申请/专利权人：黄山中皇制药有限公司

申请日：2017-12-15

公开（公告）日：2020-07-17

公开（公告）号：CN107823182B

主分类号：A61K9/50(20060101)

分类号：A61K9/50(20060101);A61K47/38(20060101);A61K47/10(20060101);A61K31/365(20060101);A61P11/00(20060101);A61P31/12(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2020.07.17#授权;2018.04.17#实质审查的生效;2018.03.23#公开

摘要：本发明属于医药加工领域，具体涉及一种药效稳定的炎琥宁肠溶胶囊及制备方法。具体包括：以炎琥宁为有效成分，加入药学上可接受的辅料，组成特定组方，经特定加工工艺进行隔离层包衣、肠溶层包衣，再加入适宜的辅料，制成肠溶胶囊。本发明提供的精制炎琥宁制备方法，极大地减少了杂质的生成，降低了副作用的发生率；提供的专用于生产炎琥宁肠溶胶囊的制备工艺及参数，可有效保护炎琥宁的活性成分，保证产成品的药效，提高炎琥宁口服给药生物利用率；本发明生产工艺过程简单，易于操作和工业化生产。

主权项：1.一种药效稳定的炎琥宁肠溶胶囊，其特征在于：所述的肠溶胶囊以精制炎琥宁为有效成分，加入药学上可接受的辅料，组成特定组方；所述特定组方的重量组成为：10％～40％的精制炎琥宁，15％～40％的按质量比为1:1～3:1混合的乳糖+微晶纤维素，5％～15％的微粉硅胶，0.1～3％的十二烷基硫酸钠，0.01～0.03％的抗氧剂，5％～40％的隔离层材料，5％～90％的肠溶层材料，2％～10％的增塑剂；所述精制炎琥宁的精度≥98.5％，其制备方法为：以穿琥宁为原料，加入无水亚硫酸钠和乙醇，配制为穿琥宁溶液备用，再将KHCO3和Na2CO3的混合溶液加入穿琥宁溶液中进行反应，反应至CO2产生完毕后，水浴加热，加入适量的无水乙醇，使反应液含醇量＞85％，而后冷却结晶，再用乙醇洗涤、干燥晶体，即得精制炎琥宁；所述隔离层材料为羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇20000按质量比为1:0.5～1:2混合；颗粒增重控制在包衣前重量的10％～20％。

全文数据：一种药效稳定的炎琥宁肠溶胶囊及制备方法技术领域[0001]本发明属于医药加工领域，具体涉及一种药效稳定的炎琥宁肠溶胶囊及制备方法。背景技术[0002]炎琥宁（potassiumsodiumdehydroandrographolidesuccinate，PSDS，是穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐，被誉为“中药抗生素”，具有清热解毒及抗病毒作用，主要用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染，能抑制早期毛细血管通透性增高与炎性渗出和水肿；具有特异性兴奋垂体-肾上腺皮质功能，能促进ACTH释放，增加垂体前叶中ACTH的生物合成；体外具有灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒的作用。[0003]但是，目前药物用炎琥宁，一般制备工艺为:从中药穿心莲中提取穿心莲内酯，再经酯化、脱水、成盐精制，最终合成炎琥宁。在该合成过程中，半脂羟基脂化与碳酸氢钾生成单钾盐时，需加入碳酸氢钠溶液。而上述步骤，很容易加入过量的碳酸氢钠，从而使成品钠盐过量。因此，该步骤在实际操作中，往往存在PH变化大，不利于生产的情况。