申请/专利权人：埃维克辛公司

申请日：2016-01-25

公开（公告）日：2020-09-15

公开（公告）号：CN107406375B

主分类号：C07C303/28(20060101)

分类号：C07C303/28(20060101);C07C309/66(20060101);C07C319/02(20060101);C07C323/14(20060101);C07C319/14(20060101);C07C321/08(20060101)

优先权：["20150123 GB 1501144.8"]

专利状态码：失效-未缴年费专利权终止

法律状态：2023.01.03#未缴年费专利权终止;2017.12.22#实质审查的生效;2017.11.28#公开

摘要：一种制备多不饱和硫醇的方法，包括：1在式R2‑SO2Hal化合物存在下使多不饱和醇反应，以形成多不饱和磺酰酯，其中R2为C1‑20烃基基团，如C1‑10烷基基团；2通过将该多不饱和磺酰酯与式‑SC＝OR4的阴离子反应，将该多不饱和磺酰酯转化成多不饱和硫代酸酯，其中R4是C1‑20烃基基团；3任选地在抗氧化剂存在下，如采用金属碳酸盐，将该多不饱和硫代酸酯转化为多不饱和硫醇；4任选地在抗氧化剂的存在下，使所述多不饱和硫醇与化合物LGR3COX反应，形成多不饱和酮化合物，LGR3COX中X是吸电子基团，R3是携带离去基团LG的亚烷基基团，如LG‑CH2‑，形成了I，在I中X是吸电子基团，LG是离去基团。

主权项：1.一种用于制备多不饱和酮的方法，包括：1在式R2-SO2Hal的化合物的存在下使多不饱和醇反应，以形成多不饱和磺酰酯，其中R2为C1-20烃基基团；2通过将所述多不饱和磺酰酯与式-SC＝OR4的阴离子反应，将所述多不饱和磺酰酯转化成多不饱和硫代酸酯，其中R4是C1-20烃基基团；3在抗氧化剂存在下，将所述多不饱和硫代酸酯转化为多不饱和硫醇；4任选地在抗氧化剂的存在下，使所述多不饱和硫醇与化合物LGR3COX反应，形成多不饱和酮化合物，其中X是吸电子基团，R3是亚烷基基团，和LG是离去基团。

全文数据：制备不饱和酮化合物的方法技术领域[0001]本发明涉及制备多不饱和硫醇化合物并随后将该硫醇化合物转化为多不饱和酮的方法。特别地，本发明涉及将多不饱和醇转化为多不饱和硫醇化合物，使得将该多不饱和硫醇转化为多不饱和酮。本发明避免了不希望的氧化反应，并且在合成过程中显著降低或消除了顺反异构化反应。我们还实现了非常高的整体产率。背景技术[0002]许多生物活性多不饱和脂肪酸在其顺式构型中具有一个以上碳-碳双键。据报道，自由基促进了这些键异构化为不期望的反式构型。顺反异构化例如通过降低生物活性和或使合成复杂化，会不利地影响药用多不饱和化合物。参见，例如，C.Ferreri等人2007Mol.Biotech.37:19;Chatgilialoglu.C等人（2002FreeRrad.BiologyMedicine，33:1681;和WO2002100991。[0003]据报道，一些但不是全部的自由基有利于特定多不饱和化合物的顺反异构化。自由基介导的氧化动力学被认为取决于几个参数，包括待制备的不饱和化合物的化学性质、温度、PH、存在或不存在光、氧等。据报道，自由基是在环境中自然产生的或是由某些化学反应产生的不期望的副产物。参见例如MengeIe，E.A等人（2010Mos·Univ·ChemistryBull65:210〇[0004]对于减少碳-碳双键的氧化和顺反异构化已有一些尝试。在一种方法中，加入例如没食子酸辛酯、抗坏血酸、多酚、巯基乙醇、胡萝卜素或2,6_二叔丁基-4-甲基苯酚BHT的抗氧化剂以减少不期望的氧化反应。参见Mengele，Ε.Α，同上;Klein,E和Ν.Weber2001J.Agric.FoodChem·49:1224;和Hung,W-L等人（2011J.Agric.FoodChem·1968。[0005]有报道称，某些多不饱和三氟甲基酮化合物具有有用的生物活性。参见例如美国专利No·7，687，543;HuwiIer，A等人（2012Br·J·Pharm·167:1691〇[0006]制备特定多不饱和酮类的方法已被公开。在一种公开了特定多不饱和三氟甲基酮的合成的方法中，采用Mitsunobu型反应将醇转化成相应的硫代酸酯。据称，进一步的化学反应产生了71%产率的多不饱和三氟甲基酮（文中的化合物18。参见Holmeide，A和L.SSkattebol2000J.Chem.Soc.PerkinTrans.1:2271。然而，该方法可能会导致双键外消旋化和发生不期望的氧化反应。[0007]普遍认为，应该以高产率制备药用的化合物，例如70%以上。低于理想的产率可能与不期望的副产物相关。从主产物API中移除副产物会是费钱或困难的，从而使得进一步的药物开发变得困难。此外，监管机构通常要求对拟药用的化合物中的副产物进行详细分析。这个要求可以会使成本过高。[0008]本发明人寻求制备多不饱和硫醇和最终相应的多不饱和酮的方法，其在合适的纯化后产生了具有最低的氧化和顺反异构化副产物的药用级化合物。