申请/专利权人：陶氏环球技术有限责任公司

申请日：2016-09-29

公开（公告）日：2020-09-15

公开（公告）号：CN108026184B

主分类号：C08B13/00(20060101)

分类号：C08B13/00(20060101);C08L1/32(20060101)

优先权：["20151002 US 62/236173"]

专利状态码：失效-未缴年费专利权终止

法律状态：2023.10.17#未缴年费专利权终止;2018.10.19#实质审查的生效;2018.05.11#公开

摘要：适用于生产包衣和胶囊壳的水性组合物包含：a酯化纤维素醚的分散颗粒，所述酯化纤维素醚包含i式‑CO‑R‑COOA的基团或ii脂肪族单价酰基与式‑CO‑R‑COOA的基团的组合，其中R是二价烃基并且A是氢或阳离子，并且总酯取代度大于0.70，和b包含脂肪族单价酰基和式‑CO‑R‑COOH的基团的酯化纤维素醚，R是二价烃基，其中I所述基团‑CO‑R‑COOH的中和度不大于0.4，II总酯取代度是0.03到0.70，和III所述酯化纤维素醚b在2℃下在水中的溶解度是至少2.0重量％。

主权项：1.一种水性组合物，包含a酯化纤维素醚的分散颗粒，所述酯化纤维素醚包含i式-CO-R-COOH的基团或ii脂肪族单价酰基与式-CO-R-COOH的基团的组合，其中R是二价烃基，总酯取代度是至少0.75，并且所述基团-CO-R-COOH的中和度不大于0.4，和b包含脂肪族单价酰基和式-CO-R-COOH的基团的酯化纤维素醚，R是二价烃基，其中I所述基团-CO-R-COOH的中和度不大于0.4，II总酯取代度是0.03到0.67，和III所述酯化纤维素醚b在2℃下在水中的溶解度是至少2.0重量％。

全文数据：包含分散的酯化纤维素醚的水性组合物技术领域[0001]本发明涉及包含分散的酯化纤维素醚的水性组合物，以及水性组合物用于包覆剂型和生产胶囊壳的用途。背景技术[0002]纤维素醚的酯、其用途和其制备方法在所属领域中一般是已知的。生产纤维素醚-酯的已知方法包括使纤维素醚与脂肪族单羧酸酐或二羧酸酐或其组合反应，例如如美国专利第4，226，981号和第4，365，060号中所述。[0003]各种已知的酯化纤维素醚用作药物剂型的肠溶聚合物，如甲基纤维素邻苯二甲酸酯MCP、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯HPMCP、甲基纤维素丁二酸酯MCS或乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯HPMCAS。酯化纤维素醚用于包覆剂型，如片剂、微颗粒或胶囊。肠溶聚合物保护药物在酸性环境下免受失活或降解或防止由于药物对胃的刺激，但溶于肠道中以释放包含在其中的药物。美国专利第4,365,060号公开据称具有极佳肠溶性行为的可肠溶胶囊。[0004]国际专利申请WO2013164122讨论了当生产控释特性、特别是肠溶性行为的壳和胶囊时的挑战。通常形成第一硬胶囊或软胶囊，然后用一层或多层已知赋予肠溶特性的物质或组合物对预制胶囊进行表面处理。但是，这个多步骤过程是复杂的。为了克服多个加工步骤的缺点，用于赋予硬胶囊或软胶囊外壳控释特性的另一种技术涉及直接使用控释聚合物例如酸不溶性聚合物）。但是，这需要使用大量的肠溶聚合物。在所需要的较大量下，肠溶聚合物的水溶性较差或完全不溶于水，因此使该方法不能用于商业规模。WO2013164122公开到克服上述缺陷的尝试包括i使用低水溶性量的酸不溶性聚合物与主要量的常规成膜聚合物组合；（ii使水不溶性聚合物成盐以获得水溶性衍生物；（iii使用溶剂基浸渍溶液代替水基浸渍溶液;和iv使用不需要聚合物溶解的替代技术，如注塑。[0005]具体而言，国际专利申请W02008119943公开了一种胶囊，其包含a成膜性水溶性聚合物，如羟丙基甲基纤维素HPMC;b酸不溶性聚合物，如藻酸盐、（甲基丙烯酸共聚物或乙酸纤维素酯如邻苯二甲酸酯、丁酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，和其盐；（C凝胶化剂；（d凝胶化助剂和e增塑剂。不幸的是，使用HPMC作为水溶性成膜聚合物可能会影响胶囊的肠溶性能。HPMC不是肠溶聚合物，即它可溶于胃酸性环境。[0006]国际专利申请WO2013164122试图通过用于制造胶囊壳的水性组合物来克服上述缺点，所述胶囊壳包含5_50wt%的各种功能性聚合物。在大多数实例中，胶囊由AquacoatCPD30分散体制备，所述分散体是30wt%的水性分散体，所述水性分散体包含23wt%的非盐化邻苯二甲酸乙酸纤维素CAP和7wt%泊洛沙姆Poloxamer，任选地与少量的HPMCAS浆液混合。通常可获得均一的膜。还公开包含14%固体的HPMCAS分散体。20%柠檬酸三乙酯用作成膜助剂。然而，当将钉加热到50°C并且浸渍到分散体中时，HPMCAS聚合物聚集但膜快速崩塌并且流下。[0007]鉴于现有技术的缺陷，期望找到适用于包覆剂型或用于制造胶囊壳而不危害酯化纤维素醚的肠溶特性的酯化纤维素醚的新型水性组合物。特别期望找到酯化纤维素醚的新型组合物，其中可以调节粘度以达到组合物的特定最终用途而不危害酯化纤维素醚的肠溶特性。发明内容[0008]本发明的一个方面是水性组合物，其包含a酯化纤维素醚的分散颗粒，所述酯化纤维素醚包含⑴式-C0-R-COOA的基团或（ii脂肪族单价酰基与式-C0-R-COOA的基团的组合，其中R是二价烃基并且A是氢或阳离子，并且总酯取代度大于0.70，和b包含脂肪族单价酰基和式-C0-R⑶OH的基团的酯化纤维素醚，R是二价烃基，其中I基团-C0-R-COOH的中和度不大于0.4，II总酯取代度是0.03到0.70，和III酯化纤维素醚b在2°C下在水中的溶解度是至少2.0重量％。[0009]本发明的另一方面是一种剂型，其包覆有由上述水性组合物制备的包衣。[0010]本发明的又一方面是一种胶囊壳，其由上述水性组合物制得。[0011]本发明的又一方面是一种胶囊，其包含上述胶囊壳，并进一步包含药物或营养或食品补充剂或其组合。[0012]本发明的另一方面是一种用于生产胶囊壳的方法，其包含以下步骤:提供上述水性组合物，模将塑钉预加热到比水性组合物更高的温度，将预加热模塑钉浸渍到水性组合物中，通过从所述水性组合物取出所述钉在所述模塑钉上形成膜，和干燥在模塑钉上的膜。附图说明[0013]图1说明本发明的水性组合物和比较水性组合物在21°C下的粘度，其随剪切组合物的剪切速率而变。[00M]图2说明本发明的相同水性组合物和相同比较水性组合物的粘度，其随其温度而变。