申请/专利权人：新发药业有限公司

申请日：2017-08-02

公开（公告）日：2020-07-17

公开（公告）号：CN109384773B

主分类号：C07D405/06(20060101)

分类号：C07D405/06(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2020.07.17#授权;2019.03.22#实质审查的生效;2019.02.26#公开

摘要：本发明涉及一种低成本、高纯度的S‑缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的合成方法，将邻苯二甲酰亚胺钾和R‑2,2‑二取代基‑4‑卤甲基‑1,3‑二氧戊环经取代反应生成N‑S‑2,2‑二取代基‑1,3‑二氧戊环‑4‑甲基邻苯二甲酰亚胺，再经脱酮醛开环反应生成N‑2‑S‑羟基‑3‑卤代正丙基邻苯二甲酰亚胺，最后消除反应脱卤化氢，生成S‑缩水甘油邻苯二甲酰亚胺。S‑缩水甘油邻苯二甲酰亚胺是制备利伐沙班的关键中间体。本发明所用原料价廉易得，稳定性高，反应选择性高，生成效率高，所得S‑缩水甘油邻苯二甲酰亚胺成本低，纯度高，有利于高纯度利伐沙班的工业化生产。

主权项：1.一种S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的合成方法，包括步骤如下：1于溶剂和催化剂存在下，邻苯二甲酰亚胺钾和R-2,2-二取代基-4-卤甲基-1,3-二氧戊环Ⅲ经取代反应生成N-S-2,2-二取代基-1,3-二氧戊环-4-甲基邻苯二甲酰亚胺Ⅳ；所述R-2,2-二取代基-4-卤甲基-1,3-二氧戊环Ⅲ的结构中，X为卤素，R或R'是氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基、或其它碳8或碳8以下脂肪基、或苯基、呋喃基、噻吩基；所述催化剂为碘化钾、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵或其任意混合物，催化剂总质量和邻苯二甲酰亚胺钾的质量比为0.1％-5％：1；2于溶剂中，N-S-2,2-二取代基-1,3-二氧戊环-4-甲基邻苯二甲酰亚胺Ⅳ于酸性试剂存在下，所述酸性试剂为20-40％的盐酸、20-60％的氢溴酸或20-60％的氢碘酸，缩酮开环反应生成N-2-S-羟基-3-卤代正丙基邻苯二甲酰亚胺Ⅴ，式Ⅴ中X为氯、溴或碘，不经分离，直接和碱性试剂消除反应脱卤化氢，生成S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺Ⅱ；

全文数据：一种低成本、高纯度的S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的合成方法技术领域本发明涉及一种S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺合成方法，属于医药生物化工领域。背景技术利伐沙班，英文名为Rivaroxaban，是一种新的口服抗凝药物，通过口服吸收，疗效长久，用于防治静脉血栓，治疗范围宽且无需常规凝血功能监测。为拜耳公司研发的全球第一个直接Xa因子抑制剂，于2011年获美国食品药品监督管理局FDA批准上市。临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓和肺血栓的形成，也可以预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发风险。其2011年至2016年的市场销售额由1.4亿美元达到55.6亿美元，其迅速增长的销售额和优良的性能，将使其成为心血管药物发展史上一新的里程碑，开发高纯度、低成本的利伐沙班的制备方法具有重要意义。利伐沙班Ⅰ的结构式如下：其中S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺Ⅱ是制备利伐沙班、新型抗生素利奈唑胺、抗真菌的硫代噁唑烷酮、噁唑烷二酮的重要中间体。S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法主要有以下几种：A.Gutcait等TetrahedronAsym.1996,7,1641利用邻苯二甲酰亚胺和S-缩水甘油为原料，于四氢呋喃中，在偶氮二羧酸二乙酯DEAD和三苯基磷Ph3P的存在下，制备S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺。描述为如下合成路线1：该反应生成大量三苯基氧化膦和脲类副产物，后处理繁琐，且反应收率较低80％，不利于工业化生产。EP1403267以邻苯二甲酰亚胺钾为原料，在异丙醇和三甲基苄基氯化铵存在下，和S-环氧氯丙烷反应制备S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺，产品收率和纯度仍然较低，纯化要求高，导致产品生产成本高。BogdaSynlett,Vol.1996.873-874利用邻苯二甲酰亚胺和S-环氧氯丙烷为原料，在四丁基溴化铵和碳酸钾存在下，微波法制备S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺，但不适于工业生产。WO2006031179阿斯利康公司使用邻苯二甲酰亚胺钾和R-3-氯-1,2-丙二醇反应得到S-N-二羟基丙基邻苯二甲酰亚胺，然后和原乙酸三甲酯于酸催化剂下成环、乙酰卤开环、碱性条件下成环氧环，制备S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺，描述为如下合成路线2：该方法路线较长，操作繁琐，另外使用原乙酸三甲酯进行保护和乙酰卤开环，导致生产成本高，不利于降低成本和工业化。CN103382200A使用邻苯二甲酰亚胺钾，在异丙醇和大量苄基三乙基氯化铵存在下，和S-环氧氯丙烷反应制备S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺，描述为如下合成路线3：尽管该方法产品收率较高，但是所用苄基三乙基氯化铵的量高达邻苯二甲酰亚胺钾的12％以上，不易于后处理；另外因为环氧环的稳定性差，反应可选的温度低，反应时间长；邻苯二甲酰亚胺钾和S-环氧氯丙烷的反应过程存在氮负离子和甲基氯的SN2副反应，在生成目标产品的同时，生成少量R-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺可能的反应机理描述为如下合成路线4，难以纯化，不利于工业化生产。因此，寻求一种操作简便、绿色安全、高纯度、适合工业化生产的S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法，对于利伐沙班或其它医药产品的生产具有重要意义。特提出本发明。发明内容针对现有技术的不足，本发明提供一种低成本、高纯度的S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的合成方法。术语解释：S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺，化合物Ⅱ，R-2,2-二取代基-4-卤甲基-1,3-二氧戊环，化合物Ⅲ，N-S-2,2-二取代基-1,3-二氧戊环-4-甲基邻苯二甲酰亚胺，化合物Ⅳ，基-3-卤代正丙基邻苯二甲酰亚胺，化合物Ⅴ，本发明的化合物名称和结构式具有相同指代含义。本发明技术方案如下：一种低成本、高纯度的S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的合成方法，将邻苯二甲酰亚胺钾和R-2,2-二取代基-4-卤甲基-1,3-二氧戊环Ⅲ经取代反应生成N-S-2,2-二取代基-1,3-二氧戊环-4-甲基邻苯二甲酰亚胺Ⅳ，再经脱酮醛开环反应生成N-2-S-羟基-3-卤代正丙基邻苯二甲酰亚胺Ⅴ，最后消除反应脱卤化氢，生成S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺Ⅱ；根据本发明，上述低成本、高纯度的S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的合成方法，更为详细的，包括步骤如下：1于溶剂和催化剂存在下，邻苯二甲酰亚胺钾和R-2,2-二取代基-4-卤甲基-1,3-二氧戊环Ⅲ经取代反应生成N-S-2,2-二取代基-1,3-二氧戊环-4-甲基邻苯二甲酰亚胺Ⅳ；2于溶剂中，N-S-2,2-二取代基-1,3-二氧戊环-4-甲基邻苯二甲酰亚胺Ⅳ于酸性试剂存在下，脱酮醛开环反应生成N-2-S-羟基-3-卤代正丙基邻苯二甲酰亚胺Ⅴ，不经分离，直接和碱性试剂消除反应脱卤化氢，生成S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺Ⅱ。根据本发明，优选的，步骤1所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺DMF、N,N-二甲基乙酰胺DMA、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮或其任意混合物，溶剂总质量和邻苯二甲酰亚胺钾的质量比为3.0-10.0：1；优选的，步骤1所述催化剂为碘化钾、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵或其任意混合物，催化剂总质量和邻苯二甲酰亚胺钾的质量比为0.1％-5％：1；优选的，步骤1所述R-2,2-二取代基-4-卤甲基-1,3-二氧戊环Ⅲ的结构中，X为氯、溴或碘；R或R'是氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基、或其它碳8或碳8以下脂肪基、或苯基、呋喃基、噻吩基；R-2,2-二取代基-4-卤甲基-1,3-二氧戊环Ⅲ和邻苯二甲酰亚胺钾的摩尔比为：1.0-3.0：1；优选的，步骤1中所述取代反应的温度为30-120℃，反应2-10小时，进一步优选反应温度为50-100℃，反应3-6小时。