申请/专利权人：维克图斯生物系统有限公司

申请日：2016-03-18

公开（公告）日：2020-10-16

公开（公告）号：CN107531598B

主分类号：C07C39/42(20060101)

分类号：C07C39/42(20060101);C07C39/15(20060101);C07C65/03(20060101);C07C211/29(20060101);C07C217/48(20060101);C07C47/575(20060101);C07D261/14(20060101);C07D233/78(20060101);C07D207/267(20060101);C07D207/36(20060101);C07D207/408(20060101);C07D207/448(20060101);C07D263/42(20060101);C07D263/44(20060101);C07D209/48(20060101);A61K31/165(20060101);A61K31/381(20060101);A61K31/42(20060101);A61K31/192(20060101);A61P9/10(20060101);A61P13/12(20060101);A61P1/16(20060101)

优先权：["20150318 AU 2015900979"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2020.10.16#授权;2018.03.16#实质审查的生效;2018.01.02#公开

摘要：本发明涉及新的化合物及其预防性治疗和或治疗性治疗纤维化及纤维化相关病症的用途。

主权项：1.一种下式的化合物： 其中：A选自任选取代的饱和、部分饱和或不饱和的5-或6-元杂环基，其中所述饱和、部分饱和或不饱和的5-或6-元杂环基含有一个或多个N、S或O，任选地被一个或多个氧代、C1-6烷基、氨基、羟基或卤素取代基取代；C1-6烷氧基胺；任选取代的C1-6烷基胺，其中所述C1-6烷基胺任选地被一个或多个C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基或卤素取代；C0-6烷基羧酸；C1-6烷基羟基；任选取代的饱和或不饱和的C0-6烷基双环杂环基，其中所述双环杂环基选自吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基和异吲哚啉基，任选地被一个或多个氧代取代；和任选取代的饱和或不饱和的C1-6烷氧基双环杂环基，其中所述双环杂环基选自吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基和异吲哚啉基，任选地被一个或多个氧代取代，并且其中所述C1-6烷氧基是甲氧基或乙氧基，或者其药理学上可接受的盐、立体异构体、非对映体、对映异构体或外消旋体。

全文数据：用于治疗纤维化和纤维化相关病症的组合物技术领域[0001]本发明涉及新的化合物及其预防性治疗和或治疗性治疗纤维化和纤维化相关病症的用途。[0002]本发明主要开发了治疗纤维化，并且将参考本申请在下文中进行描述。然而，应当理解，本发明不限于该特定领域的用途。背景技术[0003]贯穿整个说明书中对现有技术的任何讨论绝不应被视为承认这种现有技术是广为人知的，或者形成本领域公知常识的一部分。[0004]损伤组织修复是基本的生物过程。修复过程包括两个不同的阶段:再生期，期间损伤细胞被相同类型的正常细胞所代替；和称为纤维化的时期，期间结缔组织代替正常的实质组织。在大多数情况下，这两个阶段都被需要以减缓或逆转由损伤剂所引起的损伤。然而，尽管初始是有益的，但是如果持续不检查愈合过程的话，该愈合过程可能病变，导致大量组织重新形成且形成永久性瘢痕组织。通常将纤维性瘢痕定义为已经失败的伤口愈合反应。[0005]纤维化变化可发生在所有的主要组织和器官系统中，包括心脏、肾脏和肝脏，美国政府估计在美国45%的死亡可归因于纤维化疾病Wynn，NatRevImmunol，2004,48:583-594。例如：[0006]•心脏的纤维化变化导致心脏瓣膜增厚且心脏肌肉柔韧性丧失，其可导致心力衰竭；[0007]•肾脏的纤维化变化可导致肾小管和间质毛细血管破损，导致肾功能渐进性丧失;和[0008]•脂肪肝疾病其中肝细胞中甘油三酯积聚的大空泡）导致肝纤维化积聚，进而导致肝硬化、肝功能衰竭和门脉高压。[0009]需要预防或治疗纤维化和纤维化相关病症的药剂。特别地，需要药剂以预防、减少或减缓纤维化进展，减少已经证实的纤维化，预防、减少或减缓肾小管细胞死亡，预防、减少或减缓肝脏中脂肪积聚，和或使组织结构恢复正常。[0010]本发明的目的是克服或改善现有技术的至少一个缺点，或者提供有用的替代方案。发明内容[0011]根据一个方面，本发明提供下式的化合物：[0012][0013]其中：[0014]A选自任选取代的饱和、部分饱和或不饱和的5-或6-元杂环基；任选取代的烷氧基胺;任选取代的Cp6烷基胺;任选取代的C0-6烷基羧酸;任选取代的烷基羟基;任选取代的饱和或不饱和的Co-6烷基双环杂环基;和任选取代的饱和或不饱和的-6烷氧基双环杂环基，或者其药理学上可接受的盐、立体异构体、非对映体、对映异构体、外消旋体、水合物和或溶剂合物。[0015]在一个实施方式中，饱和、部分饱和或不饱和的5-或6-元杂环基含有一个或多个N、S或0，任选地被一个或多个氧代、Ci-6烷基、氨基、羟基或卤素取代基取代。[0016]在一个实施方式中，饱和、部分饱和或不饱和的5-或6-元杂环基选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、咪唑烷基、吡咯烷基、吡咯烷亚基、二氢吡咯基、异噁唑基二氢噁唑基、异噁唑烷基、噁唑烷基和噁唑基，任选地被一个或多个氧代、-6烷基、氨基、羟基或卤素取代基取代。[0017]在一个实施方式中，烷氧基胺是氨氧基甲基。[0018]在一个实施方式中，Ck烷基胺任选地被一个或多个烷基、Ck卤代烷基、羟基或卤素取代，优选单取代、二取代或三取代的卤代烷基，最优选三氟甲烷。[0019]在一个实施方式中，Co-6烷基羧酸是羧酸。[0020]在一个实施方式中，-6烷基羟基是甲基羟基。[0021]在一个实施方式中，Co-6烷基双环杂环基选自吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基和异吲哚啉基，任选地被一个或多个氧代、优选二氧代取代。[0022]在一个实施方式中，Ch烷氧基双环杂环基选自吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基和异吲哚啉基，任选地被一个或多个氧代取代，并且其中Cl-6烷氧基是甲氧基或乙氧基。[0023]在一个实施方式中，A选自：[0024][0025]在一个实施方式中，化合物选自由以下所组成的组：[0026][0027][0028]或其药理学上可接受的盐、立体异构体、非对映体、对映异构体、外消旋体、水合物和或溶剂合物。