[0015]图3说明本发明的两种其它水性组合物和比较水性组合物在21°C下的粘度，其随剪切组合物的剪切速率而变。[0016]图4说明本发明的这两种水性组合物和比较水性组合物的粘度，其随其温度而变。[0017]图5说明各自包含增塑剂的本发明的另外两种水性组合物和比较水性组合物的粘度，其随其温度而变。具体实施方式[0018]分散在水性组合物中的各种已知的酯化纤维素醚如乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯HPMCAS颗粒变粘并且在高温下倾向于聚集在水性分散体中。最后，HPMCAS颗粒开始凝聚并且HPMCAS水性分散体的粘度开始显著增加。以下将HPMCAS颗粒开始在水性分散体中聚集的温度称为分散体的“相转变温度”。[0019]当水性分散体用于在浸渍钉上或在一些包覆过程中形成胶囊壳时，期望包含HPMCAS颗粒的水性分散体的粘度较高。在选定的加工温度下水性分散体的高粘度改善了水性分散体对浸渍钉的粘着性，并且还改善了对其它待涂布的衬底如片剂的粘着性。在胶囊制造过程中和在一些包覆过程中，水性分散体通常仅经受低剪切，以例如出于均化目的而轻微搅拌水性分散体。[0020]另一方面，当HPMCAS颗粒经受高剪切时，例如当HPMCAS颗粒在制备HPMCAS分散体期间要与其它材料混合时，当酯化纤维素醚颗粒在水的存在下经受研磨以产生水性分散体或当水性分散体用于喷雾目的时，高粘度通常是不合乎需要的。[0021]如下面更详细描述的本发明使得在低剪切下粘度增加和水性分散体的粘度定制调整，同时仍保持合理的低粘度，并且因此在较高的剪切下合理地较好地处置水性分散体。如本文所用，“低剪切”是指不大于约200^^的剪切速率。与已知的增稠剂相反，定制的粘度增加是通过将新的水溶性酯化纤维素醚加入水性组合物中来实现的。这类水溶性酯化纤维素醚描述在以下中：2016年3月8日提交的共同未决的国际专利申请第PCTUS16021330号，所述申请要求2015年3月16日提交的美国临时申请第62133514号的优先权;和2016年3月8日提交的国际专利申请第PCTUS16021326号，所述申请要求于2015年3月16日提交的美国临时申请第62133518号的优先权，所述申请全部由本专利申请的申请人提交。由于水溶性酯化纤维素醚用作增稠剂，其具有与水性组合物中酯化纤维素醚的分散颗粒相似的化学结构，所以将这种增稠剂掺入水性组合物中不会降低或甚至危害由酯化纤维素醚的分散颗粒提供的所需特性，如肠溶特性。[0022]包含在本发明的水性组合物中的酯化纤维素醚a和b具有纤维素主链，所述纤维素主链具有在本发明的上下文中称为脱水葡萄糖单元的β-1，4糖苷结合的D-吡喃葡萄糖重复单元。酯化纤维素醚优选地是酯化烷基纤维素、羟基烷基纤维素或羟基烷基烷基纤维素。这表示在包含在本发明的组合物中的酯化纤维素醚中，脱水葡萄糖单元的至少一部分羟基由烷氧基或羟基烷氧基或烷氧基与羟基烷氧基的组合取代。羟基烷氧基通常是羟基甲氧基、羟基乙氧基和或羟基丙氧基。羟基乙氧基和或羟基丙氧基是优选的。通常，一种或两种类别的羟基烷氧基存在于酯化纤维素醚中。优选地，存在单一类别的羟基烷氧基，更优选地羟基丙氧基。烷氧基通常是甲氧基、乙氧基和或丙氧基。甲氧基是优选的。以上所定义的酯化纤维素醚的说明性实例是酯化烷基纤维素，如酯化甲基纤维素、乙基纤维素和丙基纤维素;酯化羟基烷基纤维素，如酯化羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素；以及酯化羟基烷基烷基纤维素，如酯化羟乙基甲基纤维素、羟甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素和羟丁基乙基纤维素；以及具有两个或更多个羟基烷基的物质，如酯化羟乙基羟丙基甲基纤维素。最优选地，酯化纤维素醚是酯化羟基烷基甲基纤维素，如酯化羟丙基甲基纤维素。[0023]脱水葡萄糖单元的羟基经羟基烷氧基取代的程度通过羟基烷氧基的摩尔取代度MS轻基烷氧基表示。MS轻基烷氧基是酯化纤维素醚中每个脱水葡萄糖单元的羟基烷氧基摩尔数的平均数。应理解，在羟基烷基化反应期间，结合到纤维素主链的羟基烷氧基的羟基可以进一步通过烷基化剂例如甲基化剂和或羟基烷基化剂醚化。关于脱水葡萄糖单元的同一碳原子位置的多个连续羟烷基化醚化反应产生侧链，其中多个羟基烷氧基通过醚键彼此共价键结，每个侧链作为整体形成纤维素主链的羟基烷氧基取代基。[0024]因此，在MS羟基烷氧基）的情况下在提到羟基烷氧基时，术语“羟基烷氧基”必须解释为羟基烷氧基取代基的构成单元，其包含单一羟基烷氧基或如上所述的侧链，其中两个或更多个羟基烷氧基单元通过醚键结而彼此共价结合。在此定义内，羟基烷氧基取代基的末端羟基进一步烷基化与否并不重要;为确定MS羟基烷氧基），包括烷基化与非烷基化的羟基烷氧基取代基。酯化纤维素醚a和b通常具有至少0.05，优选至少0.08，更优选至少0.12,并且最优选至少0.15的羟基烷氧基的摩尔取代度。.摩尔取代度通常不大于1.00,优选不大于0.90，更优选不大于0.70，并且最优选不大于0.50。[0025]每个脱水葡萄糖单元经烷氧基（如甲氧基取代的羟基的平均数称为烷氧基的取代度，DS烧氧基）。在上文给出的DS的定义中，术语“经烷氧基取代的羟基”在本发明内解释为不仅包括直接结合到纤维素主链的碳原子的烷基化羟基，而且包括结合到纤维素主链的羟基烷氧基取代基的烷基化羟基。酯化纤维素醚a和b优选具有至少1.0,更优选至少1.1，甚至更优选至少1.2，最优选至少1.4,特别是至少1.6的DS烷氧基）JS烧氧基优选不大于2.5,更优选不大于2.4,甚至更优选不大于2.2,并且最大不大于2.05。[0026]酯化纤维素醚a和b最优选是酯化羟丙基甲基纤维素，对于DS烧氧基），其DS甲氧基在上文指定的范围内，并且对于MS轻基烷氧基），其MS轻基丙氧基在上文指定的范围内。[0027]作为分散颗粒a存在于本发明的水性组合物中的酯化纤维素醚具有⑴式-C0-R-COOA的基团或（ii脂肪族单价酰基与式-CO-R-COOA的基团的组合，其中R是二价烃基，并且A是氢或阳离子。阳离子优选是铵阳离子，如NH4+，或碱金属离子，如钠或钾离子，更优选钠离子。最优选地，A是氢。[0028]同样存在于本发明的水性组合物中的酯化纤维素醚b具有脂肪族单价酰基和式-CO-R-COOH的基团。[0029]存在于酯化纤维素醚b和任选在酯化纤维素醚a中的脂肪族单价酰基优选为乙酰基、丙酰基或丁酰基，如正丁酰基或异丁酰基。式-C0-R-COOA和-C0-R-COOH的优选基团是-C0-CH2-CH2-COOA和-C0-CH2-CH2-COOH。