申请/专利权人：博诺康源(北京)药业科技有限公司

申请日：2019-05-28

公开（公告）日：2020-07-03

公开（公告）号：CN110105419B

主分类号：C07J31/00(20060101)

分类号：C07J31/00(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2020.07.03#授权;2019.09.03#实质审查的生效;2019.08.09#公开

摘要：本发明提供了丙酸氟替卡松杂质的合成方法，具体包括制备丙酸氟替卡松杂质EP‑ZB和杂质EP‑ZG的方法:首先以氟米松为原料，合成化合物I；将化合物I与硫试剂反应、后处理及硅胶柱纯化处理反应产物得杂质EP‑ZB；再以化合物I为原料，与酰基化试剂反应生成化合物Ⅱ，化合物Ⅱ与杂质EP‑ZB进行缩合，生成化合物IV；化合物IV与硫试剂在有机溶剂中反应，经催化剂催化，生成化合物V；化合物V在加入缚酸剂条件下反应生成化合物VI；最后化合物VI与氟溴甲烷反应生成杂质EP‑ZG，所述合成方法工艺路线简单、操作方便、选择性好、收率高。

主权项：1.一种丙酸氟替卡松杂质EP-ZG的合成方法，其特征在于，合成所述杂质EP-ZG包括如下步骤：1合成化合物I将氟米松和四氢呋喃搅拌溶解，然后缓慢加入高碘酸和水的混合液，保持溶液温度为0～20℃进行反应，反应完成后加入水并控温至0～20℃，依次搅拌析晶、抽滤、淋洗滤饼、抽滤、干燥滤饼，得化合物I；2合成化合物IV以化合物I为原料，将所述化合物I溶解于二氯甲烷中，降温至0～10℃后加入N,N-二甲基甲酰胺并搅拌均匀，再控温至0～10℃滴加酰基化试剂，控温10～20℃进行反应，反应完成后控温至20～30℃减压蒸干溶剂，向残留物中加入甲苯进行溶解，再次蒸干溶剂，得化合物Ⅱ，再向所述化合物Ⅱ中加入化合物EP-ZB、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷，降温至0～5℃后滴加三乙胺，然后控温至20～30℃进行反应，反应完成后蒸干溶剂，进行硅胶柱分离、洗脱、收集目标组分并减压蒸干溶剂，得化合物IV；3合成化合物V以所述化合物IV为原料，将化合物IV和硫试剂加入有机溶剂A中混合均匀，降温至0～10℃后再加入催化剂和水，加样完成后控温至25～35℃进行反应，反应完成后向反应液中加入N,N-二甲基甲酰胺和水，加样完成后降温至0～10℃进行析晶、过滤、洗涤滤饼、干燥，得化合物V；4合成化合物VI以所述化合物V为原料，将化合物V溶于质子性溶剂，加入缚酸剂，再向反应液中通入氮气，升温25～35℃进行反应，反应完成后浓缩反应液，向浓缩后的反应液中再加入甲醇、水、甲苯并进行分液，分液后收集水相，控温0～10℃加入酸、调节pH至1～2，析晶、过滤、洗涤滤饼，得化合物VI；5合成杂质EP-ZG以所述化合物VI为原料，降温至-10～0℃，将化合物VI加入有机溶剂B中，加入缚酸剂，降温至-20～-10℃后加入氟溴甲烷，加样完成后控温为-10～0℃进行反应，反应完毕后加水进行萃灭反应，控温0～10℃析晶、过滤、洗涤滤饼、干燥滤饼，得杂质EP-ZG；合成路线为：

