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【发明授权】改进的制造方法_免疫医疗有限责任公司_201580058964.4 

申请/专利权人:免疫医疗有限责任公司

申请日:2015-10-30

公开(公告)日:2020-10-13

公开(公告)号:CN107108054B

主分类号:B65B31/00(20060101)

分类号:B65B31/00(20060101);B65B3/22(20060101)

优先权:["20141031 US 62/073459"]

专利状态码:有效-授权

法律状态:2020.10.13#授权;2017.11.07#实质审查的生效;2017.08.29#公开

摘要:本申请涉及一种生产含有包括重组蛋白的组合物的小瓶的方法。在一些实施例中,该方法包括:(a)提供含有包括重组蛋白的组合物的容器,任选地其中该容器已储存在正压下;(b)将真空施加到含有包括重组蛋白的组合物的该容器;(c)允许该真空使该组合物脱气;并且(d)用已脱气的包括重组蛋白的该组合物填充小瓶。

主权项:1.一种生产含有包括重组蛋白的组合物的小瓶的方法,该方法包括:a.提供含有包括重组蛋白的组合物的容器,任选地其中该容器已储存在正压下;b.向该容器施加真空;c.允许该真空使该组合物脱气;并且d.用已脱气的包括重组蛋白的该组合物填充小瓶;其中气泡指示物为至少5.9并且是使用下式计算:BI=ha*t*1000hl*PV,其中V=溶液体积mLP=脱气真空mbart=脱气时间hrhl=液体高度cm假定罐是圆筒来计算,并且ha=空气顶部空间的高度cm。