[0029]根据另一方面，本发明涉及包含本发明的化合物和药学上可接受的辅料的药物组合物。[0030]根据另一方面，本发明涉及治疗性治疗受试者体内纤维化的方法，包括向受试者给予根据本发明的化合物或药物组合物。[0031]根据另一方面，本发明涉及预防性治疗受试者体内纤维化的方法，包括向受试者给予根据本发明的化合物或药物组合物。[0032]根据另一方面，本发明涉及在治疗性治疗纤维化的方法中使用的本发明的化合物或药物组合物。[0033]根据另一方面，本发明涉及在预防性治疗纤维化的方法中使用的本发明的化合物或药物组合物。[0034]根据另一方面，本发明涉及本发明的化合物在制备用于治疗性治疗纤维化的药物中的用途。[0035]根据另一方面，本发明涉及本发明的化合物在制备用于预防性治疗纤维化的药物中的用途。[0036]在一个实施方式中，本发明的化合物、药物组合物或药物预防、减少或减缓纤维化的进展。[0037]在一个实施方式中，本发明的化合物、药物组合物或药物减少已经证实的纤维化。[0038]在一个实施方式中，本发明的化合物、药物组合物或药物使结构恢复正常。[0039]在一个实施方式中，纤维化是心肌纤维化。[0040]在一个实施方式中，纤维化是肾纤维化。[0041]在一个实施方式中，纤维化是肝纤维化。[0042]根据另一方面，本发明涉及用于预防、减少或减缓受试者肝脏内脂肪积聚的方法，包括向受试者给予根据本发明的化合物或药物组合物。[0043]根据另一方面，本发明涉及用于预防、减少或减缓受试者体内肾小管细胞死亡的方法，包括向受试者给予根据本发明的化合物或药物组合物。[0044]根据另一方面，本发明涉及用于使受试者体内组织结构恢复正常的方法，包括向受试者给予根据本发明的化合物或药物组合物。[0045]根据另一方面，本发明涉及用于在预防、减少或减缓肝脏内脂肪积聚的方法中使用的本发明的化合物或药物组合物。[0046]根据另一方面，本发明涉及用于在预防、减少或减缓肾小管细胞死亡的方法中使用的本发明的化合物或药物组合物。[0047]根据另一方面，本发明涉及用于在使组织结构恢复正常的方法中使用的本发明的化合物或药物组合物。[0048]根据另一方面，本发明涉及本发明化合物在制备用于预防、减少或减缓肝脏内脂肪积聚的药物中的用途。[0049]根据另一方面，本发明涉及本发明化合物在制备用于预防、减少或减缓肾小管细胞死亡的药物中的用途。[0050]根据另一方面，本发明涉及本发明化合物在制备用于使组织结构恢复正常的药物中的用途。[0051]根据另一方面，本发明涉及下式的化合物：[0052][0053]除非上下文清楚地要求，否则贯穿整个说明书和权利要求书，词语“包括comprise”、“包含（comprising”等将被解释为包容性的意义，而不是排斥或穷尽的意义;也就是说，被解释为“包括但不限于”的意义。附图说明[0054]图1:A32的合成方案。[0055]图2:A6的合成方案。[0056]图3:A30的合成方案。[0057]图4:A56f、A56g和A56的合成方案。[0058]图5:A56k的合成方案。[0059]图6:中间体A31-4的合成方案。[0060]图7:A26和A27的合成方案。[0061]图8:A31的合成方案。[0062]图9:A35的合成方案。[0063]图10:A45的合成方案。[0064]图11:A79的合成方案。[0065]图12:A81的合成方案。[0066]图13:用三种浓度62.5μΜ白色条）、125μΜ灰色条和250μΜ黑色条）的测试化合物处理的牛主动脉内皮细胞的细胞阻抗。[0067]图14:用单独的5ygml顺式二氨基二氯铀（III顺铀）（实心条）、5ygml顺铀加上32μΜA32阴影条）、5ygml顺铂加上63μΜA32空白条孵育的人肾近曲小管细胞的细胞死亡以及用单独的12.5ygml顺铂实心条）、12.5ygml顺铂加上32μΜA32阴影条）、12.5ygml顺铂加上63μΜA32空白条孵育的大鼠肾近曲小管细胞的细胞死亡。所有孵化时期为24小时。[0068]图15:4周500?111〇11^1^11的432对以2.2%盐饮食和5%乙醇饮用溶液的3册的肾脏间质纤维化的影响。[0069]图16:4周500?111〇11^1^11的432对以2.2%盐饮食和5%乙醇饮用溶液的3册的心肌纤维化的影响。[0070]图17:6周500?111〇11^1^11的432对以高脂肪饮食和10%乙醇饮用溶液的5册的肝纤维化的影响。[0071]图18:示出来自对照大鼠（A以及用A32⑻、A6⑹、A27⑼、A56⑹和A56fF处理的大鼠的汇管区的Masson三色染色切片。[0072]图19:示出来自对照大鼠（A和用A32⑻处理的大鼠的心脏组织的Masson三色染色切片。[0073]图20:测试化合物对用化合物的饮用溶液（10%乙醇）或单独的饮用溶液处理6周后的SHR高脂肪盐饮食的肝脏内脂肪积聚的影响。[0074]图21:测试化合物处理6周对高脂肪饮食和10%乙醇饮用溶液的SHR的血浆氨基转移酶AST水平的影响。[0075]图22:用测试化合物处理的牛主动脉内皮细胞的细胞阻抗与用测试化合物处理的高脂肪饮食的SHR的肝纤维化水平的比较。具体实施方式[0076]本发明涉及具有抗纤维化和相关作用的化合物。本发明还涉及对预防、减少或减缓纤维化进展，减少已经证实的纤维化，预防、减少或减缓肾小管细胞死亡，预防、减少或减缓肝脏内脂肪积聚和或使组织结构恢复正常有效的化合物。[0077]本发明的化合物由下式表示：[0078][0079]其中：[0080]A选自任选取代的饱和、部分饱和或不饱和的5-或6-元杂环基；任选取代的-6烷氧基胺;任选取代的Cp6烷基胺;任选取代的C0-6烷基羧酸;任选取代的烷基羟基;任选取代的饱和或不饱和的Co-6烷基双环杂环基;和任选取代的饱和或不饱和的-6烷氧基双环杂环基，或者其药理学上可接受的盐、立体异构体、非对映体、对映异构体、外消旋体、水合物和或溶剂合物。[0081]以下化合物是本发明化合物的具体但非限制性的实例：[0082][0083][0084]如在本文中所使用的，术语“烷基”单独或组合地是指式_CnH2n+1的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基等。[0085]如在本文中所使用的，术语“烷氧基”单独或组合地是指与氧键合的烷基，其中术语烧基如以上定乂。烧氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。[0086]如在本文中所使用的，术语“齒素”表示-F、-Cl、_Br或-1。[0087]如在本文中所使用的，术语“轻基”表示-0H。[0088]如在本文中所使用的，术语“氨基”或“胺”表示-NH2。[0089]如在本文中所使用的，术语“羧酸”表示-C⑼0H。[0090]如在本文中所使用的，术语“氧基”表示-〇-。[0091]如在本文在所使用的，术语“氧代”表示=0。