申请/专利权人：常州市新鸿医药化工技术有限公司

申请日：2018-01-12

公开（公告）日：2020-07-17

公开（公告）号：CN108558884B

主分类号：C07D475/04(20060101)

分类号：C07D475/04(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2020.07.17#授权;2018.10.23#实质审查的生效;2018.09.21#公开

摘要：本发明涉及一种叶酸的合成方法，该方法利用N‑4‑氨基苯甲酰‑L‑谷氨酸、三氯丙酮和2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶为原料，水为溶剂，合成叶酸。本发明采用游离的2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶代替传统的2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶硫酸盐。游离的2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶在水中的溶解度比2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶硫酸盐大很多倍。由于2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶硫酸盐在水中只有很少部分溶解，属于固液反应，未反应的硫酸盐有一部分被生成的叶酸包裹，无法继续反应；而2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶在水中完全溶解，属于均相反应。本发明合成叶酸收率较高，产物纯度好，反应条件温和，反应速度快，纯碱用量少，粗品水全部回用，废水较少，安全环保，适合产业化对于环保的要求。

主权项：1.一种叶酸的合成方法，其特征在于该方法按照以下步骤进行：12,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液通过转化成硫酸盐，确定2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液的含量和浓度；2在一定反应温度并且搅拌下，以水为溶剂，加入适量的还原剂、N-4-氨基苯甲酰-L-谷氨酸和三氯丙酮反应15～30分钟，反应方程式如下式所示： 3在2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液中加入适量的还原剂，加无机酸调节pH＝7～11，加热至55～70℃使其溶解，并且用氮气保护；4在与步骤2反应温度相同时，在一定时间内将步骤3中配制的2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液逐滴加入步骤2得到的氯化铵盐水溶液中，保持pH≦3.2，反应方程式如下式所示： 5加完2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液后，在同样反应温度下，再搅拌15分钟，在一定时间内加完纯碱水溶液，保持pH≦3.0，最后直到pH＝3.5～3.8，再反应1～2小时，抽滤得到叶酸粗品，反应方程式如下式所示： 6粗品经过酸精制抽滤得到酸提物；7酸提物经过碱精制抽滤得到叶酸纯品。

全文数据：一种叶酸新的合成方法技术领域[0001]本发明属于维生素技术领域，具体涉及一种产生废水较少和收率较高的叶酸合成方法，特别涉及一种利用游离2,4,5_三氨基-6-羟基嘧啶、三氯丙酮和N-4-氨基苯甲酰-L-谷氨酸反应制备叶酸的新合成方法。背景技术[0002]叶酸属于维生素的基本品种，为抗贫血药，应用于饲料、医药和食品等领域。在饲料工业中用作抗贫血药物添加剂，当缺乏叶酸时，会导致动物发生贫血、食欲不振、发育迟缓、白血球下降等疾病，使动物生长受阻，羽毛发育不良。随着畜牧业的快速发展，叶酸的需求量也迅速增加。叶酸在医药、食品中的保健功能也逐渐被认识，其产品正风靡欧美市场。中国也在2000年将叶酸列为“中国高新技术产品”，鼓励科研人员对其进行开发生产。可以说世界范围内出现了“叶酸热”。[0003]叶酸传统的合成方法有：（1以N-4-氨基苯甲酰-L-谷氨酸，三氯丙酮和2,4,5_三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐为原料，以水为溶剂，经过一锅法制备叶酸粗品，经过酸精制和碱精制得到叶酸纯品（CN101182323A;CN102558180A;中国医药工业杂志，2014,456:511-512;河北工业科技，2010，275:309-310，350。这种方法不足之处在于2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐在水中的溶解度很小，只有很少部分在水中溶解，大部分仍然以固体形式存在，随着反应进行，原料逐渐溶解，同时生成的产物叶酸在水中也不易溶解，以固体的形式析出。