申请/专利权人：苏州弘森药业股份有限公司

申请日：2017-06-27

公开（公告）日：2020-07-24

公开（公告）号：CN107095855B

主分类号：A61K9/22(20060101)

分类号：A61K9/22(20060101);A61K31/506(20060101);A61K47/38(20060101);A61K47/14(20060101);A61K47/44(20170101);A61P25/16(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2020.07.24#授权;2017.09.22#实质审查的生效;2017.08.29#公开

摘要：本发明属于药物制剂领域，本发明公开了吡贝地尔的缓释片及其制备方法。本发明的缓释片包括吡贝地尔、疏水骨架材料、粘合剂和润滑剂；其中，按照质量百分比计，吡贝地尔10%～40%，疏水骨架材料50%~80%，粘合剂1%~5%，润滑剂0.5%~5%；所述疏水骨架材料为微晶纤维素、甘油酯蜡和促融剂的混合物；所述的甘油酯为单硬脂酸甘油酯或硬脂酸棕榈酸甘油酯中的一种或两种；所述的蜡为白蜂蜡或棕榈蜡中的一种或两种。本发明的缓释片包括疏水骨架材料等，可以很好的调控药物的释放，可以用于治疗帕金森病，工艺简单，有利于扩大生产。

主权项：1.一种吡贝地尔缓释片的制备方法，其特征在于，所述吡贝地尔缓释片包括：吡贝地尔、疏水骨架材料、粘合剂和润滑剂；其中，按照质量百分比计，吡贝地尔10%～40%，疏水骨架材料50%~80%，粘合剂1%~5%，润滑剂0.5%~5%；所述疏水骨架材料按照质量百分比计，各组份的含量为：微晶纤维素5%~50%，甘油酯10%~50%，蜡10%~15%，促融剂5%~10%；所述的甘油酯为硬脂酸棕榈酸甘油酯；所述的蜡为白蜂蜡和棕榈蜡；所述制备方法包括如下步骤：（1）配料称量后，将吡贝地尔、甘油酯、微晶纤维素，混匀、过筛；（2）将蜡和促融剂混合，加乙醇加热熔融；（3）将熔融液加入步骤（1）得到的混合物中，再加粘合剂制成软材；（4）将上述软材过筛制粒，干燥，用筛整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，得到所述吡贝地尔缓释片；所述的促融剂为PEG6000或PEG2000。

