申请/专利权人：戊言医药科技(上海)有限公司

申请日：2017-11-29

公开（公告）日：2020-07-03

公开（公告）号：CN107973804B

主分类号：C07D493/04(20060101)

分类号：C07D493/04(20060101);C07F7/18(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2020.07.03#授权;2018.05.25#实质审查的生效;2018.05.01#公开

摘要：本发明公开了一种艾瑞布林中间体的合成方法，主要为以式1所示化合物为原料与N‑碘代丁二酰亚胺反应，再进行羟基保护反应制备获得目标产物式4所示化合物。本发明技术方案操作步骤简便，反应条件温和，而且反应过程中副产物少，和现有技术相比目标产物的产率和收率都有显著的提高，非常适合工业化生产。

主权项：1.一种式4中间体的合成方法， 其特征在于，包括以下步骤：i.以式1所示化合物为原料，叔丁基二甲基氯硅烷为催化剂的条件下与N-碘代丁二酰亚胺反应，制备获得式2所示化合物，式1化合物：N-碘代丁二酰亚胺：叔丁基二甲基氯硅烷的使用量摩尔比为1︰2～5︰0.01～0.1，反应温度为20℃～30℃，式1化合物结构为： 式2化合物结构为： ii.将式2所示化合物在醋酸和水混合溶液中反应，制备获得式3所示化合物，反应温度为90℃～100℃，反应时间为2～6小时，式3化合物结构为： iii.将式3所示化合物与叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯，在2，6-二甲基吡啶作用下反应，制备获得式4所示化合物，式2化合物：叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯：2，6-二甲基吡啶使用量摩尔比为1︰2～5︰5～10，反应温度为20℃～30℃。