[0030]酯化纤维素醚a和b的具体实例是乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯HPMCAS、乙酸羟丙基纤维素丁二酸酯HPCAS、丙酸羟丁基甲基纤维素丁二酸酯HBMCPrS、丙酸羟乙基羟丙基纤维素丁二酸酯HEHPCPrS;或乙酸甲基纤维素丁二酸酯MCAS。乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯HPMCAS是最优选的酯化纤维素醚a和b。[0031]在酯化纤维素醚中b中，基团-CO-R-COOH的中和度不大于0.4,优选不大于0.3，更优选不大于〇.2，最优选不大于0.1，并且特别是不大于0.05或甚至不大于0.01。中和度甚至可以基本上为零或仅略高于其，例如至多UT3甚至仅至多1Γ4。如本文所用，术语“中和度”定义去质子化羧基与去质子化和质子化羧基之和的比率，即[0032]中和度=[-C0-R-COO-][-C0-R-C00_+-C0-R-C00H]。[0033]如果基团-C0-R-COOH部分地被中和，那么阳离子优选是铵阳离子如NH4+，或碱金属离子如钠或钾离子，更优选地钠离子。[0034]在酯化纤维素醚中a中，基团-CO-R-COOH的中和度可以大于0.4,但是优选其在上文针对酯化纤维素醚b中的基团-C0-R-COOH的中和度所指定的范围内。[0035]作为分散颗粒a存在于本发明的水性组合物中的酯化纤维素醚与酯化纤维素醚b的总酯取代度不同。在酯化纤维素醚a的分散颗粒中，总酯取代度，S卩i脂肪族单价酰基的取代度和ii式-C0-R-COOA的基团的取代度的总和大于0.70，优选至少0.75，并且更优选至少0.80。所提及的总和通常不大于2.0,优选不大于1.4,更优选不大于1.15,最优选不大于1.10,并且特别是不大于1.00。[0036]在酯化纤维素醚a的分散颗粒中，脂肪族单价酰基如乙酰基、丙酰基或丁酰基的取代度通常不大于1.75,优选不大于1.50,更优选不大于1.25,并且最优选不大于1.00,或者甚至不大于0.65。脂肪族单价酰基的取代度可以为零，但优选为至少0.05,更优选至少0.10，并且最优选至少0.20。在酯化纤维素醚a的分散颗粒中，式[0037]-CO-R-COOA的基团如丁二酰基的取代度是至少0.05,优选至少0.10。式-CO-R-⑶OA的基团的取代度通常是至多1.6，优选至多1.30，更优选至多1.00，并且最优选至多0.70或甚至至多0.60。如上所述，选择i脂肪族单价酰基和ii式-CO-R-COOA的基团的取代度，使得它们的总和大于0.70。[0038]本发明的水性组合物中的酯化纤维素醚b具有脂肪族单价酰基和式-CO-R-COOH的基团，使得总酯取代度是0.03-0.70。i脂肪族单价酰基的取代度和ii中和度不大于0.4的式-C0-R-COOH的基团的取代度的总和是必不可少的酯化纤维素醚b的特征。总酯取代度是至少〇.03，一般是至少0.07，优选是至少0.10，更优选是至少0.15，最优选是至少0.20,并且特别是至少0.25。酯化纤维素醚b中总酯取代度不大于0.70,通常不大于0.67，优选至多0.65，更优选至多0.60，并且最优选至多0.55或至多0.50。在本发明的一个方面中，具有0.10到0.65并且优选0.20到0.60的总酯取代度的酯化纤维素醚b是优选的。在本发明的另一方面中，具有〇.20到0.50并且优选0.25到0.44的总酯取代度的酯化纤维素醚b是优选的。[0039]酯化纤维素醚b通常具有至少0.03或0.05，优选至少0.10，更优选至少0.15，最优选至少0.20并且特别是至少0.25或至少0.30的脂肪族单价酰基如乙酰基、丙酰基或丁酰基的取代度。酯化纤维素醚通常具有至多0.69,优选至多0.60,更优选至多0.55,最优选至多0.50，并且特别是至多0.45或甚至至多0.40的脂肪族单价酰基的取代度。酯化纤维素醚b通常具有至少0.01，优选至少0.02,更优选至少0.05,并且最优选至少0.10的式-CO-RCOOH基团如丁二酰基的取代度。酯化纤维素醚通常具有至多0.65,优选至多0.60,更优选至多0.55，并且最优选至多0.50或至多0.45的式-C0-R-COOH的基团的取代度。如上所述，基团-CO-R-COOH的中和度不大于0.4。[0040]此外，在酯化纤维素醚b中，i脂肪族单价酰基的取代度和ii式-C0-R-COOH的基团的取代度和iii烷氧基取代度DS烷氧基）的总和通常不大于2.60，优选不大于2.55，更优选不大于2.50，并且最优选不大于比2.45。酯化纤维素醚b通常具有至少1.7，优选至少1.9,并且最优选至少2.1的i脂肪族单价酰基和ii式-C0-R-⑶OH的基团的取代度和iii烷氧基的的取代度的总和。[0041]乙酸酯和丁二酸酯酯基的含量根据“乙酸羟丙甲纤维素丁二酸酯”（HypromelloseAcetateSuccinate，《美国药典和国家处方集（UnitedStatesPharmacopeiaandNationalFormulary》，NF29,第1548-1550页测定。将报告值针对挥发物进行校正（如在上文HPMCAS专论中的章节“干燥失重”中所描述确定）。所述方法可以类似方式用于测定丙酰基、丁酰基以及其它酯基的含量。[0042]酯化纤维素醚中醚基的含量以如对于“羟丙甲纤维素Hypromellose”，《美国药典和国家处方集》，USP35，第3467-3469页所述相同的方式测定。[0043]根据下式，将通过以上分析获得的醚和酯基的含量转化为个别取代基的DS和MS值。所述式可以类似方式用于测定其它纤维素醚酯的取代基的DS和MS。[0047]MMeO=MOCH3=31.03DaMHPO=MOCH2CHOHCH3=75.09Da[0048]M乙酰基）=MCOCH3=43·04DaM丁二酰基）=MCOC2H4COOH=101·08Da[0049]MAGU=162·14DaMOH=17·008DaMH=I·008Da[0050]按照惯例，重量百分比是以纤维素重复单元的总重量计包括所有取代基）的平均重量百分比。甲氧基的含量根据甲氧基（即-OCH3的质量报告。羟基烷氧基的含量根据羟基烷氧基（即-0-亚烷基-0H如羟基丙氧基（S卩-O-CH2CHCH3-0H的质量报告。脂肪族单价酰基的含量根据-C0-R1的质量报告，其中心是单价脂肪族基，如乙酰基-C0-CH3。式-C0-R-⑶OH基团的含量根据此基团的质量如丁二酰基（即-C0-CH2-CH2-COOH的质量报告。[0051]酯化纤维素醚b的另一个重要特性是其水溶性。酯化纤维素醚在2°C下在水中的溶解度是至少2.0重量％，即在2°C下它可以以至少2.0重量％溶液，优选至少3.0重量％溶液，更优选至少5.0重量％溶液或甚至至少10.0重量溶液溶解于水中。