[0092]如在本文中所使用的，缩写Me、Et、Ph、Ms分别代表甲基、乙基、苯基和甲磺酰基。本领域的普通有机化学工作者所使用的缩写的更全面的列表出现在有机化学杂志每卷的第一期；该列表通常呈现在题为标准缩写列表的表格中。所述列表中所包含的缩写以及本领域的普通有机化学工作者所使用的所有缩写通过引用并入本文。[0093]本发明的化合物可以以特定的几何的或立体异构的形式存在。本发明涵盖所有这些化合物，包括顺式和反式异构体、（R-和（S-对映异构体、非对映异构体、（d-异构体、1-异构体、其外消旋混合物和其它落入本发明范围内的混合物。所有这些异构体以及它们的混合物都包括在本发明中。[0094]例如，如果需要本发明化合物的特定对映异构体，则其可以通过不对称合成或用手性助剂衍生化来进行制备，其中将产生的非对映异构体混合物分离并且切割辅助基团以提供所需的纯对映异构体。可替换地，可以用合适的光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，随后将通过本领域熟知的分步结晶或色谱法形成的非对映异构体拆分，随后回收纯对映异构体。[0095]通常，本发明的化合物可以通过例如以下描述的常规反应方案中描述的方法或其更改，采用易于获得的起始原料、试剂和常规合成步骤来制备。在这些反应中，也可以使用本身已知的但在此没有提及的变体。[0096]除了注明的以外，化合物合成方法是基于在以下所描述的成熟的方法，例如记载于MichealB·Smith的March’sAdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure2013;FrancisA.Cayy和RichardJ·Sunberg的AdvancedOrganicChemistry,PartA:StructureandMechanisms2008及AdvancedOrganicChemistry:PartB:ReactionandSynthesis2010;和PeterG.M.Wuts的Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis2014〇[0097]本发明还涵盖化合物的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者，并且是指保留游离碱或酸的生物学有效性和性质的盐，并且其不是生物学或其它方面不希望的盐。药学上可接受的盐是由无机或有机的酸或碱形成的，并且其可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者其可以通过使以其游离碱或酸形式的纯化化合物与合适的有机或无机的酸或碱单独反应，并分离由此形成的盐来制备。[0098]如在本发明的上下文中使用的术语“纤维化”是指器官或组织中所形成的过量纤维状结缔组织，包括心肌纤维化、肾纤维化和或肝纤维化。[0099]所有器官均依赖于功能正常的组织结构）的特定但不同的布置。疾病和或纤维化沉积可能导致器官的功能障碍或功能变差。因此，组织结构恢复正常能够使器官的功能恢复正常。[0100]除了治疗已经证实的纤维化之外，本发明的化合物可以预防性地用于处于发展为纤维化风险的受试者。处于发展为纤维化的风险类别中的受试者的实例包括患有高血压、糖尿病、心肌炎、缺血性心脏病、康氏综合征Conn’sSyndrome、嗜络细胞瘤、恶性肿瘤如骨髓瘤和淋巴瘤遗传易感性Alport综合征、威尔逊病、αΐ抗胰蛋白酶缺乏症、血红素沉着病）、感染HepBHepC、高盐饮食和或接受用于癌症化疗如柔红霉素、顺铂、博来霉素）的药物、用于治疗轻躁狂锂）、移植排斥环孢菌素、他克莫司）、关节炎病症NSAID、青霉胺、金）的受试者以及暴露于重金属如铅和镉）的受试者。如在本发明上下文中使用的术语“预防性”尤其旨在包括用于预防或减缓危险组的纤维化进展的治疗。[0101]本发明还涵盖包含本发明化合物以及药学上可接受的辅料的药物组合物。如在本发明的上下文中使用的，术语“药学上可接受的辅料”是指组合物的任何药学上可接受的非活性组分。如本领域众所周知的，辅料包括稀释剂、缓冲剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、抗氧化剂防腐剂、PH-调节剂等。基于最终形式的所需物理方面例如，获得具有所需硬度和脆性的片剂，其分散快速且易于吞咽等而选择辅料。在摄取组合物后从组合物释放的活性物质的所需释放速率也对辅料选择起作用。药物组合物可以包括任何类型的剂型，如片剂、胶囊剂、粉剂、液体制剂、延迟或持续释放、贴片、鼻烟、鼻喷雾剂等。所涵盖的药物组合物的物理形式和含量是可以由药物制剂领域的技术人员配制的常规制剂，并且是基于成熟的原理和组合物的，例如记载在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy，第19版，1995;英国药典2000和类似的制剂文本和手册中。[0102]例如，在将化合物或组合物口服给药时，它们可以被配制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂或糖浆剂;或用于肠胃外给药时，它们可以被配制成注射剂静脉内、肌内或皮下）、滴注制剂或栓剂。对于通过眼科粘膜途径的应用，它们可以被配制成眼药水或眼药膏。这些制剂可以通过常规方法进行制备，并且如果需要的话，活性成分可以与任何常规的添加剂如辅料、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、增溶剂、悬浮助剂、乳化剂或涂布剂混合。[0103]在将本发明的化合物作为药物给予至人和动物时，可以将它们本身给药或将它们作为与药学上可接受载体联用的含有例如0.1至99.5%更优选，0.5至90%的活性成分的药物组合物进行给药。[0104]执业医师也可以容易地确定需要使用的化合物剂量和给药频率，以产生所需的反应。[0105]虽然根据患者的症状、年龄和体重、待被治疗或待被预防的病症的性质和严重性、给药途径和药物形式会改变剂量，但是通常对于成年人类患者而言，每天0.〇〇〇Img至200mg本发明化合物的剂量可以是合适的有效量，并且可以以单次剂量或多次剂量给予本发明化合物。[0106]本发明方法治疗的“患者”或“受试者”可以指人类或非人类受试者。[0107]相对于治疗方法，本发明化合物的“有效量”是指制剂中治疗剂的量，其在作为所需剂量方案的一部分施用时，根据临床可接受的标准，为治疗或预防特定病症提供益处。[0108]现在将参考描述特定组合物和使用方法的具体但非限制性的实施例来更详细地描述本发明。然而，应当理解，具体步骤、组合物和方法的详细描述仅仅是为了举例说明本发明的目的。它不应该以任何方式被理解为对上述发明概念的更宽描述的限制。[0109]实施例[0110]实施例1:合成A32[0111]用于制备A32的合成路线如图1所示。