造成了叶酸固体颗粒可能包裹着未反应的2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐，包裹后的2,4,5_三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐无法继续反应，使得反应不完全，叶酸收率较低。也不能很好的解决叶酸生产过程中所产生的污水问题，每生产一吨叶酸，同行同业大约产生废水80吨左右。考虑到废水量大的问题，有报道采用了对废水进行处理，把废水用树脂进行吸附和脱色，从而达到循环使用的目的，但是这一方法考虑到树脂价格比较贵，并且随着不断的循环利用，水溶液当中的盐分会不断增加CN101323614。利用复配型混凝脱色剂处理生产叶酸中产生的废水，滤液达到回用水的标准CN101973995A。丙烯酰胺-二甲基二烯丙基氯化铵共聚物作为添加剂，与双氰胺-甲醛缩聚物共混，而得到的一种复配型混凝脱色剂。这种方法脱色剂价格较高，也无法解决水溶液当中盐分不断增加的问题。实际上，在合成叶酸过程中，2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐和纯碱水溶液反应，形成游离的2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶，然后再和三氯丙酮反应。相比2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐而言，游离的2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶在水中的溶解度比硫酸盐大几十倍。（2用N-4-氨基苯甲酰-L-谷氨酸、α、β-二溴丙醛和2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐在乙酸-乙酸钠缓冲溶液中反应得到粗叶酸，经过精制得到含有两分子结晶水的叶酸。此合成方法总收率只有36.9%，α、β_二溴丙醛不稳定、价格高、在反应体系中易于分解。（3由1，1，3,3_四甲氧基_2-丙醇或者2-羟基丙二醛与N-4-氨基苯甲酰-L-谷氨酸反应得到相应的二亚胺，然后在亚硫酸盐存在下，再和2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐反应制得叶酸，此方法虽然收率有所提高，但是1，1，3,3_四甲氧基-2-丙醇和2-羟基丙二醛价格高、不易制取，无法实现产业化。[0004]合成叶酸广泛使用水为溶剂，传统方法中的原料之一:2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐固体在水中的溶解度很小，当滴加纯碱水溶液之后，2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐逐渐转化成游离的2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶，而2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶在水中的溶解度比其硫酸盐大很多倍，并且2，4，5-三基-6-羟基嘧啶的反应活性也比其硫酸盐强，随着反应进行，2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐逐渐溶解。当生成叶酸之后，由于叶酸难溶于水，叶酸颗粒会包裹未溶解的2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐，致使这部分2，4，5-三氨基-6-轻基喃啶硫酸盐无法继续反应。因此，传统方法叶酸的收率较低。[0005]传统合成叶酸以对氨基苯甲酰谷氨酸、三氯丙酮水溶液和2,4,5_三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐为主要原料，合成叶酸时通常控制PH小于3.5,由于这三种原料都显酸性，所以三种原料可以一次性加入。因此，如何提高叶酸收率，且得到较高纯度的叶酸，还要求反应条件温和，产生的废水少，有利于产业化生产，这是当前迫切需要解决的问题。发明内容[0006]针对目前叶酸合成过程中收率低，产生的废水多，生成的叶酸纯度低等问题。本发明提供一种用游离的2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶代替2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐合成叶酸的方法，由于2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶的水溶液显碱性，为了使得pH值小于3.5，必须采用逐渐加入2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶的方式，随着反应的进行，pH值逐渐下降。