一般来说，在2°C的温度下，酯化纤维素醚b可以以高达20重量％溶液，或者在最优选的实施例中甚至以高达30重量％溶液溶解于水中。本文所用的术语“在2°C下在水中的X重量％溶液”是指在2°C下xg酯化纤维素醚b可溶于（100-xg水中。[0052]更广泛地讲，酯化纤维素醚b尽管其基团-C0-R-COOH的中和度较低，仍可在低于l〇°C、更优选低于8°C、甚至更优选5°C或更低、并且最优选至多:TC的温度下溶于水性液体中，甚至当酯化纤维素醚与不将酯化纤维素醚b的中和度增加到大于0.4或上文所列的优选范围的水性液体掺合时，11}例如当酯化纤维素醚仅与水如去离子水或蒸馏水掺合时也如此。在2°C下获得仅具有小部分的沉降物或在优选实施例中甚至不含沉降物的透明或不透明溶液。当制备的溶液的温度增加到20°C时，不发生沉淀。[0053]包含在本发明组合物中的酯化纤维素醚a和b的粘度通常是至少1.2mPa.s，优选至少1.8mPa.s，并且更优选至少2.4mPa·s，并且通常不大于200mPa·s，优选不大于IOOmPa·s，更优选不大于50mPa·s，并且最优选不大于30mPa·s，这根据“乙酸羟丙甲纤维素丁二酸酯，美国药典和国家处方集，NF29,第1548-1550页”在20°C下按酯化纤维素醚于〇.43重量％水性NaOH中的2.0重量％溶液形式测量。[0054]酯化纤维素醚b的重量平均分子量Mw—般至多500,000道尔顿，优选至多250,000道尔顿，更优选至多200，000道尔顿，最优选至多150，000道尔顿，并且尤其是至多100，000道尔顿。一般来说，其具有至少1〇,〇〇〇道尔顿、优选地至少12,000道尔顿、更优选地至少15，000道尔顿、并且更优选地至少20,000道尔顿并且特别是至少30,000道尔顿的重量平均分子量MwC3Mw和数目平均分子量Mn根据《药物和生物医学分析杂志（PharmaceuticalandBiomedicalAnalysis》562011743使用40体积份的乙腈与60体积份的含有50mMNaH2PO4和0.IMNaNO3的水性缓冲液的混合物作为流动相来测量。将流动相调节到pH8.013Mw和1的测量更详细地描述于实例中。[0055]本发明的水性组合物一般包含至少5%，优选地至少10%，更优选地至少15%，最优选地至少20%，并且在一些条件下甚至至少25%的在水性组合物中呈分散状态的酯化纤维素醚a。本发明的水性组合物一般包含至多40%或至多35%的在水性组合物中呈分散状态的酯化纤维素醚a。[0056]本发明的水性组合物优选地包含至少1%，更优选至少2%并且最优选至少5%的在水性组合物中的酯化纤维素醚b。本发明的水性组合物一般包含至多30%，优选至多15%并且更优选至多10%的在水性组合物中的酯化纤维素醚b。[0057]本发明的水性组合物中酯化纤维素醚a与酯化纤维素醚b之间的重量比优选为至少2:1，更优选至少5:1，并且最优选至少10:1。水性组合物中酯化纤维素醚a与酯化纤维素醚b之间的重量比优选是至多40:1，更优选至多30:1，并且最优选至多20:1。[0058]本发明的水性组合物优选包含至少一种表面活性剂。以酯化纤维素醚的总重量计，表面活性剂的总量一般是至少0.05%，优选至少0.1%，更优选至少0.3%，甚至更优选至少0.5%，最优选至少0.8%，并且尤其至少1.0%。以酯化纤维素醚a和b的总重量计，表面活性剂的总量一般是至多20%，优选至多15%，更优选至多12%，甚至更优选至多10%或8%，并且最优选至多6.0%或甚至仅至多5.0%。通常使用表面活性剂来稳定分散体，即保持酯化纤维素醚颗粒a分散在水相中。[0059]存在各种阴离子、阳离子和非离子表面活性剂。众所周知的阴离子表面活性剂是烷基硫酸钠，如十二烷基硫酸钠。众所周知的非离子表面活性剂是环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物如PIuroniC™表面活性剂，或聚氧乙稀脱水山梨糖醇单油酸酯，如也以商标Tween80已知的聚山梨醇酯80。[0060]优选的表面活性剂是脂肪酸的盐，优选饱和或不饱和脂肪酸的铵、碱金属或碱土金属盐。优选的脂肪酸盐是铵、碱金属或碱土金属盐。优选的铵离子是NH4+。优选的碱金属离子是钠或钾离子。优选的碱土金属离子是钙离子。脂肪酸可为饱和或不饱和的。饱和脂肪酸的示例是辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、木蜡酸和蜡酸。不饱和脂肪酸可为单不饱和脂肪酸、二不饱脂肪酸和或三不饱和脂肪酸，单不饱和脂肪酸和二不饱和脂肪酸是优选的。单不饱和脂肪酸的示例是肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、十六碳烯酸、油酸、反油酸和异油酸。二不饱和脂肪酸的示例是亚油酸和反亚油酸。硬脂酸或油酸的铵、碱金属和碱土金属盐是最优选的，特别是上述那些盐。包含脂肪酸盐作为表面活性剂的水性分散体，其优点和制备它们的方法更详细地描述于以下中：2015年3月3日提交的共同未决的国际专利申请PCTUS15018390,其作为W02015156922出版并且要求于2014年4月8日提交的美国临时申请第61976726号的优先权；以及于2016年7月8日提交的共同未决的国际专利申请PCTUS16041455,其要求2015年7月28日提交的美国临时申请62197,605的优先权。[0061]本发明的水性组合物呈水性分散体的形式，通常呈稳定的分散体的形式。分散的酯化纤维素醚颗粒的中值粒度d50优选是至多7微米，更优选至多4微米，甚至更优选至多3微米并且最优选甚至仅至多2微米。分散的酯化纤维素醚颗粒的中值粒度d50通常是0.3微米或更大，更通常〇.5微米或更大，并且最通常0.7微米或更大。通过激光衍射粒度分析，例如使用可购自加利福尼亚州贝克曼库尔特BeckmanCoulter，California的贝克曼库尔特激光衍射粒度分析器来测量粒度。中值粒度d50是其中50体积百分比的颗粒具有较小等效直径并且50体积百分比具有较大等效直径的直径。d90通常是0.7微米或更大，更通常1.0微米或更大，并且最通常1.5微米或更大;并且通常至多12微米，更通常至多10微米，甚至更通常至多9微米，最通常至多7微米，并且在多数情况下甚至仅至多5微米，d90是其中90体积百分比的颗粒具有较小等效直径并且其它10体积百分比具有较大等效直径的直径。等效颗粒直径d是具有与给定颗粒体积相同的体积的球体的直径。平均颗粒直径通常是0.5微米或更大，更通常0.7微米或更大，并且最通常0.8微米或更大;并且通常至多8微米，更通常至多6微米，甚至更通常至多4微米，并且最通常甚至仅至多3微米。