全文数据:改进的制造方法连续申请数据[0001]本申请要求2014年10月31日提交的美国临时申请系列号62073,459的权益,将该申请通过引用结合在此。说明[0002]本申请包含一个作为ASCII文本通过EFS-Web向美国专利及商标局电子提交的序列表,提交标题为“RSVAB-305W01ST25”,大小为12千字节并且创建日期为2015年10月30日。该电子提交的序列表充当依照37CFR§1.821c要求的纸质复印件以及依照§1.821e要求的CRF两者。该序列表中所含的信息通过引用结合在此。技术领域[0003]—种生产含有包括重组蛋白的组合物的小瓶的方法。发明背景[0004]重组蛋白(例如抗体)已用于治疗多种疾病和病状,并且通常是使用真核或原核细胞系从细胞培养物获得。用于药物应用中的抗体必须具有高纯度水平,尤其是关于来自细胞培养物的污染物,包括细胞蛋白污染物、细胞DNA污染物、病毒和其他可传播因子。参见“WHO对使用动物细胞作为生产生物制品的体外基质的要求:对生物物质的要求第50号WHORequirementsfortheuseofanimalcellsasinvitrosubstratesfortheproductionofbioIogicalsRequirementsforBiologicalSubstancesNo.50’’,第878期,附录I,1998。将许多重组蛋白(例如抗体包装到呈小瓶形式的一次性容器或小型多用途容器中。当在小瓶例如透明玻璃小瓶)中生产时,包括重组蛋白的组合物和小瓶自身二者的外观都得以最佳地保存。小瓶或组合物中的任何可见缺陷都会引起患者和或医师的不必要的焦虑。尽管产品没有劣化并且在医学上是可接受的,但生产小瓶的公司、药房、治疗医师或患者可仅仅因为小瓶的外观就选择拒绝这些小瓶。[0005]因此,需要改进的药物制造工艺来确保在用于包装包括重组蛋白的组合物的小瓶上不形成环。概述[0006]根据说明,生产含有包括重组蛋白的组合物的小瓶的方法包括:a.提供含有包括重组蛋白的组合物的容器,任选地其中该容器已储存在正压下;b.向该容器施加真空;c.允许该真空使该组合物脱气;并且d.用已脱气的包括重组蛋白的该组合物填充小瓶。[0007]在一个方面中,重组蛋白是Syimgis%.[0008]在一个方面中,从包括:Synagis®的组合物分离Synagisli的方法包括:a.对该组合物进行离子交换色谱过程;b.对该组合物进行亲和纯化过程;并且c.对该组合物进行过滤过程;d.在用该组合物填充小瓶之前将该组合物脱气,其中包括Synagis't的终产物得自(a、(b和(c,其中该终产物适于给予人类并且具有彡O.5pgmg的DNA浓度,并且其中该方法不包括向该组合物添加全能核酸酶benzonase〇[0009]在另一个方面中,从包括Symigis10的组合物分离SyiiagisK的方法包括:a.对该组合物进行阳离子交换色谱过程以形成包括Synagis®的第一产物;b.向该第一产物添加缓冲液以形成缓冲产物;c.对该缓冲产物进行亲和纯化过程以形成包括Synagisli的第二产物;d.对该第二产物进行过滤过程以形成包括Synagis%’的第三产物;e.对该第三产物进行病毒灭活过程;并且配制该第三产物以形成包括Synagist'的,其中该最终产物适于给予人类并且具有l〇3_l〇6Da被保留在过滤器上,而水和较低分子量的分子穿过过滤器。[0071]在一些实施例中,在过滤之后,该抗体基本上处于渗透物流中(S卩,它穿过过滤孔并且被收集),而杂质(例如,细胞碎片、DNA、和或宿主细胞蛋白)基本上处于滞留物流中。在一些实施例中,在过滤之后,该抗体基本上处于滞留物流中,而杂质基本上处于渗透物流中。当提及过滤时,术语“渗透物流”是指在过滤期间穿过过滤器孔的该组合物的部分。当提及过滤时,术语“滞留物流”是指在过滤期间保留在过滤器上或未穿过过滤器孔的该组合物的部分。[0072]适合类型的过滤装备对本领域技术人员来说是已知的,并且可以基于各种因素来选择,例如,有待过滤的抗体的分子量、有待过滤的组合物的组分的量和大小、有待过滤的组合物的体积、以及有待过滤的组合物的细胞密度和生存力。在一些实施例中,可以使用过滤器,例如膜式超滤器、板式超滤器、筒式超滤器、袋式超滤器、或真空超滤器。可使用的可商购超滤器是由不同的供应商生产的,例如密理博公司(比勒利卡,马萨诸塞州)、颇尔公司PallCorporation东山(EastHills,纽约州N.Y.、GE医疗科学皮斯卡塔韦,新泽西州)、以及赛多利斯公司(SartoriusCorporation哥廷根Goettingen,德国)。