申请/专利权人：铜川市人民医院

申请日：2018-06-26

公开（公告）日：2020-07-03

公开（公告）号：CN108912094B

主分类号：C07D401/04(20060101)

分类号：C07D401/04(20060101);A61K31/4709(20060101);A61P3/10(20060101);A61P5/50(20060101)

优先权：

专利状态码：失效-未缴年费专利权终止

法律状态：2022.06.07#未缴年费专利权终止;2018.12.25#实质审查的生效;2018.11.30#公开

摘要：本发明公开了一种如式Ⅰ所示的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐其中，R1、R2、R3、R4各自独立的选自H或CH3。体外DPP‑4酶抑制试验中所列化合物对DPP‑4抑制活性介于Sitagliptin和omarigliptin之间。本发明所述的如式Ⅰ所示的喹啉衍生物为新结构类型的DPP‑4抑制剂，其在药理毒理学、药代动力学上的特点值得做出更加深入的研究，以期获得可以作为治疗和或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖或胰岛素抗性的药物。

主权项：1.如式Ⅰ所示的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐， 。

全文数据：一种喹啉衍生物及其在糖尿病中的应用技术领域[0001]本发明涉及一种喹啉衍生物及其在糖尿病中的应用。背景技术[0002]糖尿病是由于胰岛素的绝对或相对不足造成血糖升高，从而引发严重的并发症，最终导致残疾或死亡的严重威胁人类健康的疾病。传统的降糖药物种类繁多，主要分为胰岛素增敏剂（如双胍类，噻唑烷二酮类等）和胰岛素促分泌剂（如磺酰脲类和非磺酰类药物），等等。但这些药物并不能阻止糖尿病的恶化，而且存在着体重增加，低血糖等毒副作用以及药效最终丧失的问题。因而，开发新型的抗糖尿病药物，阻止甚至逆转病情恶化是迫在眉睫的任务。[0003]二肽基肽酶DipeptidylpeptidaseIV，DPP-4是一种广泛分布于人体内的糖蛋白，其功能类似于丝氨酸蛋白酶，通过对多肽的剪切使其失活，从而达到调节生理功能的作用。DPP-4对底物的剪切部位恒定，均为其N端倒数第二位的脯氨酸或丙氨酸。胰高血糖素样肽-IGlucagon-likepeptide-1，GLP-1是一种内源性的激素，随着餐后血糖的升高，由小肠中的L细胞分泌产生，进而刺激胰岛素的分泌。因此，GLP-I的分泌与血糖的摄入量密切相关。基于GLP-I的治疗方案可以有效地控制血糖而不增加体重，不会产生低血糖等不良反应。但是GLP-I作为DPP-4的底物，半衰期很短，分泌后1-2分钟之内就会被DPP-4迅速剪切、失活。因此基于GLP-I的作用机制可以采用两种新药开发的策略:开发DPP-4耐受的GLP-I类似物和开发DPP-4抑制剂。[0004]DPP-4抑制剂通过竞争性结合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，从而增加体内GLP-1和GIP糖依赖性膜岛素释放肽，glucose-dependentinsulinotropicpeptide的量达到促进胰岛素分泌的作用。DPP-4抑制剂可稳定控制血糖，改善细胞功能，而且不会引起患者体重的增加，并可避免低血糖风险，在用药安全性方面具有显著的优势，是一类很有前景的药物。自2003年DPP-4的晶体结构报道之后，许多新结构类型、强效、选择性高的DPP-4抑制剂相继上市。目前，不同结构的DPP-4抑制剂成为降糖药物开发的一个重要方向结构新颖、强效的DPP-4抑制剂化合物的开发对糖尿病的治疗具有重要意义。发明内容[0005]本发明提供了一种新结构类型的化合物，具体为如式I所示的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物，[0006][0007]其中，R1、R2、R3、R4各自独立的选自H或CH3。[0008]所述的如式I所示的喹啉衍生物优选为：[0009][0011][0012]本发明还提供了所述的如式I所示的喹啉衍生物的合成方法，其合成路线为：[0013][00M]其具体合成步骤为：[0015]18-溴-喹啉-4-甲醛化合物1与4-甲基-3-氧代戊酸乙酯化合物2在吡啶、冰醋酸存在下，在合适的溶剂中发生羟醛缩合反应生成Z-2-8-溴-喹啉-2-基亚甲基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯化合物3;[0016]2化合物3与（Z-3-氨基-4-甲基戊-2-烯酸乙酯发生缩合反应，生成4-8-溴-喹啉-2-基-2，6-二异丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二甲酸二乙酯化合物4;[0017]3化合物4在二氯甲烷，2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌DDQ存在的条件下生成4-8-溴-喹啉-2-基-2，6-二异丙基吡啶-3，5-二甲酸二乙酯化合物5;[0018]4在无机碱存在下，化合物5与相应的硼酸发生反应生成对应的产物。