[0062]本发明的水性组合物包含水性稀释剂。水性稀释剂是水，任选地与微量有机溶剂混合。以水和有机溶剂的总重量计，水性稀释剂优选地由50-100重量％、更优选地65-100重量％、并且最优选75-100重量％的水和优选地0-50重量％、更优选地0-35重量％、并且最优选地0-25重量％的有机溶剂组成。有用的有机溶剂是具有一个或多个杂原子如氧、氮或卤素如氯的极性有机溶剂。更优选的有机溶剂是醇，例如多官能醇，如丙三醇，或优选地为单官能醇，如甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇;醚，如四氢呋喃；酮，如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮；乙酸酯，如乙酸乙酯滷化烃，如二氯甲烷;或腈，如乙腈。优选地，本发明的水性组合物仅包含水作为水性稀释剂。以水性组合物的总重量计，水性稀释剂的量通常是至少50%，更通常至少60%，并且最通常至少65%。以水性组合物的总重量计，水性稀释剂的量通常不大于85%，更通常不大于80%，并且最通常不大于75%。[0063]在一个实施例中，上文所描述的分散的酯化纤维素醚a和b以及任选地脂肪酸盐c的总和相当于排除水性稀释剂的水性组合物的成分的总重量的至少50%，通常至少60%，并且更通常至少80%;并且至多100%，通常至多95%，并且更通常至多90%。在另一个实施例中，酯化纤维素醚a和b的总和相当于水性组合物中总聚合物重量的至少50重量％，通常至少60重量％，并且更通常至少80重量％，并且至多100%，通常至多99%，更通常至多95%。[0064]本发明的水性组合物可进一步包含任选的成分，例如活性成分如肥料、除草剂或农药;或生物活性成分如维生素、草药和矿物补充剂和药物;或佐剂如一种或多种增塑剂、着色剂、色素、遮光剂、风味改良剂、抗氧化剂和其任何组合。任选的添加剂优选地是药学上可接受的。这些任选的成分的量通常是排除水性稀释剂的水性组合物的成分的总重量的〇到50%。量是排除水性稀释剂的水性组合物的成分的总重量的通常1%或更大，更通常5%或更大，并且最通常10%或更大;并且至多40%，更通常至多20%，并且最通常至多10%。[0065]适用的塑化剂包括邻苯二甲酸酯，如邻苯二甲酸二甲基酯、邻苯二甲酸二乙基酯和邻苯二甲酸二异丙基酯;柠檬酸酯，如柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯和柠檬酸乙酰基三丁酯;磷酸酯，如磷酸三乙酯、磷酸三甲苯酯和磷酸三苯酯；乳酸烷基酯；二醇酯；甘油和甘油酯，如三乙酸甘油酯也称为三醋精；蔗糖酯；油和脂肪酸酯；硬脂酸丁酯；癸二酸二丁酯；酒石酸二丁酯；己二酸二异丁酯、三丁酸甘油酯；丙二醇、蓖麻油、磷月旨、卵磷脂；以及其组合。有用的增塑剂通常具有不大于800gmol的分子量。[0066]水性组合物可包含添加到酯化纤维素醚b中的聚合物成膜助剂，例如明胶、普鲁兰pullulan、非肠溶性淀粉衍生物如羟丙基淀粉;聚乙酸乙烯酯PVA;聚氧化乙烯酯;聚乙二醇和其组合。然而，如果将聚合物成膜助剂掺入水性组合物中，那么以本发明的水性组合物的总重量计，其量优选不大于0.5%，更优选不大于0.2%，并且甚至更优选不大于0.1%〇[0067]本发明的水性组合物可通过各种方法制备。一种方法包括在水性稀释剂存在下并且任选地在一种或多种佐剂存在下研磨酯化纤维素醚a。另一种方法包括在高温下、任选地在一种或多种佐剂存在下使酯化纤维素醚熔化，和在水性稀释剂中使熔化的或软化的物质乳化。随后酯化纤维素醚b可以与酯化纤维素醚a的分散颗粒掺合。然而，通过在室温下简单地以物理方式掺合酯化纤维素醚a、酯化纤维素醚b、表面活性剂和水性稀释剂制备水性组合物通常不适用于制备稳定分散体。[0068]在一个实施例中，本发明的水性组合物在包含以下步骤的方法中生产：在上文所描述的水性稀释剂存在下，研磨至少一种如上文所描述的酯化纤维素醚a。可以使用适用于在水性稀释剂存在下将酯化纤维素醚研磨到如上文进一步指示的中值粒度d50的任何研磨装置。优选的研磨装置是湿研磨单元，如介质研磨机或珠粒研磨机。研磨通常在至少2°C、更通常至少15°C的温度下并且通常在至多40°C、更通常至多35°C的温度下进行。将研磨进行足够的时段以实现分散的酯化纤维素醚颗粒的上述中值粒度d50。[0069]在另一个实施例中，本发明的水性组合物在包含以下步骤的方法中生产:使至少一种如上文所描述的酯化纤维素醚a熔融，在上文所描述的水性稀释剂中使熔融的酯化纤维素醚乳化，和使乳液冷却以形成水性分散体。所述方法的这个实施例优选在挤出机中进行。或者，增压分批捏合机可以用于进行所述方法的这个实施例。适用于进行所述方法的通用方法条件和设备公开于美国专利第5，539，021号和第7，763，676号中，其公开内容通过引用并入本文。[0070]优选地，在研磨酯化纤维素醚a的步骤之前、期间或之后，或在水性稀释剂中使熔融的酯化纤维素醚a乳化的步骤之前、期间或之后，将表面活性剂如脂肪酸盐和任选的一种或多种佐剂与酯化纤维素醚掺和。优选地，在进行酯化纤维素醚a的上述研磨或其于水性稀释剂中的乳化之前或期间，将进一步在上文描述的所述类型和量的表面活性剂添加到酯化纤维素醚a中。[0071]在不存在酯化纤维素醚b下，酯化纤维素醚a的分散体的生产描述于以下中：2015年3月3日提交的共同未决的国际专利申请PCTUS15018390,其作为W02015156922出版并且要求2014年4月8日提交的美国临时申请第61976726号的优先权；以及2016年7月8日提交的共同未决的国际专利申请PCTUS16041455,其要求2015年7月28日提交的美国临时申请62197，605的优先权，所述申请全部由本专利申请的申请人提交并且在本发明的实例中。[0072]在研磨酯化纤维素醚a的步骤之前、期间或之后，或在水性稀释剂中使熔融的酯化纤维素醚a乳化的步骤之前、期间或之后，添加至少一种如上文所描述的酯化纤维素醚b。仅在研磨酯化纤维素a醚后，或仅在水性稀释剂中使熔融的酯化纤维素醚a乳化的步骤之后并且在冷却乳液后，宜添加酯化纤维素醚b。即，仅在制备包含酯化纤维素醚a的分散颗粒的水性分散体后，优选地添加酯化纤维素醚b。在1到25°C、更优选4到15°C的温度下，将酯化纤维素醚b优选地添加到包含酯化纤维素醚a的分散颗粒的水性分散体中。[0073]对酯化纤维素醚b的生产描述于以下中：于2016年3月8日提交的共同未决的国际专利申请第PCTUS16021330号，其要求于2015年3月16日提交的美国临时申请第62133514号的优先权；以及于2016年3月8日提交的国际专利申请第PCTUS16021326号，其要求2015年3月16日提交的美国临时申请第62133518号的优先权，所述申请全部由本专利申请的申请人提交并且在本发明的实例中。