全文数据：艾瑞布林中间体的合成方法[技术领域][0001]本发明涉及一种艾瑞布林中间体的合成方法。[背景技术][0002]艾瑞布林eribulin是一种从海洋生物海绵Halichondriaokadai中提取的大环内酯类化合物halichondrinB的衍生物，是一种具有化学活性的物质。其药用作用机理是通过直接与微管蛋白结合抑制有丝分裂，通过抑制微管生长，抑制癌细胞生长而发挥治疗作用。该药物临床药用成份为艾瑞布林甲磺酸，商品名为Halaven，由日本Eisai公司研发，于2010年11月15日在美国首次上市，美国食品药品管理局FDA批准Halaven甲磺酸艾日布林用于治疗至少已接受过两次晚期疾病化疗的转移性乳腺癌患者，该药品随后在新加坡、欧盟、瑞士、日本等国家陆续上市。[0003]甲磺酸艾瑞布林英文名称Eribulinmesylate，分子式C4QH59NO11·CH4O3S，分子量826,结构式如下：[0005]艾瑞布林生产中的中间体包括式4所示化合物，结构式如下：[0006]0[0007]W02005118565A1中公开了制备式4所示化合物的一种方法，其工艺路线为先进行羟基保护再添加可离去基团，这种工艺方法存在操作步骤繁琐，反应过程中极易产生杂质，并且后处理纯化困难，导致产品的纯度和整个反应体系的收率都较低，关键中间体质量较差等问题，给原料药合成过程中的质量控制带来较大的麻烦，也不利于工业化生产。[发明内容][0008]本发明的目的之一在于降低反应副产物，简化反应步骤，提高目标产物的产率和收率，以适合工业化生产。[0009]为了实现上述目的，提供一种式4中间体的合成方法，[0011]-R1为CHO或⑶OR2，-R2为合适的羧基保护基;-LG为合适的离去基，每个-PG为独立任选的羟基保护基，[0012]包括以下步骤：[0013]i.式1化合物通过反应得到式2化合物，[0015]ii.式2化合物通过反应获得式3化合物，[0017]iii.式3化合物通过反应获得式4化合物。[0018]上述合成方法还具有如下优化方法：[0019]-LG优选自卤素，-R2优选为Ci-6的脂肪族基团，[0020]而式4的化合物进一步是：：〇[0022]合成上述式5化合物的优化方案如下：[0023]在步骤i中，以式1所示化合物为原料，叔丁基二甲基氯硅烷为催化剂的条件下与N-碘代丁二酰亚胺反应，制备获得式6所示化合物：[0025]在步骤ii中，将式6所示化合物在醋酸和水混合溶液中反应，制备获得式7所示化合物，[0027]在步骤iii中，将式7所示化合物与叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯，在2，6-二甲基吡啶作用下反应，制备获得式5所示化合物。[0028]上述方法还具有如下优化工艺步骤：[0029]步骤i中，式1化合物:N-碘代丁二酰亚胺:叔丁基二甲基氯硅烷的使用量摩尔比为1:2〜5:0.01〜0.1，优选1:3:0.07,反应温度为20°C〜30°C，优选25°C。[0030]步骤ii中，反应温度为90°C〜100°C，反应时间为2〜6小时。[0031]步骤iii中，式6化合物:叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯:2，6-二甲基吡啶使用量摩尔比为1:2〜5:5〜10，优选为1:3.5:7.5,反应温度为20°C〜30°C，优选为25°C。[0032]本发明所提供的技术方案和现有技术相比具有以下优势：[0033]1、本申请中反应路线经过改良，使整个反应体系后处理简便易操作，可通过重结晶纯化，大大提高了产品的纯度。[0034]2、本申请中步骤1-3反应产物的收率均达到90%以上，尤其是反应步骤1和步骤3收率分别达到97%和95%，大大提高反应效率，明显优于现有技术，降低生产成本。[0035]3、本申请反应路线中在步骤1就脱去三甲基硅基TMS保护基，避免了其在后续反应中因对酸碱环境的极度敏感而产生的副产物，导致产物质量不稳定的弊端，不仅提高了产物的收率也使后处理更为简单。[0036]4、本申请所述方法明显优化于现有技术中所公开的工艺条件，大大提升产物的产率和纯度，操作简单易处理，而且副产物少，非常适合工业化生产。[具体实施方式][0037]除非另有定义，本发明使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属技术领域普通技术人员通常理解的含义相同。通常，本发明使用的命名都是本领域公知的或常用的，若未特别指明，本发明实施例中所用的试剂或实验材料均可通过市售获得。为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。[0038]合适的羧酸酯保护基为本领域所熟知，为任选取代的C1-6脂族基或任选取代的芳基。合适的R4基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基和苯基，其中每个基团任选被取代。[0039]合适的离去基团为本领域所熟知，此类离去基团包括但不限于卤素。合适的离去基团的例子包括氯、碘、溴、氟。某些实施方式中，离去基团为碘，碘的来源可以为诸如N-碘代丁二酰亚胺等。合[0040]合适的羟基保护基为本领域所熟知，连同与之结合的氧原子独立选自酯、醚、甲硅烷基醚、烷基醚、芳基烷基醚和烷氧基烷基醚。这类酯的例子包括甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯和磺酸酯。具体的例子包括甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、对氯苯氧乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯、4,4-亚乙基二硫代）戊酸酯、新戊酸酯三甲基乙酰基）、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苄基苯甲酸酯、2,4,6_三甲基苯甲酸酯，或者碳酸酯，例如甲基、9-芴基甲基、乙基、2,2,2_三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基）乙基、2-苯磺酰）乙基、乙烯基、烯丙基和对硝基苄基碳酸酯。此类甲硅烷基醚包括三甲基甲硅烷基醚、三乙基甲硅烷基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、叔丁基二苯基甲硅烷基醚、三异丙基甲硅烷基醚及其它的三烷基甲硅烷基醚。烷基醚包括甲基醚、苄基醚、对甲氧基苄基醚、3,4_二甲氧基苄基醚、三苯甲基醚、叔丁基醚、烯丙基醚以及烯丙氧羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包括缩醛，例如甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、（2-甲氧基乙氧基）甲基醚、苄氧基甲基醚、β-三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基醚和四氢吡喃基醚。