gly-β-羧基-OMe-Asp-Val-OBzl在4Ν氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到L-Gly-β-駿基-OMe-Asp-Val-OBzl;5Boc-NG-Tosh_Arg与L-Gly-β-駿基-OMe-Asp-Val-OBzl偶联得到Boc-NG-Tosh_Arg-Gly-0-駿基-OMe-Asp-Val-OBzl;6Boc-NG-Tosh_Arg-Gly-0-駿基-OMe-Asp-Val-OBzl在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到L-NG-Tosh_Arg-Gly-0-駿基-OMe-Asp-Val-OBzl;7Boc-The与L-NG-Tosh-Arg-Gly-0-羧基-OMe-Val-OBzl偶联得到Boc-The_NG-Tosh-Arg-Gly-0-駿基-OMe-Val-OBzl;8Boc-The-NG-Tosh-Arg-Gly-0-羧基-OMe-Val-OBzl在PdC利H2的作用下得到Boc-The_NG-Tosh-Arg-Gly-0-駿基-OMe-Val;9Boc-Ala与Nco-Z-Lys-OBzl偶联得到Boc-Ala-Nw-Z-Lys-〇Bzl;10Boc-Ala-Nw-Z-Lys-OBzl在4N氯化氢的乙酸乙酰溶液中得到L-Ala-Nw-Z-Lys-OBzl；11Boc-Pro与L-Ala-Nto-Z-Lys-OBzl偶联得到Boc-Pr〇-Ala-Nw-Z-Lys-〇Bzl;12Boc-Pr〇-Ala-Nw-Z-LyS-0BZl在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到L-Pro-Ala-Nw-Z-Lys-OBzl；13Boc-NG-N02-Arg与L-Pro-Ala-Nco-Z-Lys-OBzl偶联得到L-NG-N02-Arg-Pr〇-Ala-Nw-Z-Lys-〇Bzl；14Boc-Gly与L-Ng-NO2-Arg-Pro-Ala-Nt0-Z-Lys-OBzl偶联得到Boc-Gly-NG-N02-Arg-Pro-Ala-Nw-Z-Lys-OBzl；15Boc-Gly-NG-N02-Arg-Pr〇-Ala-Nw-Z-Lys-0Bzl在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到L-Gly-NG-N02-Arg-Pr〇-Ala-Nw-Z-Lys-0Bzl;16Boc-The-NG-Tosh_Arg-Gly-β-駿基-OMe-Asp-Val与L-Gly-NG-N02-Arg-Pro_Ala-Nto-Z-Lys-OBzl偶联得到Boc-The-NG-Tosh_Arg-Gly-β-駿基-〇Me_Asp-Val-Gly-NG-N02-Arg-Pro-Ala-Nw-Z-Lys-OBzl；17Boc-The-NG-Tosh_Arg-Gly-β-駿基-〇Me_Asp-Val-Gly-NG-N02-Arg-Pro-Ala-Nw-Z-Lys-OBzl在2NNaOH的甲醇溶液中得到Boc-The_NG-Tosh-Arg-Gly-0-駿基-OMe-Asp-Val-Gly-Nc-NO2-Arg-Pro-Ala-Nw-Z-Lys；18Boc-The-NG-Tosh_Arg-Gly-β-駿基-〇Me_Asp-Val-Gly-NG-N02-Arg-Pro-Ala-Nw-Z-Lys在三氟乙酸三氟甲磺酸=4:1溶液中得到The-Arg-Gly-Asp-Val-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys03.权利要求1的The-Arg-Gly-Asp-Val-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys制备抗血栓药物的应用。4.权利要求1的The-Arg-Gly-Asp-Val-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys制备溶血栓药物的应用。5.权利要求1的The-Arg-Gly-Asp-Val-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys制备缺血性中风药物的应用。

百度查询： 首都医科大学 The-RGDVGRPAK十肽，其制备，活性及应用

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