同时，如果产成品中含过量钠盐，容易使产品发生进一步水解，析出过多杂质，一方面影响药品的贮存效期，另一方面，析出的杂质也可能影响药品本身的稳定性，在治疗中使患者产生更多的副作用。而稳定、高效生产炎琥宁的生产工艺还有待研究。[0004]目前，虽有一些将炎琥宁制成肠溶胶囊的尝试，但因炎琥宁是中性药物，在水中易溶解，在弱酸性条件下不稳定，制成普通胶囊口服后，易被胃酸破坏，从而药物吸收不完全，生物利用率低。同时，炎琥宁对水、热、光均非常敏感，制药过程对生产工艺要求很高，常规的制药温度、时间等参数，对炎琥宁制剂不仅不具有普遍适用性，还可能因为条件不合适，造成药效被破坏，最终成品中有效含量低。[0005]因此，摸索出一套药效稳定，可投入临床应用的炎琥宁肠溶制剂及制备方法，具有重要的现实意义。发明内容[0006]本发明的目的是提供一种药效稳定的炎琥宁肠溶胶囊及制备方法。[0007]为实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案是：一种药效稳定的炎琥宁肠溶胶囊，以精制炎琥宁为有效成分，加入药学上可接受的辅料，组成特定组方;所述特定组方为：10%〜40%的精制炎琥宁，15%〜40%的按质量比为1:1〜3:1混合的乳糖+微晶纤维素，5%〜15%的微粉硅胶，0.1〜3%的十二烷基硫酸钠，0.01〜0.03%的抗氧剂，5%〜40%的隔离层材料，5%〜90%的肠溶层材料，2%〜10%的增塑剂，0〜5%的矫味剂，0〜70%的助悬剂;所述精制炎琥宁的精度多98.5%，其制备方法为：以穿琥宁为原料，加入无水亚硫酸钠和乙醇，配制为穿琥宁溶液备用，再分别配制浓度为19%KHC03溶液和浓度为10%的Na2CO3溶液，将其按质量比=1:1混匀后，加入穿琥宁溶液中反应，反应至⑶2产生完毕后，水浴加热，加入适量的无水乙醇，使反应液含醇量85%，而后冷却结晶，再用乙醇洗涤、干燥晶体，即得精制炎琥宁;所述隔离层材料为羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇20000按质量比为1:0.5〜1:2的比例混合。[0008]优选的，所述的抗氧剂为半胱氨酸、亚硫酸钠、柠檬酸、亚硫酸氢钠中的一种或几种混合。[0009]优选的，所述的肠溶层为醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙烯酸树脂Π、丙烯酸树脂m、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯中的一种或几种混合。[0010]优选的，所述的增塑剂为PEG6000。[0011]相应的，所述药效稳定的炎琥宁肠溶胶囊的制备方法，其特征在于：具体步骤包括：[0012]1用纯化水或乙醇水溶液将隔离层材料及抗氧剂配置成溶液A;[0013]2将炎琥宁、乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶过筛，混匀为粉末B;[0014]3将粉末B加入溶液A，用高速离心制粒包衣机对其进行隔离层包衣，得颗粒C;[0015]4用纯化水或乙醇水溶液将肠溶层材料配制溶液D，并放入高速离心制粒包衣机内，对颗粒C进行肠溶层包衣，得炎琥宁肠溶微丸；[0016]5在微丸E中，加入重量为微丸重量0.5%〜2%的微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁一种或几种，于颗粒混合机中混合40min，再置入胶囊填充机中，装入胶囊壳中，铝塑包装，即得炎琥宁肠溶胶囊。[0017]优选的，用高速离心制粒包衣机进行隔离层包衣，转速为100〜400rmin、温度为40°C±5°C，喷速为10〜40mlmin，雾化压力为0.1〜0.4MPa，颗粒C增重控制在粉末B重量的10%〜40%〇[0018]优选的，在高速离心制粒包衣机内对颗粒C进行肠溶层包衣，转速为100〜400rmin、温度为40°C±5°C，喷速为10〜40mlmin，雾化压力为0.1〜0.4MPa，炎琥宁肠溶微丸E增重控制在颗粒C重量的10%〜80%。