芳基烷基醚的例子包括苄基醚、对甲氧基苄基醚MPM、3,4_二甲氧基苄基醚、0-硝基苄基醚、对硝基苄基醚、对卤代苄基醚、2，6-二氯苄基醚、对氰基苄基醚、2-和4-吡啶甲基醚。[0041]本发明合成路线是：以式1所示化合物为原料反应添加合适的离去基团，再进行羟基保护反应制备获得目标产物式4所示化合物。[0042]具体的，本实施例的中的反应路线可用下述反应式表示：[0044]步骤1式1所示化合物为原料与N-碘代丁二酰亚胺反应生成式6所示化合物，所述的反应为氮气保护下，向式1所示化合物的甲苯溶液中加入乙腈、叔丁基二甲基氯硅烷，然后20°C〜30°C下加入N-碘代丁二酰亚胺，搅拌2〜4小时，TLC检测反应完全，再加入碳酸氢钠中和反应，萃取、干燥得到油状产物式6所示化合物，产物无需纯化直接投入下一步反应。[0045]所述的反应起始物料式1所示化合物，参照W02005118565A1中公开的制备式ER-804698所示化合物的方法获得。[0046]步骤2反应器里氮气保护下加入醋酸和水，然后加入式6所示化合物，加热至90°C〜100°C，搅拌反应2〜6小时，TLC检测反应完全，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液调弱碱性，萃取、干燥，乙酸乙酯石油醚=1:3的混合溶剂重结晶纯化，得到高纯度的式7所示化合物。[0047]步骤3反应器里氮气保护，室温下加入二氯甲烷、式7所示化合物和2，6-二甲基吡啶，冷却至0°C缓慢加入叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯，20°C〜30°C下搅拌，TLC检测反应完全，萃取，洗涤至中性，干燥得到目标产物式5所示化合物。[0048]实施例1:[0049]步骤1在反应器里氮气保护，室温下加入14ml的甲苯溶液，式1所示化合物4.54g0.0lmol，22ml乙腈溶液，然后加入催化量的IOOmg0.0007mol叔丁基二甲基氯硅烷TBSCl，搅拌30分钟，然后25°C下加入N-碘代丁二酰亚胺NIS6.92g0.03mol，继续搅拌2小时，TLC检测反应完全，加入8.4g碳酸氢钠中和反应，IOOml乙酸乙酯萃取，IOOml食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到油状产品式6所示化合物5.07g，收率97%，直接投入下一步反应中。[0050]步骤2在反应器里氮气保护，室温下加入25ml的醋酸和25ml的水，式6所示化合物5.23g0.Olmol，然后加热至95°C，搅拌4小时，TLC检测反应完全，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH为7.5,乙酸乙酯（100mlX3萃取三次，IOOml食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干，再用30ml乙酸乙酯石油醚=1:3的混合溶剂重结晶纯化，得到白色固体式7所示化合物3.98g，收率90%，HPLC纯度98%。[0051]步骤3在反应器里氮气保护，室温下加入34ml的二氯甲烷，式7所示化合物4.4g0·Olmol和2，6-二甲基吡啶8g0·075mol然后冷却至IjO°C，缓慢加入叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯TBSOTf9.24g0.035mo1，25°C下搅拌，TLC检测反应完全，IOOml乙酸乙酯萃取，100mlIN盐酸水溶液洗涤，饱和食盐水水洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸干得到目标产物式5所示化合物7.46g，收率95%，HPLC纯度97%。[0052]实施例2:[0053]步骤1在反应器里氮气保护，室温下加入14ml的甲苯溶液，式1所示化合物4.54g0.Olmol，22ml乙腈溶液，然后加入催化量的14.3mg0.000lmol叔丁基二甲基氯硅烷TBSCl，搅拌30分钟，然后20°C下加入N-碘代丁二酰亚胺NIS4.61g0.02mol，继续搅拌4小时，TLC检测反应完全，加入8.4g碳酸氢钠中和反应，IOOrnl乙酸乙酯萃取，IOOrnl食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到油状产品式6所示化合物5.06g，收率96.8%，直接投入下一步反应中。[0054]步骤2在反应器里氮气保护，室温下加入25ml的醋酸和25ml的水，式6所示化合物5.23g0.Olmol，然后加热至90°C，搅拌2小时，TLC检测反应完全，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH为7,乙酸乙酯（100mlX3萃取三次，IOOrnl食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干，再用30ml乙酸乙酯石油醚=1:3的混合溶剂重结晶纯化，得到白色固体式7所示化合物3.98g，收率90%，HPLC纯度98%。[0055]步骤3在反应器里氮气保护，室温下加入34ml的二氯甲烷，式7所示化合物4.4gO.Olmol和2,6_二甲基吡啶5.3g0.05mol然后冷却到0°C，缓慢加入叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯TBSOTf5.28g0.02mol，20°C下搅拌，TLC检测反应完全，IOOrnl乙酸乙酯萃取，IOOmlIN盐酸水溶液洗涤，饱和食盐水水洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸干得到目标产物式5所示化合物7.43g，收率94.7%，HPLC纯度97%。[0056]实施例3:[0057]步骤1在反应器里氮气保护，室温下加入14ml的甲苯溶液，式1所示化合物4.54g0.Olmol，22ml乙腈溶液，然后加入催化量的14.3mg0.000lmol叔丁基二甲基氯硅烷TBSCl，搅拌30分钟，然后30°C下加入N-碘代丁二酰亚胺NIS4.61g0.02mol，继续搅拌3小时，TLC检测反应完全，加入8.4g碳酸氢钠中和反应，IOOml乙酸乙酯萃取，IOOml食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到油状产品式6所示化合物5.1g，收率97.5%，直接投入下一步反应中。[0058]步骤2在反应器里氮气保护，室温下加入30ml的醋酸和30ml的水，式6所示化合物5.23g0.Olmol，然后加热至100°C，搅拌6小时，TLC检测反应完全，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH为8.5，乙酸乙酯（100mlX3萃取三次，IOOml食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干，再用30ml乙酸乙酯石油醚=1:3的混合溶剂重结晶纯化，得到白色固体式7所示化合物3.98g，收率90%，HPLC纯度98%。