全文数据：一种吡贝地尔缓释片及其制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，尤其涉及一种吡贝地尔缓释片及其制备方法。背景技术[0002]帕金森病（Parkinson’sdisease，PD是常见的中枢神经系统退行性疾病，以运动减少、肌肉强直和震颤为主要症状，其病理改变主要为黑质和纹状体多巴胺能神经元变性缺失，纹状体DA递质减少，"7EC6胞内嗜酸性路易小体形成。PD的发病率随年龄增长而增力口，5〇岁以上的发病率为0_5%，6〇岁以上为1%。我国PD患者有170万，估计每年新增患者约10万。2〇世纪60年代后，西医治疗PD—直使用左旋多巴替代疗法，现己发现替代治疗的效果一般在3〜5年后开始减退，并出现以药源性运动障碍异动症）为表现形式的并发症，早期的副作用有恶心、厌食、头晕;长期服用可引起剂末现象、开关现象和运动障碍。B比贝地尔是法国施维雅药厂研发的一种多巴胺能激动剂，化学名为2-4-胡椒基-1-哌嗪基嘧啶。其作用机理为可刺激大脑黑质纹状体突触后的D2受体及中脑皮质，中脑边缘叶通路的D2和⑽受体，提供有效的多巴胺效应，在动物实验中，吡贝地尔可刺激大脑代谢，同时刺激皮质电发生，增加氧消耗，提高大脑皮质组织P02，增加循环血量;在人体，吡贝地尔治疗期间出现以“多巴胺能”类型刺激脑皮质电发生，对多巴胺所致的各种功能具有临床作用。对于外周循环，本药可增加血管血流量。由于其选择性强，能用于的各个阶段，安全性好，给药方案简单，因此是治疗PD的首选药，已经被广泛应用于帕金森病的治疗。[0003]缓释片指口服后在较长时间内缓慢地非恒速释放药物，其特点是药物按时间变化先多后少的持续非恒速释放。它不会像普通片那样一到体内就完全释放，这样缓释片就不会对胃肠道产生较大刺激，主要起保护作用，多所以用在局部刺激较大的药物。使药物血药浓度波动所产生的毒副反应降到最小，可以减少服药次数，从而提高病人的顺应性。[0004]骨架片是缓控释制剂的重要组成分，指药物与一种或多种惰性固体骨架材料通过压制成型技术制成的片剂，药物分散在多孔或无孔的材料中，通过各种机制释放药物，使药物缓慢释放。在胃肠道释放过程中，药物与胃肠黏膜接触浓度小，有利于减少药物的毒副作用。应用于缓释骨架片中的骨架材料有亲水凝胶骨架材料，溶蚀性骨架材料，不溶性骨架材料，混合骨架材料几类。其中亲水凝胶骨架品种最多，居缓释控释制剂之首。其释药机制主要是溶出原理、扩散原理及溶蚀与扩散、溶出相结合作用原理。亲水凝胶骨架材料可分四类①纤维素衍生物（甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟甲基纤维素钠等②非纤维素多糖如葡萄糖、壳多糖和半乳糖等③天然胶果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、爪耳树胶和西黄蓍胶等④乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物等如聚乙烯醇和聚羟乙烯934等）。混合材料骨架缓释片是将药物与上述两种以上的不溶性蜡质和疏水凝胶骨架材料相互混合后制成的。常用的不溶性骨架材料有：乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、甘油脂类、聚硅氧烷和聚氧乙烯等。[0005]脂肪酸甘油酯类包括单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯，是由长链脂肪酸或者油脂与甘油反应而制得。是一种非离子型的表面活性剂。中国发明专利申请号：CN2〇1610095100.6公开了一种双氯酚酸钠缓释片及其制备方法。其中单硬脂酸甘油酯作为粘合剂，使释药机理更加合理。在缓释片骨架材料中，尚未见到关于单硬脂酸甘油酯和硬脂酸棕榈酸甘油酯的报道。[0006]白蜂蜡英文名称:beeswax，是由含26〜34个碳原子的脂肪醇与软脂酸形成的酯。其在栓剂中常见，中国发明专利申请号:CN201110208197.4公开了一种含有结合雌激素的组合物药物制剂，其中蜂蜡作为油相的一种。[0007]巴西棕榈蜡质地非常坚硬，具有极高的光泽，极易乳化，有着良好的保油性。中国发明专利申请号:CN201610877537.5公开了一种酒石酸泰万菌素颗粒制剂及其制备方法，选自蜡质的棕榈蜡作为载体辅料，冷凝喷雾制粒制备酒石酸泰万菌素颗粒制剂。尚未发现在吡贝地尔中作为疏水骨架材料制作缓释片剂。发明内容[0008]本发明的目的是提供一种吡贝地尔缓释片，不仅延缓药物吡贝地尔的释放速度，使药物的释放更加稳定，提高药效，同时具有良好的体内体外相关性。