[0019]本发明具有以下有益效果：[0020]1、本发明提供了一种药效稳定的炎琥宁的临床口服用药新制剂及制备方法，可显著提高长期储存过程中炎琥宁的稳定性。[0021]2、本发明提供的炎琥宁制备方法，减少了传统工艺的重复干燥、溶解、升温等过程，从而极大地减少了杂质的生成；同时，因加入钾钠盐的比例已固定，所以在贮存过程和生产出的制剂很稳定，杂质析出量比传统工艺低，可稳定、高效地制备炎琥宁原材料，并能一定程度上延长其保质期，减少副作用的发生。[0022]3、传统工艺所采用的湿法制粒工艺中，加水、干燥的过程不仅增加了操作流程，加大了质量控制难度，还降低了生产效率，增加了生产的能耗，降低了产品的收率;而且，传统工艺生产中的温度、水、光等参数或因素都会对药物活性造成严重影响，比如温度，过高则会加速有效成分的降解，过低则会延长干燥时间，增加药物与空气的接触时间，增加制剂中的杂质。而本发明经过多次试验和反复筛选，最终提供了一套专用于生产炎琥宁肠溶胶囊的制备工艺及参数。其中，加工温度严格控制在40±5°C，既避免了有效成分因温度过高而产生降解，也避免了药物与空气接触过长从而产生杂质，有效保护炎琥宁的活性成分，保证产生品的药效。[0023]同时，与传统工艺需要先湿法制粒再进行包衣所不同的是，本发明采用粉末直接包衣技术，减少了炎琥宁与水、热的接触，进一步降低了产成品产生杂质的机会;而且，直接包衣还可进一步控制有效成分在肠道内的快速释放，提高释药制剂的均匀性与重现性。[0024]4、通过严格控制隔离层与肠溶层的增重，本发明提供的肠溶胶囊，可在规定的酸性介质（胃酸）中，保持2小时的形态完整，药物不释放或几乎不释放；同时，可在pH=6.8的磷酸盐缓冲液人工肠液）中，45分钟内快速溶解并释放药物。从而达到药物在胃中不会释放，而到达肠道后会迅速溶解、释放的目的，避免有效成分被胃酸破环，有效提高炎琥宁口服给药生物利用率，在保证了疗效的同时又避免了注射给药所可能带来的不良反应。[0025]5、传统肠溶包衣材料的隔离层一般使用羟丙基甲基纤维素、虫胶、明胶、阿拉伯胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素，本发明在隔离层中创造性地添加了聚乙二醇20000以下简称为PEG20000，既增加了药物的稳定性，也明显增加了制剂到达靶地点时释放药物的能力，从而提高药物在肠道内的吸收量，增加了药效。[0026]6、本发明生产工艺过程简单，易于操作和进行工业化生产。具体实施方式[0027]实施例1:制备精制炎琥宁[0028]采用市售穿琥宁，与亚硫酸钠进行脂化反应后，再与碳酸氢钠、碳酸氢钾的一种或按特定的比例直接合成炎琥宁，减少重复干燥、溶解、升温等过程。具体制备方法为：以穿琥宁为原料，在提取罐中加入无水亚硫酸钠和90%乙醇，同时通氮气保护，搅拌混匀，水浴加热，控温在60°C。原料溶解后停止加热，缓慢滴加19%KHCO3和10%Na2CO3混合溶液按质量比1:1混合），产生CO2气体，反应液中有晶体析出，待CO2产生完毕后，于水浴中控温60°C左右加热至溶解，再加入适量的无水乙醇，使反应液的含醇量大于85%，充分混匀，静置至室温，有晶体析出，置冷库中继续冷却析晶。随后，用95%乙醇分3次洗涤，抽干，常温下真空干燥。得精制炎琥宁，精度为99.5%。[0029]实施例2:优选隔离层材料[0030]1炎琥宁肠溶微丸的组方各质量分数如表1所不。[0031]表1炎琥宁肠溶微丸组方[0032][0033]因制备乳糖与微晶纤维素混合物时，按质量比为2:1的比例一次性配制完成，故为了方便操作，全文均选择2:1的比例。