申请/专利权人：爱茉莉太平洋股份有限公司

申请日：2016-03-14

公开（公告）日：2020-07-03

公开（公告）号：CN107567457B

主分类号：C07H15/12(20060101)

分类号：C07H15/12(20060101);C07H1/00(20060101);A61K31/7032(20060101);A61K8/68(20060101);A61Q19/00(20060101);A61Q17/00(20060101);A61P31/04(20060101);A61P31/10(20060101);A61P17/00(20060101);A61P17/06(20060101);A61P17/04(20060101)

优先权：["20150331 KR 10-2015-0044835"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2020.07.03#授权;2018.02.16#实质审查的生效;2018.01.09#公开

摘要：本发明涉及一种植物鞘氨醇中与麦芽糖或乳糖发生缩合反应后生成的植物鞘氨醇衍生物及含有其的组合物。本发明的植物鞘氨醇衍生物与植物鞘氨醇相比，水溶性高且改善了在溶液中的稳定性问题，使配制更加容易，具有维持或高于植物鞘氨醇的抗菌效果。

主权项：1.一种用以下化学式I表示的植物鞘氨醇衍生物；化学式I

全文数据：植物鞘氨醇衍生物及含有其的组合物技术领域[0001]本申请主张基于2015年3月31日韩国专利申请第10-2015-0044835号的优先权利益，该韩国专利申请文献中所揭示的所有内容都作为本说明书的一部分，包含在本说明书中。[0002]本发明涉及一种植物鞘氨醇衍生物及含有其的组合物，具体来说，涉及一种植物鞘氨醇与醛基双糖的麦芽糖Maltose或乳糖Lactose发生缩合反应后产生植物鞘氨醇衍生物及含有这一有效成分的组合物。背景技术[0003]活体细胞膜组成成分鞘氨基醇（Sphingoid是以鞘氨醇（Spingosine、植物鞘氨醇（Phytospingosine、二氢神经鞘氨醇（Sphinganine的名为鞘脂长链（SphingoidLongChainBase为基本框架的。据发现，皮肤内的植物鞘氨醇是神经酰胺Ceramaid由神经酰胺酶Ceramidase分解后生成的，约有1-2%存在于角质层中。并已知其有助于针对外部微生物的抗菌作用、缓解皮肤炎症和皮肤伤口的恢复。另外还发现植物鞘氨醇能深入渗透至皮肤，被用作神经酰胺合成的前驱物质，促进神经酰胺的合成，且已证实可抑制蛋白激酶protein-kinaseC或磷脂酶PhospholipaseD以缓解炎症，对缓解伴随过敏性慢性炎症的皮肤病具有疗效。尤其对过敏性皮炎中常见的微生物金黄色酿脓葡萄球菌S.aureus和引起痤疮的痤疮丙酸杆菌（P.acnes的抗菌力比青霉素（penicillin或红霉素Erythromycin更强，同时其作为一种天然成分没有副作用，十分安全，还具有促进蛋白质合成和表皮细胞生成的效果。[0004]最早的植物鞘氨醇是从植物中提取的，但最近不仅是在霉和酵母的微生物中，还在海洋生物尤其是哺乳动物的组织中有很多发现。现在使用的植物鞘氨醇大多提取自赤酵母Pichaiciferrii，但由于此类植物鞘氨醇存在不溶于水的问题，所以在用于化妆品和制药时有所限制。大韩民国注册专利公报第0343885号作为一个解决植物鞘氨醇的水中溶解度WaterSolubility问题的方案，提出不用酒精等溶媒，而是在水中添加乳酸和柳树皮的提取液，使植物鞘氨醇溶解，制备出透明的水溶液。大韩民国注册专利公报第0690103号则提出了一种使用含高浓度植物鞘氨醇的IOOnm以下大小的脂质体Liposome制备水溶液的方法，但还是存在长时间保管时易出现沉淀物或是由于配方的高粘度而引起的使用上的问题。[0005]本发明的发明者为了解决这类问题，从多角度进行研究的结果明确表明，使用植物鞘氨醇和醛基双糖的麦芽糖Maltose或乳糖Lactose合成植物鞘氨醇衍生物时，弥补了植物鞘氨醇水中溶解度的缺点，抗菌效果好，含有其的组合物改善和预防细菌性皮肤病、炎症性皮肤病以及自体免疫型疾病的功能更加优秀，本发明得以实现。[0006][现有技术文献][0007]韩国注册专利公报第0343885号“植物鞘氨醇水溶液的制备方法AProcessForPreparingPhytosphingosineAqueousSolution’’。发明内容[0008]植物鞘氨醇不仅存在对水的不溶性的问题，在被用作化妆品原料的异鲸蜡酯醇Isocetylalcohol等溶媒中的溶解度也仅是1重量％左右，因此为了能够体现功能性化妆品的原料的效果需要充足的量进行配制，技术上存在困难，植物鞘氨醇的水中溶解度缺陷带在用于化妆品和制药上带来了限制。[0009]作为提高水中溶解度的方案，有利用酸成分将植物鞘氨醇转变为铵盐形态的方法，但这一方法会降低植物鞘氨醇的抗菌效果；另外一个方法是利用特定的油成分将植物鞘氨醇在高温下溶解后进行配制，但是这个方法存在使用感的问题以及在室温保管时从配方内析出的顾虑。[0010]因此，本发明的目的是在维持植物鞘氨醇的抗菌效果的同时改善水中溶解度问题，提供更易配制的植物鞘氨醇衍生物和含有其的组合物。