[0073]在另一种模式中,超滤过程包括通过使溶质流经超滤装置保留组合物中的重组蛋白并将其浓缩的过程。[0074]在一些实施例中,该方法进一步包括病毒灭活过程。如在此使用的,“病毒灭活过程”是指(1病毒的灭活,(2病毒的物理去除,或(3其组合。当提及病毒的灭活时,病毒可以保留在终产物中,但是处于非感染性形式。在一些实施例中,该病毒灭活过程包括将该组合物在例如足以将病毒灭活例如,变性的低pH下进行孵育。在一些实施例中,该病毒灭活过程包括将该组合物的pH调节至大约5.0或更低、大约4.5或更低、大约4.0或更低、或大约3.5或更低的pH。在一些实施例中,该组合物的pH被调节至大约1.0至大约5.0、大约1.5至大约4.5、大约2.0至大约4.0、或大约2.5至大约3.5的pH。在一些实施例中,该病毒灭活过程包括将该组合物在低于大约4.0、大约2.8至大约3.2、或大约3.0的pH进行孵育。在一些实施例中,该病毒灭活过程包括将包含该抗体的该组合物在低于4.0的pH下进行孵育。[0075]组合物的pH可被降低持续不同的足以使病毒灭活发生的时间长度,例如约1分钟至约2小时或约10分钟至约90分钟、约20分钟至约80分钟、约25分钟至约35分钟或约30分钟。改变pH的方法对于本领域的技术人员来说是已知的。[0076]在一些实施例中,该病毒灭活过程可以包括用溶剂或洗涤剂进行处理、辐照、和或短暂暴露于足以灭活病毒的高温中。通过这些方式进行病毒灭活的方法对于本领域技术人员来说是已知的,并且本领域技术人员可以选择适当处理以在抗体分离过程中使用。[0077]在一些实施例中,该病毒灭活过程可以包括通过纳米过滤的方式将病毒从组合物进行物理去除。术语“纳米过滤”是指组合物经由基质例如过滤器、膜等的物理通过,使得该组合物中的抗体与一种或多种病毒分离。在一些实施例中,纳米过滤包括使该组合物通过具有小于75nm、50nm、40nm、35nm、30nm、25nm、20nm或15nm的孔径的基质。各种纳米过滤器是可商购的并且在本领域中是已知的。[0078]在一些实施例中,使用两个单独的病毒灭活过程,例如⑴包括将该组合物在低于4.0的pH下进行孵育的病毒灭活过程,以及2包括使该组合物经历纳米过滤过程的病毒灭活过程。在一些实施例中,使用三个或更多个单独的病毒去除过程。[0079]可以在分离过程期间使用多种缓冲液系统。在一些实施例中,该缓冲液选自MES缓冲液、Tris缓冲液、磷酸钠缓冲液、邻苯二甲酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液及其组合。在一些实施例中,缓冲液是Tris缓冲液,任选地Tris镁缓冲液。实例实例1.65L罐脱气实验[0080]进行研究以测定真空、体积和时间对脱气的影响。使用65L罐,将药品过滤到洁净罐中并加压到20psig并且在2-8°C下储存1周,以增加溶解氧。对于脱气,施加真空以获得目标真空,关闭阀门并脱气持续指定的持续时间。[0081]将罐出口直接附接到活塞栗入口。透明管道线路从栗出口延伸到喷嘴,该喷嘴将填充容器以模拟小瓶的填充。该线路配置倒置的U形。在填充开始时吹扫管道线路以确保线路中没有气泡。开始填充并且监测回路中和栗出口处的气泡形成。还记录在气泡形成的第一种情况下分配的药品的时间和体积。实例2.真空对使65L罐中40L溶液脱气的影响[0082]根据实例1的方案,评估真空对包括lmgmlMEDI-524的组合物的脱气的影响。脱气压力改变,所述压力值为99mbar、268mbar和505mbar。用于脱气的时间跨越1至4天,如下表中所述。[0083]在于505mbar下脱气的组合物中观察到气泡。这显示,可采用真空与时间的组合使溶液脱气,并且即使在较长时间下,较弱真空也可对脱气无效。实例3.在两天时段期间真空对使65L罐中的40L溶液脱气的影响[0084]根据实例1的方案,评估真空对包括lmgmlMEDI-524的组合物的脱气的影响。脱气压力改变,所述压力值为99mbar和268mbar。脱气进行2天时段,但准确的小时数在样品之间略有变化,如下文所示。[0085]在于99mbar下脱气的组合物中未见到气泡,但在于268mbar下脱气的组合物中见到大量气泡。图IA和B显示填充管线,其中图IA显示对于在268mbar下脱气的组合物,在填充过程开始时填充管线的照片,并且图IB显示对于在268mbar下脱气的组合物,在填充过程结束时8.4kg填充)的照片。在活塞栗下游的填充管线中的气泡可导致商业制造和小瓶填充工艺中的填充重量差异,可能需要中断填充并吹扫管线。这可导致大量产物损失。