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【发明授权】IDO抑制剂及其制备方法和应用_南京华威医药科技集团有限公司_201610934586.8 

申请/专利权人:南京华威医药科技集团有限公司

申请日:2016-11-01

公开(公告)日:2020-09-15

公开(公告)号:CN108017639B

主分类号:C07D487/04(20060101)

分类号:C07D487/04(20060101);C07D403/14(20060101);C07D401/14(20060101);C07D403/04(20060101);A61K31/506(20060101);A61P35/00(20060101);A61P25/28(20060101);A61P25/24(20060101);A61P27/12(20060101)

优先权:

专利状态码:有效-授权

法律状态:2020.09.15#授权;2018.06.05#实质审查的生效;2018.05.11#公开

摘要:本发明提供了所述的式I、式II、式III或者式IV的药学上可接受的盐、异构体、消旋体、非对应异构体、药物组合物及其在治疗与吲哚胺2,3‑双加氧化酶IDO相关的疾病方面的用途,具体而言其在治疗肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等多种重大疾病方面的应用;其中R、R2、W等基团的定义如说明书所示。初步药物活性研究结果表明其具有显著的IDO抑制活性。同时以SD大鼠为受试动物,应用LCMSMS法测定了大鼠灌胃给予本发明化合物后不同时刻血浆中的药物浓度,研究本发明的化合物在大鼠体内的药代动力学行为,结果表明本发明化合物具有显著的药代吸收效果,具有较好的临床应用前景。

主权项:1.一种式II所示的化合物或其药学上可接受的盐, R2任选自卤素、氢原子、取代或非取代的苯基或者对氟苯胺基、中的一种,其中苯基的取代基任意选自卤素、三氟甲基、氨基中的一种或几种;R1任选自取代或非取代的C5~12芳基或取代或非取代的5至12个环原子杂芳基,所述芳基为苯基、萘基或蒽基,所述杂芳基为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、四唑基、三嗪基或咔唑基,所述芳基或杂芳基的取代基分别独立地任意选自氨基、二甲氨基、二乙氨基、C1~20烷基、C1~10烷氧基、C2~6酰基、三氟甲基醚基、C5~12芳基、卤素、三氟甲基、醛基、苄氧基、苯氧基、氰基,羟基、C1~6羟烷基、乙烯基、C2~8硫醚基、C2~8羧酸酯基、C2~8醚基、C1~8酰胺基或其中Y1代表C1~6烷氧基、苯基、乙烯基、甲胺基、环丙胺基、苯胺基中的任意一种。

全文数据:IDO抑制剂及其制备方法和应用技术领域[0001]本领域属于抗肿瘤药物领域,具体涉及一种IDO抑制剂及其制备方法和用途。背景技术[0002]卩引噪胺2,3_双加氧化酶(indoleamine2,3-dioxygenase,ID0是肝脏以外唯一的催化色氨酸沿犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶,广泛分布于人和动物的许多组织和细胞中。IDO可通过降低微环境中色氨酸的浓度而达到抑制病原微生物增殖的作用;IDO与神经系统疾病也密切相关,它能降低5-羟色胺的水平而导致抑郁,也可造成脑中喹啉酸等具有神经毒性的代谢产物的累积;一些证据表明,IDO参与免疫耐受的诱导。哺乳动物妊娠、肿瘤耐药性、慢性感染和自身免疫性疾病的研究表明,表达IDO的细胞能抑制T细胞反应,促进耐受性,因此ID0在抑制T细胞免疫和抗肿瘤免疫、诱导母胎免疫耐受和移植物免疫耐受中均发挥重要的代谢性免疫调节作用。目前,IDO是一个重要的药物发现靶标,已经成为抗肿瘤免疫疗法最重要的小分子调控靶点。[0003]2010年以前很少有IC50在纳摩尔级的IDO抑制剂化合物,目前国内外尚无IDO抑制剂药物上市。已有两个化合物在国外进入临床试验分别是美国NewlinkGenetics公司的NLG919化合物、IndoximodNLG-8189与美国Incyte公司的INCB024360化合物,涉及IDO抑制剂的发明专利申请有恥2016071293、¥02010005958、¥02014066834、胃02016155545等。[0004]IndoximodNLG-8189,一个甲基化的色氨酸,由NewLinkGenetics公司研发,作为IDO吲哚胺-2,3-双加氧酶通路抑制剂,并且能够逆转IDO介导的免疫抑制,具有非常好的临床应用前景。[0006]目前,IDO抑制剂的研发仍存在较高的技术壁垒,现有的IDO抑制剂抑制效力尚不理想,IDO抑制剂作为具有新药靶、新机制的药物,可应用于治疗肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等多种重大疾病,具有非常好的市场价值,为了满足目前临床上对IDO调控代谢物的需要,一系列具有药物活性的IDO抑制剂有待研究,这对于医药领域具有重大的意义。发明内容[0007]本发明的目的在于提供一种IDO抑制剂及其制备方法。[0008]本发明的另一个的是提供包含式I所述IDO抑制剂的药物组合物及其用途。[0009]本发明的目的可以通过以下措施达到:[0010]—种式I所示的化合物,或其药学上可接受的盐、异构体、消旋体及其非对映异构体,[0012]其中,[0013]R2任选自卤素、氢原子、取代或非取代的苯基或者对氟苯胺基、中的一种,其中苯基的取代基任意选自卤素、三氟甲基、氨基中的一种或几种;[0014]R任意选自氢原子取代或非取代的C^12芳基、取代或非取代的5至12个环原子杂芳基、Ch6烷基、氨基、对氟苯胺基.中的一种,所述的R5任选自氢原子:或者C2^8醚基,例如是[0015]进一步地,R基团中所述芳基或杂芳基的取代基分别独立地任意选自氨基、二甲氨基、二乙氨基、Chq烷基、C1^1Q烷氧基、C2〜6酰基、三氟甲基醚基、C5〜12芳基、卤素、三氟甲基、酉全基、节氧基、苯氧基、苯基、氨基,轻基、Cl〜6轻烧基、乙稀基、C2〜8硫酿基例如是Cl〜6焼氧基、C2〜8駿酸酯基、C2〜8謎基、Cl〜8酰胺基或者取代酰胺基.