实际操作中，乳糖:微晶纤维素=1:1〜3:1均可。如果超过这个比例，乳糖过高，则可能造成后期成型困难。[0034]2以表1各组方的质量分数为基础，分别选择不同精度的炎琥宁，及不同材料、不同质量比的隔离层材料，进行炎琥宁、隔离层材料的筛选，具体选择如表2所示。[0035]表2炎琥宁、隔离层材料选择[0036][0037]3隔离层包衣。将纯化水或80%的乙醇水溶液将上述隔离层材料混匀，调制为固含量5%的溶液，再加入抗氧剂半胱氨酸，配置成固含量为5%的溶液为控制产品质量，固含量需控制在3%〜15%，用气栗搅拌机搅拌均匀。将炎琥宁和乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶过200目筛，加入高速离心制粒包衣机内直接进行隔离层包衣，以减少有效成分与光、热接触的机会。控制包衣锅转速260rmin、包衣锅温度40°C±5°C，喷速23mlmin，雾化压力0.2MPa，颗粒增重控制在包衣前重量的10%〜20%，增重最多不能超过包衣前重量的40%，否则会影响产成品在目标位置的溶解速度和降解率。[0038]4肠溶层包衣。用PEG6000和纯化水或80%的乙醇溶液将肠溶层材料配制成固含量为10%的肠溶包衣液为控制产品质量，固含量需控制在3%〜15%。将所述包衣液用气栗搅拌机搅拌均匀，而后采用高速离心制粒包衣机内进行包衣。控制包衣锅转速260rmin、包衣锅温度40°C±5°C，喷速23mlmin，雾化压力0.2MPa，颗粒增重控制在包肠溶衣前重量的40%〜60%，得炎琥宁肠溶微丸。[0039]其中，颗粒增重在10%〜80%之间，都能达到胃中不溶解、肠道中溶解的目的，但增重在40%〜60%时，效果最佳，可以实现在胃中保持稳定形态2个小时以上，在肠道中45min内溶解。[0040]5药物溶解度测定。测定所述肠溶微丸在pH=6.8的磷酸盐缓冲液模拟肠溶液）中的溶出量;在〇.Imo1L盐酸液模拟胃液中的溶出量，结果如表3。[0041]表3炎琥宁肠溶微丸溶出结果[0044]由表可知：[0045]1在炎琥宁为精制炎琥宁，隔离层材料为羟丙基甲基纤维素:PEG20000=1:1时例3，效果最佳。[0046]2由例3和例8可知，隔离层材料确定时，炎琥宁的精度对肠溶胶囊的溶解度影响不大。[0047]3单独使用羟丙基甲基纤维素例6，虽然能够达到标准，但在胃中溶解度偏高；单独使用PEG20000例7，在胃中溶解度超标;唯有两者按特定比例配合使用，才能达到最佳效果。[0048]4单独或配合使用常规药用隔离层材料：明胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素，无法达标或达标后效果不好。[0049]实施例3:炎琥宁肠溶微丸组方及制备方法[0050]1炎琥宁肠溶微丸组方如表4所示。[0051]表4炎琥宁肠溶微丸组方[0052][0054]2按实施例1的方法制备精制炎琥宁，精度为99.5%。[0055]3隔离层包衣。将纯化水或80%的乙醇水溶液将隔离层材料混匀，配制为固含量5%的溶液，再加入抗氧剂半胱氨酸，配置成固含量为5%的溶液为控制产品质量，固含量需控制在3%〜15%，用气栗搅拌机搅拌均匀。将炎琥宁和乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶过200目筛，加入高速离心制粒包衣机内直接进行隔离层包衣，以减少有效成分与光、热接触的机会。控制包衣锅转速260rmin、包衣锅温度40°C±5°C，喷速23mlmin，雾化压力0.210^，颗粒增重控制在10%〜20%。[0056]⑷肠溶层包衣。用PEG6000和纯化水或80%的乙醇溶液将肠溶层材料配制成固含量为10%的肠溶包衣液为控制产品质量，固含量需控制在3%〜15%。