[0059]步骤3在反应器里氮气保护，室温下加入34ml的二氯甲烷，式7所示化合物4.4g0.Olmol和2,6_二甲基吡啶10.7g0.lmol然后冷却到TC，缓慢加入叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯TBSOTf13.2g0.05mo1，20°C下搅拌，TLC检测反应完全，IOOml乙酸乙酯萃取，100mlIN盐酸水溶液洗涤，饱和食盐水水洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸干得到目标产物式5所示化合物7.5g，收率95.6%，HPLC纯度97%。[0060]实施例4:[0061]步骤1在反应器里氮气保护，室温下加入14ml的甲苯溶液，式1所示化合物4.54g0.Olmol，22ml乙腈溶液，然后加入催化量的14.3mg0.000lmol叔丁基二甲基氯硅烷TBSCl，搅拌30分钟，然后28°C下加入N-碘代丁二酰亚胺NIS4.61g0.02mol，继续搅拌4小时，TLC检测反应完全，加入8.4g碳酸氢钠中和反应，IOOrnl乙酸乙酯萃取，IOOrnl食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到油状产品式6所示化合物5.03g，收率96.3%，直接投入下一步反应中。[0062]步骤2在反应器里氮气保护，室温下加入25ml的醋酸和25ml的水，式6所示化合物5.23g0.Olmol，然后加热至100°C，搅拌6小时，TLC检测反应完全，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH为8.5，乙酸乙酯（100mlX3萃取三次，IOOrnl食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干，再用30ml乙酸乙酯石油醚=1:3的混合溶剂重结晶纯化，得到白色固体式7所示化合物4g，收率90.3%，HPLC纯度98%。[0063]步骤3在反应器里氮气保护，室温下加入34ml的二氯甲烷，式7所示化合物4.4g0.Olmol和2,6_二甲基吡啶10.7g0.lmol然后冷却到TC，缓慢加入叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯TBSOTf13.2g0.05mo1，20°C下搅拌，TLC检测反应完全，IOOml乙酸乙酯萃取，100mlIN盐酸水溶液洗涤，饱和食盐水水洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸干得到目标产物式5所示化合物7.48g，收率95.3%，HPLC纯度97%。[0064]实施例5:[0065]步骤1在反应器里氮气保护，室温下加入14ml的甲苯溶液，式1所示化合物4.54g0.Olmol，22ml乙腈溶液，然后加入催化量的14.3mg0.000lmol叔丁基二甲基氯硅烷TBSCl，搅拌30分钟，然后25°C下加入N-碘代丁二酰亚胺NIS4.61g0.02mol，继续搅拌4小时，TLC检测反应完全，加入8.4g碳酸氢钠中和反应，IOOml乙酸乙酯萃取，IOOml食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到油状产品式6所示化合物5.03g，收率96.3%，直接投入下一步反应中。[0066]步骤2在反应器里氮气保护，室温下加入25ml的醋酸和25ml的水，式6所示化合物5.23g0.Olmol，然后加热至94°C，搅拌5小时，TLC检测反应完全，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH为7.5,乙酸乙酯（100mlX3萃取三次，IOOml食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干，再用30ml乙酸乙酯石油醚=1:3的混合溶剂重结晶纯化，得到白色固体式7所示化合物4g，收率90.3%，HPLC纯度98%。[0067]步骤3在反应器里氮气保护，室温下加入34ml的二氯甲烷，式7所示化合物4.4gO.Olmol和2,6_二甲基吡啶4.28g0.04mol然后冷却到TC，缓慢加入叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯TBSOTf7.92g0.03mol，27°C下搅拌，TLC检测反应完全，IOOml乙酸乙酯萃取，100mlIN盐酸水溶液洗涤，饱和食盐水水洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸干得到目标产物式5所示化合物7.5g，收率95.6%，HPLC纯度97%。[0068]实施例6:[0069]步骤1在反应器里氮气保护，室温下加入14ml的甲苯溶液，式1所示化合物4.54g0.0lmol，22ml乙腈溶液，然后加入催化量的IOOmg0.0007mol叔丁基二甲基氯硅烷TBSCl，搅拌30分钟，然后25°C下加入N-碘代丁二酰亚胺NIS6.92g0.03mol，继续搅拌2小时，TLC检测反应完全，加入8.4g碳酸氢钠中和反应，IOOrnl乙酸乙酯萃取，IOOrnl食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到油状产品式6所示化合物5.08g，收率97.2%，直接投入下一步反应中。[0070]步骤2在反应器里氮气保护，室温下加入25ml的醋酸和25ml的水，式6所示化合物5.23g0.Olmol，然后加热至95°C，搅拌4小时，TLC检测反应完全，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH为8,乙酸乙酯（100mlX3萃取三次，IOOrnl食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干，再用30ml乙酸乙酯石油醚=1:3的混合溶剂重结晶纯化，得到白色固体式7所示化合物3.98g，收率90%，HPLC纯度98%。[0071]步骤3在反应器里氮气保护，室温下加入34ml的二氯甲烷，式7所示化合物4.4g0·Olmol和2，6-二甲基吡啶8g0·075mol然后冷却至IjO°C，缓慢加入叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯TBSOTf9.24g0.035mo1，28°C下搅拌，TLC检测反应完全，IOOrnl乙酸乙酯萃取，100mlIN盐酸水溶液洗涤，饱和食盐水水洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸干得到目标产物式5所示化合物7.46g，收率95%，HPLC纯度97%。[0072]应当说明的是，虽然本发明以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明，任何熟习此项技艺者，在不脱离本发明的精神和范围内，所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