实例4.体积对脱气的影响[0086]根据实例1的方案,还评估体积对包括lmgmlMEDI-524的组合物的脱气的影响。脱气压力改变,所述压力值为99mbar和268mbar。脱气时间跨越72小时对于268mbar的脱气压力)和46小时对于99mbar的脱气压力)。[0087]对于60L溶液,对于99mbar和268mbar样品二者,从填充开始时就观察到填充管线气泡。气泡还随着所分配体积的增加而增多。数据显示,体积可影响使溶液脱气的能力。[0088]图2A和B显示在约400mL填充(图2A和约HOOmL填充(图2B下的填充管线气泡。对于在268mbar下脱气的组合物,在填充过程中稍后有更多气泡在视觉上明显。实例5.:时间对脱气的影响[0089]根据实例1的方案,还在40L的固定溶液体积和99mbar的固定压力下评估时间对包括lmgmlMEDI-524的组合物的脱气的影响。脱气时间改变,条件为24小时和46小时模拟约1或2天)。[0090]1天脱气组合物的填充管线的照片显示于图3A和B中,其中图3A显示在约300mL填充时填充管线的照片,并且图3B显示在约650mL填充时填充管线的照片。在约650mL填充点,更多气泡可见。实例6.蛋白质浓度对脱气的影响[0091]根据实例1的方案,还在40L的固定溶液体积、99mbar的固定压力以及2天时间(实际小时数略有变化,如下文所示下评估蛋白质浓度对组合物脱气的影响。评估lmgml浓度MEDI-524和100mgmlSyuagis+二者。在任一测试条件下都未观察到气泡。结果在表6中示出。[0092]这显示蛋白质浓度对填充管线中的气泡形成无影响或影响极小。实例7.来自应用气泡指示物的脱气预测[0093]为了预测气泡形成的事件,考虑以下参数并应用于气泡指示物公式:BI=ha*t*1000hi*P*V溶液体积V,mL脱气真空P,mbar脱气时间t,hr液体高度hi,cm-假定罐是圆筒来计算空气顶部空间的高度ha,cm[0094]计算不同实验条件下的气泡指示物并与脱气后填充管线中是否存在气泡的实际经验性观察相比较。结果在表7中示出。除非有说明,否则脱气是在65L罐中进行。*脱气是在125LiSl而不是65LiSl中进行。[0095]基于此数据,至少约5.9的气泡指示物将可能导致填充管线中无气泡。实例8.Synagis#环研究[0096]已在Synagif小瓶中池就是例如在50和IOOmg小瓶中)观察到环。这个环表现为非常不明显的白色环,定位于空气-液体界面处,牢固粘附到玻璃壁的侧面,如在图4中描绘为基本上水平地显示于指示箭头左侧的小瓶玻璃上的白色环。[0097]在研究中,已确定以下因素:•溶解的气体和气泡是Syimgis8的药品工艺中所固有的;•存在气泡以及没有表面活性剂导致小瓶中的环形成;•药物产品填充完成过程对环形成无影响,其中在从罐直接手动填充的药品上形成环;•环的存在对产品质量没有影响,但可以是视觉上令人焦虑的外观缺陷;•通过胰蛋白酶消化进行的环分离显示,环中的蛋白质是Synagis";•环形成可以小规模重现。[0098]然而,预期气泡形成和在线气泡的问题与环形成相关,这是因为在分子多于展现环形成的分子时才见到在线气泡。[0099]出人意料地,已显示脱气可防止环形成。图5显示从已脱气和未脱气药品生产的中试规模批料的视觉检查的结果。使用两个各自含有约20L帕利珠单抗DS的65L不锈钢罐进行研究。将一个罐储存在正压下(未脱气药品)并且将另一个罐储存在真空下(已脱气药品)。使用具有不锈钢旋转活塞栗的M0Perry过滤器将已脱气和未脱气DS二者都填充到3cc透明线玻璃小瓶中。用已脱气DS填充约387个小瓶,并且用未脱气DS填充389个小瓶。所有小瓶都在填充后48小时、7天和2个月抵靠黑色和白色背景进行视觉检查,以检测环。实例9·Synagis#环组成[0100]进行评估以测定在Synagis⑧小瓶的壁上形成的环的组成。使用FTIR鉴别在过滤器表面上收获的环分离物。使用FTIR显微镜分析如上文所述制备的样品。收获物显示IR特征与蛋白质(酰胺-I区带;ΙδΟΟ-ΠΟΟαιΓ1和酰胺-II区带;1510-158031^1和聚二甲基硅氧烷(12600^1—致。酰胺II区带的二阶导数显示在1638CHT1的主区带,对应于通常在天然IgG分子中观察到的天然β片层结构。这些结果指示,环蛋白是由天然β片层结构构成。热应力或剪切应力IgGl会使二阶导数的主峰迀移到1628CHT1,这指示与聚集物可溶或不可溶)展现的分子间相互作用。FTIR显示该环含有蛋白质和硅油。[0101]通过酰胺-I峰的二阶导数分析评价从环分离的蛋白质的二级结构。