本发明不仅所用的原料和传统合成不同，而且合成工艺也有区别。[0007]2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐是通过2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液和硫酸反应得到的，析出的硫酸盐固体需要干燥，并且产生大量废水。采用2,4,5_三氨基-6-羟基嘧啶水溶液代替2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐合成叶酸，不仅省去了和硫酸成盐的工序，而且没有形成硫酸盐产生的废水。本发明叶酸的合成反应条件温和，产物纯度好、产率较高、废水少、有利于产业化。[0008]为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：[0009]—种叶酸新的合成方法，该方法是按照以下步骤进行的：[0010]12,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液在氮气保护下，搅拌下加热到55〜70°C，滴加稀硫酸水溶液，直到PH=I〜2,冷却至室温，抽滤，得到的淡黄色固体干燥后称重，得到硫酸盐的重量之后，就可以计算2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液的浓度，通过液相色谱测定含量。[0011]⑵在还原剂保护下，以水为溶剂，N-4-氨基苯甲酰-L-谷氨酸和三氯丙酮水提液，在一定反应温度下，搅拌反应15〜30分钟，形成氯化铵盐水溶液。其中所述反应温度为35〜55°C，优选反应温度为40〜45°C。水和N-4-氨基苯甲酰-L-谷氨酸的重量比为100:1〜1.5，N-4-氨基苯甲酰-L-谷氨酸和还原剂的重量比为3.0〜4.0:1，[0012]反应方程式如下式所示：[0014]3在2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液中加入适量的还原剂，加无机酸调节pH=7〜11，用氮气保护，加热到55〜70°C使其溶解，其中2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶和还原剂的重量比为7〜10:1;所述无机酸优选稀硫酸和浓盐酸，稀硫酸的浓度为35〜55%，优选45%的硫酸;所述的还原剂包括焦亚硫酸钠、保险粉、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫酸亚铁、二氧化硫脲等，其中优选焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和保险粉。[0015]4在一定反应温度和搅拌下，在步骤2得到的氯化铵盐水溶液中逐渐加2,4,5_三氨基-6-羟基嘧啶水溶液，保持pH53.2，加料速度先慢后快，大约60〜100分钟加完，加完之后再搅拌15分钟;其中所述的反应温度为35〜55°C，优选反应温度为40〜45°C;[0016]反应方程式如下式所示：[0018]5在一定反应温度和搅拌下，在步骤⑷得到的溶液中加5〜10%的纯碱溶液，保持pH兰3.0，加碱速度先快后慢，直到pH=3.5〜3.8为止，加纯碱所用的时间为1.5〜3.5小时，反应结束，抽滤得到粗品，粗品水回用；[0019]反应的方程式为：[0021]6粗品用酸精制:所用的酸为稀硫酸或者浓盐酸，稀硫酸的浓度为35〜50%，优选浓度为42%，无机酸体积和粗品（湿品重量）的比例为1.0〜1.5:1.0。粗品加酸之后搅拌1小时，温度控制在30〜35°C;搅拌一小时后，加粗品水30〜35°C搅拌0.5小时，粗品水的用量是无机酸用量的5〜7倍体积比），抽滤得酸提物。[0022]7酸提物再经过碱精制：在酸提物中加入25〜30倍的清水，打浆成糊状，搅拌下加热至55〜60°C，加32%的液碱直到pH大约6左右，继续加热到90〜95°C，加液碱直到pH=8.8〜9.2，加适量的活性炭，搅拌15〜20分钟，抽滤得到澄清溶液。[0023]8得到的澄清溶液再经过酸析:所得到的澄清溶液加热到90〜95°C，搅拌下加42%硫酸或者浓盐酸，直到pH=2.5〜3.0，冷却到70〜75°C，抽滤得到叶酸纯品。[0024]作为对本发明的限定，本发明步骤2和⑷所述三氯丙酮、N-4-氨基苯甲酰-L-谷氨酸和2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶的摩尔比为2.0〜2.5:1.0〜1.05:1.0〜1.05。[0025]采用本发明所述的合成叶酸方法至今未见报道，粗品水可以继续用于叶酸的合成，减少了废水的排放，适合产业化对于环保的要求，所得叶酸纯品的HPLC纯度多97.0%，收率60〜68%。如果用2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐代替游离2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶，叶酸的收率要低7〜9%。