这些国际专利申请描述了在作为反应稀释剂的脂肪族羧酸如乙酸中，纤维素醚与脂肪族单羧酸酐如乙酸酐、丁酸酐或丙酸酐以及与二羧酸酐如丁二酸酐的反应。[0074]在2016年3月8日提交的国际专利申请第PCTUS16021330号中，所述申请要求美国临时申请第62133514号的优先权，在不存在酯化催化剂下并且尤其在不存在碱金属羧酸盐下生产酯化纤维素醚b。这与已知方法形成对比。根据，描述于国际专利申请第PCTUS16021330号中的通用程序，纤维素醚，优选上文进一步列举的一种类型，与脂肪族单羧酸酐如乙酸酐、丁酸酐和丙酸酐以及与二羧酸酐如丁二酸酐反应。脂肪族单羧酸的酐与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比通常是0.11到71，优选0.31到3.51，并且更优选0.51到2.51。二羧酸的酐与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比优选为0.11到2.21，优选0.21到1.21，并且更优选0.31到0.8。纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔数可以通过由DS烧氧基和MS轻基烷氧基计算经取代的脱水葡萄糖单元的平均分子量，由用作起始物质的纤维素醚的重量来测定。纤维素醚的酯化在作为反应稀释剂的脂肪族羧酸如乙酸、丙酸或丁酸、最优选乙酸中进行。摩尔比[脂肪族羧酸纤维素醚的脱水葡萄糖单元]通常是至少〇.71，优选至少1.21，并且更优选至少1.51。所述摩尔比[脂肪族羧酸纤维素醚的脱水葡萄糖单元]通常是至多101，并且优选至多91。也可以使用较低的比例，如至多71甚至仅至多41，并且在优化的条件下甚至仅至多21，这使得最佳地使用所需的反应稀释剂的量。与已知的方法相反，本发明的酯化纤维素醚在不存在酯化催化剂下，并且特别是在不存在碱金属羧酸盐下生产。酯化的反应温度通常是60°C到IHTC，优选70°C到100°C。酯化反应通常在2到8小时内、更通常在3到6小时内完成。在完成酯化反应之后，酯化纤维素醚可以按已知方式从反应混合物中沉淀，例如如美国专利第4，226，981号、国际专利申请TO2005115330、欧洲专利申请EP0219426或国际专利申请W02013148154中所描述。随后优选在70到100°C的温度下用水洗涤沉淀的酯化纤维素醚。[0075]在本发明的另一个方面中，本发明的水性组合物5}可以用于包覆剂型，如片剂、颗粒、球粒、囊片、糖锭、栓剂、阴道栓剂或可植入剂型，以形成经包覆组合物。包衣可以按已知方式执行，例如通过已知浸渍或喷射方法。[0076]在本发明的另一个方面中，本发明的水性组合物可以用于以包含使水性组合物与浸渍钉接触的步骤的方法制作胶囊壳。可以用于制备胶囊壳的通用方法条件和设备描述于国际专利申请第WO2013164122号和第WO2013164121号中，其公开内容以引用的方式并入本文中。[0077]本发明的水性组合物尤其适用于包覆剂型，或用于形成胶囊壳，均优选地用于肠溶用途，即，包衣或胶囊壳溶于肠道中以释放活性成份，如含于剂型或胶囊中的药物。[0078]本发明的一些实施例现在将详细地描述于以下实例中。[0079]实例[0080]除非另外指明，否则所有份数和百分比都是按重量计。在实例中，使用以下测试程序。[0081]乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯HPMCAS的粘度[0082]如“乙酸羟丙甲纤维素丁二酸酯”，《美国药典和国家处方集》，NF29,第1548-1550页中所描述制备HPMC于0.43重量％水性NaOH中的2.0重量％溶液，接着根据DIN51562-1:1999-011999年1月）在20°C下测量乌氏粘度Ubbelohdeviscosity。[0083]HPMCAS的醚基和酯基的含量[0084]HPMCAS中醚基的含量以如对于“羟丙甲纤维素”，《美国药典和国家处方集》，USP35,第3467页-第3469页所描述相同的方式测定。用乙酰基-CO-CH3取代的酯以及用丁二酰基-CO-CH2-CH2-COOh取代的酯根据“乙酸羟丙甲纤维素丁二酸酯，《美国药典和国家处方集》，NF29,第1548-1550页确定。将酯取代的报告值针对挥发物进行校正（如在上文HPMCAS专论中的章节“干燥失重”中所描述确定）。[0085]包含HPMCAS的水性组合物的随温度而变的表观粘度[0086]根据用具有CC-27杯式几何结构和4-叶片几何结构ST26-4V-20的安东帕AntonPaarMCR501流变仪进行的温度吹扫实验，在10°C到50°C温度范围内以0.5°Cmin的加热速率和40rpm的轮叶几何结构的恒定速度和0.25min的测量点持续时间，来依据温度测量包含HPMCAS的水性分散体的表观粘度。在这一温度吹扫测试之前在10°C下以250rpm高剪切）处理所述材料30分钟。20ml的样品体积用于这些测量。样品在粘度测量之前已经储存在室温下。[0087]取决于剪切速率测定水性组合物的粘度[0088]在稳定剪切流动曲线实验中在0.1-1OOOiT1范围内的稳定剪切速率内，在21°C下使用具有锥形和板几何结构C-601°的HaakeRS600流变仪来自卡尔斯鲁厄Karlsruhe的赛默飞世尔科技ThermoFischerScientific，来测量包含HPMCAS的水性HPMCAS分散体的粘度，其中每十进位有5个数据点。[0089]包含分散的HPMCAS颗粒a的分散体的特性[0090]在HPMCAS分散体中的HPMCAS粒度测量[0091]为了测量粒度，将I_2g已如下所描述生产的水性HPMCAS分散体在20ml纯化水中稀释。通过激光衍射粒度分析，使用可购自加利福尼亚州贝克曼库尔特的贝克曼库尔特LS13320激光衍射粒度分析器，来测量稀释分散体中的粒度。使用具有夫朗和斐Fraunhofer光学模型、偏振强度差分散射PIDS系统和超声处理控制单元的通用液体模块ULM。在超声处理控制单元中，HPMCAS分散体经受超声波处理，在HPMCAS添加约30秒和粒度测量约90秒期间持续至多120秒的时段。[0092]测定HPMCAS分散体中的固含量[0093]使用水分天平（梅特勒-托利多高级水分分析仪型号HB43-SMettlerToledoAdvancedMoistureAnalyzer，ModelHB43-S测定固含量。