环分离物中的蛋白质具有如通过FTIR所测定的天然构象。结果显示于图6中。[0102]对环中的蛋白质进行胰蛋白酶消化。用配制缓冲液小心地洗涤小瓶并使用分开的等份试样通过涡旋和强迫性移液来分离环。然后将收获物通过〇.2μπι过滤器过滤,洗涤并干燥。在胍溶液中在37°C下孵育过滤器,并在胰蛋白酶消化之前将溶液还原并烷基化。使用C18柱分离胰蛋白酶消化物,监测UVAbs220nm和质量通过质谱,MS。依照质量对应于氨基酸组成并依照碎片化模式使用MSMS相对于参考标准品来鉴定胰蛋白酶肽。仅将缓冲液施加到过滤器作为对照。结果显示于图7中。胰蛋白酶消化物显示环中的蛋白质是Synagisii〇实例10.表面活性剂可防止环形成[0103]将具有和不具有表面活性剂PS-800.02%的药品加压以增加溶解的气体和气泡。使用具有不锈钢旋转活塞栗的MOPerry过滤器填充小瓶。将约160mL帕利珠单抗DS过滤到两个250mLPETG容器的每一个中。向容器之一中掺加0.02%聚山梨醇酯80PS-80。将两个PETG容器置于定制的不锈钢罐中并用空气加压到20psig。将罐在2-8°C下在定轨摇床上储存约43小时以增加溶解的气体气泡。使用具有BS旋转活塞栗的MOPerry填充器从每个PETG容器到3cc小瓶中填充约112个小瓶。将小瓶分为两组,每组各56个小瓶,并在填充后2天和7天抵靠黑色和白色背景进行视觉检查,以检测环。对照小瓶都具有环,并且掺加PS-80的小瓶都没有环。在具有对照和掺加PS-80的药品二者的填充管线中都观察到气泡。这支持如下假设:PS-80防止蛋白质吸附到空气-液体界面气泡)。实例11.实施例[0104]以下项目代表多个潜在实施例。[0105]项目1.一种生产含有包括重组蛋白的组合物的小瓶的方法,该方法包括:a.提供含有包括重组蛋白的组合物的容器,任选地其中该容器已储存在正压下;b.向该容器施加真空;c.允许该真空使该组合物脱气;并且d.用已脱气的包括重组蛋白的该组合物填充小瓶。[0106]项目2.如项目1所述的方法,其中该重组蛋白是Synagis®。[0107]项目3.—种从包括Synagis_t的组合物分离S:yiiagis'A'的方法,该方法包括:a.对该组合物进行离子交换色谱过程;b.对该组合物进行亲和纯化过程;并且c.对该组合物进行超滤过程;d.在用该组合物填充小瓶之前将该组合物脱气,其中包括Synagis®的终产物得自(a、(b和c,其中该终产物适于给予人类并且具有0.5pgmg的DNA浓度,并且其中该方法不包括向该组合物添加全能核酸酶benzonase。[0108]项目4.一种从包括Synagis#的组合物分离Syiiagis#的方法,该方法包括:a.对该组合物进行阳离子交换色谱过程以形成包括Symgisii'的第一产物;b.向该第一产物添加缓冲液以形成缓冲产物;c.对该缓冲产物进行亲和纯化过程以形成包括Synagis®的第二产物;d.对该第二产物进行过滤过程以形成包括Synagiss;的第三产物;e.对该第三产物进行病毒灭活过程;并且配制该第三产物以形成包括Syrmgisij'的终产物,其中该终产物适于给予人类并且具有0·5pgmg的DNA浓度;f.在用该组合物填充小瓶之前使该组合物脱气,其中该方法不包括向该组合物中添加全能核酸酶。[0109]项目5.—种从包括_Synagis'fr的组合物分离Synagis®的方法,该方法包括a-e中的至少三者并且其中该方法进一步包括f:a.对该组合物进行阳离子交换色谱过程;b.对该组合物进行亲和纯化过程;C.对该组合物进行超滤过程;d.对该组合物进行病毒灭活过程;并且e.对该组合物进行阴离子交换色谱过程;f.在用该组合物填充小瓶之前使该组合物脱气,其中从(i-v中的至少三者获得的产物包括Synagis®并且适于给予人类并且具有0.5pgmg的DNA浓度;并且其中该方法不包括向该组合物添加全能核酸酶。[0110]项目6.如项目3到5中任一项所述的方法,其中在用该组合物填充小瓶之前使该组合物脱气的该步骤包括a.提供含有包括重组蛋白的组合物的容器,任选地其中该容器已储存在正压下;b.将真空施加到含有包括重组蛋白的组合物的容器;c.允许该真空使该组合物脱气;并且d.用已脱气的包括重组蛋白的该组合物填充小瓶。[0111]项目7.如项目1到6中任一项所述的方法,其中该组合物包括:a.具有氨基酸序列SEQIDNO:1的重链和具有氨基酸序列SEQIDN0:6的轻链;b.SEQIDNO:1或SEQIDN0:2的重链可变区和轻链SEQIDN0:6的轻链可变区;或c.