、的一种;[0016]进一步地,R中所述取代酰胺基任选自以下基团:[0017]或者其中Y1代表Ch烷基、C1^6烷氧基、苯基、乙烯基、甲胺基、环丙胺基、苯胺基中的任意一种,[0018]W基团任意选自Cu焼氧基、氨、:基、对氟苯胺基、中的一种,所述的Q基团为至少含有一个N原子的取代或非取代的4〜8元杂环烷基,其中5〜8元杂环内含有一个或多个N、0、S原子,Q基团的取代基任意选自羟基中的一种或几种,所述的Q基团中,Y代表5〜12环原子芳基、5〜12环原子杂芳基、C1I烷基、C3^6环焼基、辛基Ch4烷基取代的5〜6环原子杂芳基、苄氧基取代的苯基、羟基取代的5〜8环原子芳基、Ch4烷氧基取代的5〜8环原子芳基、丙烯酰胺基取代的5〜8环原子芳基、氨基取代的5〜8环原子芳基中的任意一种。[0019]在一种方案中,式I代表如下式II所示的化合物及其盐、异构体、消旋体、非对应异构体:[0021]R1任选自取代或非取代的:5〜12芳基,取代或非取代的5至12个环原子的杂芳基,所述的取代基分别独立地任意选自氨基、二甲氨基、二乙氨基、C1^o烷基、C1^1Q烷氧基、C2^酰基、三氟甲基醚基、C5〜12芳基、卤素、三氟甲基、醛基、苄氧基、苯氧基、苯基、氰基,羟基、C1^6轻烧基、乙稀基、C2〜8硫酿基例如是:1~6烧氧基、C2〜8竣酸醋基、C2^8醚基、Ch8酰胺基或者取代酰胺基的一种;[0022]进一步地,R1中所述取代酰胺基任选自以下基团:或者中的一种,其中Yi代表C1^6烷基、C1^6烷氧基、苯基、乙烯基、甲胺基、环丙胺基、苯胺基中的任意一种;[0024]R2的定义与说明书上文相同。[0025]在一种方案中,式I代表如下式III所示的化合物及其盐、异构体、消旋体、非对应异构体:[0027]其中,[0028]R2的定义与说明书上文相同;[0029]R5任选自氢原子或者C2〜8醚基,例如是[0030]Q为至少含有一个N原子的取代或非取代的4〜8元杂环烷基,其中5〜8元杂环内含有一个或多个N、0、S原子;所述的Q基团的取代基任意选自羟基中的一种或几种,所述的Q基团中,Y代表5〜12环原子芳、基、5〜12环原子杂芳基、C1^6烷基、C3〜6环烷基、苄基C1M烷基取代的5〜6环原子杂芳基、苄氧基取代的苯基、羟基取代的5〜8环原子芳基、Ch4烷氧基取代的5〜6元芳基、乙烯酰胺基取代的5〜8环原子芳基、氨基取代的5〜8环原子芳基中的任意一种。[0031]在一种方案中,式I代表如下式IV所示的化合物及其盐、异构体、消旋体、非对应异构体:[0033]其中,[0034]R^PR5的定义与说明书上文相同;[0035]R6任意选自C1^6烷氧基、氨基、对氟苯胺基、中的一种。[0036]本发明还提供通式I化合物及其盐、异构体、消旋体、非对应异构体的制备方法,但不仅限于以下描述的方法。所有的原料都是根据符合通式规律的目标分子的基团特征,并通过这些路线中的方案、有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者直接购买的:[0038]方案一式I化合物的合成路线[0039]式I化合物的合成路线中W、R、R2基团的定义与说明书上通式I中定义相同,合成路线包含如下步骤:[0040]1以化合物a为起始原料,在合适的醇类溶剂中,与相应的含有W基团的W-H胺类化合物或者Ch6烷基醇钠类化合物在有机碱的催化作用下反应精制得到化合物b。[0041]2化合物b与含有R基团的硼酸类化合物在碱及钯类催化剂的作用下进行偶联反应得到化合物c。[0042]3当1?2任选自取代或非取代的苯基时,将化合物c与对应的含R2基团的硼酸类化合救在无机碱及钯类催化剂的作用下进行偶联反应,得到符合式I的目标分子;[0043]当办为对氟苯胺基时,则将化合物c直接与R2-H氨类化合物反应,三氟乙酸催化得到对应的目标分子。[0044]R2为氢原子时,选用为起始原料进一步反应得到对应的目标分子。[0045]当WC1^6烷氧基可以以化合物a为起始原料,与相应的C1^6烷基醇钠类化合物在有机碱的催化作用下反应精制得到化合物b。[0046]进一步地,步骤⑴中所述的醇类溶剂可以为甲醇、乙醇、异丙醇等,有机碱可以为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等,温度-10°C〜30°C,优选20°C〜25°C。[0047]进一步地,步骤2和步骤3中,反应溶剂任选自DME、二氧六环、DMF、甲醇,乙醇,异丙醇中的一种或几种;碱任选自磷酸钾、醋酸钾、碳酸钾中的一种或几种;钯类催化剂任选自四三苯基膦钯、(四三苯基膦钯二氯化钯,二茂铁二氯化钯,醋酸钯中的一种或几种;反应温度50°C到120°C。[0048]在一种方案中,当R代表氢原子时,将化合物b直接进行脱溴反应,在催化量的钯类催化剂的作用下使得相应的位点变为氢原子,从而反应得到目标分子。[0049]在一种方案中,当目标分子式I中的R为吡唑基团时,需要将含有吡唑保护基的中间体酸催化脱保护基反应条件,反应的溶剂为选自四氢呋喃,甲醇等,可以选择盐酸进行催化脱保护反应,盐酸的浓度可以为1〜12moIL,优选4〜5moIL。[0050]在一种方案中,当1?和1?2均为吡唑基团时,首先需要合成1?和1?2均为保护的吡唑基团,化合物经过酸性脱除保护剂得到目标化合物。[0051]本发明通式II的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、消旋体及其非对映异构体的制备方法包括以下步骤:[0053]方案二[0054]其中,办和办定义与式II中的定义相同。[0055]取化合物1溶解在有机溶剂中,氮气保护条件下,加入有机碱例如三乙胺、吡啶等,将化合物2溶解在有机溶剂中,滴加至反应体系中,滴加完毕后继续反应至完全得到化合物3;将化合物3与化合物4在催化剂的作用下偶联反应得到式II化合物,所述的催化剂为四三苯基膦钯、二茂铁二氯化钯、(二三苯基膦二氯钯、醋酸钯中的一种或几种,机碱任选自磷酸钾、醋酸钾、碳酸钾中的一种或几种。