根据本发明，优选的，步骤2所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或其任意混合物，溶剂总质量和N-S-2,2-二取代基-1,3-二氧戊环-4-甲基邻苯二甲酰亚胺Ⅳ的质量比为2.0-10.0：1；优选的，步骤2所述酸性试剂为20-40％的盐酸、20-60％氢溴酸或氢碘酸，进一步优选的，酸性试剂的质量浓度为30-45％；所述酸和N-S-2,2-二取代基-1,3-二氧戊环-4-甲基邻苯二甲酰亚胺Ⅳ的摩尔比为：1.0-3.0:1；优选的，步骤2所述开环反应温度为0-40℃，反应时间为1-10小时；进一步优选反应温度为20-30℃，反应3-5小时；优选的，步骤2所述碱性试剂为甲醇钠甲醇溶液、氢氧化钠醇溶液、氢氧化钾醇溶液或乙醇钠乙醇溶液，所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇，进一步优选的，碱性试剂的质量浓度为10-40％；所述碱和N-S-2,2-二取代基-1,3-二氧戊环-4-甲基邻苯二甲酰亚胺Ⅳ的摩尔比为：1.0-2.0：1；优选的，步骤2所述消除反应温度为-20-40℃，反应时间为1-10小时；进一步优选反应温度为0-20℃，反应3-5小时。本发明的方法描述为以下反应路线合成路线5：本发明的技术特点和优益效果：1、本发明利用价廉易得的邻苯二甲酰亚胺钾和R-2,2-二取代基-4-卤甲基-1,3-二氧戊环经取代反应生成N-S-2,2-二取代基-1,3-二氧戊环-4-甲基邻苯二甲酰亚胺，所得N-S-2,2-二取代基-1,3-二氧戊环-4-甲基邻苯二甲酰亚胺于酸性条件下脱酮醛开环反应生成N-2-S-羟基-3-卤代正丙基邻苯二甲酰亚胺，然后直接于碱性条件下脱卤化氢，生成S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺。生产成本低，绿色安全、适合工业化生产。2、本发明所用原料R-2,2-二取代基-4-卤甲基-1,3-二氧戊环和现有技术所用S-环氧氯丙烷相比，稳定性高，反应选择性高，故和邻苯二甲酰亚胺钾反应收率和纯度高，反应避免了R-对映异构体副产物的产生，产品总收率可达90％以上以邻苯二甲酰亚胺钾计算，纯度可达99.9％。后续的脱酮醛和脱卤化氢“一锅法”完成，工艺路线简洁。3、本发明的反应温度不苛刻，易于控制，十分适合工业化生产。具体实施方式以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。实施例所用R-2,2-二取代基-4-卤甲基-1,3-二氧戊环Ⅲ可以购买，也可以利用R-3-卤代-1,2-丙二醇和相应的醛酮于催化量对甲基苯磺酸存在下脱水制备，其余原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为质量百分比，特别说明的除外。实施例1：N-S-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲基邻苯二甲酰亚胺Ⅳ1的制备向接有搅拌、温度计、冷凝管的1升四口烧瓶中，加入250克N,N-二甲基甲酰胺DMF、37.0克0.20摩尔邻苯二甲酰亚胺钾、33.3克0.22摩尔R-2,2-二甲基-4-氯甲基-1,3-二氧戊环、0.5克碘化钾，加热，并保持內温80-85℃之间搅拌4小时。冷却至20℃，过滤，用50克DMF洗涤滤饼，合并滤液。减压蒸馏回收DMF，剩余物用80克甲基叔丁醚重结晶，得到49.7克N-S-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲基邻苯二甲酰亚胺，收率95.3％，HPLC纯度为99.7％。实施例2-实施例5的制备过程同实施例1，不同之处列表1如下：表1：实施例2-实施例5：对比例1：N-S-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲基邻苯二甲酰亚胺Ⅳ的制备向接有搅拌、温度计、冷凝管的1升四口烧瓶中，加入250克N,N-二甲基甲酰胺DMF、37.0克0.20摩尔邻苯二甲酰亚胺钾、33.3克0.22摩尔R-2,2-二甲基-4-氯甲基-1,3-二氧戊环，加热，并保持內温80-85℃之间搅拌4小时。冷却至20℃，过滤，用50克DMF洗涤滤饼，合并滤液。减压蒸馏回收DMF，剩余物用80克甲基叔丁醚重结晶，得到32.6克N-S-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲基邻苯二甲酰亚胺，收率62.5％，HPLC纯度为99.5％。对比例2：N-S-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲基邻苯二甲酰亚胺Ⅳ的制备向接有搅拌、温度计、冷凝管的1升四口烧瓶中，加入250克N,N-二甲基甲酰胺DMF、37.0克0.20摩尔邻苯二甲酰亚胺钾、33.3克0.22摩尔R-2,2-二甲基-4-氯甲基-1,3-二氧戊环、0.5克碘化钾，加热，并保持內温30-35℃之间搅拌6小时。冷却至20℃，过滤，用50克DMF洗涤滤饼，合并滤液。减压蒸馏回收DMF，剩余物用80克甲基叔丁醚重结晶，得到27.9克N-S-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲基邻苯二甲酰亚胺，收率53.5％，HPLC纯度为98.2％。对比实施例1和对比例1可知，对比例1中不使用催化剂碘化钾，使得化合物Ⅳ收率大大降低。可知，本发明中碘化钾催化剂对活化R-2,2-二甲基-4-氯甲基-1,3-二氧戊环为R-2,2-二甲基-4-碘甲基-1,3-二氧戊环，对于反应有利。对比实施例1和对比例2可知，对比例2中较低的反应温度30-35℃会严重影响产物的收率。实施例6：S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺Ⅱ的制备向接有搅拌、温度计的500毫升四口瓶中，加入200克1,2-二氯乙烷、26.5克0.10摩尔N-S-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲基邻苯二甲酰亚胺、25克40％氢溴酸，10-15℃之间搅拌反应4小时。分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取3次,每次20克，合并有机相,将有机相转移至恒压低液漏斗中。在另一个烧瓶中，加入30克0.15摩尔27％甲醇钠甲醇溶液，保持內温0-5℃之间滴加所得有机相，滴毕，10-15℃搅拌反应3小时。加入200克冰水，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取2次,每次20克，合并有机相,蒸馏回收1,2-二氯乙烷，剩余物用50克甲基叔丁醚重结晶，得到19.0克S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺，收率93.6％，HPLC纯度为99.9％。实施例7-实施例9的制备过程同实施例6，不同之处列表2如下：表2：实施例7-实施例9：对比例实施例7和9可知，尽管碱的醇溶液可以用于该反应，但是收率不及醇钠体系做碱好，醇钠副产生成的醇有利于产品的稳定。同时氢溴酸或盐酸、醇钠体系对于该步反应更有利。本发明不限于上述实施例。