具有氨基酸序列TSGMSVGSEQIDNO:3的Hl互补决定区(CDR、具有氨基酸序列DIffffDDKKDYNPSLKSSEQIDN0:4的H2CDR、具有氨基酸序列SMITNWYroVSEQIDN0:5的H3CDR;具有氨基酸序列KCQLSVGYMHSEQIDN0:7的L1CDR、具有氨基酸序列DTSKLASSEQIDN0:8的L2CDR和具有氨基酸序列FQGSGYPFTSEQIDN0:9的L3CDR。[0112]项目8.如项目1到7中任一项所述的方法,其中含有包括重组蛋白的组合物的该容器已储存在正压下。[0113]项目9.如项目1到8中任一项所述的方法,其中施加真空持续约12小时至约5天。[0114]项目10.如项目9所述的方法,其中施加真空持续约1天至约4天。[0115]项目11.如项目1到10中任一项所述的方法,其中施加约50mbar至约268mbar的真空。[0116]项目12.如项目11所述的方法,其中所施加的该真空是大于50mbar并且小于或等于268mbar。[0117]项目13.如项目11所述的方法,其中施加约60mbar至约268mbar的该真空。[0118]项目14.如项目11所述的方法,其中施加约99mbar或约268mbar的真空。[0119]项目15.如项目1到14中任一项所述的方法,其中将真空施加到约20L至约250L或约40L至约70L体积的包括重组蛋白的组合物。[0120]项目16.如项目15所述的方法,其中将真空施加到约40L、约65L或约125L体积的组合物。[0121]项目17.如项目15所述的方法,其中不超过约50L组合物存在于约65L罐中。[0122]项目18.如项目15所述的方法,其中不超过约76L组合物存在于约125L罐中。[0123]项目19.如项目15所述的方法,其中约45.IL组合物存在于约65L罐中。[0124]项目20.如项目15所述的方法,其中约68.IL组合物存在于约125L罐中。[0125]项目21.如项目1到20中任一项所述的方法,其中气泡指示物为至少约5.9并且是使用下式计算:BI=ha*t*1000Vhi*PV,其中V=溶液体积mLP=脱气真空mbart=脱气时间hrhi=液体高度cm假定罐是圆筒来计算),并且ha=空气顶部空间的高度cm。[0126]项目22.如项目1到21中任一项所述的方法,其中包括该重组蛋白的该组合物不包括表面活性剂。[0127]项目23.如项目1到22中任一项所述的方法,其中不将表面活性剂添加到包括该重组蛋白的该组合物。[0128]项目24.如项目1到23中任一项所述的方法,其中该组合物在填充于至少一个小瓶中时不在该小瓶的空气-液体-玻璃界面上形成环。[0129]项目25.如项目24所述的方法,其中该组合物在填充于至少一个小瓶中时不在该小瓶的表面上形成环。[0130]项目26.如项目1到25中任一项所述的方法,其中该组合物在脱气后不包括气泡。[0131]项目27.如项目26所述的方法,其中该组合物在脱气后并且在填充到至少一个小瓶中时在小瓶填充管线中或其他用于制造的管道中不包括气泡。[0132]项目28.如项目1到27中任一项所述的方法,其中包括重组蛋白的该组合物中该重组蛋白的蛋白质浓度为约0.lmgmL至约1000mgmL。[0133]项目29.如项目28所述的方法,其中该蛋白质浓度为约100mgmL。[0134]项目30.如项目1到29中任一项所述的方法,其中省略该脱气步骤导致气泡在该组合物中积累。[0135]项目31.如项目30所述的方法,其中省略该脱气步骤导致气泡在填充管线中的该组合物中积累。[0136]项目32.如项目1到31中任一项所述的方法,其中省略该脱气步骤导致颗粒在含有该组合物的小瓶的空气-液体-玻璃界面处沉积。[0137]项目33.如项目32所述的方法,其中该颗粒沉积物是包括该重组蛋白的沉积物。[0138]项目34.如项目32到33中任一项所述的方法,其中该颗粒沉积在该小、瓶上形成环。等效内容[0139]前述书面说明书被认为足以使本领域技术人员能够实践这些实施例。前述说明和实例详述了某些实施例,并且描述了诸位发明人所期望的最佳模式。然而,将了解到,无论前述内容以文本形式表现得如何详细,实施例仍可以以多种方式实践,并且应根据随附权利要求书和它的任何等效物来解释。[0140]如本文中所用术语约是指数值,包括例如整数、分数和百分比,无论是否明确指示。术语约通常是指本领域的普通技术人员将认为等效于所列举的值例如,具有相同的功能或结果的数值范围(例如,所列举范围的+-5%_10%。在一些情况下,术语约可以包括四舍五入成最接近有效数字的数值。