[0009]为达到上述发明目的，本发明的技术方案是：一种吡贝地尔缓释片，包括:吡贝地尔、疏水骨架材料、粘合剂和润滑剂;其中，按照质量百分比计，吡贝地尔10%〜40%，疏水骨架材料50%-80%，粘合剂1%-5%，润滑剂0.5%-5%;所述疏水骨架材料为微晶纤维素、甘油酯、蜡和促融剂的混合物;所述的甘油酯为单硬脂酸甘油酯或硬脂酸棕榈酸甘油酯中的一种或两种;所述的蜡为白蜂蜡或棕榈蜡中的一种或两种。[0010]优选的疏水骨架材料为硬脂酸棕榈酸甘油酯、微晶纤维素、白蜂蜡、棕榈蜡和促融剂的混合物。[0011]所述的疏水骨架材料，按照质量百分比计，各组份的含量为:微晶纤维素5%〜50%，甘油酯10%〜80%，蜡10%〜30%，促融剂5%〜10%。[0012]所述疏水骨架材料的优选组份含量为:蜡和促融剂:微晶纤维素和甘油酯混合物的质量比为1:3。[0013]所述的促融剂为PEG6QK或PEG2QQQ。上述技术方案中，所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮K-30的乙醇溶液。[0014]上述技术方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁或二氧化硅中的一种或两种。[0015]上述吡贝地尔缓释片的制备方法包括以下步骤：1配料称量后，将吡贝地尔、甘油酯、微晶纤维素，混匀、过筛；2将蜡和促融剂混合，加热熔融；3将熔融液加入步骤（1得到的混合物中，加粘合剂制成软材；4将上述软材过筛制粒，干燥，用筛整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，得到所述吡贝地尔缓释片。[0016]其中，步骤1所述的过筛为过80目筛;步骤4所述的过筛均为过3〇目筛。[0017]其中，步骤2所述的熔融为在85°C熔融。[0018]和现有技术相比，本发明的现有技术具有以下优点：1•现有缓释片的方法多使用致孔剂达到缓释目的，然而吡呗地尔的释放度具有pH敏感性，在酸性条件下溶出度高，在水中溶出度较低。使用致孔剂不能达到吡呗地尔的缓释效果。本发明所采用的技术方案，不使用致孔剂，采用硬脂酸甘油酯和硬脂酸棕榈酸甘油酯与微晶纤维素相配合，能够很好的解决吡贝地尔的缓释问题。[0019]2•单独使用硬脂酸棕榈酸甘油酯无法制粒，单独使用微晶纤维素药物释放太快，无法达到缓释效果。硬脂酸棕榈酸甘油酯与微晶纤维素的混合使用，可以很好的调控药物的释放。Z[0020]3•现有技术中，蜡经常作为打光糖衣片或者作为缓释片的薄膜包衣。本发明技术使其作为疏水骨架材料，熔融后与甘油脂类制粒压片，能很好的调控吡呗地尔释放度。[0021]4.本发明所述的缓释片采用药物与疏水骨架材料的混合骨架材料，克服了单一一种材料的难以调控，测试体外释放，显示较好的缓释效果。同时，本发明的缓释片工艺简单，有利于扩大生产。附图说明[0022]图1为实施例1-3中骨架片的对比释放曲线图。[0023]图2为实施例2、4和5中骨架片的对比释放曲线图。[0024]图3为实施例2在的四种介质中的缓释曲线。具体实施方式[0025]下面将通过对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。[0026]实施例1:吡贝地尔缓释片的制备称取2.5g吡贝地尔，2•5g硬脂酸棕榈酸甘油酯，5g微晶纤维素，按照等量递加法混合均匀后过80目筛，2•5g的蜡状熔融液〇.5g白蜂蜡，lg棕榈蜡和lgPEG6QQ〇加乙醇在85。：熔融后干燥除去乙醇）加入主药与微晶纤维素和硬脂酸棕榈酸甘油酯的混合物中，以PVPK30的乙醇溶液浓度为5%wt.作为粘合剂溶液用量10g制软材，30目筛制粒，6TC干燥lh，30目筛整粒后，加入0•2g硬脂酸镁和〇.3g二氧化娃，混勾，压片。[0027]实施例2:吡贝地尔缓释片的制备称取2•5g吡贝地尔，5g硬脂酸棕榈酸甘油酯，2.5g微晶纤维素，按照等量递加法混合均匀后过8〇目筛，2.¾的蜡状熔融液〇.5g白蜂蜡，lg掠榈蜡和lgPEG6Q加乙醇在85°C熔融后干燥除去乙醇加入主药与微晶纤维素和硬脂酸棕榈酸甘油酯的混合物中，以PVPK30的乙醇溶液浓度为5%wt_作为粘合剂溶液用量10g制软材，30目筛制粒，6TC千燥lh，30目筛整粒后，加入0.2g硬脂酸镁和0•3g二氧化硅，混匀，压片。[0028]实施例3:吡贝地尔缓释片的制备对比实施例）称取2.5g吡贝地尔，7.5g硬脂酸棕榈酸甘油酯，按照等量递加法混合均匀后过80目筛，2•5g的蜡状熔融液〇.5g白蜂蜡，lg棕榈蜡和賊抓6咖加乙醇在85°C熔融）加入主药与微晶纤维素和硬脂酸棕榈酸甘油酯的混合物中，以PVPK30的乙醇溶液浓度为5%wt.