全文数据：丙酸氟替卡松杂质的合成方法技术领域本发明属于药物杂质合成领域，特别涉及丙酸氟替卡松杂质EP-ZB和杂质EP-ZG的合成方法。背景技术丙酸氟替卡松是英国葛兰素史公司克推出市场的产品,以丙酸氟替卡松为主要活性成份的药品主要有：辅舒良、辅舒酮、克廷肤，分别被用于治疗敏性鼻炎、哮喘以及皮炎等。丙酸氟替卡松具有高亲和力、高特异性和高内在活性、起效快、不良反应少的特点，在世界范围内广泛使用。目前，国内丙酸氟替卡松的高端制剂全部为进口品种，国内生产的品种为要为乳膏，而在气雾剂、粉雾剂、鼻喷剂和雾化吸入用混悬液等高端制剂方面全部依赖进口。呼吸系统制剂对原料药的要求极高，所以为了得到高品质原料药，首先要对丙酸氟替卡松的杂质进行详细研究并制定详细的控制策略。丙酸氟替卡松的原料药中定入欧洲药典和美国药典的杂质共有11个，其中大部分在我国不易购买到相应的对照品，既使部分药典杂质在国内有售，其成本也较高，这对加深对丙酸氟替卡松原料药的研究带来了很大的障碍。因此，加强对丙酸氟替卡松原料药的研究对于打破进口药物垄断、降低生产成本具有重要作用；而杂质EP-ZB和杂质EP-ZG作为丙酸氟替卡松的检测及研究用对照品，在丙酸氟替卡松原料药及其制剂的质量控制方面有着不可替代的作用。目前，现有技术中没有一种针对丙酸氟替卡松杂质EP-ZB和杂质EP-ZG的合成方法。发明内容为解决现有技术中的不足，本发明提出了一种操作简单、收率高的丙酸氟替卡松杂质EP-ZB和杂质EP-ZG的合成方法。一种丙酸氟替卡松杂质EP-ZB的合成方法，包括如下步骤：1合成化合物I将氟米松和四氢呋喃搅拌溶解，然后缓慢加入高碘酸和水的混合液，保持溶液温度为0～20℃进行反应，反应完成后加入水并控温至0～20℃，依次搅拌析晶、抽滤、淋洗滤饼、抽滤、干燥滤饼，得化合物I；2合成杂质EP-ZB以化合物I为原料，将化合物I、硫试剂、三乙胺和催化剂加入到反应溶剂中混合均匀，加热至0～50℃进行反应，反应完成后加入二甲基乙酰胺和水并降温至0～5℃析晶、过滤、洗涤滤饼、过滤、干燥滤饼、从而得到固体，再对所得固体进行硅胶柱纯化、洗脱、减压蒸干得到杂质EP-ZB；合成路线为：进一步地，所述硫试剂为N,N-二甲基硫代甲酰氯、N,N-羰基二咪唑或硫化氢中的一种或多种。进一步地，所述反应溶剂为丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃或二氧六环中的一种或多种。进一步地，所述催化剂为碘化钠或四丁基碘化铵。一种丙酸氟替卡松杂质EP-ZG的合成方法，包括如下步骤：1合成化合物IV以权利要求1-4中任一项所述合成方法得到的化合物I为原料，将所述化合物I溶解于二氯甲烷中，降温至0～10℃后加入N,N-二甲基甲酰胺并搅拌均匀，再控温至0～10℃滴加酰基化试剂，控温10～20℃进行反应，反应完成后控温至20～30℃减压蒸干溶剂，向残留物中加入甲苯进行溶解，再次蒸干溶剂，得化合物Ⅱ，再向所述化合物Ⅱ中加入以权利要求1-4中任一项所述合成方法得到的杂质EP-ZB、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷，降温至0～5℃后滴加三乙胺，然后控温至20～30℃进行反应，反应完成后蒸干溶剂，进行硅胶柱分离、洗脱、收集目标组分并减压蒸干溶剂，得化合物IV；2合成化合物V以所述化合物IV为原料，将化合物IV和硫试剂加入有机溶剂A中混合均匀，降温至0～10℃后再加入催化剂和水，加样完成后控温至25～35℃进行反应，反应完成后向反应液中加入N,N-二甲基甲酰胺和水，加样完成后降温至0～10℃进行析晶、过滤、洗涤滤饼、干燥，得化合物V；3合成化合物VI以所述化合物V为原料，将化合物V溶于质子性溶剂，加入缚酸剂，再向反应液中通入氮气，升温0～50℃进行反应，反应完成后浓缩反应液，向浓缩后的反应液中再加入甲醇、水、甲苯并进行分液，分液后收集水相，控温0～10℃加入酸、调节pH至1～2，析晶、过滤、洗涤滤饼，得化合物VI；4合成杂质EP-ZG以所述化合物VI为原料，降温至-10～0℃，将化合物VI加入有机溶剂B中，加入缚酸剂，降温至-20～-10℃后加入氟溴甲烷，加样完成后控温为-30～20℃进行反应，反应完毕后加水进行萃灭反应，控温0～10℃析晶、过滤、洗涤滤饼、干燥滤饼，得杂质EP-ZG；合成路线为：进一步地，在所述合成化合物Ⅱ的步骤中，所述酰基化试剂包括：草酰氯、二甲基亚砜或三氯氧磷中的一种或多种。