简要地，通过5-溴-2-羟基苯甲醛和苯基硼酸之间的Suzuki交叉偶联反应生成2-羟基-5-苯基苯甲醛13,其随后与N-苯基三氟甲磺酰胺反应而制备2-甲酰基芳基三氟甲磺酸酯14。2_甲酰基芳基三氟甲磺酸酯14和3-苄氧基苯基硼酸之间的另一Suzuki反应产生三联苯醛15,其与5-脲乙酰基膦酸二乙酯进行霍纳尔一沃兹沃思一埃蒙斯反应Horner-Wadsworth-EmmonsHffE，形成不饱和的乙内酰脲16。在氢和PdC的存在下，化合物16同时进行烯烃还原和酚脱保护，得到A32。[0112]制备2-轻基-5-苯基苯甲醛13[0113]在氩气气氛和环境温度下，将5-溴代水杨醛2.49g，12.4mmol、苯基硼酸（I.51g，12.4mmol、乙酸铯（II14mg，0.5mol%和碳酸钾5.14g，37.2mmol于脱气水75mL中搅拌2小时。由TLC1:1二氯甲烷戊烧监测反应。加入水75mL，用10%HCl酸化反应混合物pH6，然后用乙酸乙酯3X萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取液，然后干燥并浓缩。将粗物质通过短硅胶柱，以1:1二氯甲烷戊烷洗脱，然后从乙酸乙酯戊烷中重结晶，得到为深黄色晶体的2-羟基-5-苯基苯甲醛（1.89g，77%如果需要的话，可以用戊烷研磨来替代重结晶）；mpIOO-IOrC-1HNMR400MHz，CDCl3δ1〇·99s，lH;9.97s，lH;7·78-7·73ιή，2H；7.56-7.52m,2H；7.47-7.41m,2H；7.37-7.32m,lH；7.09-7.04m,lH.13CNMR100MHz，CDC13δ196·9，161·2，139·6，136·0，133·6，132·1，129·2，127·6，126·8，121·0，118·4·E頂S:mz198[Μ]+·HRMSCi3HioO2计算值为198·0675，测量值为198·0677。[0114]制备3-甲酰基联苯-4-基三氟甲磺酸酯（14[0115]在密封管中，将2-轻基-5-苯基苯甲醛（100mg，0.50mmol、N_苯基三氟甲磺酰亚胺180.0mg，0.51mmol和碳酸钾209mg，1·51mmol在无水THF中搅拌，利用微波照射在120°C下加热6分钟。减压除去溶剂;加入水和二氯甲烷，且分离各层。用二氯甲烷2X进一步萃取水层。用盐水（1X洗涤合并的有机萃取液，然后干燥并浓缩。通过径向色谱法纯化，用1:1二氯甲烷戊烷洗脱，得到为澄清无色油状物的3-甲酰基联苯-4-基-三氟甲磺酸酯143mg，86%O1HNMR200MHz，CDCl3Sl0.32s，lH;8.17d，lH，J=2.4Hz;7.89dd，lH，J=8.6,2.5Hz;7.63-7.36m，6H.13CMffi125MHz，CDCL3Sl86.5，149.1，142.3，138.0，134.1，129.2，129.1，128.8，128.6，127.2，122.9，118.7q，JcF_=320.9Hz.19F匪R188MHz，CDCl3δ-73·2·ElMS:mz330[M]+·HRMSC14H9F3O2S计算值为330·0168，测量值为330.0163〇[0116]制备2-[3-苄氧基-I，I1，1"-三联苯]甲醛（15[0117]将3-甲酰基联苯-4-基三氟甲磺酸酯（153mg，0.463mmol、3_苄氧基苯基硼酸116mg，0.51mmol、四（三苯基勝）铯⑻（I3mg，2·5mo1%和无水磷酸钾（I47mg，0.695mmol置于处于在氩气气氛下的施兰克（Schlenk瓶中。加入脱气的1,4-二卩惡烧2mL，并用氩气吹扫混合物。在85°C下加热反应混合物，直至完全转化通过GCMS监测）；通常需要反应过夜。用苯4mL稀释反应混合物，并用30%过氧化氢水溶液（IOmL处理。用乙醚3X萃取产物；用盐水洗涤合并的有机萃取物，然后干燥并浓缩。通过径向色谱法纯化，用1:1二氯甲烷戊烷洗脱，得到为澄清无色的粘稠油状物的2’-[3_苄氧基-1，Γ:4’，Γ-三联苯）]甲醛（122mg，72%"ΗMffi400MHz，CDCl3δ1〇·〇2s，lH;8.24dd，lH，J=2.1，0·3Ηζ;7.86dd，lH，J=8.0,2.1Hz;7.68-7.64m，2H;7.56-7.30m，10H;7.08-7.02m，2H;7.01-6.97m，lH;5.11s，2H.13CNMR100MHz，CC13δ192·6，159·0，144·8，141·0，139.7,139.I，136.9,134.2,132.2,131.4,129.8,129.2,128.9,128.4,128.2,127.8，127.3,126.1，123.2,116.9,114.9，70·4·EIMS:mz364[M]+.HRMSC26H20O2计算值为364·1458，测量值为364·1450。[0118]制备EZ-5-3-;氧基-[1，Γ:4’，Γ-三联苯]-2’-基亚甲基咪唑烷-2，4-二酮（16[0119]将2’-[3-苄氧基-I，Γ:4’，Γ-三联苯]甲醛（15978mg，2·7mmol、5_脲乙酰基膦酸二乙酯949mg，4.0mmol、氢氧化钾粉末301mg，5.4mmol、乙醇20mL和水0.5mL合并在20mL的反应小瓶中，并利用微波照射300瓦将其在150°C下加热1小时。将混合物倒入水中，并采用Whatman542硬化无灰级滤纸过滤以收集固体，用水彻底洗涤。将固体置于热乙醇中，并在搅拌下缓慢倒入水中以产生细沉淀。通过过滤收集固体Whatman542硬化无灰级滤纸），用水彻底洗涤，然后在40°C下真空干燥，得到为浅黄色固体的EZ-5-3-节氧基-[1，Γ:4’，Γ-三联苯]-2’-基亚甲基咪唑烷-2，4-二酮（161·04g，87%。不需要进一步纯化。1HNMR200MHz，DMS〇-d6Sl〇.99brs，2H;7.90-7.21m，14H，7·17-6·89ιή，3H，6.21s，lH，5.14s，2H.13C匪R50MHz，DMS0-d6Sl65.5，158.3，155.9，141.0，140.5.139.8.139.6.137.0.131.2.130.5.129.5.129.2.128.8.128.4.127.8.127.6同时存在两个信号），127.1，126.9,122.1，115.9,114.2,106.8,69.4只观察到一个信号）•EMS:mz测量值：M+·446·1619，C29H22N2O3计算值446·1625·EMS:mz446M+·，8%，3835，35615，35557，31310，31242，28413，2586，25724，2286，928，91100〇[0120]制备5-3-轻基-[1，Γ:4’，Γ-三联苯]-2’-基）甲基咪唑烷-2，4-二酮A32[0121]在氢气气氛和50psi下，将EZ-5-3-苄氧基，！’：4’，！”-三联苯]-2’-基）亚甲基）咪唑烷-2，4-二酮（161·02g，2·3mmol和10%钯碳（50wt%，H2O溶液，200mg的甲醇50mL溶液在室温下搅拌1小时。