权利要求：1.一种低成本、高纯度的S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的合成方法，包括步骤如下：将邻苯二甲酰亚胺钾和R-2,2-二取代基-4-卤甲基-1,3-二氧戊环Ⅲ经取代反应生成N-S-2,2-二取代基-1,3-二氧戊环-4-甲基邻苯二甲酰亚胺Ⅳ，再经脱酮醛开环反应生成N-2-S-羟基-3-卤代正丙基邻苯二甲酰亚胺Ⅴ，最后消除反应脱卤化氢，生成S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺Ⅱ；2.根据权利要求1所述的低成本、高纯度的S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的合成方法，包括步骤如下：1于溶剂和催化剂存在下，邻苯二甲酰亚胺钾和R-2,2-二取代基-4-卤甲基-1,3-二氧戊环Ⅲ经取代反应生成N-S-2,2-二取代基-1,3-二氧戊环-4-甲基邻苯二甲酰亚胺Ⅳ；2于溶剂中，N-S-2,2-二取代基-1,3-二氧戊环-4-甲基邻苯二甲酰亚胺Ⅳ于酸性试剂存在下，脱酮醛开环反应生成N-2-S-羟基-3-卤代正丙基邻苯二甲酰亚胺Ⅴ，不经分离，直接和碱性试剂消除反应脱卤化氢，生成S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺Ⅱ。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤1所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺DMF、N,N-二甲基乙酰胺DMA、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮或其任意混合物，溶剂总质量和邻苯二甲酰亚胺钾的质量比为3.0-10.0：1。4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤1所述催化剂为碘化钾、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵或其任意混合物，催化剂总质量和邻苯二甲酰亚胺钾的质量比为0.1％-5％：1。5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤1所述R-2,2-二取代基-4-卤甲基-1,3-二氧戊环Ⅲ的结构中，X为氯、溴或碘；R或R'是氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基、或其它碳8或碳8以下脂肪基、或苯基、呋喃基、噻吩基；R-2,2-二取代基-4-卤甲基-1,3-二氧戊环Ⅲ和邻苯二甲酰亚胺钾的摩尔比为：1.0-3.0：1。6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤1中所述取代反应的温度为30-120℃，反应2-10小时；优选反应温度为50-100℃，反应3-6小时。7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤2所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或其任意混合物，溶剂总质量和N-S-2,2-二取代基-1,3-二氧戊环-4-甲基邻苯二甲酰亚胺Ⅳ的质量比为2.0-10.0：1。8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤2所述酸性试剂为20-40％的盐酸、20-60％氢溴酸或氢碘酸；优选的，酸性试剂的质量浓度为30-45％；所述酸和N-S-2,2-二取代基-1,3-二氧戊环-4-甲基邻苯二甲酰亚胺Ⅳ的摩尔比为：1.0-3.0:1。9.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤2所述开环反应温度为0-40℃，反应时间为1-10小时；优选开环反应温度为20-30℃，反应3-5小时；步骤2所述消除反应温度为-20-40℃，反应时间为1-10小时；优选消除反应温度为0-20℃，反应3-5小时。10.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤2所述碱性试剂为甲醇钠甲醇溶液、氢氧化钠醇溶液、氢氧化钾醇溶液或乙醇钠乙醇溶液，所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇；优选的，碱性试剂的质量浓度为10-40％；所述碱和N-S-2,2-二取代基-1,3-二氧戊环-4-甲基邻苯二甲酰亚胺Ⅳ的摩尔比为：1.0-2.0：1。

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