进一步地，在所述合成化合物V的步骤中，所述硫试剂为N,N-二甲基硫代甲酰氯、N,N-羰基二咪唑或硫化氢中的一种或多种；所述有机溶剂A为丙酮、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯中的一种或多种；所述催化剂为碘化钠或四丁基碘化铵。进一步地，在所述合成化合物VI的步骤中，所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或水中的一种或多种；所述碱为碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠或三乙胺中的一种或多种。进一步地，在所述合成杂质EP-ZG的步骤中，所述有机溶剂B为N,N-二甲基甲酰氨、N,N-二甲基乙酰氨、四氢呋喃、二氧六环或丙酮中的一种或多种。本发明首先以氟米松为原料，合成化合物I；将化合物I与硫试剂反应、后处理及硅胶柱纯化处理反应产物得杂质EP-ZB，即丙酸氟替卡松欧洲药典中杂质B；再以化合物I为原料，与酰基化试剂反应生成化合物Ⅱ，化合物Ⅱ与杂质EP-ZB进行缩合，生成化合物IV；化合物IV与硫试剂在有机溶剂中反应，经催化剂催化，生成化合物V；化合物V在加入缚酸剂条件下反应生成化合物VI；最后化合物VI与氟溴甲烷反应生成杂质EP-ZG，即丙酸氟替卡松欧洲药典中杂质G。实验结果证明:所述合成方法能够以较高的收率得到纯度高的杂质EP-ZB和杂质EP-ZG，且所述合成方法中使用的有机溶剂、硫试剂、催化剂、酰基化试剂、洗脱剂、酸、碱等物质均在市面上购买得到，操作简单。所述合成方法工艺路线简单、操作方便、选择性好、收率较高；合成的丙酸氟替卡松杂质EP-ZB和杂质EP-ZG可作为丙酸氟替卡松的检测及研究用对照品，应用于丙酸氟替卡松及其相关制剂的质量控制，控制丙酸氟替卡松原料药或者其制剂的纯度。本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所指出的结构来实现和获得。附图说明为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1示出了根据本发明实施例的丙酸氟替卡松杂质EP-ZB的合成工艺路线图；图2示出了根据本发明实施例的丙酸氟替卡松杂质EP-ZG的合成工艺路线图。具体实施方式为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地说明，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例11合成化合物I取1.0L的三口反应瓶，加入30.0g氟米松和165mL四氢呋喃，搅拌溶解，称25.0g高碘酸加入225mL水溶解，将高碘酸溶液缓慢加入到反应瓶中，加样完成后，控温0～20℃反应2h；反应完成后，向反应液中加入225mL纯化水，控温至0～20℃，进行搅拌析晶40min、抽滤、滤饼用90mL水淋洗、抽滤、滤饼40℃干燥，得到28.72g类白色固体，即化合物I，收率99.12％，纯度98％。其中，所述高碘酸浓度质量分数为10％。