除去甲醇，将残余物吸附于DCM中，并通过GF纸进行重力过滤。通过径向色谱法3:97甲醇:DCM—5:95甲醇:DCM和制备型HPLC使化合物预先吸附至ChromatorexCis二氧化娃上，45%ACNH2〇,80mLmin，240nm，300X40mmDeltaprepCis柱进行纯化，得到为白色细粉末的5-3-羟基-[I，Γ:4’，Γ-三联苯]-2基）甲基咪唑烷-2,4-二酮（Α32285mg，35%;mp214-2161:.¾200MHz，DMS0-d6Sl0.59brs，1H，9.54brs，lH，7.90m，lH，7·80-7·31m，7H，7.30-7.15m，2H，6.84-6.67m，3H，4.22m，lH，3.12dd，lH，J4·5，14·6Ηζ，2.81dd，lH，J9·0，14·6Ηζ.13C匪R50MHz，DMSO-I6δ175·4,157.3,157.1，141.8,141.3,139.9,139.1，134.4.130.3,129.2,128.8，128.0.127.4.126.8.124.8.119.8.116.0.114.I，57.9,34.8.EIMS:mz测量值：Μ+·358.1306，〇221118吣03计算值358.1312』頂5:11123581+.，50%，26023，259100。冊1^：纯度（40%ACNH2O，263nm:99·26%。[0122]实施例2:合成A6[0123]用于制备A6的合成路线如图2所示。[0124]制备[2_氨基-3,3,3-二氟丙-1-稀-1-基]膦酸二乙酯[0125]在氮气下制备甲基膦酸二乙酯（1.000g，6.57mmol的无水四氢呋喃（33mL溶液，并在-80°C的冷却浴中冷却。滴加1.21M甲基锂溶液的乙醚溶液5.5mL，6.6mmol。在氮气下，将混合物在-80°C下搅拌1小时。[0126]在氮气下，将三氟乙酸0.71mL，9.6mmol滴加至无水吡啶（11.7mL，145_〇1中。在氮气流下，使浑浊的蒸气澄清。向50mL圆底烧瓶中装入三氟乙酰胺（3.177g，33.4mm〇l，并在氮气下溶于吡啶三氟乙酸混合物。将插管插入该溶液上方的顶部空间，同时将插管的另一端插入膦酸酯溶液中。在80分钟内将三甲基乙酰氯7.3mL，59.3mmo1滴加到三氟乙酰胺溶液中。在滴加期间，在_80°C下搅拌膦酸酯溶液，随后再搅拌4小时，然后温热至室温过夜。[0127]将反应混合物在二氯甲烷（20mL和水（60mL之间分配。分离各相。用二氯甲烷IOmL萃取水层。用盐水20mL洗涤合并的二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液蒸发至干。通过快速色谱法（乙酸乙酯己烷）纯化残余物，得到为浅黄色粉末的标题化合物638mg，39%C31H400MHz，CDC135.71br.s，2H，4.46d，J=8.6Hz，lH，3·98-4·15m，4H，1.34t，J=7.OHz，6Η·[参考文献:F.Palacios等人，J.Org.Chem.2004,69,8767-8774].[0128]制备丄，丄，丄-三氟-4-[3-苄氧基4，丄’：4’，-三联苯-2’-基]丁-3-烯-2-胺[0129]在氮气下制备[2-氨基-3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基]膦酸二乙酯638mg，2.58mmol的无水四氢呋喃溶液（7.7mL以及3-苄氧基）-1，Γ:4’，Γ-三联苯-2’-甲醛（944mg，2.59mmol的无水四氢呋喃溶液7.7mL。将膦酸酯溶液冷却至-5°C。滴加1.47M丁基锂溶液的己烷溶液1.8mL，2.65mmol。将混合物在氮气下在-5°C下搅拌1小时。通过注射器滴加醛溶液。将混合物在氮气下在_5°C下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌70分钟。[0130]将反应混合物冷却至-78°C。加入硼氢化钠（196mg，5.18mmol，随后滴加甲醇15mL。将混合物在-78°C下搅拌80分钟，随后温热至室温过夜。[0131]小心地添加盐酸（lM，5mL。将混合物在室温下搅拌45分钟，通过加入氢氧化钠253mg，6.33mmol调节至pH11通用指示齐0，并用乙酸乙酯（30mL萃取。使水层在乙酸乙酯（IOmL和水（IOmL之间分配，分离各相。用盐水洗涤（2X20mL合并的乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液蒸发至干。通过快速色谱法二氯甲烧纯化残余物，得到标题化合物（72mol%和由起始醛还原所得的苄醇（28mol%的混合物（467mg，39%ΗMlR400MHz，CDCl3;选择的共振态）标题化合物C3Η:6.14dd，J=15.8，6.8Hz，1Η，苄醇ArCH2OH:4·65d，J=5·7Hz，2H。[0132]制备2’-3-氨基-4，4，4-三氟丁基-1，Γ:4’，Γ-三联苯-3-醇A6[0133]将粗！jj-三氟-4-[3-;氧基：4’三联苯-2’-基]丁-3-烯-2-胺576mg，1·25mmol的乙酸（20mL溶液加入至10%铯碳（131mg，0·12mmolwrtPd中。将混合物在2.1巴下进行氢化18小时。通过硅藻土过滤混合物。用乙酸2X20mL洗涤滤饼。将合并的滤液蒸发至干。使残余物在乙酸乙酯（20mL和饱和碳酸氢钠溶液20mL之间分配。用饱和碳酸氢钠溶液20mL和盐水20mL洗涤乙酸乙酯层，用无水物硫酸钠干燥，过滤。将滤液蒸发至干。通过快速色谱法（乙酸乙酯己烧纯化残余物，得到静置固化的为浅橙棕色油状物的标题化合物323mg，69%。将产物悬浮在7.5%二氯甲烷己烷中，通过过滤分离，得到灰白色粉末。1HNMR400MHz，CDCl37·58-7·67m，2H，7·42-7·55m，4H，7·33-7·40m，1H，7·27-7·33m，2H，6·88-6·95m，lH，6·79-6·87m，2H，5·26br.s，lH，2·93-3·08m，2H，2.69-2.82m，lH，1.85-1.98m，lH，1·48-1·61m，lH，1.17br.s，2H;HPLC水ACN+0·I%TFA梯度）在220nm处为99·40%;LCMS[M+H]+=372·2〇[0134]实施例3:合成A30[0135]用于制备A30的合成路线如图3所示。[0136]制备3-三苯基-I5-亚膦烧吡咯烷-2,5-二酮[0137]将马来酰亚胺3.17g，32.7mmol和三苯基膦8.56g，32.6mmol的丙酮（165mL悬浮液在氮气下加热回流1小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。用丙酮（3X20mL洗涤滤饼，真空干燥，得到为白色粉末的标题化合物7.21g，61%。1HNMR400MHz，DMS〇-d69.73br.s，lH，7.66-7.75m，3H，7.53-7.65m，12H，2.89s，2H.