具体实施方式[0026]下面结合实施例进一步说明本发明，但不限于此。[0027]实施例中的原料既可以购置，也可由现有技术制备，购置的原料是工业品。三氯丙酮原液加适量的水，搅拌二小时，静止后分出上层，即可得到三氯丙酮水溶液，利用气相色谱检测三氯丙酮含量，利用化学法检测三氯丙酮水溶液总氯;对硝基苯甲酰氯和谷氨酸钠缩合、硝基还原得到N-4-氨基苯甲酰-L-谷氨酸；用氰乙酸甲酯、硝酸胍在甲醇钠甲醇溶液中发生环合反应，亚硝酸钠在酸性条件下发生亚硝化反应，再发生催化加氢还原反应，得到2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶。实施例中产品的纯度通过高效液相色谱检测，标示为HPLC。实施例中的试剂浓度％均为质量百分比，特别标明的除外。[0028]实施例1:2，4,5-三氨基-6-羟基嘧啶浓度和含量的测定[0029]反应瓶中加1克焦亚硫酸钠和200mL2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液，氮气保护和搅拌下加热到55〜70°C，滴加42%的硫酸，直到pH=1〜2，冷却到室温，抽滤，得淡黄色固体，用自来水洗涤二次，每次IOOmL，干燥，得到2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐，重量在10.5〜14.2克之间，2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液浓度在3.1〜4.2%之间，液相色谱测定含量在95.2〜96.9%之间。[0030]实施例2:叶酸的合成[0031]2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液264mL60mmol在氮气保护下，加等量的自来水和1克焦亚硫酸钠，再加45%硫酸至卩!1=8，加热至65€至固体全溶。[0032]反应瓶中加130〇11^自来水，搅拌下加19.98克（6〇111111〇1，含量95.9%，固体含量83.4%N-4-氨基苯甲酰-L-谷氨酸，加热到40°C，固体全溶后，加三氯丙酮水溶液178mL138mmol，总氯10.2%，含量75.41%和焦亚硫酸钠5克，40°C反应20分钟，滴加2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液，保持溶液pH53.2，用时80分钟，40°C再搅拌15分钟，滴加6%的碳酸钠水溶液，直到PH=3.5，用量145mL，用时3小时，40°C再搅拌1.5小时。抽滤，得粗品89克。[0033]在116mL42%的硫酸中，35°C搅拌下加粗品，搅拌1小时，加自来水640mL，35°C搅拌30分钟，抽滤得到酸提物49克。酸提物加自来水1440mL，加热至55°C，加32%的氢氧化钠水溶液，使得PH=6，继续加热到90〜95°C，再加液碱直到pH=9.0，加1克活性炭，继续搅拌15分钟。抽滤，滤液加热至90〜95°C，滴加42%硫酸，直到pH=2.7，冷却到70°C，抽滤，干燥得到叶酸16.68克，收率63%，HPLC纯度98.5%。[0034]实施例3:叶酸的合成[0035]2，4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液251mL57.Hmmol在氮气保护下，加等量的自来水和1克焦亚硫酸钠，再加45%硫酸至pH=8，加热至65°C至固体全溶。[0036]反应瓶中加130〇11^自来水，搅拌下加19.98克（6〇111111〇1，含量95.9%，固体含量83.4%N-4-氨基苯甲酰-L-谷氨酸，加热到40°C，固体全溶后，加三氯丙酮水溶液169mL131mmol，总氯10.2%，含量75.41%和焦亚硫酸钠5克，40°C反应15分钟，滴加2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液，保持溶液pH53.2，用时75分钟，40°C再搅拌15分钟，滴加6%的碳酸钠水溶液，直到PH=3.6，用量150mL，用时2小时50分钟，40°C再搅拌1小时。抽滤，得粗品86克。[0037]取42%的硫酸IllmL，35°C搅拌下加粗品，搅拌1小时，加自来水61ImL，35°C搅拌30分钟，抽滤得到酸提物48克。酸提物加自来水HlOmL，加热至60°C，加32%的氢氧化钠水溶液，使得PH=7，继续加热到90〜95°C，再加液碱直到pH=9.0，加1克活性炭，继续搅拌15分钟。抽滤，滤液加热至90〜95°C，滴加42%硫酸，直到pH=2.6，冷却到70°C，抽滤，干燥得到叶酸16.39克，收率65%，HPLC纯度98.6%。[0038]实施例4:叶酸的合成[0039]2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液264mL60mmol在氮气保护下，加等量的自来水和1克焦亚硫酸钠，再加45%硫酸至卩!1=8，加热至65€至固体全溶。