[0056]本发明通式III的化合物及其盐、异构体、消旋体、非对应异构体的制备方法包括以下步骤:[0058]方案三[0059]取化合物1溶解在有机溶剂中,加入有机碱例如三乙胺、吡啶等,将化合物4溶解在有机溶剂中,滴加至反应体系中,滴加完毕后继续反应至完全得到化合物5;[0060]将化合物5与化合物6在无机碱及钯类催化剂的作用下进行偶联反应得到式III化合物,所述的催化剂为四三苯基膦钯、二茂铁二氯化钯、(二三苯基膦二氯钯、醋酸钯中的一种或几种,无机碱任选自磷酸钾、醋酸钾、碳酸钾中的一种或几种。[0061]本发明通式IV的化合物及其盐、异构体、消旋体、非对应异构体的制备方法包括以下步骤:[0062][0063]方案四[0064]取化合物1溶解在有机溶剂中,加入有机碱例如三乙胺、吡啶等,选取合适的R6-H类氨基衍生物或者含Ch6烷基的醇类化合物(当R6代表Ch6烷氧基时溶解在有机溶剂中,滴加至反应体系中,滴加完毕后继续反应至完全得到中间体化合物1’;[0065]将中间体化合物1’与他保护的吡唑硼酸频哪醇酯类化合物在无机碱及钯类催化剂的作用下进行偶联反应得到式化合物,所述的催化剂为四三苯基膦钯、二茂铁二氯化钯、二三苯基膦二氯钯、醋酸钯中的一种或几种,无机碱任选自磷酸钾、醋酸钾、碳酸钾中的一种或几种。[0066]本发明另一方面提供了一种药物组合物,其中含有治疗有效量的式I、式II、式III或者式IV的药学上可接受的盐、异构体、消旋体、非对应异构体或其混合作为活性成分,以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂。[0067]该药物组合物优选含有重量比为0.1%-99.5%的式I、式II、式III或者式IV的药学上可接受的盐、异构体、消旋体、非对应异构体或其混合作为活性成分,更优选含有重量比为1%-90%的活性成分。[0068]含所述活性成分化合物的药物组合物可以是适用于口服的形式,例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊,或糖浆剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物,此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分:甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂,以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂,如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;造粒剂和崩解剂,例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸;粘合剂,例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶和润滑剂,例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收,因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如,可使用水溶性味道掩蔽物质,例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素,或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。[0069]也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊,或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。[0070]水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂,例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶;分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂,或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯,或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物,例如十七碳亚乙基氧基鲸錯醇heptadecaethyleneoxycetanol,或环氧乙烧与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物,例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯,或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物,例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂,例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。[0071]油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油,或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂,例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和矫味剂,以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。[0072]通过加入水可使适用于制备水混悬也的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。