[0138]将以上得到的滤液合并且浓缩以除去约120mL的溶剂。将剩余物质在氮气下加热回流2小时，使其冷却至室温并过滤。用丙酮3XIOmL洗涤滤饼并真空干燥，得到为白色粉末的另外一组标题化合物（2.63g，22%。[参考文献：G.Brockman等人，Bioorg.Med.Chem.2013,21，660-667]。[0139]制备3-{[3-苄氧基4，！’：4’，-三联苯-2’-基]亚甲基}吡咯烷-2，5-二酮[0140]将3-苄氧基-1，Γ:4’，Γ-三联苯-2’-甲醛（I.71g，4.69mmol和3-三苯基-I5-亚膦烧吡咯烷-2，5-二酮（I.69g，4.69mmol的甲醇（15mL混合物在氮气下加热回流1.5小时。将反应混合物热过滤。用甲醇2X25mL洗涤滤饼并空气干燥，得到为黄色粉末的标题化合物（l.〇5g，50%"ΗMffi400MHz，CDCl38.18s，lH，7.67-7.69m，3H，7.61d，J=8·0Ηζ，2Η，7·33-7·51m，10H，7·02dd，J=8.0,2.0Hz，lH，6·95s，lH，6·92d，J=7·6Ηζ，1Η，5.10s，2H，3.56s，2H;LCMS[M+H]+=446.3,[M+Na]+=468.2,[Μ-Η]—=444.2.[0141]制备3-[3-轻基-I，Γ:4’，Γ-三联苯-2’-基）甲基]吡咯烷-2，5-二酮A30[0142]通过氮气（2L鼓泡通过3-{[3-节氧基-1，Γ:4’，Γ-三联苯-2’-基]亚甲基}吡咯烷-2，5-二酮2.25g，5.05mmol、乙酸乙酯（200mL和三乙胺40滴的混合物5至10分钟，将混合物脱气。在氮气下加入10%钯碳〇.23g。将混合物在大气压下回流氢化过夜。通过硅藻土过滤热的反应混合物，用乙酸乙酯（3X50mL洗涤滤饼。将合并的滤液蒸发至干。通过快速色谱法（乙酸乙酯己烷纯化残余物。从乙醇（IOOmL中浓缩产物，并在高真空下干燥3天，得到无色玻璃状的标题化合物（I.6Ig，89%。1HMlR400MHz，CDCl37.89br.s，1H，7·61d，J=6.8Hz，2H，7·53dd，J=8.0,2.0Hz，lH，7·44-7·48m，3H，7·37t，J=7·2Ηζ，1Η，7·31t，J=7.2Hz，2H，6.81-6.90m，3H，5.40br.s，lH，3·51dd，J=14.0，4·8Ηζ，1Η，3·01m，lH，2·87dd，J=14.0，10.4Hz，lH，2·56dd，J=18.4,9.2Hz，lH，2.2511，了=18.4,5.6!^，1!1;冊1^：在22〇11111处为99.01%;1^^5[]\1+!1]+=358.2，[]\1+恥]+=380.1，[Μ-Η]—=356.2。[0143]实施例4:合成A56f、A56g和Α56[0144]用于制备A56f、A56g和A56的合成途径如图4所示。[0145]制备2-[3_苄氧基-1，Γ:4’，Γ-三联苯-2’-基]-1-甲基磺酰基）乙烯基甲基亚砜[0146]将3-节氧基-1，Γ:4’，Γ-三联苯-2’-甲醛5.330g，14.6mmol溶解于四氢呋喃65mL中。加入甲基（甲基亚磺酰基）甲基硫醚（2.745g，22.Immol和氢氧化钠（654mg，16.4mmol。将混合物在氮气下加热回流过夜。将反应混合物在乙酸乙酯（400mL和水200mL之间分配。用乙酸乙酯（2X200mL萃取水层。用水（2X200mL和盐水（200mL洗涤合并的乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液蒸发至干。通过快速色谱法（乙酸乙酯二氯甲烷）纯化残余物，得到为浅橙色油状物的标题化合物（3.733g，54%。1H匪R400MHz，CDCl38·14d，J=1·4Ηζ，1H，7.62-7·72ιή，4H，7.42-7.53m，5H，7·39t，J=7·3Ηζ，3Η，7.29-7.36m，2H，6·90-7·01m，3H，5.10s，2H，2.70s，3H，2.28s，3H·[0147]制备[3-;氧基-!，丄’：4’，丄”-三联苯-2’-基]乙酸乙酯[0148]将2-[3-节氧基-I，Γ:4’，Γ-三联苯-2’-基]-I-甲基磺酰基）乙烯基甲基亚砜3.733g，7.93mmol溶于乙醇（70mL中。加入浓盐酸6.6mL，并将混合物加热回流5天。使反应混合物在乙酸乙酯500mL和水250mL之间分配。用水200mL和盐水200mL洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液蒸发至干。通过快速色谱法二氯甲烷纯化残余物，得到为黄橙色油状物的标题化合物（2.129g，64%。1HNMR400MHz，CDCl37.60-7.68m，2H，7·59br.s，lH，7·55dd，J=8.0，l·6Ηζ，1Η，7.42-7.50m，4H，7·29-7·42ιή，6H，6.92-7.04m，3H，5.09s，2H，4.10q，J=7.0Hz，2H，3.65s，2H，1·21t，J=7·IHz，3H;LCMS[M+H]+=423·I。[0149]制备2-[3-苄氧基-I，Γ:4’，Γ-三联苯-2’-基]乙醇[0150]在氮气下，将[3-苄氧基：4’，Γ-三联苯-2’-基]乙酸乙酯（2.129g，5.04mmol溶于无水四氢呋喃（20mL。在氮气下制备氢化错锂306mg，8.06mmol的无水四氢呋喃（IOmL悬浮液，并在冰水浴中冷却。将酯溶液滴加至氢化铝锂悬浮液中。将混合物在氮气和室温下搅拌过夜。在冰水浴中冷却反应混合物。通过滴加水〇.37mL、15%氢氧化钠0.37mL和水（I.5mL的溶液淬灭过量的氢化铝锂。将混合物搅拌30分钟。加入乙酸乙酯60mL，通过硅藻土过滤混合物。用乙酸乙酯（2X30mL洗涤滤饼。将合并的滤液蒸发至干，得到为浅橙色油状物的标题化合物2.046g，107%。1HNMR400MHz，CDCl37.59-7.67m，2H，7.55d，J=1.6Hz，lH，7.50dd，J=7.9，1.9Hz，lH，7.43-7.48m，4H，7·28-7·42m，6H，6.92-7.03m，3H，5.11s，2H，3.66-3.74m，2H，2.92t，J=6.8Hz，2H，1.21t，J=5.9Hz，lH;LCMS[M+H-H20]+=363.3,[2M+H]+=761.6。[0151]制备2-{2-[3-苄氧基）-I，Γ:4’，Γ-三联苯-2’-基]乙氧基}-IH-异吲哚-I，32H-二酮[0152]在氮气下，将2-[3-苄氧基χ,γ:4’，Γ-三联苯-2’-基]乙醇（2.046g，5·38mmol、三苯基勝（1·707g，6·51mmol和N-轻基邻苯二甲酰亚胺（1·053g，6·45mmol悬浮于无水四氢呋喃（30mL中。在冰水浴中冷却混合物。滴加偶氮二羧酸二乙酯（I.130g，6.49mmo1。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干。