[0040]反应瓶中加1300mL自来水，搅拌下加19·03克（57·Hmmol，含量95·9%，固体含量83.4%N-4-氨基苯甲酰-L-谷氨酸，加热到40°C，固体全溶后，加三氯丙酮水溶液169mL131mmol，总氯10.2%，含量75.41%和焦亚硫酸钠5克，40°C反应20分钟，滴加2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液，保持溶液pH53.2，用时80分钟，40°C再搅拌15分钟，滴加6%的碳酸钠水溶液，直到PH=3.6，用量150mL，用时2.5小时，40°C再搅拌1.5小时。抽滤，得粗品88克。[0041]取42%的硫酸114mL，35°C搅拌下加粗品，搅拌1小时，加自来水630mL，35°C搅拌30分钟，抽滤得到酸提物48克。酸提物加自来水1440mL，加热至60°C，加32%的氢氧化钠水溶液，使得pH=6，继续加热到90〜95°C，再加液碱直到pH=9.0，加1克活性炭，继续搅拌20分钟。抽滤，滤液加热至90〜95°C，滴加42%硫酸，直到pH=2.8，冷却到70°C，抽滤，干燥得到叶酸16.64克，收率66%，HPLC纯度98.4%。[0042]实施例5:叶酸的合成[0043]2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液264mL60mmol在氮气保护下，加等量的自来水和1克保险粉，再加45%硫酸至pH=9，加热至65°C至固体全溶。[0044]反应瓶中加130〇1^粗品水，搅拌下加19.98克（6〇111111〇1，含量95.9%，固体含量83.4%N-4-氨基苯甲酰-L-谷氨酸，加热到40°C，固体全溶后，加三氯丙酮水溶液155mL120mmol，总氯10·2%，含量75·41%和保险粉5克，40°C反应15分钟，滴加2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液，保持溶液pH53.1，用时85分钟，40°C再搅拌15分钟，滴加6%的碳酸钠水溶液，直到pH=3.7，用量160mL，用时3小时，40°C再搅拌1小时。抽滤，得粗品91克。[0045]取42%的硫酸109mL，35°C搅拌下加粗品，搅拌1小时，加粗品水600mL，35°C搅拌30分钟，抽滤得到酸提物50克。酸提物加自来水1500mL，加热至55°C，加32%的氢氧化钠水溶液，使得pH=6，继续加热到90〜95°C，再加液碱直到pH=9.0，加1克活性炭，继续搅拌20分钟。抽滤，滤液加热至90〜95°C，滴加42%硫酸，直到pH=2.7，冷却到70°C，抽滤，干燥得到叶酸16.94克，收率64%，HPLC纯度98.3%。[0046]粗品水套用1〜4次用于叶酸合成和酸析酸提物），叶酸的纯度在98%以上;粗品水套用5〜8次用于叶酸合成和酸析，叶酸的纯度在97〜98%;粗品水套用9〜12次用于叶酸合成和酸析，叶酸的纯度在96〜97%;粗品水套用13次以上用于叶酸合成和酸析，叶酸的纯度在96%以下。[0047]实施例6:叶酸的合成[0048]2，4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液251mL57.Hmmol在氮气保护下，加等量的自来水和1克保险粉，再加40%硫酸至pH=9，加热至65°C至固体全溶。[0049]反应瓶中加130〇1^粗品水，搅拌下加19.98克（6〇111111〇1，含量95.9%，固体含量83.4%N-4-氨基苯甲酰-L-谷氨酸，加热到40°C，固体全溶后，加三氯丙酮水溶液147mLIHmmol，总氯10.2%，含量75.41%和保险粉5克，40°C反应15分钟，滴加2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液，保持溶液pH53.1，用时80分钟，40°C再搅拌15分钟，滴加6%的碳酸钠水溶液，直到PH=3.7，用量170mL，用时3小时，40°C再搅拌1小时。抽滤，得粗品88克。[0050]取35%的硫酸123mL，35°C搅拌下加粗品，搅拌1小时，加粗品水615mL，35°C搅拌30分钟，抽滤得到酸提物50克。酸提物加自来水1440mL，加热至55°C，加32%的氢氧化钠水溶液，使得PH=6，继续加热到90〜95°C，再加液碱直到pH=9.0，加1克活性炭，继续搅拌15分钟。抽滤，滤液加热至90〜95°C，滴加42%硫酸，直到pH=2.7，冷却到70°C，抽滤，干燥得到叶酸16.90克，收率67%，HPLC纯度98.4%。[0051]实施例7:叶酸的合成[0052]2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液264mL60mmol在氮气保护下，加等量的自来水和1克保险粉，再加40%硫酸至pH=10，加热至60°C至固体全溶。