申请/专利权人：广州中大南沙科技创新产业园有限公司;中山大学

申请日：2016-12-12

公开（公告）日：2020-10-13

公开（公告）号：CN106727448B

主分类号：A61K9/72(20060101)

分类号：A61K9/72(20060101);A61K47/26(20060101);A61K47/02(20060101);A61K38/08(20190101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2020.10.13#授权;2017.06.23#实质审查的生效;2017.05.31#公开

摘要：本发明涉及醋酸奥曲肽干粉吸入制剂及其制备方法，包括如下步骤：将药物载体和致孔剂溶于适量蒸馏水中，得到混合液；称取适量的醋酸奥曲肽，与得到的混合液混合，配制喷干溶液，所述喷干溶液中的含药量为0.5％‑1.5％；喷雾干燥，即得醋酸奥曲肽碎片形粉末。所制备的干粉吸入制剂处方简单，安全性高，实现一步高效制备，相对生物利用度较高。

主权项：1.一种醋酸奥曲肽干粉吸入制剂的制备方法，其特征是，主要包括如下步骤：1将药物载体和致孔剂溶于适量蒸馏水中，得到混合液，所述的药物载体与致孔剂的质量比为9:1、8:2、7:3、6:4或5:5；2称取适量的醋酸奥曲肽，与步骤1得到的混合液混合，配制喷干溶液，所述喷干溶液中的含药量为0.5％-1.5％；3喷雾干燥，即得醋酸奥曲肽碎片形粉末；步骤1所述的致孔剂选自碳酸铵；步骤1所述的药物载体为甘露醇。