将所述包衣液用气栗搅拌机搅拌均匀，而后采用高速离心制粒包衣机内进行包衣。控制包衣锅转速260rmin、包衣锅温度40°C±5°C，喷速23mlmin，雾化压力0.2MPa，颗粒增重控制在包肠溶衣前重量的40%〜60%，得炎琥宁肠溶微丸。[0057]⑸产成品稳定性测试。[0058]选取按上述方法制得的同一批次的炎琥宁肠溶微丸，随机分为A、B、C三组。同时，使用常规的非精制炎琥宁，不添加PEG20000,使用传统湿法制丸工艺，制备一批炎琥宁肠溶微丸，作为对照组，具体制备方法为:称取普通炎琥宁精度94%80g，预胶化淀粉1400g，微晶纤维素200g，二氧化硅50g，40%乙醇300g，混匀，制丸;再以聚丙烯酸树脂200g、乙基纤维素100g、聚乙二醇5g混匀制成包衣层，对软丸进行肠溶层包衣，即得炎琥宁肠溶微丸1000份。[0059]上述四组，分别于0、1、2、3、6、9、12、18、24个月，用高效液相色谱仪色谱法对产生品中炎琥宁含量进行测试，每次每组测定IOOmg，结果如表5所示。[0000]表5产成品中炎琥宁含量表（％[0061][0062]从上表可明显看出，本发明采取的制丸工艺，极显著提高了产成品的稳定性。[0063]⑹产成品对HlNl型流感病毒的治疗效果测试。[0064]选取按步骤5本发明方法现制备的和放置12个月以后的炎琥宁肠溶微丸，分别命名为制剂Al和A2;选取步骤5按常规制法现制备的和放置12个月以后的炎琥宁肠溶微丸，分别命名为制剂Bl和B2,备用。[0065]选取初始平均体重为160±5g的实验用大鼠，随机分为7组，每组10只（雌雄各半），分别为:空白对照组，病毒对照组，炎虎宁注射剂组，炎琥宁肠溶微丸组Al，炎琥宁肠溶微丸组A2,炎琥宁肠溶微丸组Bl，炎琥宁肠溶微丸组B2。空白对照组不作病毒感染处理，不给药，正常喂食。其余各组，将大鼠用乙醚进行麻醉，滴鼻感染HlNl病毒，每只大鼠感染量为80yg。确认感染后，病毒对照组不给药;炎琥宁肠溶微丸△12、81、82组，分别用肠溶微丸41、八2、BI、B2进行灌胃给药，剂量为40mgkg次，每天给药两次;注射剂对照组肌肉注射给药，剂量为40mgkg次，每天给药一次。给药后的第5天，将各组大鼠处死，精密天平称其体重，解剖大鼠，取鼠肺，生理盐水浸泡，冲洗，滤纸吸干水分，称肺重，观察肺病变，计算平均肺指数及肺病变抑制率。结果见表6所示。[0066]表6炎琥宁肠溶微丸对流感病毒的治疗效果[0067][0068]其中，肺病变程度以“+”计：75〈++++〈100，50〈+++〈75，25〈++〈50，0〈+〈25，-表示未发生病变；[0069]平均肺指数=平均肺重平均体重；[0070]肺指数抑制率=病毒对照组平均肺指数-实验组平均肺指数病毒对照组平均肺指数。[0071]从上表可看出：[0072]1、本发明现制备的炎琥宁肠溶微丸治疗效果最好，远高于常规制法现制备微丸的效果，甚至高于注射剂组；[0073]2、本发明制备的炎琥宁肠溶微丸药效稳定，放置12个月后，仍然能达到很好的治疗效果；[0074]3、常规制法制备的炎琥宁肠溶微丸，虽然也有一定作用，但无论是治疗效果，还是药效稳定性，都明显弱于本发明。[0075]实施例4:制备炎琥宁肠溶胶囊[0076]1炎琥宁肠溶胶囊组方如表7所示。[0077]表7炎琥宁肠溶胶囊组方[0078][0079]2按步骤⑴的组方，按实施例3的方法，进行隔离层包衣、肠溶层包衣。[0080]3在所得的炎琥宁肠溶微丸中，加入微丸重量0.5%的硬脂酸镁，在颗粒混合机中混合40min，再置入胶囊填充机中，装入胶囊壳中，铝塑包装，即得炎琥宁肠溶胶囊。[0081]4按照实施例2步骤5的方法，对所述炎琥宁肠溶胶囊进行溶解测试，其在模拟胃液中的平均溶出量为5.3%，在模拟肠液中的平均溶出量为97.7%，全部达标且效果极佳;按照实施例3步骤5的方法，对所述炎琥宁肠溶胶囊进行稳定性测试，其在0、6、12、24个月，炎琥宁平均含量分别为:99.5%、99.3%、97.5%、93.2%，稳定性极佳，满足商业生产要求;按照实施例3步骤6的方法，对所述现制备的炎琥宁肠溶胶囊进行治疗效果测试，结果显示，对肺病变的平均抑制率达60.02%，可满足临床治疗要求。