在大量合成研究之后，本发明人确定，由于该方法以最低的氧化和顺反异构化副产物进行，本文所要求的特定方法提供了本发明化合物的理想途径。本文所述的方法不仅实现了非常高的纯度，且获得非常高的产率。其也可以很容易地扩大到工业操作中。发明内容[0009]本发明人发现双键的氧化或外消旋是本文所述的对于分子的严重问题。本文所述的化学品避免或至少减少了外消旋产物的形成，并且能够形成多不饱和硫醇，其可以用于进一步（已知）的合成步骤以形成所需的目标分子。更具体地，我们发现了制备多不饱和硫醇化合物的方法，其最终可以转化为本文讨论的有利的酮化合物，其中明显地降低或消除了不期望的氧化和顺反异构化反应。本发明方法的实践可用于制备适于药用的包括本文所述的那些多不饱和酮化合物的多种多不饱和酮化合物。[0010]因此，本发明的目的是制备药学上可接受的多不饱和硫醇化合物，其最终可以转化为本文所讨论的有利的酮化合物，其中明显地降低或消除了不期望的氧化和顺反异构化反应。本发明的方法包括将多不饱和醇转化为磺酰酯（即包括-OSO2-Rx基团的化合物，其中1^是^2烃基基团），将该磺酰酯转化为硫代酸酯式-SCORy，其中1^是^2烃基基团），然后在抗氧化剂存在下将该硫代酸酯还原为硫醇-SH。[0011]本发明的另一个目的是提供高纯度的目标化合物，以满足监管机构的通常要求。[0012]优选地，形成多不饱和酮的后续步骤也可在药学上可接受的抗氧化剂的存在下进行，以使后续反应中的氧化或顺反异构化的可能最小化。[0013]在足以制备多不饱和醇的条件下，通过将多不饱和醛与合适的亲电还原剂接触来制备所使用的多不饱和醇也在本发明的范围内。使用温和的亲电还原剂也被认为降低了不期望的双键还原，从而有助于整个合成得到更高的纯度。[0014]因此，一方面，本发明提供了一种用于制备多不饱和硫醇的方法，其包括：[0015]1在式R2-SO2Hal化合物存在下使多不饱和醇反应，以形成多不饱和磺酰酯，其中尺2为—20烃基基团，如C1-K烷基基团；[0016]2通过多不饱和磺酰酯与式^SC=0R4的阴离子反应，将多不饱和磺酰酯转化成多不饱和硫代酸酯，其中1?4是-2烃基基团；[0017]3任选地在抗氧化剂存在下将多不饱和硫代酸酯转化为多不饱和硫醇。[0018]另一方面，本发明提供了一种用于制备多不饱和酮化合物的方法，包括：[0019]上述步骤⑴至⑶和之后，[0020]4任选地，在抗氧化剂的存在下，使所述多不饱和硫醇与化合物LGR3COX反应，形成多不饱和酮化合物，理想地是如本文所限定的式VIII的多不饱和酮化合物，其中X是吸电子基团，R3是携带离去基团LG的亚烷基基团，例如LG-CH2-,形成了[0021].S卩，其中R3是-CH2-，[0022]其中X是吸电子基团，LG是离去基团。[0023]另一方面，本发明提供了上文所定义的方法得到的产物。[0024]另一方面，本发明提供了一种用于制备式VII或VII’）的多不饱和硫醇的方法，[0025]R-SH或R’-SHVII或（VII’）[0026]其包括：[0027]1在式R2-SO2Hal的化合物的存在下，使下式⑴或（I’）的多不饱和醇进行反应，以形成式V或V’）的多不饱和磺酰酯，在式R2-SO2Ha中，1?2为-2烃基基团，如C1-K烷基基团，[0028]R-OH或R’-OHI或（Γ[0029]R-OSO2R2或R’OSO2R2V或（V’）[0030]其中R是任选地被一个以上选自3、0、130、302的杂原子或杂原子基团中断的任选取代的C9-23不饱和烃基基团，所述烃基基团包括至少2个、优选至少4个双键;和[0031]其中R’为直链的、未取代的C9-23不饱和烃基基团，所述烃基基团包括至少2个、优选至少4个双键；[0032]2通过将多不饱和磺酰酯V或V’）与式^SC=0R4的阴离子反应，将多不饱和磺酰酯V或V’）转化为多不饱和硫代酸酯，以形成式VI或VI’）的多不饱和硫代酸酯化合物，其中1?4是^2烃基基团：[0033]R-SC0R4或R’-SC0R4VI或（VI’）[0034]其中R和R’如上文所定义；[0035]3任选地在抗氧化剂的存在下和任选地在金属碳酸盐的存在下，将多不饱和硫代酸酯转化以形成式VII或VII’）的多不饱和硫醇化合物，[0036]R-SH或R’-SHVII或（VII’）[0037]其中，R和R’如上文所定义。[0038]另一方面，本发明提供一种方法，该方法至少包括以下步骤：[0039]1在碱的存在下将3Ζ，6Ζ，9Ζ，12Ζ，15Ζ-十八碳-3，6，9，12，15-五烯-1-醇[0040][0041]或（2Ε，6Ζ，9Ζ，12Ζ，15Ζ，）-十八碳-2，6，9，12，15-五烯-1-醇[0042][0043]与甲磺酰氯反应，以形成[0047]2将步骤⑴的反应产物与硫代乙酸根离子反应，形成下式的硫代酸酯[0051]3在抗氧化剂存在下使步骤⑵的产物与碳酸钾反应，形成下式的硫醇：[0055]⑷在制备下式化合物的条件下，任选地使步骤⑶中制备的硫醇与3-溴-1，1，1-三氟丙酮接触[0056][0057]其中X是CF3。[0058]在本发明的任何方法中，进一步优选的是，通过在亲电还原剂如DIBAH氢化二异丁基铝）的存在下，还原相应的醛来得到多不饱和醇。