[0073]本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油,或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂,例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单油酸酯,和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物,例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。[0074]药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可在使用的可接受的溶媒和溶剂中有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射,将注射液或微乳注入患者的血流中。或者,最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度,可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是DeltecCADD-PLUS.TM.5400型静脉注射栗。[0075]药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液,例如1,3_丁二醇中制备的溶液。此外,可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的,可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外,脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。[0076]可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体,因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。[0077]本领域技术人员所熟知的,药物的给药剂量依赖于多种因素,包括但并非限定以下因素:所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等;另外,最佳的治疗方式如治疗的模式、式I、式II、式III或者式IV的药学上可接受的盐、异构体、消旋体、非对应异构体或其混合作为活性成分的药物组合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。[0078]除非另有说明,下列用在权利要求书和说明书中的术语有如下含义:[0079]“齒素”表示氟、氯、溴或碘,优选为氟、氯或溴。[0080]“氨基”表示-NH2。[0081]“三氟甲基”表示-CF3。[0082]“芳基”表示5至12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团,具有完全共辄的π电子系统。芳基的非限制性实例有苯基、萘基和蒽基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上,其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时,取代基优选为一个或多个,更优选为一个、两个或三个,进而更优选为一个或两个,独立地选自由低级烧基、二齒烧基、齒素、轻基、低级烧氧基、疏基、(低级烧基硫基、氨基、酰基、硫代酰基、0-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、0-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基。优选地,芳基为5元单环芳基、6元单环芳基。[0083]“杂芳基”表示5至12个环原子的单环或稠合环基团,含有一个、两个、三个或四个选自N、0或S的环杂原子,其余环原子是C,另外具有完全共辄的π电子系统。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上,其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时,取代基优选为一个或多个,更为优选为一个、两个或三个,进而更为优选一个或两个。未取代的杂芳基地非限制性实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑;优选地,杂芳基为含氮5元单环杂芳基、含氮6元单环杂芳基。[0084]“烷基”表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基,包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围,例如“1-20”,是指该基团,此时为烷基,可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等,直至包括20个碳原子)。本发明中的烷基包含“亚烷基”。含1一6个碳原子的烷基称为低级烷基。当低级烷基没有取代基时,称其为未取代的低级烷基。更优选的是,烷基是有1-10个碳原子的中等大小的烷基,例如甲基、乙基、亚乙基、丙基、亚丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、亚丁基、叔丁基、戊基等。最好是,烷基为有1-4个碳原子的低级烷基,例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、亚丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。[0085]“环烷基”表示饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基,其包括3至20个碳原子,优选包括3至12个碳原子,更优选环烷基环包含3至10个碳原子,最优选环烷基环包含3至6个碳原子,最佳为环丙基。