[0053]反应瓶中加1300mL粗品水，搅拌下加19.03克（57.14mmo1，含量95.9%，固体含量83.4%N-4-氨基苯甲酰-L-谷氨酸，加热到40°C，固体全溶后，加三氯丙酮水溶液147mLIHmmol，总氯10.2%，含量75.41%和保险粉5克，40°C反应20分钟，滴加2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液，保持溶液pH53.2，用时75分钟，40°C再搅拌15分钟，滴加6%的碳酸钠水溶液，直到PH=3.6，用量170mL，用时2小时50分钟，40°C再搅拌1小时。抽滤，得粗品90克。[0054]取42%的硫酸108mL，30°C搅拌下加粗品，搅拌1小时，加粗品水595mL，30°C搅拌30分钟，抽滤得到酸提物50克。酸提物加自来水1500mL，加热至55°C，加32%的氢氧化钠水溶液，使得PH=6，继续加热到90〜95°C，再加液碱直到pH=9.0，加1克活性炭，继续搅拌15分钟。抽滤，滤液加热至90〜95°C，滴加42%硫酸，直到pH=2.7，冷却到70°C，抽滤，干燥得到叶酸16.90克，收率67%，HPLC纯度98.2%。[0055]实施例8:叶酸的合成[0056]2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液230mL60mmol在氮气保护下，加等量的自来水和1克硫代硫酸钠，再加35%硫酸至卩!1=9，加热至65€至固体全溶。[0057]反应瓶中加130〇1^粗品水，搅拌下加19.98克（6〇111111〇1，含量95.9%，固体含量83.4%N-4-氨基苯甲酰-L-谷氨酸，加热到45°C，固体全溶后，加三氯丙酮水溶液155mL120mmol，总氯10.2%，含量75.41%和硫代硫酸钠5克，45°C反应15分钟，滴加2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液，保持溶液pHf3.1，用时75分钟，45°C再搅拌15分钟，滴加6%的碳酸钠水溶液，直到PH=3.7，用量160mL，用时2.5小时，45°C再搅拌1小时。抽滤，得粗品89克。[0058]取42%的硫酸107mL，30°C搅拌下加粗品，搅拌1小时，加粗品水589mL，30°C搅拌30分钟，抽滤得到酸提物50克。酸提物加自来水1500mL，加热至55°C，加32%的氢氧化钠水溶液，使得PH=6，继续加热到90〜95°C，再加液碱直到pH=9.0，加1克活性炭，继续搅拌15分钟。抽滤，滤液加热至90〜95°C，滴加42%硫酸，直到pH=2.6，冷却到70°C，抽滤，干燥得到叶酸17.22克，收率65%，HPLC纯度98.3%。[0059]实施例9:叶酸的合成[0060]2，4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液219mL57.Hmmol在氮气保护下，加等量的自来水和1克硫代硫酸钠，再加45%硫酸至pH=9，加热至65°C至固体全溶。[0061]反应瓶中加130〇11114且品水，搅拌下加19.98克（6〇111111〇1，含量95.9%，固体含量83.4%N-4-氨基苯甲酰-L-谷氨酸，加热到45°C，固体全溶后，加三氯丙酮水溶液147mL114mmol，总氯10.2%，含量75.41%和硫代硫酸钠5克，45°C反应15分钟，滴加2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液，保持溶液pHf3.1，用时70分钟，45°C再搅拌15分钟，滴加6%的碳酸钠水溶液，直到PH=3.7，用量170mL，用时2.5小时，45°C再搅拌1小时。抽滤，得粗品88克。[0062]取42%的硫酸123mL，30°C搅拌下加粗品，搅拌1小时，加粗品水86ImL，30°C搅拌30分钟，抽滤得到酸提物43克。酸提物加自来水1290mL，加热至55°C，加32%的氢氧化钠水溶液，使得PH=6，继续加热到90〜95°C，再加液碱直到pH=9.2，加1克活性炭，继续搅拌15分钟。抽滤，滤液加热至90〜95°C，滴加42%硫酸，直到pH=2.6，冷却到70°C，抽滤，干燥得到叶酸15.64克，收率62%，HPLC纯度98.7%。[0063]实施例10:叶酸的合成[0064]2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液230mL60mmol在氮气保护下，加等量的自来水和1克硫代硫酸钠，再加55%硫酸至卩!1=9，加热至65€至固体全溶。[0065]反应瓶中加1300mL粗品水，搅拌下加19.03克（57.14mmo1，含量95.9%，固体含量83.4%N-4-氨基苯甲酰-L-谷氨酸，加热到45°C，固体全溶后，加三氯丙酮水溶液147mL114mmol，总氯10.2%，含量75.41%和硫代硫酸钠5克，45°C反应15分钟，滴加2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液，保持溶液pH53.2，用时65分钟，45°C再搅拌15分钟，滴加6%的碳酸钠水溶液，直到PH=3.6，用量170mL，用时2.5小时，45°C再搅拌1小时。