[0019]进一步地，所述步骤1中的溶剂可以是IPA异丙醇），环己烷，苯，甲苯，二甲苯等及其混合物，优选异丙醇。[0020]进一步地，所述步骤4中的无机碱可以是碳酸钠，碳酸钾，醋酸钾，优选碳酸钠。[0021]本发明还提供了所述的如式I所示的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备人DPP-4抑制剂中的应用。[0022]本发明还提供了所述的如式I所示的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖或胰岛素抗性的药物中的应用。[0023]本发明还提供了一种药物组合物，包含如式I所示的喹啉衍生物和或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。[0024]本发明的化合物可与药学上各种常用添加剂（如稀释剂和赋形剂等）制成药物组合物。根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂溶液及悬浮液等。[0025]为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等;粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明教溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等;崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油;吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等;润湿剂，如甘油、淀粉等;吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。如果需要的话，还可以用通常的涂渍材料使片剂作为糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。[0026]为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋性剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石等;粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄著胶粉，明胶和乙醇等;崩解剂，如琼脂和海带粉等。[0027]为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。[0028]为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液和悬浮液消毒，并最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。根据需要，在治疗精神分裂症期间，也可加入着色剂、防腐剂、香料、调味剂、香化剂和其它药物等。[0029]本发明中，所述的药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂和胶囊是口服给药;针剂可以单独给药，或者和注射用输送液（如葡萄糖溶液及氨基酸溶液混合进行静脉注射，如有必要可以单纯用针剂进行肌肉、皮内、皮下或腹内注射;栓剂为给药到直肠。[0030]本发明中，可以根据服药方法、病人年龄、性别和其它条件以及症状适当地选择用药剂量。具体实施方式[0031]实施例1:4-8-萘-2-基-喹啉-2-基-2,6-二异丙基吡啶-3,5-二甲酸二乙酯的合成[0032][0033]1、⑵-2-8-溴-喹啉-2-基亚甲基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯的合成[0034][0035]在配备有磁力搅拌器的150mL圆底烧瓶中放入8-溴-喹啉-4-甲醛（化合物18.50g，36.00mmol，4_甲基-3-氧代戊酸乙酯（化合物25.70g，36.03mmol，异丙醇21.ImL，哌啶（2.2mL和冰醋酸（I.2mL。将反应混合物在室温下于氮气环境中搅拌12小时。减压除去溶剂。剩余物用二氯甲烷（13.88mL溶解并用饱和NaHCO33*30mL溶液洗涤，用无水MgSO4干燥后，过滤除去MgSO4,减压浓缩溶剂后，快速柱色谱分离，得到类白色固体Z-2-8-溴-喹啉-2-基）亚甲基）-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯（化合物3，12.05g，产率89%,H-NMR400MHz,CDCl3δ:1.06d，6H，1.26t，3H，3·16m，lH，4·19q，2H，6.661,1H，7·2卜7.29m，2H,8.23s，lH,8.37dd，lH,8.90d，lH.13C-匪R125MHz,CDCl3δ:14.68,17.91,36.61,61.45,117.34,119.79,125.34,126.33,126.81,131.04,137.35,138.5,138.51,148.6,150.13,167.31,207.34.LC-MSESI,pos,ionmz:377[M+H].