[0059]另一方面，本发明提供了包括上述定义的方法的产物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。[0060]定义[0061]多不饱和硫醇或多不饱和硫代酸酯等术语中的术语多不饱和是指含有多个双键即2个以上的烃链的化合物。该链优选不含任何环。优选的是双键是非共辄的。[0062]术语Ha1表示卤化物，S卩F、CI、Br或I，优选C1或Br。[0063]术语Cno烃基基团是指仅含有1至20个碳原子和H原子的基团。该基团可以是C1-K烃基基团，如C1-K烷基基团、C2-1Q烯基、C6-1Q芳基基团、C7-1Q烷芳基、C7-1Q芳烷基基团、C3-1Q-环烷基、C4-1Q烷基环烷基或C4-1Q环烷基烷基基团等。只要仅存在C和H原子并且存在最多20个碳原子，这些原子的任何排列都是可能的。任何烃基基团优选地为Cho烷基基团。任何烃基基团优选地为直链Cho烷基基团。[0064]通常，本发明的任何多不饱和化合物的Mw都低于500gmol，优选地为450gmol以下，更优选地为400gmol以下。[0065]术语“药学上可接受的”是指可用于制备通常无毒且不是生物学上不期望的药物，其包括兽医用途和或人类药物用途中可接受的药物。具体实施方式[0066]本发明涉及一种用于制备多不饱和硫醇和最后的多不饱和酮的方法。该方法提供了高产率和高纯度。特别地，设想在合适的纯化后，本发明的方法步骤提供了药物级别的目标化合物。该方法也可以容易地被扩大以用于工业操作。[0067]本发明提供了在以监管当局通常要求的产率和纯度提供化合物的条件下制备多不饱和硫醇，并随后将该硫醇转化为酮的方法。例如并且不希望受理论束缚，相信可以按照本文所述的技术降低或甚至消除不期望的氧化产物的制备和不期望的双键外消旋化。[0068]本发明方法中的原料是多不饱和醇。优选地，是具有式⑴的多不饱和醇，[0069]R-OHI[0070]其中R是任选地被一个以上选自3、0、150、502的杂原子或杂原子基团中断的任选取代的C9-23不饱和烃基基团，所述烃基基团包括至少2个、优选至少4个双键。[0071]优选的是，在任何基团R中，双键不是共辄的。基团R优选包括5至9个双键，优选5或8个双键，例如5至7个双键，如5或6个双键。[0072]还优选的是，双键不与羟基基团共辄。[0073]基团R中的双键可以为顺式构型或反式构型，但是优选的是，存在的大部分双键即至少50%为顺式构型。在进一步有利的实施方案中，基团R中的所有双键均为顺式构型，或者除了与OH基团最近的双键可以为反式构型外，所有双键均为顺式构型。[0074]基团R可以具有9至23个碳原子，优选11至19个碳原子，尤其是16至18个碳原子。优选地，碳原子在R基团中是直链的。[0075]虽然R基团可被至少一个杂原子或杂原子基团中断，但这不是优选的，R基团骨架优选仅含有碳原子。[0076]R基团可以被任意地取代，例如携带至多三个例如选自卤素、-6烷基例如甲基）、烷氧基的取代基。如果存在，取代基优选是非极性且小的基团（例如甲基基团）。然而，优选的是，R基团是未取代的。[0077]R基团优选是直链的，即在R链中没有支链。优选地，R基团来自天然来源，例如长链脂肪酸或酯。特别地，R基团可衍生自花生四烯酸、二十二碳六烯酸或二十碳五烯酸。[0078]因此优选的是，多不饱和醇是式（Γ的化合物，[0079]R，-OHI[0080]其中R’是直链、未取代的CV23不饱和烃基基团，所述烃基基团包括至少2个、优选至少4个双键。理想地，R’是具有9-23个碳原子和至少2个、例如至少4个双键的亚烯基基团。R的优选方案也适于R’的定义。[0081]本发明中使用的多不饱和醇可以衍生自相应的脂肪酸或醛。我们进一步发现，当多不饱和醇衍生自相应的醛时，该多不饱和醇优选地在包括在足以制备多不饱和醇的条件下使多不饱和醛与合适的亲电还原剂接触的反应中获得。不希望受任何理论束缚，相信温和的亲电还原剂的使用降低了不希望的双键的还原，从而有助于整个合成得到更好的产率和纯度。因此，多不饱和醛优选地为式R-CHO或R’CHO的醛，其中R和R’如上文所定义。[0082]在这方面，特别优选使用氢化二异丁基铝DIBAH。本发明人惊奇地发现，一些其它众所周知的还原剂，如硼氢化钠，却不能被成功地用于该还原，这是由于其增加了形成的杂质的数量。令人惊讶的是，DIBAH的使用似乎降低了异构化现象，从而使杂质的形成最小化。[0083]因此，本发明还包括采用DIBAH将下式（II或（ΙΓ的化合物转化为R-OH或R’-0H，[0084]R1CHO或Ri’CHOII或（II’）[0085]其中R和R’如上文所定义，RjPRr等同于末端-CH2-链被除去的R和R’。应当理解的是，RjPRr的定义取决于R和R’的定义。在醛的还原过程中，产生-CH2-基团，-CH2-基团形成R或R’定义的部分，因此Ri和Rr链比R或R’链少一个碳。或者，反应包括以下还原：[0086]R1CHO或Ri’CHOII或（IΓ4R1CH2-OH或形成Ri’CH2-OHIII或（III’）[0087]其中，R1是任选地被一个以上选自S、0、N、SO、SO2的杂原子或杂原子基团中断的任选取代的C8-22不饱和烃基基团，所述烃基基团包括至少2个、优选至少4个双键;并且其中W是直链的、未被取代的：8-22不饱和烃基基团，所述烃基基团包括至少2个、优选至少4个双键。