[0011]本发明是为了解决上述课题而进行的研究，通过本发明提供一种使植物鞘氨醇与醛基双糖的麦芽糖或乳糖发生缩合反应后产生或的植物鞘氨醇衍生物并含有这一有效成分的组合物。[0012][0014][0016]与现有技术相比，本发明的有益效果如下：[0017]本发明的植物鞘氨醇与醛基双糖结合而成的植物鞘氨醇衍生物的水中溶解度比植物鞘氨醇高，改善了在溶液中的稳定性问题，无需使用其他技术来溶解以往的不溶性原料，从而体现出了更易配制成皮肤外用剂的效果。[0018]本发明的植物鞘氨醇与醛基双糖结合而成的植物鞘氨醇衍生物能维持或进一步提高传统植物鞘氨醇的抗菌效果，故而是一种抗菌性好或能改善皮肤疾患的皮肤外用剂。[0019]本发明中用于改善抗菌性和皮肤疾患的皮肤外用剂组合物具有的效果:能改善过敏性皮炎、牛皮癣、手足癣、盘状小水疱型白癣、各类湿瘆、恶性痤疮、皮肤瘙痒症、带状疱瘆、干癣、慢性皮肤瘙痒、掌跖脓疱症、真菌性脚癣、疽等各种疾患，改善皮肤患病部位变为正常皮肤。附图说明[0020]通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：[0021]图1是大致体现本发明的植物鞘氨醇衍生物的制备方法的化学反应式。具体实施方式[0022]以下本发明的详细说明，通过本发明可以付诸实践的特定实施例来阐述，通过充分详细地说明，使得本行业的人能够将本发明付诸实施。本发明的各种实施例应当被理解为可以彼此不同，但彼此没必要互相排斥。因此下面描述的详细说明，并不应被解释为局限的含义，本发明的范围应被理解为专利权利请求范围内记载的内容和与其同等的所有范围。[0023]本发明涉及植物鞘氨醇衍生物及含有其的组合物，具体来说，涉及植物鞘氨醇与醛基双糖的麦芽糖Maltose或乳糖Lactose发生缩合反应后生成植物鞘氨醇衍生物及含有这一有效成分的组合物。以下将对本发明进行具体说明。[0024]本发明中使用的用语‘衍生物’一词是指简单的某一化合物的一部分进行化学变化后获取的化合物，简单化合物中的氢原子或特定原子团被其他原子或原子团取代而成的化合物。本发明所指的‘植物鞘氨醇衍生物’是由具有下述〈化学式A的结构的植物鞘氨醇和具有〈化学式B〈化学式〇结构的醛基双糖的麦芽糖或乳糖在化学性的结合后产生的具有〈化学式1或〈化学式II〉结构的物质。本发明中‘醛基双糖’是指2个醛基单糖类结合而成的双糖类，最具代表性的醛基单糖是2个分子的葡萄糖Glucose结合而成的麦芽糖和1分子葡萄糖和1分子半乳糖galactose结合而成的乳糖Lactose。[0025]具有下列〈化学式1结构的植物鞘氨醇衍生物可以是植物鞘氨醇和麦芽糖发生缩合反应的产物，具有下列〈化学式II〉结构的植物鞘氨醇衍生物可以是植物鞘氨醇和乳糖发生缩合反应的产物。图1是大致体现本发明的植物鞘氨醇衍生物的制备方法的化学反应式。[0026]〈化学式A植物鞘氨醇[0028]植物鞘氨醇[0029]〈化学式B麦芽糖[0031]麦芽糖[0032]〈化学式O乳糖[0034]乳糖[0035]〈化学式1[0037]〈化学式II〉[0039]为了制备具有本发明的所述〈化学式1或〈化学式II〉结构的植物鞘氨醇衍生物，使所述〈化学式A的植物鞘氨醇和所述〈化学式B或〈化学式O的醛基双糖类以1:0.8至1:1.2的摩尔比发生缩合反应，可使用酸或碱催化剂。更为理想的是使植物鞘氨醇和醛基双糖类在1:1.05的摩尔比下发生反应，这里可使用相当于0.05〜0.1量的催化剂。另外反应溶剂使用的是极性溶剂，可使用甲醇或乙醇等低价酒精，但并不限于此。[0040]具有本发明的所述〈化学式1或〈化学式II〉结构的植物鞘氨醇衍生物或包含这一有效成分的药剂学上可接受的盐的组合物可以是抗菌性组合物或改善皮肤疾患的皮肤外用剂组合物，根据其配方和用途，可被用作药用、化妆用或清洗用的皮肤外用剂。[0041]作为皮肤外用剂用材时，本发明的调配比率并不做特别的限定，可根据皮肤外用剂的形态、效能等适当选择，使用其他皮肤外用用材可适当进行配制，例如可以配制成液体状、凝胶状、浆状、霜状、粉末状、固体等。[0042]本发明的皮肤外用剂组合物广泛适用于适合表皮层或真皮层的化妆用料组合物、头皮毛发用头皮和头发用组合物、皮肤清洗剂组合物、医药品组合物、医药部外品组合物等，其配方也适用于皮肤，并没有限制。溶液类、化妆水等可溶性类、乳液或霜等乳化类、粉末分散系、水-油2层型、水-油-粉末3层型、分散液、软膏、凝胶、喷雾类或用于传统的皮肤外用剂的任一配方。在制备这些时，操作者可在一般的范围内调整所使用成分的种类和份量。[0043]另外，当配制成皮肤外用药剂或皮肤外用化妆品时，本发明的组合物可以和一般使用的其他外用用料如界面活性剂、油脂类、保湿剂、安定剂、防腐剂、增稠剂、色素或香料、清凉剂等成分进行适当混合。[0044]所述其他外用用料可以是白色凡士林、鲸蜡烷、液体石蜡、鲨烯、角鲨烷、羊毛脂、中链脂肪酸甘油三酸酯等;所述界面活性剂可以是甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、山梨糖脂肪酸酯、软磷脂、聚甲醛POE、固化蓖麻油、月桂酸钠等;所述安定剂可有包括4或2乙二胺四乙酸EDTA的碱金属盐、聚甲醛脱水山梨糖醇等;所述防腐剂可以是对氧苯甲酸酯、山梨酸、酚、苄醇等;所述增稠剂可以是阿拉伯胶、瓜尔豆胶、角叉胶、羧酸基纤维素、醋酸乙烯树脂乳液、聚丙烯酸盐等;所述香料和清凉剂可以是薄荷油、蓝桉油、清凉油、玫瑰油、薰衣草油、橘子油、香草油、水果油、香兰素等。