[0036]2、4-8-溴-喹啉-2-基-2，6-二异丙基-I，4-二氢吡啶-3，5-二甲酸二乙酯的合成[0037][0038]向配备有磁力搅拌器和冷凝器的2L圆底烧瓶中加入化合物312.05g，32.04111111〇1，（2-3-氨基-4-甲基戊-2-烯酸乙酯5.388,34.21111111〇1和无水乙醇28.51^。将反应混合物加热回流并在氮气环境中搅拌8.5小时。蒸馏溶剂直到锅温达到170°C。然后将反应混合物在170〜173°C下搅拌2小时然后冷却至60°C。加入己烷36.ImL。将所得溶液逐渐降至室温并搅拌0.5小时，过滤，己烷3*20mL洗涤并在室温下抽吸干燥12小时后，得到黄色固体4-8-溴-喹啉-2-基-2，6-二异丙基-I，4-二氢吡啶-3，5-二甲酸二乙酯化合物4，10.57g，产率64%H-NMR400MHz，CDCl3S:1.14-1.18m，18H，2.38m，2H，4.01q，4H,4.78s,lH,7.25-7.29m,2H,7.94dd,lH,8.34dd,lH,8.88d,lH,9.56s,lH•13C-匪R125MHz，CDCl3δ:14·68，21·57，29·05，34·84，61·45，93·37，118·8，121·58，126·48，126·64，136·27，137·51，139·71，149·3，150·78，160，168·78·LC-MSESI，pos，ionmz:516[M+H].[0039]3、4-8-溴-喹啉-2-基-2，6-二异丙基吡啶-3，5-二甲酸二乙酯的合成[0040][0041]在配备有机械搅拌器和冷凝器的3L圆底烧瓶中放置化合物410.57g，20.51匪〇1，二氯甲烷（1.7111^和2,3-二氯-5,6-二氰基-1，4-苯醌（0004.698，20.64mmol，然后将反应在室温下搅拌1小时，反应完成后，将反应混合物通过硅胶垫11.85g过滤，用二氯甲烷3*35mL洗涤，滤液减压浓缩至干，将所得固体45°C下真空干燥两小时，得到亮黄色固体4-8-溴-喹啉-2-基-2,6_二异丙基吡啶-3,5-二甲酸二乙酯化合物5，9.698，产率92%。1!1-匪1?4001抱，〇：133:1.30111，18!1，3.44111，2!1，4.219,4!1，7.29t，1H，7.701,1H，7.78dd，lH，8·37dd，lH，9·21d，lH.13C-NMR125MHz,CDCl3δ:14.68,20.68,32.06,61.22,117.6,122.31,123.24,125.9,126.76,133.25,134.2，142.9,144.65,148.76,149.99,163.18,168.24.LC-MSESI,pos,ionmz:514[M+H].[0042]4、4-8-萘-2-基-喹啉-2-基-2,6-二异丙基吡啶-3,5-二甲酸二乙酯的合成[0043][0044]将萘-2-硼酸（19.60mmol，化合物59.69g，18.87mmol,Na2CO36.23g，58.8mmol，DME31.75mL和H2O7.83mL加入到IOOmL微波小瓶中。小瓶用N2脱气1小时，然后加入PdCl2dppfCH2Cl21.73g，2.35mmol加合物。通过微波照射将反应混合物在120°C加热2小时。得到的混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤，然后真空浓缩。通过快速色谱法纯化，用0-100%乙酸乙酯庚烷作为洗脱剂，得到类白色固体4-8-萘-2-基-喹啉-2-基）-2，6-二异丙基吡啶-3，5-二甲酸二乙酯，9·31g，产率88%。1H-NMR400MHz，CDCl3δ:1.31m，18H,3.40-3.44m，3H，4.24q，4H,7.38-7.64m，7H，7.76dd，lH,7.99-8.09m，3H，9·03d，1H·13C-NMR125MHz，CDCl3δ:10·34，14·68，20·68，28·9，32·06，61·22，121.18,124.1,124.47,124.83,125.21,126.11,126.64,127.55,127.59,129.26,129.29，129.46,131.62,134.11,134.44,134.99,136.23,138.41,144.37,144.77,145.97,154.26，160·33，162·65，168·17，168·24·LC-MSESI，pos，ionmz:561[M+H]〇[0045]实施例2:4-8-4-甲基-萘-2-基-喹啉-2-基-2,6-二异丙基吡啶-3,5-二甲酸二乙酯的合成[0046][0047]将4-甲基-萘-2-硼酸（19.6〇111111〇1，化合物59.698，18.87111111〇1，恥2〇36.238，58.8mmol，DME31.75mL和H2O7.83mL加入到IOOmL微波小瓶中。