全文数据：醋酸奥曲肽干粉吸入制剂及其制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物制剂领域，特别是涉及一种醋酸奥曲肽干粉吸入制剂及其制备方法。背景技术[0002]醋酸奥曲肽是人工合成的八肽化合物，为十四肽人生长抑素类似物。奥曲肽的药理作用与天然激素相似，但其抑制生长激素、胰高血糖素和胰岛素的作用较强。由于对第1、4、8位氨基酸进行了结构修饰，其不易被体内蛋白酶破坏，所以它对激素分泌的抑制作用更强，在体内的半衰期也更长，约为2小时。其作用机制有:对生长激素的分泌和释放的抑制作用;作为一种重要的细胞增殖和分化的激素调节肽，通过抑制肿瘤生长因子或激素分泌，间接抑制肿瘤细胞增殖;对多种内分泌、外分泌细胞功能均具有强大的抑制作用，如可抑制胰岛素、胰高血糖素、胃泌素、胰酶及胃酸的分泌等。[0003]奥曲肽作为多肽类大分子药物，膜通透性差且对酶敏感，所以已有上市制剂均为注射剂，但注射途径使用不便、长期用药增加患者的物质和精神负担。目前临床实用的奥曲肽商品名为诺华公司的善宁，其为奥曲肽的醋酸盐注射液，在注射剂中加入了乳酸、甘露醇作为赋形剂，但是该奥曲肽醋酸盐注射液，要求避光2_8°C保存，常温下只能保存两周，稳定性差，不利于贮存和运输。由于储存方式苛刻，储存期短，大大增加了醋酸奥曲肽的应用成本。因此药学研究者也在致力于寻找患者更易于接受和使用方便的非注射给药途径，其中包括口服、鼻腔、透皮、和肺部给药等。其中口服给药的研究取得了一定的成果，有文献报道奥曲肽口服制剂已进入三期临床试验，但是其生物利用度却难以令人满意。此外，长期治疗时吸收促进剂的安全性也值得注意。[0004]蛋白类药物在临床上主要以注射液和冻干粉针的剂型为主，为了达到疗效常常需要频繁地注射给药，严重影响患者的顺应性。因此，为了减少注射给药的次数而达到长效用药的目的，开发蛋白质药物的制剂就成为一个亟待解决的问题。在众多解决方法中，开发肺部给药吸入制剂所取得的成果是最引人瞩目的。[0005]由于肺部具有以下优势：较大的吸收面积；很薄的上皮细胞层且与丰富的毛细血管相连，药物进入血液循环的路径短，可快速吸收入血;肺部的化学降解和酶降解反应较低，可避免了肝脏的首过效应，提高药物的生物利用度;对于肺局部治疗的疾病药物可直接到达病灶部位，可以降低给药剂量和毒副反应等。所以肺部给药是蛋白多肽类药物较为理想的给药途径。[0006]干粉吸入剂指微粉化药物或与载体以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特定的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂。药物以粉末形式储存，对比液体吸入制剂，其稳定性明显提高，且不易被微生物污染。另外，由于不使用抛射剂，可避免对患者喉部的刺激性和对环境的污染。其主要依靠患者的气流作为粉末吸入的动力，协调性好，使用携带非常方便。诸多优点使得干粉吸入剂成为目前蛋白多肽类药物研究最热门的肺部给药剂型。[0007]干粉吸入剂的制备工艺最关键的就是微粉化。由于蛋白多肽药物对生产过程较敏感，其制备工艺比较局限，目前已用于研究制备蛋白多肽粉末的技术主要有喷雾干燥技术、喷雾冷冻干燥技术和超临界流体技术。其中喷雾干燥技术是近年来应用广泛的干粉吸入剂的制备技术，其可有效地实现粉末粒径的均一性。喷雾干燥的原理是药物溶液或混悬液通过气流控制，在具有特殊设计的雾化器内被雾化，通过热空气几秒钟之内蒸发干燥而得到所需粉末产品。由于干燥时消耗的蒸发热，液滴的温度要低于干燥气体的温度，因此蛋白多肽类药物的活性不致由于温度过高而遭到破坏。喷雾干燥法最大的优点是可以得到粒径均一、形态一致的粒子，主要粒径集中在2〜5μπι，非常适合工业化生产中运用。其缺点为收率较低，为20〜60%;生物大分子的活性有可能在雾化过程中受到破坏，需要合适的辅料加以保护。尽管如此，作为一步式的微粉化技术，喷雾干燥法还是在制备干粉吸入剂中得到了广泛的应用。发明内容[0008]基于此，有必要提供一种醋酸奥曲肽干粉吸入制剂的制备方法，以使患者更易于接受和使用方便，同时提高干粉的分散性、吸入性能、排空率和沉积率，解决普通喷干粉末易粘附聚集分散性差的问题，提高相对生物利用度。[0009]具体技术方案如下。[0010]—种醋酸奥曲肽干粉吸入制剂的制备方法，包括如下步骤：[0011]1将药物载体和致孔剂溶于适量蒸馏水中，得到混合液；[0012]2称取适量的醋酸奥曲肽，与步骤1得到的混合液混合，配制喷干溶液，所述喷干溶液中的含药量为〇.5%-1.5%;[0013]3喷雾干燥，即得醋酸奥曲肽碎片形粉末。[0014]在一些实施例中，还包括以下步骤：[0015]⑷将单剂量药物粉末装入胶囊，装入干粉吸入装置，即得所述醋酸奥曲肽干粉吸入制剂。[0016]在一些实施例中，步骤⑴所述的药物载体为甘露醇。[0017]在一些实施例中，步骤⑴所述的致孔剂选自碳酸铵。[0018]在一些实施例中，步骤⑴所述的药物载体与致孔剂的质量比为9-1:1-5。[0019]在一些实施例中，步骤（1所述的药物载体与致孔剂的质量比为8-5:2_5,最优选为8:2〇[0020]在其中一些实施例中，步骤⑴中的固含量为1%-3%。[0021]进一步地，在一些实施例中，步骤⑵所述的含药量为〇.5%-1.0%。[0022]在一些实施例中，步骤⑶所述的喷雾干燥过程中，进风温度为100_120°C，供液速率为1·5-3mLmin，压缩气流量为0·6-0·8m3min，雾化压力为150-170kPa。[0023]在一些实施例中，步骤⑶所述的喷雾干燥过程中，进风温度为110_120°C，供液速率为1·5-2·5mLmin，压缩气流量为0·6-0·7m3min，雾化压力为155-165kPa。[0024]本发明的另一目的是还提供了一种醋酸奥曲肽干粉吸入制剂。[0025]具体技术方案如下:一种醋酸奥曲肽干粉吸入制剂，由上述制备方法制备得到。[0026]本发明的的醋酸奥曲肽干粉吸入制剂的制备方法中，通过喷雾干燥法联合致孔剂碳酸铵的运用成功制备了粒径均匀的可吸入碎片形粉末，该干粉微粒呈不规则的碎片形，粒径均一，表面粗糙程度高，密度小，引湿性低，流动性较好，易分散，排空率和沉积率高，吸入性能优良。制备的干粉吸入制剂处方简单，安全性高，实现一步高效制备，相对生物利用度较高。有望开发成产品，解决临床上注射剂频繁注射带来的依从性差的问题，具有临床应用的实际价值。附图说明[0027]图1是实施例1的含有致孔剂醋酸奥曲肽干粉吸入制剂与不含致孔剂的醋酸奥曲肽干粉吸制剂的粉末形态。[0028]图2实施例2的不同给药组的醋酸奥曲肽血药浓度-时间曲线。具体实施方式[0029]为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。[0030]除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。