通过快速色谱法二氯甲烷己烷）纯化残余物，得到为浅黄色蜡状固体的标题化合物（2.509g，89%。1HNMR400MHz，CDC137.75-7.82m，2H，7·69-7·74m，2H，7·61-7·68m，3H，7·43-7·53m，5H，7.32-7.43m，4H，7.28d，J=8.0Hz，lH，7·21t，J=7.9Hz，lH，6.86-6.96m，2H，6.79dd，J=8.3，1.9Hz，lH，5.06s，2H，4.26t，J=7.6Hz，2H，3.19t，J=7.5Hz，2H。[0153]制备〇-{2-[3-苄氧基-I，Γ:4’，Γ-三联苯-2’-基]乙基}羟胺[0154]将2-{2-[3-;氧基-1，Γ:4’，Γ-三联苯-2’-基]乙氧基}-IH-异吲哚-1，32H-二酮（I.769g，3.37mmol悬浮于无水乙醇65mL。加入水合肼230yL，3.69mmol，并将混合物在65°C和氮气下加热8小时，随后使其在室温下静置过夜。将反应混合物过滤。用乙醇（2X30mL洗涤滤饼。将合并的滤液蒸发至干。将残余物悬浮于二氯甲烷60mL中，并过滤混合物。用二氯甲烷（2X30mL洗涤滤饼。将合并的滤液蒸发至干。通过快速色谱法（乙酸乙酯二氯甲烷）纯化残余物，得到为澄清油状物的标题化合物（1.317g，99%。1HNMR400MHz，CDC137.59-7.68m，2H，7.55d，J=1.8Hz，lH，7·42-7·52m，5H，7·27-7·42m，6H，6.93-7.03m，3H，5.22br.s，2H，5·11s，2H，3.77t，J=6.9Hz，2H，2.96t，J=6.9Hz，2H。[0155]制备2’-2-轻乙基-I，Γ:4’，Γ-三联苯-3-醇A56f[0156]将〇-{2-[3-;氧基-I，Γ:4’，Γ-三联苯-2’-基]乙基}羟胺（I·317g，3·33mmol的乙酸乙酯40mL溶液加入至10%铯碳346mg，0.33mmolwrtPd中。将混合物在2.1巴下进行氢化65小时。通过硅藻土过滤混合物。用乙酸乙酯（2X40mL洗涤滤饼。将合并的滤液蒸发至干。通过快速色谱法（甲醇二氯甲烷纯化残余物，得到为白色粉末的标题化合物864mg，89%C31HNMR400MHz，CDC137.59-7·68ιή，2H，7·53-7·58ιή，1H，7·41-7·53ιή，3H，7.33-7.40m，lH，7.26-7.33m，2H，6.88-6.96m，lH，6.79-6.87m，2H，5·14br.s，lH，3.71-3.84m，2H，2.97t，J=6.8Hz，2H，1.35-1.48m，lH;HPLC水ACN+O·I%TFA梯度）在220nm处为99·19%;LCMS[M+H-H2O]+=273·2，[M+Na]+=313·2〇[0157]制备2-[2-3-羟基-1，Γ:4’，Γ-三联苯-2’-基）乙氧基]-IH-异吲哚-1，32H_二酮A56g[0158]在氮气下，将2’-2-羟乙基）-1，1’：4’，1”-三联苯-3-醇（86411^，2.98111111〇1、三苯基膦946mg，3.61mmol和N-轻基邻苯二甲酰亚胺587mg，3.60mmol悬浮于无水四氢呋喃30mL中。在冰水浴中冷却混合物。滴加偶氮二羧酸二乙酯626mg，3.59mmol。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干。通过快速色谱法（乙酸乙酯二氯甲烧纯化残余物，得到为白色粉末的标题化合物（1·265g，98%。1HNMR400MHz，CDCl37·79-7·88m，2H，7.71-7.79m，2H，7.56-7.68m，3H，7.41-7.54m，3H，7.31-7.40m，2H，7.23t，J=7.9Hz，lH，6.93-7.00m，lH，6.88d，J=7.6Hz，lH，6.75dd，J=8.1，2.1Hz，lH，5.72s，lH，4.40t，J=7.7Hz，2H，3.21t，J=7.7Hz，2H;HPLC水ACN+0.1%TFA梯度）在220nm处为98·52%;LCMS[M+Na]+=458·I。[0159]制备2’-[2-氨氧基）乙基]-I，Γ:4’，Γ-三联苯-3-醇A56[0160]将2-[2-3-羟基-1，Γ:4’，Γ-三联苯-2’-基）乙氧基]-IH-异吲哚-1，32Η-二酮999mg，2.29mmol悬浮于无水乙醇（45mL。加入水合肼（150yL，2.40mmol。将混合物在氮气和65°C下加热4小时，随后使其在室温下静置过夜。将反应混合物过滤。用乙醇2X20mL洗涤滤饼。将合并的滤液蒸发至干。将残余物悬浮于二氯甲烷40mL中，过滤混合物。用二氯甲烷2X20mL洗涤滤饼。将合并的滤液蒸发至干。通过快速色谱法（甲醇二氯甲烷纯化残余物，得到为白色粉末的标题化合物648mg，92%。1HNMR400MHz，CDCl37.60-7.66m，2H，7.54d，J=1.6Hz，lH，7·41-7·51m，3H，7.33-7.39m，lH，7.26-7.32m，2H，6.89-6.96m，lH，6.79-6.87m，2H，5.29br.s，3H，3.82t，J=6.9Hz，2H，2.98t，J=7·OHz，2H;HPLC水ACN+O·I%TFA梯度）在220nm处为95·36%;LCMS[M+H]+=306·2，[M+NaJ+=328.1.[0161]实施例5:合成A56k[0162]用于制备A56k的合成路线如图5所示。[0163]制备2-[3-苄氧基-1，Γ:4’，Γ-三联苯-2’-基]-1-甲硫基）乙烯基甲基亚砜[0164]将3-节氧基）-1，Γ:4’，Γ-三联苯-2’-甲醛（5·330g，14·6mmol溶于四氢呋喃65mL中。加入甲基（甲基亚磺酰基）甲基硫醚（2.745g，22.Immol和氢氧化钠（654mg，16.4mmol。将混合物在氮气下加热回流过夜。将反应混合物在乙酸乙酯（400mL和水200mL之间分配。用乙酸乙酯（2X200mL萃取水层。用水（2X200mL和盐水（200mL洗涤合并的乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液蒸发至干。通过快速色谱法（乙酸乙酯二氯甲烷）纯化残余物，得到为浅橙色油状物的标题化合物（3.733g，54%。咕NMR400MHz，CDCl38.14d，J=1.4Hz，lH，7.62-7.72m，4H，7.42-7.53m，5H，7.39t，J=7.3Hz，3H，7.29-7.36m，2H，6·90-7·01m，3H，5.10s，2H，2.70s，3H，2.28s，3H。[0165]制备[3-;氧基-!，丄’：4’，丄”-三联苯-2’-基]乙酸乙酯[0166]将2-[3-节氧基-1，Γ:4’，Γ-三联苯-2’-基]-1-甲基磺酰基）乙烯基甲基亚砜3.733g，7.93mmol溶于乙醇（70mL中。加入浓盐酸6.6mL，将混合物加热回流5天。