2合成杂质EP-ZB取250mL三口反应瓶，加入2.01g化合物I和25mL丙酮，控温10～20℃，加入1.24gN,N-二甲基硫代甲酰氯、1.55mL三乙胺和碘化钠水溶液，加样完成后，升温至20～30℃进行反应3.5h；反应完毕后，加入2mL二甲基乙酰胺和50mL纯化水，降温至0～5℃析晶0.5h、过滤、滤饼用15mL水洗涤、过滤、滤饼30℃真空干燥，得到1.85g黄色固体；对所述黄色固体进行硅胶柱纯化、洗脱、收集目标组分，减压蒸干，得到1.22g黄色固体，即杂质EP-ZB，收率50％，纯度96.561％。其中，所述碘化钠水溶液为75mg碘化钠加0.20mL纯化水溶解得到，所述碘化钠水溶液在本实施例中作为催化剂；所述洗脱采用二氯甲烷与甲醇体积比为50：1的混合液作为洗脱剂。实施例21合成化合物I取1.0L的三口反应瓶，加入30.0g氟米松和165mL四氢呋喃，搅拌溶解，称25.0g高碘酸加入225mL水溶解，将高碘酸溶液缓慢加入到反应瓶中，加样完成后，控温0～20℃反应2h；反应完成后，向反应液中加入225mL纯化水，控温至0～20℃，进行搅拌析晶40min、抽滤、滤饼用90mL水淋洗、抽滤、滤饼40℃干燥，得到28.72g类白色固体，即化合物I，收率99.12％，纯度98％。2合成化合物IV取250mL三口反应瓶，加入8.02g化合物I和50mL二氯甲烷，降温至0～10℃，加入0.3mLN,N-二甲基甲酰胺并搅拌20min，之后控温至0～10℃滴加6.42g草酰氯，加样完成后，控温至10～20℃反应过夜；反应完毕后，控制温度为20～30℃减压蒸干溶剂，向残留物中加入40mL甲苯以溶解残留物，再次蒸干溶剂，得到淡黄色固体，即化合物Ⅱ；再加入3.0g杂质EP-ZB、3.0g4-二甲氨基吡啶和80mL二氯甲烷，再降温至0～5℃滴加2.56g三乙胺，加样完成后，升温至20～30℃反应过夜；反应完毕后，蒸干反应瓶中的溶剂，再进行200～300目硅胶柱分离、洗脱、收集目标组分、减压蒸干溶剂，得到1.02g黄色固体，即化合物IV，收率21.16％，纯度93％。其中，所述洗脱采用二氯甲烷与甲醇体积比为40～5：1的混合液作为洗脱剂进行梯度洗脱，并且所述洗脱剂中含0.5％的乙酸；所述收集目标组分采用LC-MS检测洗脱后的反应液、收集组分。3合成化合物V取50mL两口反应瓶，加入410mg化合物IV、196mgN,N-二甲基硫代甲酰氯以及10mL丙酮，降温至0～10℃，再加入78mg碘化钠和40mg纯化水，加样完成后，升温至25～35℃反应4h；反应完毕后，向反应液中加入5mLN,N-二甲基甲酰胺和25mL纯化水，然后降温至0～10℃，析晶过夜、过滤、滤饼用10mL纯化水洗涤、30℃鼓风干燥滤饼，得到淡黄色固体396mg，即化合物V，收率86.8％，纯度90％。4合成化合物VI取50mL两口反应瓶，加入0.36g化合物V、0.2g无水碳酸钾和20mL无水甲醇，向反应瓶中通入氮气并置换三次，然后升温至25～35℃反应4h；反应完毕后，将反应液体积浓缩至5mL左右，向浓缩后的溶液中加入18mL甲醇、20mL纯化水和20mL甲苯，再进行分液、收集下层水相，然后控温0～10℃用1molL的盐酸调节所得水相pH至1～2，析晶0.5～1h、过滤、滤饼用10mL水洗涤，得到0.29g粉色固体，即化合物VI，收率88％，纯度90％。5合成杂质EP-ZG取100mL三口反应瓶，加入10mLN,N-二甲基甲酰胺降温至-10～0℃，将1.10g化合物VI加入到N,N-二甲基甲酰胺中，再加入195mg碳酸氢钾，降温至-20～-10℃,加入0.18g氟溴甲烷，加样完成后升温至-10～0℃反应2h；反应完毕后，然后控温0～10℃用1molL的盐酸将反应体系的pH调至1～2，然后向反应体系中加入20mL乙酸乙酯和15mL纯化水，进行萃取、分液、收集上层有机相、减压蒸干乙酸乙酯，得到淡黄色固体1.41g；再用甲醇和二氯甲烷的混合溶解固体，然后向反应体系中滴加纯化水，控温0～10℃析晶、过滤、干燥，得到0.70g类白色固体，即杂质EP-ZG，收率61％，纯度97.9％。尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