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等,优选环丙基、环己烯基。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是任选取代的或未取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个以下基团,独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烧硫基、烧基氨基、齒素、疏基、轻基、硝基、氨基、环烧基、杂环基、芳基、杂芳基、环烧氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、齒代烷基、羟烷基、羧酸基、羧酸酯基。[0086]“对氟苯胺基”表示[0087]“醚基”表示由一个氧原子连接两个烷基的脂肪醚基团,其中烷基的定义如上所述。[0088]“烷氧基”表示-0-未取代的烷基和-0-未取代的环烷基)。优选包括1至8个碳原子的烷氧基,代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。[0089]“二甲氨基”表示二甲胺分子中去掉亚氨基上的氢原子后,剩下一价的基团。[0090]“二乙氨基”表示二乙胺分子中去掉亚氨基上的氢原子后,剩下一价的基团。[0091]“酰基”有机或无机含氧酸分子中去掉羟基后,剩下的一价原子团统称为酰基。[0092]“轻基,,表示-OH[0093]“轻烷基”指被羟基取代的烷基,其中烷基的定义如上所述。[0094]“醛基,,表示-CHO〇[0095]“氰基,,表示-CN。[0096]“烯基”表示-CH=CH-[0097]“硫醚基”表示由一个硫原子连接两个Ch6烷基的脂肪硫醚基团,碳原子的个数优选2〜8〇[0098]“羧酸酯基”表示-C00烷基或C⑼0环烷基),其中烷基或环烷基的定义与说明书上文所述定义相同。[0099]“酰胺基”表示羧酸中的羟基被氨基或胺基取代而生成的化合物基团,也可看成是氨或胺的氢被酰基取代的衍生物基团。[0100]“丙烯酰胺基”表示[0101]“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括:[0102]1与酸成盐,通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得,无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等,有机酸例如但不限于)乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、⑼或L苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ_羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。这类盐用于哺乳动物体内具有安全性、有效性和应有的生物活性。[0103]“药用组合物”指的是在此描述的一种或多种化合物或者它们的药学上可接受的盐、异构体和前药等与其它的化学成分,例如药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。[0104]“药学上可接受的载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。[0105]“赋形剂”指的是加入到药用组合物中以进一步便利于给予化合物的惰性物质。赋形剂的实例包括不局限于碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。[0106]本发明还提供了所述的式I、式II、式III或者式IV的药学上可接受的盐、异构体、消旋体、非对应异构体在治疗与吲哚胺2,3_双加氧化酶IDO相关的疾病方面的用途,具体而言其在治疗肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等多种重大疾病方面的应用,初步药物活性研究结果表明其具有显著的IDO抑制活性。同时以SD大鼠为受试动物,应用LCMSMS法测定了大鼠灌胃给予本发明化合物后不同时刻血浆中的药物浓度,研究本发明的化合物在大鼠体内的药代动力学行为,结果表明本发明化合物具有显著的药代吸收效果,具有较好的临床应用前景。具体实施方式[0107]以下实施例进一步描述本发明,但是,这些实施例仅是用于说明本发明,而不是对本发明范围的限制。[0108]实施例1:化合物I-I的制备「01091[0110]化合物7合成:[0111]取IOOml三口瓶,加入1.23g5-溴-2,4-二氯嘧啶,加入5ml乙醇溶清后,氮气保护下放入冷机中,0°C下加入0.54g三乙胺,取1.5g2,4,5,6-四氢-2-甲基磺酰基吡咯并[3,4-C]吡唑,加入20ml乙醇溶清后,0°C下滴加到上述反应液中,反应液中有固体析出,滴加完毕继续低温反应2h,TLC检测原料反应完全,停止反应,抽滤得1.74g类白色固体,收率为85%〇[0112]化合物I-I的合成:[0113]IOOml单口瓶中依次加入0.20g化合物1,0.13g4-氟,3-三氟甲基苯硼酸,0.06gPddppfCI2,0.22g碳酸钾,以及IOmlDM和Iml水,氮气保护下反应2小时,TLC检测原料反应完全,停止反应,将反应液倒入水中,加入100mlEA萃取,50ml*2饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压旋干,柱层析(乙酸乙酯石油醚得到50mg白色固体即为化合物1-1,收率为21%〇[0114]1HMMR400MHz,d6-DMS0:S=8.06s,lH,8.02s,lH,7.9h7.89m,lH,7.86-7.82m,lH,7.83-7.61m,lH,4.35-4.31m,4H,3.50s,3Hppm.HRMSESIM+H+=462.29.