权利要求:1.一种生产含有包括重组蛋白的组合物的小瓶的方法,该方法包括:a.提供含有包括重组蛋白的组合物的容器,任选地其中该容器已储存在正压下;b.向该容器施加真空;c.允许该真空使该组合物脱气;并且d.用已脱气的包括重组蛋白的该组合物填充小瓶。2.如权利要求1所述的方法,其中该重组蛋白是Synagis®。3.如权利要求1所述的方法,其中该组合物包括:a.具有氨基酸序列SEQIDNO:1的重链和具有氨基酸序列SEQIDN0:6的轻链;b.SEQIDNO:1或SEQIDN0:2的重链可变区和轻链SEQIDN0:6的轻链可变区;或c.具有氨基酸序列TSGMSVGSEQIDNO:3的Hl互补决定区(CDR、具有氨基酸序列DIffffDDKKDYNPSLKSSEQIDN0:4的H2CDR、具有氨基酸序列SMITNWYroVSEQIDN0:5的H3CDR;具有氨基酸序列KCQLSVGYMHSEQIDN0:7的L1CDR、具有氨基酸序列DTSKLASSEQIDN0:8的L2CDR和具有氨基酸序列FQGSGYPFTSEQIDN0:9的L3CDR。4.如权利要求1所述的方法,其中含有包括重组蛋白的该组合物的该容器已储存在正压下。5.如权利要求1所述的方法,其中施加真空持续约12小时至约5天。6.如权利要求1所述的方法,其中施加真空持续约1天至约4天。7.如权利要求1所述的方法,其中施加约50mbar至约268mbar的真空。8.如权利要求1所述的方法,其中所施加的该真空是大于50mbar并且小于或等于268mbar〇9.如权利要求1所述的方法,其中施加约60mbar至约268mbar的该真空。10.如权利要求1所述的方法,其中将真空施加到约20L至约250L或约40L至约70L体积的包括重组蛋白的该组合物。11.如权利要求1所述的方法,其中将真空施加到约40L、约65L或约125L体积的该组合物。12.如权利要求1所述的方法,其中不超过约50L组合物存在于约65L罐中。13.如权利要求1所述的方法,其中不超过约76L组合物存在于约125L罐中。14.如权利要求1所述的方法,其中约45.1L组合物存在于约65L罐中。15.如权利要求1所述的方法,其中约68.IL组合物存在于约125L罐中。16.如权利要求1所述的方法,其中气泡指示物为至少约5.9并且是使用下式计算:BI=ha*t*1000Vhi*PV,其中V=溶液体积mLP=脱气真空mbart=脱气时间hrIu=液体高度cm假定罐是圆筒来计算),并且ha=空气顶部空间的高度cm。17.如权利要求1所述的方法,其中包括该重组蛋白的该组合物不包括表面活性剂。18.如权利要求1所述的方法,其中不将表面活性剂添加到包括该重组蛋白的该组合物中。19.如权利要求1所述的方法,其中包括重组蛋白的该组合物中该重组蛋白的浓度为约O.lmgmL至约1000mgmL。20.如权利要求1所述的方法,其中包括重组蛋白的该组合物中该重组蛋白的浓度为约100mgmL〇

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