R的优选选项也适用于RdPR1，的定义从任意碳范围中减去一个碳原子）。[0088]可以通过任何合适的技术制备醛，例如JChemSocPerkinTrans1,2000,2271-6中所述的。或者，可以遵循Molecules201419,3804-3811中概述的方案。合适的方法是：[0089][0090]另一个实施方案中，如JChemSocPerkinTrans1,2000,2271-6中所解释的，可以通过还原脂肪酸酯、转化为环氧化物、和还原成醛、任选的异构化和进一步的还原来制备醇。下面的方案总结了AVXO01的反应：[0091][0092]用于制备AVX002的醇可以直接通过醛的还原来制备而不会产生异构化。[0093]优选的是，采用正相柱色谱法或优选反相柱色谱法对本发明方法中使用的醇原料进行纯化。[0094]因此，在一个实施方案中，用于本发明方法的醇原料通过以下反应获得：[0095][0096]多不饱和醇与磺酰卤（即下式的化合物反应：[0097]R2SO2HalIV[0098]其中办是心^烃基基团，优选C1-H烃基基团，特别是心^烷基基团，如Ch烷基基团，特别是甲基。R2优选为直链Chq烃基基团，例如直链C1-Kj烷基基团。[0099]卤化物hal可以是F、Cl、Br或I，特别是Br或C1，最特别是C1。[0100]多不饱和醇与磺酰卤的反应优选在碱的存在下进行，理想地以中和在反应期间形成的任何卤酸例如HC1。碱自身不会与多不饱和化合物反应。合适的碱是本领域熟知的，如三烷基胺、特别是三乙胺。因此，众所周知的非亲核的碱都是合适的。[0101]因此，该反应优选地形成了式V或V’）的化合物：[0102]R-OSO2R2或R’OSO2R2V或（V’）[0103]其中R、R’和R2如上文所定义。[0104]为了避免不清楚，R-OSO2R2具有以下结构：[0105][0106]本发明方法的步骤⑵需要将磺酰酯VV’）转化成硫代酸酯。因此将-OSO2R2基团转化为-sc=0R4基团。[0107]这可以通过使用包括具有_SWR4离子的盐的化合物的反应来实现，其中!^是心^经基基团。反离子可以是金属，如碱金属，例如Li、Na或Kc3R4优选为Ci-IQ经基基团，特别是C1-Kj烷基基团，如C1^6烷基基团，尤其是-4烷基基团，如甲基。优选地任何R4基团是直链的。因此优选使用硫代乙酸根离子。[0108]该反应形成了化合物VI或VI’）[0109]R-SCOR4或R’-SCOR4VI或VI’）[0110]其中，R、R’和R4如上文所定义。[0111]在该方法的步骤⑶中，然后将该硫代酸酯转化为硫醇。虽然理论上可以使用任何常规方法，例如，使用氢化二异丁基铝，为了避免副反应、杂质的形成和存在的双键的顺反异构化，本发明人提出该反应在抗氧化剂的存在下进行。[0112]抗氧化剂优选为分子量为500gmo1以下、例如250gmo1以下的小分子。抗氧化剂应理想地被FDA批准使用。[0113]所使用的抗氧化剂优选为丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、生育酚、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、硫代甘油、巯基乙酸、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸四钠或^TA。[0114]特别优选地是使用生育酚，特别是+_-α-生育酚。[0115]加入存在的抗氧化剂的量可以相对于存在的多不饱和硫代酸酯的量（以摩尔计）为0.01至1摩尔％，优选为0.1至0.5摩尔％的量级。[0116]另外，通过在包括在足以形成多不饱和硫醇的条件下将多不饱和硫代酸酯与合适的温和亲电还原剂接触的反应中制备多不饱和硫醇而进一步提高上述有益效果。不希望受任何理论束缚，如下文所述，相信温和的亲电还原剂的使用降低了不希望的双键的还原，从而有助于整个合成得到更好的产率和纯度。[0117]合适的还原剂理想地是金属碳酸盐，如碱金属碳酸盐，特别是碳酸钾。溶剂（如甲醇）的使用是合适的。因此，金属碳酸盐与抗氧化剂一起使用是特别优选的。[0118]形成的优选的硫醇简单地为式VII或VIΓ的硫醇[0119]R-SH或R’-SHVII或（VII’）[0120]其中，R、R’如上文所定义。[0121]理想地，这时硫醇应该具有通过HPLC%面积测定的至少90%的纯度。更优选地，纯度为91%以上、如92%以上，理想地为93%以上、特别地为94%以上、甚至95%以上。[0122]已经发现，本发明的方法以高产率例如70%以上、例如75%以上，甚至80%以上从步骤⑴制备硫醇。此外，我们可以消除HPLC可检测的杂质的存在。[0123]理想地，当然，本发明的方法的目标是适于药用的多种药学上可接受的多不饱和酮。优选的化合物包括在酮基基团的α、β、γ或δ位上具有吸电子基团和硫原子的酮基基团。吸电子基团或EWG从反应中心吸引电子。