[0115]实施例2化合物1-48的合成[0116][0117]中间体8化合物的制备:[0118]称取0·60g化合物1于IOOmL反应瓶中,再称取0·26g3-噻吩硼酸,0·14gPddppfCI2和〇.66g碳酸钾,最后加入IOmLDMA和ImL水,氮气置换三次并置于油浴锅中,升至80°C反应IhJLC检测反应完全,加入IOOmL水淬灭,用50ml*2EA萃取,合并有机层并用无水硫酸钠干燥,减压旋干,柱层析石油醚:乙酸乙酯),得到最终产物300mg为中间体2,纯度99%。[0119]化合物I-48的合成:[0120]称取0.29g中间体8于IOOmL反应瓶中,.再称取0.28g4-氟-3-三氟甲基苯硼酸,0·IOgPddppfC12和0·36g碳酸钾,最后加入IOmLDME和lmL7K,氮气置换三次并置于油浴锅中,升至80°C反应IhJLC检测反应完全,加入IOOmL水淬灭,用50ml*2EA萃取,合并有机层并用无水硫酸钠干燥,减压旋干,柱层析石油醚:乙酸乙酯),得到产物40mg,即为化合物I-48〇[0121]实施例3化合物1-52的合成[0122][0123]化合物9合成:取IOOml单口瓶,依次加入5·OgFmoc脯氨酸,0·5g甲胺,3·2gEDCI以及3.Og三乙胺,50ml二氯甲烷溶清并至于室温反应3h,TLC检测原料反应完全,停止反应,加入50mlDCM稀释,用25ml*2稀HCl洗涤,50ml*2饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压旋干得到粗品,柱层析得到4.5g白色固体。[0124]化合物10合成:取IOOml单口瓶,依次加入加入4.5g化合物3,2ml吡啶以及IOmlDMF,至于室温反应2h,TLC检测原料反应完全,停止反应,加入50mlDCM稀释,50ml*2饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压旋干得到粗品,柱层析得到1.5g类白色固体。[0125]化合物10‘合成:取IOOml三口瓶,加入1.23g5-溴-2,4_二氯嘧啶,加入5ml乙醇溶清后,氮气保护下放入冷机中,〇°C下加入0.54g三乙胺,取I.Og化合物4用20ml乙醇溶清后,O°C下滴加到上述反应液中,反应液中有固体析出,滴加完毕继续低温反应2h,TLC检测原料反应完全,停止反应,抽滤得1.2g类白色固体。[0126]化合物1-52的合成:取IOOml单口瓶,依次加入I.Og化合物10‘,0.71g1-1-乙氧基乙基-4-吡唑硼酸频哪醇酯,0·19gPddppfCl2,0.92g碳酸钾,以及20mlDME和2ml水,氮气保护下80°C反应2小时,TLC检测原料反应完全,停止反应降至室温,将反应液倒入IOOml水中,用50ml*2EA萃取,饱和氯化钠洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,减压旋干,柱层析分离得到〇.56g白色固体。[0127]实施例4:化合物1-65的合成[0128][0129]化合物11合成:[0130]取IOOml单口瓶,加入1.13g5-溴-2,4-二氯嘧啶,加入5ml乙醇溶清,置于TC下,然后加入0.50g三乙胺,用IOml乙醇溶解1.96g4-4-三氟甲氧基苯氧基昵啶,缓慢滴入到上述反应液中,并反应3h,TLC检测原料反应完全,抽滤,少许乙醇淋洗,得到1.5g类白色固体。[0131]化合物12合成:[0132]取IOOml单口瓶,依次加入l.Og化合物11,0.71g1-1-乙氧基乙基-4-吡唑硼酸频哪醇酯,0·19gPddppfCl2,〇.92g碳酸钾,以及20mlDME和2ml水,氮气保护下80°C反应2小时,TLC检测原料反应完全,停止反应降至室温,将反应液倒入IOOml水中,用50ml*2EA萃取,饱和氯化钠洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,减压旋干,柱层析分离得到0.96g无色透明液体。[0133]化合物1-65的合成:[0134]取上述0.3g化合物12,用IOmlTHF溶解,加入2ml4N盐酸,室温搅拌三小时,TLC检测原料反应完全,旋去THF,加氨水调至弱碱性,用25ml*2EA萃取,无水硫酸钠干燥,减压旋干,柱层析分离得到50mg白色固体即为化合物1-65。[0135]实施例5:化合物1-76的合成[0136][0137]IOOml单口瓶中依次加入0.51g化合物11,0.74gI-1-乙氧基乙基-4-吡唑硼酸频哪醇酯,0·IOgPddppfC12,0.46g碳酸钾,以及20mlDME和2ml水,氮气保护下80°C反应5小时,TLC检测原料反应完全,停止反应,将反应液倒入水中,加入EA萃取,饱和氯化钠洗涤,干燥旋干,柱层析分离得到无色透明液体化合物16,直接将化合物11用THF溶解后加入2ml4N盐酸,室温搅拌三小时后TLC检测原料反应完全,旋去THF,加氨水调至弱碱性后加EA萃取,干燥旋干后柱层析分离得到白色固体化合物1-76。[0138]实施例6:化合物1-67的合成[0139][0140]IOOml单口瓶中依次加入0.25g化合物12,0.18g4-氟-3-三氟甲基苯硼酸,0·07gPddppfCl2,0·20g碳酸钾,以及20mlDME和2ml水,氮气保护下80°C反应2小时,TLC检测原料反应完全,停止反应,将反应液倒入水中,加入EA萃取,饱和氯化钠洗涤,干燥旋干,柱层析分离得到无色透明液体化合物17,然后将化合物17用THF溶解后加入2ml4N盐酸,室温搅拌三小时后TLC检测原料反应完全,旋去THF,加氨水调至弱碱性后加EA萃取,干燥旋干后柱层析分离得到50mg白色固体化合物1-67。[0141]实施例7:化合物1-81的合成[0142][0143]化合物13合成:[0144]IOOmL反应瓶中加入6.6g5-溴-2,4-二氯嘧啶,用IOmL甲醇溶解,置于-3°C下搅拌,加入2.99g三乙胺,称取5g脯氨酸用50mL甲醇溶解,缓慢滴加至反应瓶中,搅拌过夜。TLC检测反应完全,加入200mL水淬灭反应,少量EA萃取,除去没反应的A同时会带走部分产物,再将水相调制PH=5-6,用EA萃取。有机层用无水硫酸钠干燥旋干得到3.Og白色固体13。