仪器设置如下：3g分散体使用快速干燥程序，其中温度设定点是120°C40%超调量持续第一个3分钟），关机标准5级在140秒内小于Img重量变化）。当干燥以去除水分时，称量残余固含量包括所有添加剂）。[0094]水溶性HPMCASb的特性[0095]测定MjPMn[0096]除非另外说明，否则MjPMn是根据《药物和生物医学分析杂志》，562011743测量。流动相是40体积份乙腈与60体积份含有50mMNaH2PO4和0.IMNaNO3的水性缓冲液的混合物。将流动相调节到pH8.0。经由0.45μπι孔径的针筒过滤器将纤维素醚酯溶液过滤到HPLC小瓶中。测量MjPMn的准确细节公开于国际专利申请第WO2014137777号标题uMwUPMja测定”下的“实例”部分中。[0097]水溶性HPMCASb的水溶性[0098]通过在剧烈搅拌下在0.5°C下混合2.OgHPMCAS以其干重计）与98.Og水16小时而制备2wt%的HPMCAS与水的混合物。然后将HPMCAS与水的混合物的温度升高至IJ2°C。通过目视确定酯化纤维素醚的水溶性。如下判定HPMCAS在2%下在2°C下是否是水溶性的。“2%下水溶性-是”意指根据上文程序获得不含沉降物的溶液。“2%下水溶性-否”意指当根据上文程序混合2.OgHPMCAS以其干重计与98.Og水时，至少大部分的HPMCAS保持未溶解并且形成沉降物。“2%下水溶性-部分”意指当根据上文程序混合2.OgHPMCAS以其干重计）与98.Og水时，仅小部分的HPMCAS保持未溶解并且形成沉降物。[0099]生产包含分散的HPMCAS颗粒a的分散体[0100]为生产水性HPMCAS分散体，使用HPMCAS，其具有23.0%甲氧基（DS甲糖=1.89、7.3%轻基丙氧基MS^_®=0.25、9.1%乙酰基DSzi堪=0.54、11.6%丁二酰基DSyrSB=0.29和2.9mPa·s的粘度，按HPMCAS于0.43重量％水性NaOH中的2.0重量％溶液形式测量。[0101]将HPMCAS和硬脂酸钠作为表面活性剂添加到通过DraisDCP-12Advantis介质研磨机（I.Omm陶瓷介质，0.5mm筛分尺寸）再循环的水中。首先将研磨机速度设定在1400-1500rpm下，然后视需要将其减小到约IlOO-HOOrpm以控制研磨机出口温度。[0102]以重量比预混合HPMCAS和硬脂酸钠以提供基于HPMCAS的4.8%硬脂酸钠的百分比。将HPMCAS与硬脂酸钠的预混合物分批装入通过研磨机循环的水中。继续添加，直到达到以组合物的总重量计约30%的总固体负载量。从所测量固含量和在HPMCAS与硬脂酸钠之间给定的重量比计算以组合物的总重量计的HPMCAS的百分比。在添加所有固体后，继续研磨约3小时，直到获得最终粒度。在研磨过程中，通过调节研磨机速度和用于为研磨机外壳，罐体和热交换器提供冷却的冷却器系统的设定值，进行温和热处理。研磨期间的最高温度是39-41°C。以HPMCAS分散体的总重量计，所生产的水性分散体具有28.5%的HPMCAS含量。[0103]通过如上文进一步所描述的激光衍射粒度分析来确定新制备的水性HPMCAS分散体的粒度分布。平均粒径是1.7μπι，中值粒度d50是1.2μπι，并且粒度d90是3.7μπι。中值粒度d50是在其下50体积％的颗粒具有较小等效直径并且50体积％具有较大等效直径的尺寸；d90是其中90体积％的颗粒具有较小等效直径并且其它10体积％具有较大等效直径的直径。[0104]生产水溶性HPMCASb[0105]水溶性HPMCAS聚合物如[0106]于2016年3月8日提交的共同未决的国际专利申请第PCTUS16021330号中所描述来生产，所述申请要求于2015年3月16日提交的美国临时申请第62133514的优先权。[0107]将丁二酸酐和乙酸酐在70°C下溶解于冰乙酸中。然后在搅拌下添加羟丙基甲基纤维素HPMC，无水）。量列于下下表1中。按干燥物质计算HPMC的量。不添加乙酸钠的量。[0108]HPMC具有如下表2中列出的甲氧基取代（DSm和羟基丙氧基取代（MShp以及3.OmPa.s的粘度，其根据ASTMD2363-792006年重新批准）在20°C下按2%水溶液形式测量。HPMC的重量平均分子量是约20,000道尔顿。HPMC可以MethocelE3LVPremium纤维素醚购自陶氏化学公司（TheDowChemicalCompany。然后将反应混合物加热到85-110°C，持续2小时。然后通过添加1-2L温度是21°C的水使粗产物沉淀。[0109]随后通过过滤将沉淀的产物从混合物中分离出来。将沉淀的反应物质分成两半。第一半用温度是95°C的水洗涤数次样品1。第二半用温度是21°C的水洗涤数次样品2。然后通过过滤分离产物并且在55°C下干燥过夜。[0110]下表2中列出了水溶性HPMCAS样品的特性。在表2中，缩写具有以下含义：[0111]DSm=DS甲氧基）：甲氧基取代度；[0112]MShp=MS轻基丙氧基）：羟基丙氧基的摩尔取代度；[0113]DSac:乙酰基的取代度；[0114]DSs:丁二酰基的取代度。[0115]表1[0116][0119]比较实例A[0120]包含分散的HPMCAS颗粒a的分散体，其已如上文进一步所描述生产，不与任何其它组分混合并且因而用于分析。各自以分散体的总重量计，分散体中的总固含量是29.9%;其HPMCAS含量是28.5%，并且硬脂酸钠含量是1.4%。[0121]实例1[0122]将10份水溶性HPMCAS的样品2溶于90份温度是4°C的水中，得到IOwt%的HPMCAS水溶液。或者，可以将10份水溶性HPMCAS的样品2溶于90份温度是2°C的水中。水溶性HPMCAS的样品2在2°C下在水中的溶解度是至少10重量％。[0123]在KTC的温度下，将IOOg的比较实例A的分散体与17g的HPMCAS的IOwt%水溶液混合，即，分散的HPMCAS颗粒a与水溶性HPMCASb之间的重量比是约17:1。[0124]如上文更详细地描述，用HaakeRS600流变仪测量在21°C下随剪切速率而变的比较实例A的分散体和实例1的水性组合物的粘度。结果显示于图1中。[0125]如上文进一步所描述，还测量随其温度而变的实例1的水性组合物和比较实例A的表观粘度。如上文进一步所描述，在这一温度吹扫测试之前，将材料在l〇°C下以250rpm处理30分钟。结果显示于图2中。[0126]实例2和3[0127]将10份水溶性HPMCAS的样品1溶于90份温度是4°C的水中，得到IOwt%的HPMCAS水溶液。或者，可以将10份水溶性HPMCAS的样品1溶于90份温度是2°C的水中。水溶性HPMCAS的样品1在2°C下在水中的溶解度是至少10重量％。