[0124]因此，本发明优选的多不饱和酮目标是式VIII的酮[0125]R5-CO-XVIII[0126]其中R5是在酮基基团的α，β，γ或δ位被S原子中断的C1Q-24多不饱和烃基基团；和[0127]X是吸电子基团（electronwithdrawinggroup，EWG。[0128]本发明的任何化合物的合适的吸电子基团X是CN、苯基、CHal3、CHal2H、CHalH2j中Ha1代表卤素，特别是F。特别地，EWG是CHa13，例如CF3。[0129]最优选的是，S原子在相对于羰基的β位（因此形成了R-S-CH2COCF3基团，其中R如上所定义）。[0130]优选的是，在任何R5基团中，双键是不共辄的。R5基团优选地包括5至9个双键，优选5或8个双键，例如5至7个双键，如5或6个双键。[0131]还优选的是，双键与羧基基团不是共辄的。[0132]R5基团中的双键可以是顺式或反式构型，但是优选存在的大部分双键（即至少50%都是顺式构型。在另外有利的实施方案中，R5基团中的所有双键均为顺式构型，或者除了最接近S基团的双键可为反式构型外，所有双键均为顺式构型。[0133]R5基团可以具有10至24个碳原子，优选12至20个碳原子，特别是17至19个碳原子。因此，基团R5优选为具有10至24个碳原子，优选12至20个碳原子，特别是17至19个碳原子和至少两个双键的亚烯基。R5基团优选是直链的。[0134]因此，理想的是本发明的目标化合物是具有式R-SCH2⑶CF3或R’SCH2COCF3的化合物，其中R和R’如上所定义。[0135]在优选的实施方案中，本发明提供了制备药学上可接受的1，1，1-三氟-3-2E，6Z，9Z，12Z，15Z，）-十八碳-2，6，9，12，15-五烯-1-基硫基丙-2-酮：[0136][0137]其中X是CF3;或相关的化合物[0138][0139]其中X是CF3。[0140]因此，本发明方法的最后一步涉及硫醇与合适的酮的反应以形成所需的式VIII的化合物。该反应优选地包含式LGR3CO-X的化合物，其中R3表示完成R5基团所必需的原子，其中R5=R-S-R3-;即[0141][0142]R3优选为-3亚烷基，例如亚甲基。LG代表被硫醇基团亲核取代的离去基团。离去基团是分子片段，其在杂原子键裂解中携带一对电子离开。当然，优选地，（LGR3-COX代表化合物LG-CH2-COX，其中LG是离去基团，如卤化物、甲苯磺酰基、甲磺酰基等。理想地，LG是卤素，如Br。X是如上述式中所定义的吸电子基团，优选地是CF3。最优选LGR3-COX是BrCH2-COCF3o[0143]该最终反应步骤可以在如上所述的抗氧化剂存在下进行。抗氧化剂可固有地在硫代酸酯转化步骤之后继续存在，在这种情况下，不需要添加更多的抗氧化剂。然而，添加更多的抗氧化剂在本发明的范围内，例如，当形成的硫醇被纯化，因此抗氧化剂被去除时。[0144]优选的是，抗氧化剂为分子量是500gmol以下，如250gmol以下的小分子。抗氧化剂应理想地被FDA批准使用。[0145]所使用的抗氧化剂优选为丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、生育酚、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、硫代甘油、巯基乙酸、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸四钠或^TA。[0146]特别优选地，使用生育酚，特别是+--α-生育酚。[0147]还可以通过使用温和的碱，如碳酸氢盐，来促进从硫醇到酮的反应，以促进硫醇对酮反应物的离去基团的亲核攻击。[0148]应当理解的是，本发明方法的每个步骤的反应产物可以使用公知的方法进行纯化。[0149]应当理解的是，本发明的化合物主要用于药用，因此所用的任何抗氧化剂优选地是药学上可接受的。[0150]添加到多不饱和硫醇中的抗氧化剂的量可以为多不饱和硫醇的0.01至1摩尔％、0.1至0.5摩尔％。[0151]还需要了解的是，本发明的方法中可采用药学上可接受的抗氧化剂，以帮助减少不期望的顺反异构化而不会破坏该方法或中断该方法。[0152]应当理解的是，本文所述的任何反应可能需要在不存在氧的情况下，例如在Ar气氛下进行。[0153]理想地，通过本发明的方法形成的酮这时应该具有通过HPLC%面积测定的至少90%的纯度。纯度更优选地为91%以上、例如为92%以上、理想地为93%以上、特别地为94%以甚至95%以上。[0154]已经发现本方法以高产率由步骤（1制备酮，例如70%以上。此外，我们可以消除HPLC可检测到的杂质的存在。[0155]在最优选的实施方案中，本发明的方法至少包括以下步骤：[0156]1在碱的存在下，使3Z，6Z，9Z，12Z，15Z-十八碳-3，6，9，12，15-五烯-1-醇[0157][0158]或（2E，6Z，9Z，12Z，15Z，）-十八碳-2，6，9，12，15-五烯-1-醇[0159][0160]与甲磺酰氯反应，以形成：[0164]2使步骤⑴的反应产物与硫代乙酸根离子反应以形成下式的硫代酸酯：[0165][0166]或[0167][0168]3在抗氧化剂存在下，使步骤⑵的产物与碳酸钾反应以形成下式的硫醇：[0172]4任选地，在制备以下化合物的条件下，使步骤⑶中制备的硫醇与3-溴-1，1，1-三氟丙酮接触[0173][0174]其中，X是CF3。