[0031]在一个实施例中，制备流动性好、易分散、碎片形的醋酸奥曲肽干粉吸入制剂的方法，步骤如下：[0032]将药物载体和致孔剂溶于适量蒸馏水中。称取适量的醋酸奥曲肽，溶于适量蒸馏水中，配制喷干溶液，进行喷雾干燥，即得醋酸奥曲肽碎片形粉末。将药物粉末装入胶囊，装入干粉吸入装置，即得所述醋酸奥曲肽干粉吸入制剂。[0033]步骤⑷所述的胶囊壳选自明胶和羟丙基甲基纤维素胶囊的一种或几种。[0034]步骤⑷所述的胶囊壳羟丙基甲基纤维素胶囊。[0035]步骤⑷所述的所述的干粉吸入装置选自以RMahalei·®为代表的单胶囊型干粉吸入器、以Turbiihaler®和Aerohaler®为代表的多剂量型和IC库型干粉吸入器中的一种或几种。[0036]步骤⑷所述的所述的干粉吸入装置选自Turbospin®为代表的多剂量型干粉吸入器。[0037]以下通过具体实施例并结合附图对本发明的醋酸奥曲肽干粉吸入制剂进一步具体说明，但这并非是对本发明的限制。[0038]实施例1醋酸奥曲肽干粉吸入制剂的制备和体外评价[0039]以甘露醇作为药物载体，碳酸铵作为致孔剂，甘露醇与碳酸铵的质量比为8:2,固含量为1%，含药量为1%，喷干溶剂为水。其制备方法包括以下步骤：[0040]分别称取0.Sg甘露醇和0.2g碳酸铵，溶于98ml蒸馏水中；称取I.Og醋酸奥曲肽，溶于上述溶液中，配制成喷干溶液。喷干过程中，以水为喷干溶剂，入口温度进风温度为100°C，压缩气流量为0.8m3min，雾化压力为150kPa，供液速率为1.5mLmin，即得醋酸奥曲肽碎片形粉末。将药物粉末装入胶囊，装入干粉吸入装置，即得所述醋酸奥曲肽干粉吸入制剂，平行操作三份即Fl、F2、F3，与不加致孔剂的处方FO进行对比。[0041]将制得的醋酸奥曲肽干粉吸入制剂进行理化性质评价。结果如图1、表1-2所示。图1粉末形态结果表明加入碳酸铵作为致孔剂，喷雾干燥后得到的微粒呈均一的碎片形，粒径大概在2〜5μπι。不加致孔剂的处方喷雾干燥后得到的微粒呈规整的均一的球形粒径大概在2〜4μπι。表1粉末流动性结果表明，加入致孔剂加的处方呈不规则碎片状，颗粒间空隙较大，密度小，所以在一定量的气流量下易于分散成气溶胶，吸入性能良好，流动性比较好。[0042]表1本实施例制备的醋酸奥曲肽干粉吸入制剂Fl、F2、F3与不含致孔剂的醋酸奥曲肽干粉吸入制剂流动性。[0045]F0:不含致孔剂的处方;Fl，F2，F3:加入致孔剂的处方）[0046]采用卡尔系数Carr’sindex,Cl表征粉末样品的流动性。CI的计算公式如下：[0047]卡尔系数=振实密度一松密度振实密度[0048]表2粉末吸入性能结果表明，加入致孔剂的处方F1、F2、F3醋酸奥曲肽干粉吸入剂的10粒胶囊的排空率均在90%以上，平均排空率分别为97.46%、97.55%和96.88%，达到《中国药典》2015年版中规定粉雾剂的排空率应在90%以上的要求。未加致孔剂的处方FO醋酸奥曲肽干粉吸入剂10粒胶囊的排空率均在90%以下，平均排空率为78.05%。结果对比表明，加了致孔剂的处方的粉末重分散性很好，排空率高。[0049]表2本实施例制备的醋酸奥曲肽干粉吸入制剂Fl、F2、F3与不含致孔剂的醋酸奥曲肽干粉吸入制剂的排空率[0052]F0:不含致孔剂的处方;Fl，F2，F3:加入致孔剂的处方）[0053]实施例2醋酸奥曲肽干粉吸入制剂的药动学评价[0054]以甘露醇作为药物载体，碳酸铵作为致孔剂，甘露醇与碳酸铵的质量比为1:1，固含量为3%，含药量为1%，喷干溶剂为水。其制备方法包括以下步骤：[0055]分别称取1.5g甘露醇和1.5g碳酸铵，溶于96ml蒸馏水中；称取I.Og醋酸奥曲肽，溶于上述溶液中，配制成喷干溶液。喷干过程中，以水为喷干溶剂，入口温度为ll〇°C，气流量为0.7m3min，雾化压力为165kPa，供液速率为1.8mLmin，即得醋酸奥曲肽碎片形粉末。将药物粉末装入胶囊，装入干粉吸入装置，即得所述醋酸奥曲肽干粉吸入制剂。将该醋酸奥曲肽干粉吸入剂在大鼠体内进行药代动力学研究，并与市售醋酸奥曲肽注射液善宁®皮下注射进行比较。动物实验分为3组，每组5只大鼠。分别为阴性对照组，皮下注射生理盐水；阳性对照组，皮下注射市售醋酸奥曲肽注射液善宁輸;实验组，肺部给药本实施例所述醋酸奥曲肽干粉吸入剂。每只大鼠给药后立即记录给药时间，分别于给药后15、30、60、120、240、480min时间点通过眼眶取血500yL。取血用EP管均用lmgmL的肝素钠溶液处理，取血后轻轻摇晃EP管，立即4000rpm转速离心5min，取上清液于-80°C冰箱冷冻保存。测试前将血浆样品从冰箱中取出，放置至室温后再使用。采用酶联免疫吸附分析法ELISA对血样进行分析，运用WinNonlin软件计算出两组的药代动力学参数和自制干粉制剂的相对生物利用度。并应用统计软件SPSS对两组参数进行T检验。[0050]表3皮下注射醋酸奥曲肽注射液组0AInjection血药浓度n=5[0059]表4肺部吸入醋酸奥曲肽干粉吸入剂组0ADPT血药浓度η=5[0061]图2结果表明自制干粉吸入剂给药后在肺部吸收迅速，达峰时间为15min。消除半衰期和平均滞留时间MRT均比皮下注射制剂延长，说明干粉吸入剂消除过程可能伴随着溶解释放行为，延长了药物在体内的滞留时间，有利于增加药物的吸收。高达87.7%的相对生物利用度表明了醋酸奥曲肽肺部给药的可行性。[0062]实施例3[0063]以甘露醇作为药物载体，碳酸铵作为致孔剂，分别以甘露醇:碳酸铵质量比为10:0、9:1、8:2、7:3、6:4、5:5的比例称取甘露醇和碳酸铵共2.^，溶于971111蒸馏水中；称取1.^醋酸奥曲肽，按固含量2%和含药量1%的比例配制喷干溶液。喷干过程中，以水为喷干溶剂，入口温度进风温度为120°C，压缩气流量为0.6m3min，雾化压力为155kPa，供液速率为2.OmLmin，即得醋酸奥曲肽碎片形粉末。将药物粉末装入胶囊，装入干粉吸入装置，即得甘露醇与致孔剂碳酸铵不同比例干粉处方。[0064]选择粉末收率和空气动力学径这两个参数作为考察指标，采用Z分值法对各指标的结果归一化处理。表5处方筛选甘露醇碳酸铵比例结果表明，完全用甘露醇和原料药喷干的处方收率比加致孔剂的处方都要低，因为未加致孔剂处方喷干得到的粉末体积粒径小，带静电，容易粘附和聚集，不易于收集。不同致孔剂比例的处方收率均大于50%，且空气动力学径相差不大。甘露醇:碳酸铵比例为8:2的处方能以较低致孔剂含量，达到相当收率和较小空气动力学径。[0065]表5处方筛选甘露醇碳酸铵比例[0067]以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。[0068]以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