[0128]在实例2中，在10°C的温度下将21.^的这种10的％冊1〇3水溶液与比较实例八的7〇g分散体混合。[0129]在实例3中，在10°C的温度下将31.5g的这种10wt%HPMCAS水溶液与比较实例A的7〇g分散体混合。[0130]如上文更详细地描述，用HaakeRS600流变仪在21°C下测量随剪切速率而变的比较实例A的分散体以及实例1和2的水性组合物的粘度。结果显示于图3中。[0131]如上文进一步所描述，还测量随其温度而变的实例2和3的水性组合物以及比较实例A的表观粘度。如上文进一步所描述，在这一温度吹扫测试之前，将材料在10°C下以250rpm处理30分钟。结果显示于图4中。[0132]图1和3说明实例1、2和3的水性组合物在21°C下在低剪切速率下的粘度远高于比较实例A的粘度。在水性分散体经历低剪切的一些情况下，例如当温和地搅拌水性分散体用于生产包衣或用于在浸渍钉上形成胶囊壳时，在低剪切速率下实例1、2和3的水性组合物的意外较高的粘度是所期望的。在恒定温度下例如在21°C下的粘度增加具有较大优势，因为其增加组合物对待涂布衬底如片剂的表面的粘着性，或在胶囊生产的情况下对浸渍钉的粘着性。[0133]另一方面，如果针对其它最终用途如喷涂，期望在21°C下的水性组合物的低黏度和良好可加工性，那么这可以通过高剪切实现。在增加的剪切下，例如在200%^或更大下或甚至在l〇〇〇sec_1或更大下，实例1、2和3的水性组合物的粘度相当地低并且与比较实例A的水性组合物的粘度极其类似或甚至基本上与其一致。[0134]图2和图4说明，由于添加了水溶性HPMCAS，因此水性组合物的相转变温度和粘度可以根据特定最终用途的需要进行调节。当在相转变温度以上加热实例1、2和3的水性组合物时，实现比比较实例A高得多的粘度。而且，由于添加了水溶性HPMCAS，因此可以在很大程度上调节和控制相转变温度。另一方面，在室温下实例1、2和3的水性组合物的粘度不比比较实例A的粘度高得多。这有助于在室温下处理组合物。[0135]比较实例B[0136]为了测试本发明的水性组合物的组成用于形成胶囊的有用性，评估添加柠檬酸三乙酯TEC时组合物的粘度。TEC是用于胶囊生产的众所周知的成膜助剂。[0137]在比较实例B中，将柠檬酸三乙酯（TEC逐滴添加到比较实例A的分散体中。以HPMCAS的重量计，TEC的量是20%。[0138]实例4和5[0139]将10份水溶性HPMCAS的样品2溶于90份温度是4°C的水中，得到IOwt%的HPMCAS水溶液。[0140]在实例4中，在10°C的温度下将19.95g的10wt%HPMCAS水溶液与比较实例A的70g分散体混合。将TEC逐滴添加到所得水性组合物中。以水性组合物中HPMCAS的总重量计，TEC含量是20%。另外添加18.9克蒸馏水。[0141]在实例5中，在10°C的温度下将39.9g的10wt%HPMCAS水溶液与比较实例A的70g分散体混合。将TEC逐滴添加到所得水性组合物中。以水性组合物中HPMCAS的总重量计，TEC含量是20%。另外添加9.45g蒸馏水。[0142]如上文进一步所描述，测量随其温度而变的比较实例B的水性组合物以及实例4和5的表观黏度。结果显不于图5中。[0143]图5说明，实例4和5的水性组合物的粘度分别在约23°C或21°C的温度下开始显著增加，被称为“相转变温度”。这种粘度增加是重要的，因为其改善了水性组合物对浸渍钉的粘着性。[0144]制备胶囊体[0145]将模制钉预加热到70°C的温度，并且然后浸渍于温度是10°C的实例5的HPMCAS组合物中。然后将所述钉从HPMCAS分散体中取出，并在模塑钉上形成膜。在温度是80°C的干燥室中干燥模制钉上的膜120分钟。干燥后得到胶囊体。

权利要求：1.一种水性组合物，包含a酯化纤维素醚的分散颗粒，所述酯化纤维素醚包含（i式-CO-R-COOA的基团或ii脂肪族单价酰基与式-C0-R-COOA的基团的组合，其中R是二价烃基并且A是氢或阳离子，并且总酯取代度大于0.70，和b包含脂肪族单价酰基和式-C0-R-COOH的基团的酯化纤维素醚，R是二价烃基，其中I所述基团-C⑼-R-⑶OH的中和度不大于0.4，II总酯取代度是0.03到0.70，和III所述酯化纤维素醚b在2°C下在水中的溶解度是至少2.0重量％。2.根据权利要求1所述的水性组合物，以所述水性组合物的总重量计，包含至少15%的所述分散颗粒a。3.根据权利要求1或权利要求2所述的水性组合物，以所述水性组合物的总重量计，包含至少2%的所述酯化纤维素醚b。4.根据权利要求1到3中任一项所述的水性组合物，其中所述分散的酯化纤维素醚颗粒a的中值粒度d50是至多7微米，这类中值粒度d50是在其下50体积％的所述颗粒具有较小等效直径并且50体积％具有较大等效直径的尺寸。5.根据权利要求1到4中任一项所述的水性组合物，其中所述分散的酯化纤维素醚颗粒a的总酯取代度是0.75到1.10。6.根据权利要求1到5中任一项所述的水性组合物，其中所述酯化纤维素醚b的总酯取代度是0.20到0.60。7.根据权利要求1到6中任一项所述的水性组合物，其中以所述酯化纤维素醚a和b的总重量计，所述水性组合物另外包含c0.05到20%的脂肪酸盐。8.根据权利要求1到7中任一项所述的水性组合物，其中所述酯化纤维素醚a和b中的所述脂肪族单价酰基是乙酰基、丙酰基或丁酰基，并且式-C0-R-⑶OA和-C0-R-COOH的所述基团中的-R-是-CH2-CH2-。9.根据权利要求1到8中任一项所述的水性组合物，其中所述酯化纤维素醚a和b是乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯。10.根据权利要求1到9中任一项所述的水性组合物，其中所述酯化纤维素醚a和b相当于所述水性组合物中总聚合物重量的至少50%。11.根据权利要求1到10中任一项所述的水性组合物，其中所述酯化纤维素醚a和b相当于所述水性组合物中总聚合物重量的至少80%。12.—种剂型，包覆有由根据权利要求1到11中任一项所述的水性组合物制备的包衣。13.—种胶囊壳，由根据权利要求1到11中任一项所述的水性组合物制得。14.一种胶囊，包含根据权利要求13所述的胶囊壳，并且进一步包含药物或营养或食品补充剂或其组合。15.—种用于生产胶囊壳的方法，包含以下步骤：提供根据权利要求1到11中任一项所述的水性组合物，将模塑钉预加热到比所述水性组合物更高的温度，将所述预加热模塑钉浸渍到所述水性组合物中，通过从所述水性组合物取出所述钉在所述模塑钉上形成膜，和干燥在所述模塑钉上的所述膜。

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