权利要求：1.一种式4中间体的合成方法，-R1为CHO或⑶OR2，-R2为合适的羧基保护基;-LG为合适的离去基，每个-PG为独立任选的羟基保护基，其特征在于，包括以下步骤：i.式1化合物通过反应得到式2化合物，ii.式2化合物通过反应获得式3化合物，iii.式3化合物通过反应获得式4化合物。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于的-LG选自卤素。3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于-R2SCh的脂肪族基团。4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于式4的化合物是：5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于：在步骤i中，以式1所示化合物为原料，叔丁基二甲基氯硅烷为催化剂的条件下与N-碘代丁二酰亚胺反应，制备获得式6所示化合物：在步骤ii中，将式6所示化合物在醋酸和水混合溶液中反应，制备获得式7所示化合物，在步骤iii中，将式7所示化合物与叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯，在2，6_二甲基吡啶作用下反应，制备获得式5所示化合物。6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于步骤i中，式1化合物:N-碘代丁二酰亚胺：叔丁基二甲基氯硅烷的使用量摩尔比为1:2〜5:0.01〜0.1，反应温度为20°C〜30°C。7.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于步骤i中，式1化合物:N-碘代丁二酰亚胺：叔丁基二甲基氯娃烧的使用量摩尔比为1:3:0.07，反应温度为25°C。8.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于步骤ii中，反应温度为90°C〜100°C，反应时间为2〜6小时。9.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于步骤iii中，式6化合物:叔丁基二甲娃基三氟甲磺酸酯：2,6_二甲基吡啶使用量摩尔比为1:2〜5:5〜10，反应温度为20°C〜30cC。10.如权利要10所述的合成方法，其特征在于步骤iii中，式6化合物:叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯:2，6-二甲基吡啶使用量摩尔比为1:3.5:7.5,反应温度为25°C。

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