权利要求：1.一种药效稳定的炎琥宁肠溶胶囊，其特征在于：所述的肠溶胶囊以精制炎琥宁为有效成分，加入药学上可接受的辅料，组成特定组方；所述特定组方的重量组成为：IO%〜40%的精制炎琥宁，15%〜40%的按质量比为1:1〜3:1混合的乳糖+微晶纤维素，5%〜15%的微粉硅胶，0.1〜3%的十二烷基硫酸钠，0.01〜0.03%的抗氧剂，5%〜40%的隔离层材料，5%〜90%的肠溶层材料，2%〜10%的增塑剂；所述精制炎琥宁的精度多98.5%，其制备方法为：以穿琥宁为原料，加入无水亚硫酸钠和乙醇，配制为穿琥宁溶液备用，再将KHCO3和Na2CO3的混合溶液加入穿琥宁溶液中进行反应，反应至⑶2产生完毕后，水浴加热，加入适量的无水乙醇，使反应液含醇量85%，而后冷却结晶，再用乙醇洗涤、干燥晶体，即得精制炎琥宁；所述隔离层材料为羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇20000按质量比为1:0.5〜1:2混合。2.根据权利要求1所述的一种药效稳定的炎琥宁肠溶胶囊，其特征在于:所述的抗氧剂为半胱氨酸、亚硫酸钠、柠檬酸、亚硫酸氢钠中的一种或几种混合。3.根据权利要求1所述的一种药效稳定的炎琥宁肠溶胶囊，其特征在于:所述的肠溶层为醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙烯酸树脂Π、丙烯酸树脂ΙΠ、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯中的一种或几种混合。4.根据权利要求1所述的一种药效稳定的炎琥宁肠溶胶囊，其特征在于:所述的增塑剂为PEG6000。5.权利要求1〜4任意一项所述的药效稳定的炎琥宁肠溶胶囊的制备方法，其特征在于:具体步骤包括：1用纯化水或乙醇水溶液将隔离层材料及抗氧剂配置成溶液A;⑵将炎琥宁、乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶过筛，混匀为粉末B;⑶将粉末B加入溶液A，用高速离心制粒包衣机对其进行隔离层包衣，得颗粒C;4用纯化水或乙醇水溶液将肠溶层材料配制溶液D，并放入高速离心制粒包衣机内，对颗粒C进行肠溶层包衣，得炎琥宁肠溶微丸E;5在微丸E中，加入重量为微丸重量0.5%〜2%的微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁一种或几种，于颗粒混合机中混合40min，再置入胶囊填充机中，装入胶囊壳中，铝塑包装，即得炎琥宁肠溶胶囊。6.根据权利要求5所述的药效稳定的炎琥宁肠溶胶囊的制备工艺，其特征在于：用高速离心制粒包衣机进行隔离层包衣，转速为100〜300rmin、温度为40°C±5°C，喷速为10〜40mlmin，雾化压力为0.1〜0.4MPa，颗粒C增重控制在粉末B重量的10%〜40%。7.根据权利要求5所述的药效稳定的炎琥宁肠溶胶囊的制备工艺，其特征在于:在高速离心制粒包衣机内对颗粒C进行肠溶层包衣，转速为100〜400rmin、温度为40°C±5°C，喷速为10〜40mlmin，雾化压力为0.1〜0.4MPa，炎琥宁肠溶微丸E增重控制在颗粒C重量的10%〜80%〇8.权利要求1〜4任意一项所述的炎琥宁肠溶胶囊，在医学上的应用。

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