[0175]特别地，本发明涉及方案1中总结的方法：[0176][0177]方案1[0178]该化合物可以通过干柱真空色谱法Synthesis，2001;16:2431-2434纯化至通过HPLC%面积测定的至少90%的纯度，以制备药学上可接受的化合物。[0179]本发明也特别涉及方法1中总结的方法：[0180]方法1[0181][0182]本发明的化合物也可以被例如通过正相或反相柱色谱法纯化，以制备药学上可接受的化合物。[0183]应当理解的是，在本发明方法中制备的化合物具有多种应用，例如，治疗慢性炎症性疾病。化合物可以使用公知的技术配制成药物组合物。其可以在适当的情况下转化成盐。本文中不再进一步讨论这些技术。[0184]现在将参照以下非限制性示例描述本发明。[0185]示例1[0186]AVX002的制备[0187][0188]在0°C下，在搅拌下向I5.12g，19.7mmol的无水四氢咲喃50mL溶液中加入甲磺酰氯（I.7mL，22.0mmol，然后加入三乙胺（5.5mL，39.4mmol。沉淀立即形成，得到了衆料。除去冷却浴，将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物倒入水200mL中，加入40mLIMHCl，用乙醚（3X50mL对水相进行萃取。将合并的有机相用5%NaH⑶3水溶液，50mL和盐水50mL洗涤，随后用Na2SO4干燥。过滤并减压蒸发溶剂，得到6.40g作为橙黄色油状物的295.9%产率），在不经纯化下将其用于下一步骤。1HNMRCDCl3,300MHz:d0.973H，t,J=7.5Hz,2.072H,dq,Ji=J2=7.3Hz,2.542H,dt,Ji=J2=6.9Hz,2.78-2.888H,m,3.003H,s,4.222H,t,J=6.9Hz,5.25-5.469H,m,5.51-5.62lH,m〇MSES：mz361M+Na'[0189][0190]向26.40g，18.9mmol的无水DMF65mL溶液中一次加入硫代乙酸钾（8.48g，74.2mmol，该过程中伴随着轻微变色至棕色和粘度的增加。将反应混合物在惰性气氛下在室温下搅拌1.5小时，并倒入水500mL中。用乙醚3XIOOmL萃取产物，并将合并的有机相用盐水2XIOOmL洗涤并用Na2SO4干燥。过滤后，减压除去溶剂，得到5.76g粗产物。随后使用干柱真空色谱DCVC，梯度洗脱，正庚烷-100:1正庚烷：乙酸乙酯纯化，得到5.60g作为浅黄色油状物的3产率93.0%JhCDCl3,400MHz:d0.973H，t，J=7.5Hz，2·082Η,dq,Ji=J2=7.1Hz,2.323H,s,2.352H,dtJi=J2=7.0Hz,2.79-2.878H,m,2.902H,t,J=7.3Hz,5.27-5.4910H,m〇MSES:mz341M+Na+〇[0191][0192]将化合物35.6^，17.6111111〇1溶解于含有1〇11^€[-生育酚的甲醇（501^中。在室温下，一次性加入碳酸钾2.68g，19.4mmol，在惰性气氛下将混合物搅拌45分钟。通过逐滴加入50mLIMHCl淬灭反应混合物，同时将混合物在冰浴上冷却。随后用庚烷3X50mL萃取混合物，用盐水（50mL洗涤并用Na2S04干燥合并的有机相。过滤并减压除去溶剂后，得到4.77g作为淡黄色油状物的4产率98.0%。[0193]光谱数据，化合物4[0194]1HNMRCDCl3,400MHz:0.983H，t，J=7·5Ηζ，1.43lH，t，J=7·7Ηζ，2.082H，dq,Ji=J2=7.5Hz,2.402H,dt,Ji=J2=7.0Hz,2.572H,dt,Ji=J2=7.3Hz,2.79-2.898H，m,5.29-5.439H，m,5.46-5.53lH，m。[0195]在没有对粗产物进行进一步纯化的条件下，将粗产物用于下一步骤。[0196][0197]将碳酸氢钠（I.97g，23.4mmol加入到硫醇43.07g，11.lmmol中，然后加入水40mL和乙醇60mL。将所得的不均匀混合物在惰性气氛下在室温下剧烈搅拌20分钟。一次性加入3-溴-1，1，1-三氟丙酮（I.40ml，13.3mmol，继续搅拌45分钟。用正庚烷2X50ml萃取反应混合物。用盐水50mL洗涤并用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩合并的有机相。使用干柱真空色谱DCVC，梯度洗脱，正庚烷-100:10正庚烷：乙酸乙酯）纯化粗产物。合并纯级分，随后减压蒸发溶剂，得到3.43g作为无色油状物的5产率79.9%。