作为粘合剂溶液用量l〇g制软材，30目筛制粒，6TC干燥lh，30目筛整粒后，加入0.2g硬脂酸镁和0.3g二氧化硅，混匀，压片。[0029]实施例4:吡贝地尔缓释片的制备对比实施例）称取2•5g吡贝地尔，5g硬脂酸棕榈酸甘油酯，3•75g微晶纤维素，按照等量递加法混合均匀后过80目筛，1•25g的蜡状熔融液〇.25g白蜂蜡，0•5g棕榈蜡和0.5gPEG6K加乙醇在85°C熔融后干燥除去乙醇）加入主药与微晶纤维素和硬脂酸棕榈酸甘油酯的混合物中，以PVPK30的乙醇溶液浓度为5%wt.作为粘合剂溶液用量l〇g制软材，30目筛制粒，6TC干燥lh，30目筛整粒后，加入0•2g硬脂酸镁和〇.3g二氧化桂，混匀，压片。[0030]实施例5:吡贝地尔缓释片的制备对比实施例）称取2•5g吡贝地尔，f5g硬脂酸棕榈酸甘油酯，1.25g微晶纤维素，按照等量递加法混合均匀后过8〇目筛，3•75g的蜡状熔融液〇.75g白蜂蜡，1.5g棕榈蜡和1.5gPEG6〇K加乙醇在85°C熔融后干燥除去乙醇）加入主药与微晶纤维素和硬脂酸棕榈酸甘油酯的混合物中，以PVPK30的乙醇溶液浓度为5%wt.作为粘合剂溶液用量l〇g制软材，30目筛制粒，6TC干燥lh，30目筛整粒后，加入0•2g硬脂酸镁和0•3g二氧化硅，混匀，压片。[0031]实施例6:吡贝地尔缓释片释放度测定取上述实施例1〜5制备的吡贝地尔缓释片以及对比例1的缓释片法国施维雅研发的泰舒达），按中国药典2010年版二部附录XD释放度测定第一法，采用2010年版二部附录XC溶出度测定第二法的装置，以PH1•0的盐酸溶液lOOOmL为溶出介质，转速为100r•min—1，依法操作。于2h，4h，8h，12h与24h分别取样2mL，同时补加等量释放液，并立即离心，取上清液，进行HPLC分析，计算药物的累计释放量。[0032]从图1实施例1至例3可以看出其处方中的亲水骨架材料和疏水骨架材料的比例不同，其释放度不同，实施例1的微晶纤维素量越多，其释放度越高，实施例3的硬脂酸棕榈酸甘油酯越多，其释放度越小，释放越慢。[0033]从图2实施例4至例5，其蜡的熔融液的量不同，实施例4的蜡状熔融液较少，释放度较高，实施例5的蜡状熔融液较多，其释放度明显降低。[0034]由此可得，疏水骨架材料混合使用时，可克服均一度差，后期释放较快等缺陷。药物释放较稳定，可压性较好。实施例2最优，与原研释放接近。实施例2为最优处方。[0035]实施例7:吡贝地尔缓释片的制备称取3•5g吡贝地尔，0•5g单硬脂酸甘油酯，2.5g微晶纤维素，按照等量递加法混合均匀后过80目筛，2g的蜡状熔融液（1.5g白蜂蜡和0.5gPEG2KK加乙醇在85°C熔融后干燥除去乙醇加入主药与微晶纤维素和硬脂酸棕榈酸甘油酯的混合物中，以PVPK30的乙醇溶液浓度为2%wt.作为粘合剂溶液用量l〇g制软材，3〇目筛制粒，60°C干燥lh，30目筛整粒后，加入〇.lg硬脂酸镁，混匀，压片。[0036]实施例8:吡贝地尔缓释片的制备称取3•8g吡贝地尔，4•8g硬脂酸棕榈酸甘油酯，0.3g微晶纤维素，按照等量递加法混合均匀后过8〇目筛，1•5g的蜡状熔融液0•6g棕榈蜡和0.3gPEG6QQ加乙醇在85°C熔融后千燥除去乙醇加入主药与微晶纤维素和硬脂酸棕榈酸甘油酯的混合物中，以PVPK30的乙醇溶液浓度为2%wt.作为粘合剂溶液用量5g制软材，30目筛制粒，60°C干燥lh，30目筛整粒后，加入0.05g二氧化硅，混匀，压片。[0037]实施例9:吡贝地尔缓释片的制备斤取4gfl比贝地小，〇•5g硬脂酸棕榈酸甘油酯，〇.5g单硬脂酸甘油酯，2g微晶纤维素，按照等莖递加法混合均匀后过8〇目筛，丨.75g的蜡状熔融液（18白蜂蜡，〇.5§棕榈蜡和O.SgPEGfwodp乙醇在85X：熔融后干燥除去乙醇加入主药与微晶纤维素和硬脂酸棕榈酸甘油酉曰的混、口物中，以PVPK30的乙醇溶液浓度为5%wt•作为粘合剂溶液用量10g制软材，30目筛制粒，60°C干燥lh，3〇目筛整粒后，加入〇•25g硬脂酸镁和〇.25g二氧化硅，混匀，压片。[0038]实施例10:吡贝地尔缓释片的制备、称取lg啦贝地尔，3•5g硬脂酸棕榈酸甘油酯，3g微晶纤维素，按照等量递加法混合均匀后过^目筛，1•5g的蜡状熔融液〇•7g白蜂錯，〇•扣棕榈蜡和〇•5gPEG6K加乙醇在85。〇熔融后干;除去乙醇加入主药与微晶纤维素和硬脂酸棕榈酸甘油醋的混合物中，以?乂?^3〇的乙醇溶液浓度为2%wt_作为粘合剂溶液用量25g制软材，30目筛制粒，6rc干燥lh，3〇目筛整粒后，加入0•2g硬脂酸镁和〇•3g二氧化硅，混匀，压片。