可添加的配制成分并不限于这些，所述任何一个成分只要在不破坏本发明的目的和效果的范围内都可以用来进行配制。[0045]另外，含有本发明的抗菌性组合物或改善皮肤疾患的皮肤外用剂组合物还可能包括具有所述〈化学式1或〈化学式11结构的植物鞘氨醇衍生物或其单独包括的药剂学上可用的盐等一种以上的可改善治疗皮肤病的症状改善成分或有效的治疗成分。如，具有缓和瘙痒症作用的丁苯羟酸、尿囊素、甘草酸二、利多卡因等可进行配制。[0046]以下将根据具体的实施例对本发明进行详细说明。但是，本发明并不局限于下述实施例，可以在本发明的技术思想范围内进行各种变换或修正，具备本领域一般技术的人是一目了然的。此外，本发明申请书中使用的技术用语和科学用语并没有其他的定义，其意思也是具备本发明所属技术领域内普通常识的人通常都可以理解的。因此就省略了对传统的技术构成和作用的说明。[0047]实施例1:植物鞘氨醇衍生物的合成[0048]将植物鞘氨醇3.17g、麦芽糖-水合物Maltosemonohydrate3.78g以及乙酸30yL放入40mL的甲醇进行环流，反应时间为12小时。反应结束后，将溶液在常温下冷却，添加丙酮后析出产生物。所析出的植物鞘氨醇衍生物过滤后进行干燥。[0049]1HMMR300MHz,D2Oδ:0.893H,1.10-1.5026H,2.90-3·204H,3.25-4.2014H,4.665.20-5.45IH[0050]实施例2:植物鞘氨醇衍生物的合成[0051]除了用乳糖-水合物Lactosemonohydrate代替麦芽糖-水合物以外，其他都是用和实施例1相同的方法制备植物鞘氨醇。[0052]1HMMR300MHz，D2Oδ:0.893H,1.10-1.5026H,2.90-3·204H,3.25-4.2014H,4.665.20-5.45IH[0053]实验例1:植物鞘氨醇衍生物的溶解度的测试[0054]在50〜60°C的蒸馏水中将所述实施例1和实施例2中获取的植物鞘氨醇衍生物溶解为整体水溶液重量为对比的〇.1重量％和1.〇重量％后放在常温下，观察以下不同时间的析出结果。作为对比例，使用相同的植物鞘氨醇进行相同的实验，结果如图1所示。[0055]表1[0056][0057]〇：尚未析出[0058]△:虽然肉眼看不到析出，但产生了细小的颗粒。[0059]X:肉眼能看到析出。[0060]如以上表1所示，和对比例的植物鞘氨醇相比，本发明的植物鞘氨醇衍生物的水中溶解度有所增加，长期保管也不会析出，从而可知其稳定性非常好。[0061]实验例2:植物鞘氨醇衍生物的抗菌实验[0062]1准备实验菌液[0063]将6种诱发皮肤疾患的代表性微生物真菌、细菌包括球形马拉色菌Malasseziaglobosa、限制性马拉色菌Malasseziarestricta、白色念珠菌C.albicans、曲霉菌A.niger、奠肠球菌^Enterococcusfaecalis、泡囊短波单泡菌（Brevundimonasvesicularis各自接种在P.ovale培养液中，在32°C的温度下进行3天的振荡培养，将培养基用P·ovale稀释至I·OX107CFUmL后用作实验菌液。[0064]2准备试样溶液[0065]P.ovale培养基中将所述实施例1中制备的植物鞘氨醇衍生物以及作为对比例的植物鞘氨醇0.8%悬浊后的悬浊液用作试样溶液。[0066]3实验方法[0067]①在96孔板的第一行的各孔各放入（2的试样溶液200yL。其余孔中各放入P.ovalel00uL〇[0068]②充分混合上述第一排的混合液后，取IOOyL放入第二排后再充分混合，然后再取IOOyL放入第三排，以这种方式进行双重稀释doubledilution。[0069]③培养约32至48小时后，形成悬浊后判断菌有无增殖，菌没有增殖的最小浓度定为MICMinimumInhibitoryConcentration值。由于混合液不透明，故当难以判断菌有无增殖时是用显微镜观察后确认的。[0070]测试结果如表2所示。[0071]表2[0073]抗菌测试结果，实施例1的植物鞘氨醇衍生物与对比例的植物鞘氨醇进行比较，对6种微生物中的白色念珠菌（C.albicans、曲霉菌A.niger、奠肠球菌（Enterococcusfaecalis显现出优秀的抗菌效果，对其余3种微生物显现出相似的抗菌效果。[0074]从所述溶解度测试以及抗菌测试的实施结果可知，与植物鞘氨醇中醛基双塘类麦芽糖或乳糖结合后产生的本发明的植物鞘氨醇衍生物与传统的植物鞘氨醇相比，不仅能够提高水中溶解度，而且抗菌效果也十分优秀或相似。[0075]本发明具体应用途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式。应当指出，以上实施例仅用于说明本发明，而并不用于限制本发明的保护范围。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