[0198]光谱数据，化合物5:[0199]1HNMR水合未水合的混合物），CDC13,400MHz:0.983H，t，J=7.5Hz，2·082Η,dq，Ji=j2=7.2Hz,2.392H，m,2.57lH，t，J=7.3Hz,2.77lH，t，J=7.5Hz,2.80-2.888H，m,2.92lH，s,3.51lH，s,3.98lH，s,5.29-5.5110H，mJ3CNMR7K合未水合的混合物，CDCl3，100MHz:14·2，20·5，25·5，25·58，25·60，25·67，25·70，26·5，27·I，31·7，33.3,34.7,36.4,92.4q,Jc-F=31Hz,115.5q,Jc-F=293Hz,122.9q,Jc-F=286Hz,126.8,127.0,127.1,127.7,127.77,127.79,127.9,128.0,128.3,128.40,128.43,128.55,128.57,130.1,130.2,131.99,132.01,185.0q,Jc-f=34Hz〇MSES:mz385M-H+^0[0200]示例2[0201]AVXOOl的制备[0202][0203]在0°C，搅拌下向I5.03g，19.3mmol的无水四氢咲喃50mL溶液中加入甲磺酰氯1.7mL，22.Ommol，然后加入三乙胺5.5mL，39.4mmol。立即产生沉淀并得到浆料。去除冷却浴，将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物倒入水200mL中，加入40mLIMHC1，用乙醚3X50mL萃取水相。将合并的有机相用5^NaHCO3冰溶液，50mL和盐水50mL洗涤，随后用Na2SO4干燥。过滤和蒸发溶剂后得到定量产率的粗产物2,其不经纯化直接被用于下一步骤。[0204][0205]将2的粗产物溶解在干燥的DMF65mL中，一次加入硫代乙酸钾（8.83g，77.3mmol，伴随颜色变为棕色并且粘度大幅增加。将反应混合物在惰性气氛下在室温下搅拌过夜，并用水500mL淬灭。用乙醚3XIOOmL萃取产物，并将合并的有机相用盐水2XIOOmL洗涤并用Na2SO4干燥。过滤后，在减压下除去溶剂，得到5.44g粗产物。随后使用干柱真空色谱DCVC，梯度洗脱，正庚烷-100:1正庚烷：乙酸乙酯纯化，得到5.27g的作为橙色油状物的3两步后，产率85.5%。咕匪1?扣0：13,4001抱）30.983!1，^=7.5抱），2.04-2.166H，m，2.333H，s，2.79-2.856H，m，3.492H，2，J=7.2Hz，5.29-5.489H，m，5.62-5.69lH,m〇MSES:mz341M+Na+〇[0206][0207]将化合物35.27g，16.5mmol溶解于含有IOmga-生育酚的甲醇（50mL中。在室温下一次加入碳酸钾（2.53g，18.mmol，将混合物在惰性气氛下搅拌45分钟。通过逐滴加入50mLIMHCl淬灭反应混合物，同时在冰浴上进行冷却。随后，将混合物用庚烷3X50mL萃取，合并的有机相用盐水（50mL洗涤。用Na2SO4干燥并随后过滤，并减压除去溶剂，得到4.45g的作为橙色油状物的4产率97.5%。将粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。[0208][0209]将碳酸氢钠（2.87g，34.2mmol加入到硫醇44.45g，16.Immol中，然后加入水50mL和乙醇75mL。将所得的不均匀混合物在惰性气氛下在室温下剧烈搅拌20min。一次加入3-溴-1，1，1-三氟丙酮2.Iml，20mmol，继续搅拌45分钟。用正庚烷2X100ml萃取反应混合物。将合并的有机相用盐水50mL洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。得到6.26g粗产物。[0210]从粗产物中取出两份2.OOg的等分试样，并使用两种不同的方法进行进一步纯化。[0211]将第一等分试样施加到90g硅胶柱上，通过干柱真空色谱法DCVC，IOOmL级分，梯度洗脱，正庚烷-100:2正庚烷：乙酸乙酯洗脱。合并纯级分，减压蒸发溶剂，得到1.64g的作为淡黄色油状物的5。这对应于最后一步的产率82.5%。[0212]将第二等分试样施加于具有90gODS-AQ固定相的柱。通过DCVCIOOmL级分，梯度洗脱，20:80乙腈:水-70:30乙腈:水进行洗脱，从包含纯产物的级分中将乙腈蒸发后，用3XIOOmL正庚烷将产物萃取回有机相。将合并的有机萃取物用盐水50mL洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到1.28g的作为淡橙色油状物的5。这对应于最后一步的产率64.4%〇[0213]除了在NMR中水合未水合的比例，质谱和NMR光谱数据是相似的。以下数据用于纯化方法B。[0214]1HNMR水合未水合的混合物），CDC13,400MHz:0.983H，t，J=7.5Hz，2·082Η,dq，Ji=j2=7.4Hz，2·12-2-214H，m，2.76-2.896H，m，3.100.5H，t，J=7.5Hz，3·261.5H，t，J=7.5Hz，3·450.5H，s，3·931.5H，s，5·28-5·469H，m，5·56-5·66lH，m。MSES:mz385M-H+