抽滤，得粗品92克。[0066]取50%的硫酸10ImL，30°C搅拌下加粗品，搅拌1小时，加粗品水606mL，30°C搅拌30分钟，抽滤得到酸提物52克。酸提物加自来水1560mL，加热至55°C，加32%的氢氧化钠水溶液，使得PH=6，继续加热到90〜95°C，再加液碱直到pH=9.0，加1克活性炭，继续搅拌15分钟。抽滤，滤液加热至90〜95°C，滴加42%硫酸，直到pH=2.7，冷却到70°C，抽滤，干燥得到叶酸16.90克，收率67%，HPLC纯度98.2%。[0067]实施例11:叶酸的合成[0068]2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液264mL60mmol在氮气保护下，加等量的自来水和1克亚硫酸钠，再加浓盐酸至pH=11，加热至55°C至固体全溶。[0069]反应瓶中加130〇1^粗品水，搅拌下加19.98克（6〇111111〇1，含量95.9%，固体含量83.4%N-4-氨基苯甲酰-L-谷氨酸，加热到35°C，固体全溶后，加三氯丙酮水溶液155mL120mmol，总氯10.2%，含量75.41%和亚硫酸钠5克，35°：反应30分钟，滴加2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液，保持溶液pHf3.1，用时100分钟，35°C再搅拌15分钟，滴加5%的碳酸钠水溶液，直到PH=3.8，用量190mL，用时3.5小时，35°C再搅拌2小时。抽滤，得粗品88克。[0070]取浓盐酸88mL，30°C搅拌下加粗品，搅拌1小时，加粗品水440mL，30°C搅拌30分钟，抽滤得到酸提物45克。酸提物加自来水1125mL，加热至55°C，加32%的氢氧化钠水溶液，使得pH=6，继续加热到90〜95°C，再加液碱直到pH=8.8，加1克活性炭，继续搅拌15分钟。抽滤，滤液加热至90〜95°C，滴加浓盐酸，直到pH=2.5，冷却到70°C，抽滤，干燥得到叶酸18.01克，收率68%，HPLC纯度97.2%。[0071]实施例12:叶酸的合成[0072]2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液230mL60mmol在氮气保护下，加等量的自来水和1克硫酸亚铁，再加浓盐酸至卩11=9，加热至65€至固体全溶。[0073]反应瓶中加1300mL粗品水，搅拌下加19.03克（57.14mmo1，含量95.9%，固体含量83.4%N-4-氨基苯甲酰-L-谷氨酸，加热到55°C，固体全溶后，加三氯丙酮水溶液147mL114mmol，总氯10.2%，含量75.41%和硫酸亚铁5克，55°：反应15分钟，滴加2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液，保持溶液pHf3.2，用时60分钟，55°C再搅拌15分钟，滴加10%的碳酸钠水溶液，直到PH=3.6，用量IIOmL，用时1.5小时，55°C再搅拌1小时。抽滤，得粗品86克。[0074]取浓盐酸129mL，30°C搅拌下加粗品，搅拌1小时，加粗品水774mL，30°C搅拌30分钟，抽滤得到酸提物48克。酸提物加自来水1200mL，加热至60°C，加32%的氢氧化钠水溶液，使得pH=6，继续加热到90〜95°C，再加液碱直到pH=9.2，加1克活性炭，继续搅拌15分钟。抽滤，滤液加热至90〜95°C，滴加浓盐酸，直到pH=3.0，冷却到70°C，抽滤，干燥得到叶酸15·13克，收率60%，HPLC纯度97·8%。[0075]实施例13:叶酸的合成[0076]2，4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液219mL57.Hmmol在氮气保护下，加等量的自来水和1克二氧化硫脲，再加45%硫酸至pH=7，加热至55°C至固体全溶。[0077]反应瓶中加130〇1^粗品水，搅拌下加19.98克（6〇111111〇1，含量95.9%，固体含量83.4%N-4-氨基苯甲酰-L-谷氨酸，加热到40°C，固体全溶后，加三氯丙酮水溶液147mLIHmmol，总氯10.2%，含量75.41%和二氧化硫脲5克，40°C反应15分钟，滴加2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液，保持溶液pHf3.1，用时70分钟，40°C再搅拌15分钟，滴加10%的碳酸钠水溶液，直到PH=3.7，用量105mL，用时3.0小时，40°C再搅拌1小时。抽滤，得粗品85克。[0078]取42%的硫酸102mL，30°C搅拌下加粗品，搅拌1小时，加粗品水612mL，30°C搅拌30分钟，抽滤得到酸提物43克。酸提物加自来水1290mL，加热至55°C，加32%的氢氧化钠水溶液，使得PH=6，继续加热到90〜95°C，再加液碱直到pH=9.2，加1克活性炭，继续搅拌15分钟。抽滤，滤液加热至90〜95°C，滴加42%硫酸，直到pH=2.7，冷却到70°C，抽滤，干燥得到叶酸15.39克，收率61%，HPLC纯度98.1%。[0079]以本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