权利要求：1.一种吡贝地尔缓释片，其特征在于，所述吡贝地尔缓释片包括:吡贝地尔、疏水骨架材料、粘合剂和润滑剂;其中，按照质量百分比计，吡贝地尔10%〜40%，疏水骨架材料50%〜80%，粘合剂1%〜5%，润滑剂0•5%〜5%;所述疏水骨架材料为微晶纤维素、甘油酯、蜡和促融剂的混合物;所述的甘油酯为单硬脂酸甘油酯或硬脂酸棕榈酸甘油酯中的一种或两种;所述的蜡为白蜂蜡或棕榈蜡中的一种或两种。2.据权利要求1所述的吡贝地尔缓释片，其特征在于，优选的疏水骨架材料为硬脂酸棕榈酸甘油酯、微晶纤维素、白蜂蜡、棕榈蜡和促融剂的混合物。3.据权利要求1所述的吡贝地尔缓释片，其特征在于，所述疏水骨架材料按照质量百分比计，各组份的含量为:微晶纤维素5%-50%，甘油酯10%-80%，蜡10%-30%，促融剂59MO%。4.据权利要求3所述的吡贝地尔缓释片，其特征在于，所述疏水骨架材料的优选组份含量为:蜡和促融剂:微晶纤维素和甘油酯的质量比为1:3。5.根据权利要求1所述的吡贝地尔缓释片，其特征在于，所述的促融剂为PEG6QQ〇或PEG2000〇6.根据权利要求1所述的吡贝地尔缓释片，其特征在于，所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮K-30的乙醇溶液。7.根据权利要求1所述的吡贝地尔缓释片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁或二氧化桂中的一种或两种。8.—种权利要求1所述的吡贝地尔缓释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1配料称量后，将吡贝地尔、甘油酯、微晶纤维素，混匀、过筛；2将蜡和促融剂混合，加乙醇加热熔融；3将熔融液加入步骤⑴得到的混合物中，再加粘合剂制成软材；4将上述软材过筛制粒，干燥，用筛整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，得到所述吡贝地尔缓释片。9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤（1所述的过筛为过80目筛；步骤4所述的过筛均为过30目筛。10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤2所述的熔融为在85。：熔融。

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