权利要求：1.一种用于制备多不饱和酮的方法，包括：1在式R2-SO2Hal的化合物的存在下使多不饱和醇反应，以形成多不饱和磺酰酯，其中尺2为—20烃基基团，如C1-K烷基基团；2通过将所述多不饱和磺酰酯与式7C=0R4的阴离子反应，将所述多不饱和磺酰酯转化成多不饱和硫代酸酯，其中1?4是^2烃基基团；3在抗氧化剂存在下，例如采用金属碳酸盐，将所述多不饱和硫代酸酯转化为多不饱和硫醇；⑷任选地在抗氧化剂的存在下，使所述多不饱和硫醇与化合物LGR3COX反应，形成多不饱和酮化合物，其中X是吸电子基团，R3是携带离去基团（LG的亚烷基基团，如LG-CH2-,形成了其中X是吸电子基团，LG是离去基团。2.根据权利要求1所述的方法，包括：1在式R2-SO2Hal的化合物的存在下，使式⑴或（I’）的多不饱和醇进行反应，以形成式V或V’）的多不饱和磺酰酯化合物，在式R2-SO2Ha中，1?2为-2烃基基团，如C1-K烷基基团，R-OH或R’-OH⑴或（I’）R-OSO2R2或R’OSO2R2V或（V’）其中R是任选地被一个以上选自3、0、150、502的杂原子或杂原子基团中断的任选取代的C9-23不饱和烃基基团，所述烃基基团包括至少2个、优选至少4个双键;和其中R’为直链的、未取代的CV23不饱和烃基基团，所述烃基基团包括至少2个、优选至少4个双键；2通过将所述多不饱和磺酰酯V或V’）与式SC=0R4的阴离子反应，将多不饱和磺酰酯V或V’）转化为多不饱和硫代酸酯，以形成式VI或VI’）的多不饱和硫代酸酯化合物，其中1?4是^2烃基基团：R-SC0R4或R’-SC0R4VI或VI’）其中R和R’如上文所定义；3任选地在抗氧化剂的存在下和任选地在金属碳酸盐的存在下，将所述多不饱和硫代酸酯转化，以形成式VII或VII’）的多不饱和硫醇化合物，R-SH或R’-SHVII或VII’）其中，R和R’如上文所定义。3.根据权利要求2所述的方法，包括至少下列步骤：1在碱的存在下，将3Ζ，6Ζ，9Ζ，12Ζ，15Ζ-十八碳-3，6，9，12，15-五烯-1-醇或（2E，6Z，9Z，12Z，15Z，）-十八碳-2，6，9，12，15-五烯-1-醇与甲磺酰氯反应，以形成⑵将步骤⑴的反应产物与硫代乙酸根离子反应以形成下式的硫代酸酯⑶在抗氧化剂存在下使步骤⑵的产物与碳酸钾反应以形成下式的硫醇：⑷在制备下式化合物的条件下，使步骤3中制备的所述硫醇与3-溴-1，1，1-三氟丙酮接触其中X是CF3。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中R是包括至少4个非共辄双键的^-19直链不饱和碳链。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述多不饱和醇R-OH或R’-OH是通过在如DIBAH氢化二异丁基铝）的亲电还原剂的存在下还原其相应的醛R1CHO或RrCHO而得到的，其中心或此分别定义为其中末端-CH2-链被除去的R和R’（例如，包括至少4个非共辄双键的〇-18直链不饱和碳链）。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述磺酰卤是Ch烷基磺酰氯，如甲磺酰氯。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中与所述磺酰卤的反应在如胺的碱的存在下进行。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中1?4是-4烷基，如甲基，以形成硫代乙酸根阴离子，优选硫代乙酸钾。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述硫醇形成是在金属碳酸盐、优选碳酸钾的存在下进行的。10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤3中存在抗氧化剂，所述抗氧化剂是丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、生育酚、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、硫代甘油、巯基乙酸、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸四钠或ΗΤΑ。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述抗氧化剂是生育酚，例如α-生育酚。12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中使用正相柱或反相柱色谱法纯化产物。13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中使用正相或反相柱色谱法纯化所述多不饱和醇。14.一种方法

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