权利要求：1.一种醋酸奥曲肽干粉吸入制剂的制备方法，其特征是，主要包括如下步骤：1将药物载体和致孔剂溶于适量蒸馏水中，得到混合液，所述的药物载体与致孔剂的质量比为9-1:1-5;2称取适量的醋酸奥曲肽，与步骤1得到的混合液混合，配制喷干溶液，所述喷干溶液中的含药量为〇.5%-1.5%;⑶喷雾干燥，即得醋酸奥曲肽碎片形粉末。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，还包括以下步骤：⑷将醋酸奥曲肽碎片形粉末装入胶囊，装入干粉吸入装置，即得。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤⑴所述的药物载体为甘露醇。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤⑴所述的致孔剂选自碳酸铵。5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征是，所述的药物载体与致孔剂的质量比为8-5:2-5。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是，所述的药物载体与致孔剂的质量比为8:2〇7.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征是，步骤（1中的固含量为1%-3%;步骤2所述的含药量为0.5%-I.O%。8.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征是，步骤3所述的喷雾干燥过程中，进风温度为100-120°C，供液速率为1.5-3mLmin，压缩气流量为0.6-0.8m3min，雾化压力为150-170kPa。9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征是，步骤3所述的喷雾干燥过程中，进风温度为110-120°C，供液速率为1·5-2·5mLmin，压缩气流量为0·6-0·7m3min，雾化压力为155-165kPa〇10.根据权利要求1-9所述制备方法得到的醋酸奥曲肽干粉吸入制剂。

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