权利要求：I.一种叶酸新的合成方法，其特征在于该方法按照以下步骤进行：12，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液通过转化成硫酸盐，确定2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液的含量和浓度；⑵在一定反应温度并且搅拌下，以水为溶剂，加入适量的还原剂、N-4-氨基苯甲酰-L-谷氨酸和三氯丙酮反应15〜30分钟，反应方程式如下式所示：3在2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液中加入适量的还原剂，加无机酸调节pH=7〜11，加热至55〜70°C使其溶解，并且用氮气保护；⑷在与步骤⑵反应温度相同时，在一定时间内将2,4,5_三氨基-6-羟基嘧啶水溶液逐滴加入步骤2得到的氯化铵盐水溶液中，保持pHf3.2，反应方程式如下式所示：5加完2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液后，在同样反应温度下，再搅拌15分钟，在一定时间内加完纯碱水溶液，保持PHf3.0，最后直到pH=3.5〜3.8，再反应1〜2小时，抽滤得到叶酸粗品，反应方程式如下式所示：⑹粗品经过酸精制抽滤得到酸提物；⑺酸提物经过碱精制抽滤得到叶酸纯品。2.如权利要求1所述的一种叶酸新的合成方法，其特征在于步骤（1中2,4,5_三氨基-6-羟基嘧啶水溶液在氮气保护下，搅拌下加热到55〜70°C，滴加稀硫酸水溶液，直到pH=1〜2,冷却至室温，抽滤，得到的淡黄色固体干燥后称重，得到硫酸盐的重量，计算2,4,5_三氨基-6-羟基嘧啶水溶液的浓度，通过液相色谱测定含量。3.如权利要求1所述的一种叶酸新的合成方法，其特征在于步骤2和4中所述的反应温度为35〜55°C，优选反应温度为40〜45°C，水和N-4-氨基苯甲酰-L-谷氨酸的重量比为100:1〜1.5，N-4-氨基苯甲酰-L-谷氨酸和还原剂的重量比为3.0〜4.0:1。4.如权利要求1所述的一种叶酸新的合成方法，其特征在于步骤3中所述的还原剂包括焦亚硫酸钠、保险粉、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫酸亚铁、二氧化硫脲等，其中优选焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和保险粉;无机酸优选稀硫酸和浓盐酸，稀硫酸的浓度为35〜55%，优选45%的硫酸;2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶和还原剂的重量比为7〜10:1。5.如权利要求1所述的一种叶酸新的合成方法，其特征在于步骤2和4中所述三氯丙酮、N-4-氨基苯甲酰-L-谷氨酸和2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶的摩尔比为2.0〜2.5:1.0〜1.05:I.0〜1.05。6.如权利要求1所述的一种叶酸新的合成方法，其特征在于步骤4中所述2,4,5_三氨基-6-羟基嘧啶水溶液的重量百分比浓度为3.1〜4.2%，所述2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液加料时间为60〜IOO分钟，加料速度先慢后快。7.如权利要求1所述的一种叶酸新的合成方法，其特征在于步骤5中所述纯碱溶液的浓度为5〜10%，加纯碱所用的时间为1.5〜3.5小时，加碱的速度是先快后慢;反应结束，抽滤得到粗品，粗品水回用。8.如权利要求1所述的一种叶酸新的合成方法，其特征在于步骤6中所述酸精制所用的酸为稀硫酸或者浓盐酸，稀硫酸的浓度为35〜50%，优选浓度为42%的硫酸，无机酸体积和粗品湿品重量的比例为1.〇〜1.5:1.0。9.如权利要求1所述的一种叶酸新的合成方法，其特征在于步骤6中酸精制需要搅拌1小时，温度控制在30〜35°C;搅拌1小时后，加粗品水30〜35°C搅拌0.5小时，粗品水的用量是无机酸用量的5〜7倍体积比），抽滤得酸提物湿品，再用少量清水洗涤酸提物湿品。10.如权利要求1所述的一种叶酸新的合成方法，其特征在于步骤7中碱精制在酸提物湿品中加入25〜30倍的清水，搅拌下成浆状物，加热至55〜60°C，加32%的液碱直到pH值大约6左右，继续加热到90〜95°C，加液碱直到pH=8.8〜9.2，固体全溶，加适量的活性炭，搅拌15〜20分钟，抽滤得到澄清溶液;所得到的澄清溶液加热到90〜95°C，搅拌下加42%硫酸或者浓盐酸，直到PH=2.5〜3.0，冷却到70〜75°C，抽滤得到叶酸纯品。

百度查询： 常州市新鸿医药化工技术有限公司 一种叶酸的合成方法

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