权利要求：1.一种丙酸氟替卡松杂质EP-ZB的合成方法，其特征在于，合成所述杂质EP-ZB包括如下步骤：1合成化合物I将氟米松和四氢呋喃搅拌溶解，然后缓慢加入高碘酸和水的混合液，保持溶液温度为0～20℃进行反应，反应完成后加入水并控温至0～20℃，依次搅拌析晶、抽滤、淋洗滤饼、抽滤、干燥滤饼，得化合物I；2合成杂质EP-ZB以化合物I为原料，将化合物I、硫试剂、三乙胺和催化剂加入到反应溶剂中混合均匀，加热至0～50℃进行反应，反应完成后加入二甲基乙酰胺和水并降温至0～5℃析晶、过滤、洗涤滤饼、过滤、干燥滤饼、从而得到固体，再对所得固体进行硅胶柱纯化、洗脱、减压蒸干得到杂质EP-ZB；合成路线为：2.根据权利要求1所述的杂质EP-ZB的合成方法，其特征在于，所述硫试剂为N,N-二甲基硫代甲酰氯、N,N-羰基二咪唑或硫化氢中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的杂质EP-ZB的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂为丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃或二氧六环中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的杂质EP-ZB的合成方法，其特征在于，所述催化剂为碘化钠或四丁基碘化铵。5.一种丙酸氟替卡松杂质EP-ZG的合成方法，其特征在于，合成所述杂质EP-ZG包括如下步骤：1合成化合物IV以权利要求1-4中任一项所述合成方法得到的化合物I为原料，将所述化合物I溶解于二氯甲烷中，降温至0～10℃后加入N,N-二甲基甲酰胺并搅拌均匀，再控温至0～10℃滴加酰基化试剂，控温10～20℃进行反应，反应完成后控温至20～30℃减压蒸干溶剂，向残留物中加入甲苯进行溶解，再次蒸干溶剂，得化合物Ⅱ，再向所述化合物Ⅱ中加入以权利要求1-4中任一项所述合成方法得到的杂质EP-ZB、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷，降温至0～5℃后滴加三乙胺，然后控温至20～30℃进行反应，反应完成后蒸干溶剂，进行硅胶柱分离、洗脱、收集目标组分并减压蒸干溶剂，得化合物IV；2合成化合物V以所述化合物IV为原料，将化合物IV和硫试剂加入有机溶剂A中混合均匀，降温至0～10℃后再加入催化剂和水，加样完成后控温至25～35℃进行反应，反应完成后向反应液中加入N,N-二甲基甲酰胺和水，加样完成后降温至0～10℃进行析晶、过滤、洗涤滤饼、干燥，得化合物V；3合成化合物VI以所述化合物V为原料，将化合物V溶于质子性溶剂，加入缚酸剂，再向反应液中通入氮气，升温0～50℃进行反应，反应完成后浓缩反应液，向浓缩后的反应液中再加入甲醇、水、甲苯并进行分液，分液后收集水相，控温0～10℃加入酸、调节pH至1～2，析晶、过滤、洗涤滤饼，得化合物VI；4合成杂质EP-ZG以所述化合物VI为原料，降温至-10～0℃，将化合物VI加入有机溶剂B中，加入缚酸剂，降温至-20～-10℃后加入氟溴甲烷，加样完成后控温为-30～20℃进行反应，反应完毕后加水进行萃灭反应，控温0～10℃析晶、过滤、洗涤滤饼、干燥滤饼，得杂质EP-ZG；合成路线为：6.根据权利要求5所述的杂质EP-ZG的合成方法，其特征在于，在所述合成化合物Ⅱ的步骤中，所述酰基化试剂包括：草酰氯、二甲基亚砜或三氯氧磷中的一种或多种。7.根据权利要求5所述的杂质EP-ZG的合成方法，其特征在于，在所述合成化合物V的步骤中，所述硫试剂为N,N-二甲基硫代甲酰氯、N,N-羰基二咪唑或硫化氢中的一种或多种；所述有机溶剂A为丙酮、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯中的一种或多种；所述催化剂为碘化钠或四丁基碘化铵。8.根据权利要求5所述的杂质EP-ZG的合成方法，其特征在于，在所述合成化合物VI的步骤中，所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或水中的一种或多种；所述碱为碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠或三乙胺中的一种或多种。9.根据权利要求5所述的杂质EP-ZG的合成方法，其特征在于，在所述合成杂质EP-ZG的步骤中，所述有机溶剂B为N,N-二甲基甲酰氨、N,N-二甲基乙酰氨、四氢呋喃、二氧六环或丙酮中的一种或多种。

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