小瓶用N2脱气1小时，然后加入PdCl2dppfCH2Cl21.73g，2.35mmol加合物。通过微波照射将反应混合物在120°C加热2小时。得到的混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤，然后真空浓缩。通过快速色谱法纯化，用0-100%乙酸乙酯庚烷作为洗脱剂，得到类白色固体4-8-4-甲基-萘-2-基）-喹啉-2-基）-2，6-二异丙基吡啶-3，5-二甲酸二乙酯，8.57g，产率79%IC-MSESI，pos，ionmz:575[M+H]〇[0048]实施例3:4-8-4，5二甲基-萘-2-基-喹啉-2-基-2，6-二异丙基吡啶-3，5-二甲酸二乙酯的合成[0049][0050]将4,5二甲基-萘-2-硼酸（19.6〇111111〇1，化合物59.698，18.87111111〇1，似2：〇36.23g，58.8mmol，DME31.75mL和H2O7.83mL加入到IOOmL微波小瓶中。小瓶用N2脱气1小时，然后加入PdCl2dppfCH2Cl21.73g，2.35mmol加合物。通过微波照射将反应混合物在120°C加热2小时。得到的混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤，然后真空浓缩。通过快速色谱法纯化，用0-100%乙酸乙酯庚烷作为洗脱剂，得到类白色固体4-8-4,5二甲基-萘-2-基-喹啉-2-基-2，6-二异丙基吡啶-3，5-二甲酸二乙酯，8.44g，产率76%。LC-MSESI，pos，ionmz:589[M+H]。[0051]试验例1:体外DPP-4酶抑制试验[0052]以甘氨酰脯氨酸对硝基苯胺；Gly-Pr〇-p-nitroanilide为底物的发色法是DPP-4酶活测定最常用的方法。其原理分析如下：在碱性条件下DPP-4催化底物Gly-Pro-P-nitroaniIide水解，生成甘氨酰脯氨酸和黄色的对硝基苯胺，对硝基苯胺在波长405nm处有特征性吸收峰，通过分光光度计或酶标仪在405nm处测得的吸收值大小即发色基团PNA生成量多少反映酶活性高低，反应式如下。[0053][0054]一分钟水解Ιμηιοί的617-?1'〇1-11；[1：1'011；[1丨16所需的0??-4酶量定义为11]，在0??-4酶活测定体系中（底物0.4mM，DPP-4适量，缓冲液50mMTris-HCl，ρΗ8.3加入不同浓度的各种抑制剂，37°C反应一小时后由分光光度计或酶标仪测定405nm处吸光值，再根据Beer-Bouguer定律以405nm处测得的吸光值换算成p-nitroaniline的生成量。对于某种抑制剂来说，将抑制IU酶活所需抑制剂的量定义为一个单位抑制活性，以此来评价各种抑制剂的活性。抑制剂的筛选是以一定量的酶组成酶活测定体系，加入不同量的各种抑制剂及空白对照。[0055]表1本发明对DPP-4的1：50值[0056][0057]表中所列化合物对DPP-4的IC5Q值小于3;^381丨口1:;[11，但是稍大于01]^1^81丨口1:;[11说明抑制活性介于二者之间。本发明所述的如式I所示的喹啉衍生物为新结构类型的DPP-4抑制剂，其在药理毒理学、药代动力学上的特点值得做出更加深入的研究，以期获得可以作为治疗和或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖或胰岛素抗性的药物。[0058]显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。

权利要求：1.如式I所示的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中，1?1、1?2、1?3、1?4各自独立的选自11或013。2.如权利要求1所述的式I，其特征是，选自以下化合物：3.如权利要求1所述的如式I所示的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐作为DPP-4抑制剂的应用。4.如权利要求1所述的如式I所示的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐在治疗和或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖或胰岛素抗性的药物中的应用。5.—种药物组合物，其特征在于包含如式I所示的喹啉衍生物和或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征是:药物组合物制成片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂或针剂等制剂形式。

百度查询： 铜川市人民医院 一种喹啉衍生物及其在糖尿病中的应用

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