权利要求：1.一种用以下〈化学式1表示的植物鞘氨醇衍生物；〈化学式12.—种用以下〈化学式II〉表示的植物鞘氨醇衍生物；〈化学式II〉3.根据权利请求项1所述的植物鞘氨醇衍生物，其特征是，所述植物鞘氨醇衍生物是植物鞘氨醇和麦芽糖发生缩合反应的产生物。4.根据权利请求项2所述的植物鞘氨醇衍生物，其特征是，所述植物鞘氨醇衍生物是植物鞘氨醇和乳糖发生缩合反应的产生物。5.—种抗菌性组合物，其特征在是，包括第1项至第4项中任何一项所述的植物鞘氨醇衍生物或包括这一有效成分的药剂学上可接受的盐。6.—种改善皮肤疾患的皮肤外用剂组合物，其特征是，包括第1项至第4项中任何一项的植物鞘氨醇衍生物或包括这一有效成分的药剂学上可接受的盐。7.—种关于醛基双糖类结合生成的植物鞘氨醇衍生物的制备方法，其特征是，包括：将植物鞘氨醇和醛基双糖类在1:0.8至1:1.2的摩尔比率下发生缩合反应，所述醛基双糖类为麦芽糖或乳糖。8.根据权利请求项7所述的植物鞘氨醇衍生物制备方法，其特征是，所述缩合反应是在酸的催化下进行的。9.根据权利请求项7所述的植物鞘氨醇衍生物制备方法，其特征是，所述缩合反应是在碱的催化下进行的。

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