[0145]化合物14合成:[0146]IOOmL反应瓶中加入3.Og化合物13,1.8gDIC,2.OgHOBT和IOmL乙腈,室温搅拌30min。再称取1.4g对甲氧基苯胺加入其中搅拌IhJLC检测反应完全,抽滤,滤饼用乙腈洗涤两次得3.77g白色固体。[0147]化合物15合成:[0148]称取0.74g化合物14于IOOmL反应瓶中,再称取0.64g1-1-乙氧基乙基-4-吡唑硼酸频哪醇酯,〇·16gPddppfCl2和0·76g碳酸钾加入其中,再加入IOmLDME和ImL水,氮气置换三次后置于油浴锅中,温度由30°C升至80°C,反应2hJLC检测原料基本反应完全,加入IOOmL水淬灭,用EA萃取,有机层用无水硫酸钠干燥,旋干柱层析,得到260mg化合物15。[0149]化合物I-81的合成:[0150]称取0.19g化合物15于IOOmL反应瓶中再称取0.18gI-1-乙氧基乙基-4-吡唑硼酸频哪醇酯,〇.〇5gPddppfCl2和0.30g碳酸钾加入其中,再加入IOmLDME和ImL水,氮气置换三次后并置于油浴锅中,温度由30°C升至80°C,反应过夜。TLC检测有原料残余,加入IOOmL水淬灭,用EA萃取,有机层用无水硫酸钠干燥,旋干柱层析,得到50mg化合物1-81。[0151]实施例8:化合物1-94的合成[0153]IOOmL反应瓶中加入50mg化合物15,0.Olg对氟苯胺和2d三氟乙酸,IOmL乙腈,置于50°C下反应过夜。TLC检测原料基本反应完全,停止反应,加入IOOmL水淬灭反应,用EA萃取,无水硫酸钠干燥,旋干柱层析,得到18mg化合物1-94。[0154]实施例9:化合物1-86的合成[0156]IOOml单口瓶中依次加入I.Og5-溴-2-甲氧基4-氯嘧啶,1.44g1-1-乙氧基乙基-4-吡唑硼酸频哪醇酯,0.40gPddppfCl2,l.85g碳酸钾,以及20mlDME和2ml水,氮气保护下80°C反应2小时,TLC监测反应结束,将反应液倒入水中,加入EA萃取,饱和氯化钠洗涤,干燥旋干,柱层析分离得到无色透明油状液体,用THF溶解后加入3ml4N盐酸室温搅拌得到粗品,柱层析得到200mg化合物1-86。[0157]参照化合物I-I的制备方法利,在合适的溶剂及反应温度下制备得到化合物1-2〜51、化合物I〜90、化合物I〜91,测试核磁及质谱,其结果如下表所示。[0158]表1[0172][0173]参照说明书上文方案三及方案四的制备方法制备得到符合通式III及通式IV的化合物,采用核磁及质谱检测的方法进行结构确证,如下所示:[0174]表2[0187][0188]生物学评价[0189]测试例1化合物对IDO1的抑制活性测定:[0190]以下结合测试例进一步解释本发明,但这些测试例并非意味着限制本发明,下面是本发明部分化合物的药效学试验及结果。化合物的结构式如说明书上文实施例所示。[0191]1、材料,试剂盒及仪器[0192]L-抗坏血酸钠[0193]4-二甲基氨基苯甲醛[0194]三氯乙酸[0195]L-色氨酸(Cat:T8941-25G,SIGMA[0196]亚甲基蓝(Cat:M9140-25G,SIGMA[0197]磷酸二氢钾Cat:10017618,国药化学试剂)[0198]磷酸氢二钠Cat:20040618,国药化学试剂)[0199]恒温水槽Cat:DK-8D,上海精宏实验设备)[0200]多功能酶标仪Cat:M5,MolecularDevices[0201]96孔反应板Cat:3590,costar[0202]IDOl蛋白酶(市售)[0203]台式酶标仪SpectraMaxM5MicroplateReaderMolecularDevices[0204]待测化合物:自制[0205]阳性对照药:IndoximodNLG-8189市售)[0206]2、试剂配制[0207]IOOmMPBS:[0208]按照3:5混合IOOmM磷酸氢二钠和IOOmM磷酸二氢钾,PH6·5[0209]IDOl测定缓冲液:[0210]含有400yML_色氨酸,20mM抗坏血酸盐,20μΜ亚甲蓝和1000Uml过氧化氢酶的IOOmMPBS,PH6.5[0211]30%三氯乙酸[0212]30%三氯乙酸的11!120溶液[0213]EhrIich试剂[0214]1%wv4-二甲基氨基苯甲醛化合物稀释[0215]用DMSO溶解所有化合物,测定时,按需要的浓度对各个化合物进行稀释,每个浓度为复孔,控制DMSO的终浓度为1%。[0216]3.测试方法[0217]a.配制反应混合物:在IOOyLIDOl测定缓冲液中加入50nMIDOl和所需浓度的待测化[0218]合物。IDOl和测定缓冲液需要预热到37°C。[0219]b.37°C恒温水槽中反应30min。[0220]c·加入50yL30%三氯乙酸。[0221]d.52°C恒温水槽中反应30min。[0222]e·室温下12000g离心10min。[0223]f.混合IOOyL上清和IOOyLEhrlich试剂。[0224]g.用M5酶标仪在480nm测定吸光。[0225]4.数据分析[0226]抑制率=ODpositive—ODsampleODpositive—ODnegative*100%[0227]5.结果与讨论[0228]本实验检测待测化合物在10μΜ和ΙμΜ时对IDOl酶的抑制活性,每个稀释浓度为复孔测试,控制反应体系的DMSO终浓度为1%,在两个浓度的抑制率分别测试两次,取平均值,实验结果如下表所示,其中化合物NLG8189为阳性参考化合物,结果表明本申请待测化合物对IDOl蛋白酶表现出较强的抑制活性。[0229]表3化合物在10μΜ时对IDOl酶的抑制活性抑制率单位%[0230][0232]表4化合物在ΙμΜ时对IDOl酶的抑制活性[0233][0234]测试例2:[0235]药代动力学评价[0236]以SD大鼠为受试动物,应用LCMSMS法测定了大鼠灌胃给予化合物1-31、1-66、I-82、1-83后不同时刻血浆中的药物浓度,研究本发明的化合物在大鼠体内的药代动力学行为,评价其药代动力学特征。[0237]实验方案:[0238]1.受试动物[0239]受试大鼠实验前给予2天的环境适应期。[0240]取SD大鼠24只,雌雄各半,体重约为200g。