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【发明授权】手性控制_波涛生命科学有限公司_201380047876.5 

申请/专利权人:波涛生命科学有限公司

申请日:2013-07-12

公开(公告)日:2020-07-03

公开(公告)号:CN104661664B

主分类号:A61K31/7125(20060101)

分类号:A61K31/7125(20060101)

优先权:["20120713 US 61/671,655","20120713 US 61/671,656","20120714 US 61/671,724","20120714 US 61/671,722"]

专利状态码:有效-授权

法律状态:2020.07.03#授权;2017.02.08#著录事项变更;2015.08.12#实质审查的生效;2015.05.27#公开

摘要:本发明涉及手性控制的寡核苷酸、手性控制的寡核苷酸组合物以及其制备和或使用方法。本发明具体来说涵盖鉴定用于制备手性寡核苷酸的现有方法的某些问题的来源,包括阻止制备完全手性控制的组合物、尤其是包含多种寡核苷酸类型的组合物的问题。在一些实施方案中,本发明提供手性控制的寡核苷酸组合物。在一些实施方案中,本发明提供制备手性控制的寡核苷酸和或手性控制的寡核苷酸组合物的方法。在一些实施方案中,本发明提供使用手性控制的寡核苷酸和或手性控制的寡核苷酸组合物的方法。

主权项:1.一种用于制备手性控制的寡核苷酸的方法,其包括以下步骤:1偶联寡核苷酸的核苷酸单元的游离羟基与核苷偶联搭配物,所述核苷包含以下结构的手性助剂: 其中:W1是-NG5-,W2是-O-;G3和G4中的一个连同G5一起形成具有直至约20个环原子的任选地取代的单环或多环、稠合或未稠合的饱和、部分不饱和或不饱和碳环或含杂原子的环,并且G3和G4中的另一个是氢;G1和G2各自独立地是选自烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂芳基和芳基的任选地取代的基团;以及2对所述手性助剂中的游离胺加帽以及对任何残余的5’羟基加帽;3修饰,其中所述修饰步骤包括硫化,或者所述修饰步骤被氧化步骤替换;4去封闭,其中所述去封闭步骤包括使用酸;以及5重复步骤1-4直至达成所需长度,其中1至4的至少一个循环形成硫代磷酸二酯键联或具有式I-c结构的核苷酸间键联 其中:P*是不对称磷原子,并且是Rp或Sp;L是共价键或任选地被取代的直链或分支C1-C10亚烷基,其中L的一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换:任选地取代的C1-C6亚烷基、C1-C6亚烯基、-C≡C-、-CR′2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-NR′-、-CO-、-CS-、-CNR′-、-CONR′-、-NR′CONR′-、-NR′CO-、-NR′COO-、-OCONR′-、-SO-、-SO2-、-SO2NR′-、-NR′SO2-、-SCO-、-COS-、-OCO-或-COO-;R1是卤素、R或任选地取代的C1-C50脂族,其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换:任选地取代的C1-C6亚烷基、C1-C6亚烯基、-C≡C-、-CR′2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-NR′-、-CO-、-CS-、-CNR′-、-CONR′-、-NR′CONR′-、-NR′CO-、-NR′COO-、-OCONR′-、-SO-、-SO2-、-SO2NR′-、-NR′SO2-、-SCO-、-COS-、-OCO-或-COO-;各R′独立地是-R、-COR、-CO2R或-SO2R,或:同一氮上的两个R′连同它们的间插原子一起形成任选地取代的杂环或杂芳基环,或同一碳上的两个R′连同它们的间插原子一起形成任选地取代的芳基、碳环、杂环或杂芳基环;-Cy-是选自亚苯基、亚碳环基、亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基的任选地取代的二价环;各R独立地是氢或选自C1-C6脂族、苯基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基的任选地取代的基团;各独立地表示与核苷的连接;并且当L是共价键时,R1不是-H;其中所述手性控制的寡核苷酸包含一个或多个式I-b的核苷酸间键联: 其中:P*是不对称磷原子,并且是Rp或Sp;X是S;L是共价键或任选地被取代的直链或分支C1-C10亚烷基,其中L的一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换:任选地取代的C1-C6亚烷基、C1-C6亚烯基、-C≡C-、-CR′2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-NR′-、-CO-、-CS-、-CNR′-、-CONR′-、-NR′CONR′-、-NR′CO-、-NR′COO-、-OCONR′-、-SO-、-SO2-、-SO2NR′-、-NR′SO2-、-SCO-、-COS-、-OCO-或-COO-;R1是卤素、R或任选地取代的C1-C50脂族,其中一个或多个亚甲基单元任选地并独立地被以下置换:任选地取代的C1-C6亚烷基、C1-C6亚烯基、-C≡C-、-CR′2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-NR′-、-CO-、-CS-、-CNR′-、-CONR′-、-NR′CONR′-、-NR′CO-、-NR′COO-、-OCONR′-、-SO-、-SO2-、-SO2NR′-、-NR′SO2-、-SCO-、-COS-、-OCO-或-COO-;各R′独立地是-R、-COR、-CO2R或-SO2R,或:同一氮上的两个R′连同它们的间插原子一起形成任选地取代的杂环或杂芳基环,或同一碳上的两个R′连同它们的间插原子一起形成任选地取代的芳基、碳环、杂环或杂芳基环;-Cy-是选自亚苯基、亚碳环基、亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基的任选地取代的二价环;各R独立地是氢或选自C1-C6脂族、苯基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基的任选地取代的基团;各独立地表示与核苷的连接。

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