根据平均体重将雌雄大鼠组进行随机分成4个受试组每组6只,雌雄各半)。[0241]2.血浆样品处理[0242]取大鼠血浆50μ1,加入200μ1蛋白沉淀剂,振荡3min沉淀蛋白,20000rcf*10min离心后,转移80μ1上清液至进样瓶,2μ1进样分析。[0243]3·药物配制:[0244]称取适量药物,加入0.5ml的二甲基乙酰胺使溶解,后加入10%的2-羟丙基-β-环糊精至终体积,超声制成1.5mgml混悬液。[0245]4.实验过程[0246]大鼠禁食12h,分别依次灌胃(i.g.给予IOmlkg化合物I-1、化合物I-11、化合物1-12、化合物1-20和奥拉帕尼。大鼠给药后,自眼眶静脉丛采集给药前⑼及给药后15min、3〇111丨11、45111丨11、111、211、411、611、811、1211和2411大鼠静脉血约20^1至采血管(采血管预先用〇.5%肝素钠抗凝)中,以4000rpm离心5min后转移上层血浆,血浆样品经沉淀蛋白预处理后进行分析,测定血浆中化合物的经时浓度。[0247]5.药代动力学参数结果[0248]将SD大鼠单次灌胃给药lOmlkg本发明的化合物后,体内实测药物经时血药浓度使用DAS软件求算其在SD大鼠体内的药代动力学参数,结果分别列于下表:[0249]表5本发明化合物的药代动力学参数[0250][0251]结论:本发明化合物的药代吸收良好,具有明显的药代吸收效果。

权利要求:1.一种式I所示的化合物,或其药学上可接受的盐、异构体、消旋体及其非对映异构体,其中,R2任选自卤素、氢原子、取代或非取代的苯基或者对氟苯胺基中的一种,其中苯基的取代基任意选自卤素、三氟甲基、氨基中的一种或几种;R任意选自氢原子、取代或非取代的C^12芳基、取代或非取代Λ的5至12个环原子杂芳基、Ch6烷基、氨基、对氟苯胺基、中的一种,所述的R5任选自氢原子、或者Ch8醚基;W基团任意选自Ch6烷氧基、氨、.基、对氟苯胺基、中的一种,所述的Q基团为至少含有一个N原子的取代或非取代的4〜8元杂环烷基,其中5〜8元杂环内含有一个或多个N、0、S原子,Q基团的取代基任意选自羟基中的一种或几种,所述的Q基团中,Y代表5〜12环原子芳基、5〜12环原子杂芳基、C1I烷基、。3~6环烧基、节基Ch4烷基取代的5〜6环原子杂芳基、苄氧基取代的苯基、羟基取代的5〜8环原子芳基、Ch4烧氧基取代的5〜8环原子芳基、丙烯酰胺基取代的5〜8环原子芳基、氨基取代的5〜8环原子芳基中的任意一种。2.如权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐、异构体、消旋体及其非对映异构体,其特征在于R基团中所述芳基或杂芳基的取代基分别独立地任意选自氨基、二甲氨基、二乙氨基、Chq烷基、C1^1Q烷氧基、C2〜6酰基、三氟甲基醚基、C5〜12芳基、卤素、三氟甲基、酉全基、节氧基、苯氧基、苯基、氨基,轻基、Cl〜6轻烧基、乙稀基、C2〜8硫酿基、Ch6烷氧基、C2^8羧酸酯基、C2^8醚基、Ch8酰胺基或者取代酰胺基的一种;所述取代酰胺基任选自以下基团:或者其中Yi代表C1^6烷基、Cu,.烷氧基、苯基、乙烯基、甲胺基、环丙胺基、苯胺基中的任意一种。3.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、异构体,其特征在于式I代表如下式II所示的化合物及其盐、异构体、消旋体、非对应异构体:R1任选自取代或非取代的:5〜12芳基,取代或非取代的5至12个环原子的杂芳基,所述的取代基分别独立地任意选自氨基、二甲氨基、二乙氨基、烷基、C1^1Q烷氧基、C24酰基、三氟甲基醚基、C5〜12芳基、卤素、三氟甲基、醛基、苄氧基、苯氧基、苯基、氰基,羟基、C1^6羟烷基、乙烯基、C2〜8硫醚基.C1^6烷氧基、C2〜8羧酸酯基、C2〜8醚基、C1^8酰胺基或者取代酰胺基的一种;R1中所述取代酰胺基任选自以下基团:、或者中的一种,其中Yl代表Cl〜6烧基、C1^6烷氧基、苯基、乙烯基、甲胺基、环丙胺基、苯胺基中的任意一种。4.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、异构体,其特征在于式I代表如下式III所示的化合物及其盐、异构体、消旋体、非对应异构体:其中,R5任选自氢原子;或者C2〜8醚基;Q为至少含有一个N原子的取代或非取代的4〜8元杂环烷基,其中5〜8元杂环内含有一个或多个N、O、S原子;所述的Q基团的取代基任意选自羟基中的一种或几种,所述的Q基团中,Y代表5〜12环原子芳基、5〜12环原子杂芳基、Ch烷基、Ch环烷基、苄基Ch4烷基取代的5〜6环原子杂芳基、苄氧基取代的苯基、羟基取代的5〜8环原子芳基、Ch4烷氧基取代的5〜6元芳基、乙烯酰胺基取代的5〜8环原子芳基、氨基取代的5〜8环原子芳基中的任意一种。5.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、异构体,其特征在于式I代表如下式IV所示的化合物及其盐、异构体、消旋体、非对应异构体:R6任意选自C1^6烷氧基、氨基、对氟苯胺基、中的一种。6.—种化合物或其药学上可接受的盐、异构体、消旋体及其非对映异构体,其特征在于化合物选自:及其药学上可接受的盐、异构体、消旋体、非对应异构体。7.—种药物组合物,其特征在于包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的权利要求1至6中任意一项所定义的化合物作为活性成分,以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂。8.含有权利要求1至6中任意一项所定义的化合物在与吲哚胺2,3_双加氧化酶IDO相关的疾病药物中的应用。9.含有权利要求1至6中任意一项所定义的化合物在肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等多种重大疾病方面的应用。

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