使反应混合物在乙酸乙酯500mL和水250mL之间分配。用水200mL和盐水200mL洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液蒸发至干。通过快速色谱法二氯甲烧纯化残余物，得到为黄橙色油状物的标题化合物（2.129g，64%。1HNMR400MHz，CDCl37.60-7.68m，2H，7·59br.s，lH，7·55dd，J=8.0，1.6Hz，lH，7·42-7·50m，4H，7·29-7·42m，6H，6.92-7.04m，3H，5.09s，2H，4·10q，J=7.0Hz，2H，3.65s，2H，1.21t，J=7.1Hz，3H;LCMS[M+H]+=423.1。[0167]制备[3-;氧基，丄’：4’，丄”-三联苯-2’-基]乙酸[0168]将[3-节氧基）-I，Γ:4’，Γ-三联苯-2’-基]乙酸乙酯（414mg，0·98mmol溶于乙醇（15mL中。加入氢氧化钠溶液（lM，3mL，3mm〇l，并将混合物在70°C下加热1小时。使反应混合物在乙酸乙酯45mL和盐酸（1M，15mL之间分配。用水（15mL和盐水（15mL洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液蒸发至干，得到为浅棕色粉末的标题化合物350mg，91%"ΗNMR400MHz，CDC137.59-7.65m，2H，7.53-7.59m，2H，7.40-7.48m，4H，7.27-7.39m，6H，6.96-7.02m，2H，6.91-6.96m，lH，5.08s，2H，3.68s，2H。[0169]制备（3-轻基-I，Γ:4’，Γ-三联苯-2’-基）乙酸A56k[0170]将[3-节氧基）-1，1’：4’，1”-三联苯-2基]乙酸（350mg，0·89mmol悬浮于乙酸9mL和浓盐酸2.2mL中。将混合物在100°C下加热2.25小时。将反应混合物倒入水60mL中，并用乙酸乙酯（60mL萃取混合物。用水2X30mL和盐水30mL洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液蒸发至干。将残余物悬浮于甲苯20mL中并蒸发至干。重复此过程。通过快速色谱法（乙酸乙酯二氯甲烷纯化残余物，得到为蜡状棕色固体的标题化合物（I89mg，70%。将产物悬浮在7.5%二氯甲烷己烷中，通过过滤分离，得到浅米色粉末。1HMffi400MHz，CDCl37.58-7.65m，2H，7.5卜7.58m，2H，7.40-7.48m，2H，7·31-7·39m，2H，7.26-7.30m，lH，6.87-6.92m，lH，6.79-6.86m，2H，3.69s，2H;HPLC水ACN+0·I%TFA梯度）在220nm处为95·58%;LCMS[M-H]—=303·I，[2M-H]—=607·3〇[0171]实施例6:合成中间体A31-4[0172]用于制备A31-4的合成路线如图6所示。[0173]制备2-溴-5-碘苯甲酸甲酯[0174]将2-溴-5-碘苯甲酸20.070g，61.4mmol和碳酸钾（12.698g，91.9mmol的混合物悬浮于DMF45mL中。加入碘甲烷（I1.373g，80.Immo1，并将混合物在室温下搅拌过夜。使反应混合物在二乙醚400mL和水250mL之间分配。用水2X120mL和盐水（120mL洗涤乙醚层，用无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液蒸发至干，得到为橙色油状物的标题化合物20.451g，98%ΗNMR400MHz，CDC138.10d，J=2.0Hz，lH，7.62dd，J=8.4,2.1Hz，1H，7·38d，J=8.2Hz，lH，3.93s，3H·[参考文献:WO2004048314]。[0175]制备4-溴联苯-3-羧酸甲酯[0176]将2_漠-5-鹏苯甲酸甲酯（10·019g，29·4mmoI、苯基棚酸3·57Ig，29·3mmol和碳酸钾（8.112g，58.7mmol溶于甲苯（200mL、无水乙醇（50mL和水（25mL的混合物中。用氮气吹扫反应烧瓶，氮气鼓泡通过混合物，持续30分钟。在氮气流下加入四（三苯基膦）钯3.40lg，2.94mmol。氮气鼓泡通过反应混合物，持续15分钟。将混合物加热回流12小时，随后使其在室温下静置。使反应混合物在甲苯（IOOmL和水300mL之间分配。用甲苯（IOOmL萃取水层。用盐水（150mL洗涤合并的甲苯层，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液蒸发至干。通过快速色谱法二氯甲烷己烧纯化残余物，得到为橙色油状物的标题化合物8.092g，84%"ΗNMR400MHz，CDC138.01d，J=2.3Hz，lH，7.72d，J=8.4Hz，lH，7.52-7.60m，3H，7·43-7·49m，2H，7·36-7·42m，1H，3·96s，3H。[0177]制备4-溴联苯-3-基）甲醇[0178]在氮气下制备4-溴联苯-3-羧酸甲酯（6.992g，24.Ommol的无水四氢呋喃（80mL溶液。在氮气下制备氢化错锂692mg，18.2mmol的无水四氢呋喃60mL的悬浮液，并在冰水浴中冷却。通过套管将酯溶液转移至氢化锂铝悬浮液中。将混合物在冰水浴中搅拌40分钟。通过滴加水（I.75mL、15%的氢氧化钠（I.75mL和水（7mL的溶液淬灭过量的氢化锂铝。将混合物在室温下搅拌40分钟。加入乙酸乙酯（290mL，并通过硅藻土过滤混合物。用乙酸乙酯（2X140mL洗涤滤饼。将合并的滤液蒸发至干。通过与4-溴联苯-3-羧酸甲酯1.024g，3.51mmol的相似反应，将残余物与粗产物合并，并通过快速色谱法二氯甲烷己烷）纯化混合物，得到静置固化的为浅橙色油状物的标题化合物（6.729g，93%。咕匪R400MHz，CDC137.71d，J=2.1Hz，lH，7.53-7.64m，3H，7.41-7.48m，2H，7·32-7·41m，2H，4.82d，J=6.4Hz，2H，2·01t，J=6.4Hz，lH。[0179]制备4-溴联苯-3-甲醛A31-4[0180]将活化的氧化锰（IV19.279g，222mm〇l加入到（4-溴联苯-3-基）甲醇（5.844g，22.2mmol的甲苯90mL溶液中。将混合物在60°C和氮气下搅拌16小时。通过娃藻土过滤反应混合物。用甲苯2X20mL洗涤滤饼。将合并的滤液蒸发至干，得到静置固化的为浅黄色油状物的标题化合物（4.782g，82%。汨NMR400MHz，CDC1310.41s，lH，8.14d，J=2·1Ηζ，1Η，7·70-7.74m，lH，7·65-7·70m，lH，7·56-7.63m，2H，7·43-7·51m，2H，7.36-7.43m，lH。[0181]实施例7:合成A26和A27[0182]用于制备A26和A27的合成路线如图7所示。[0183]步骤l-il-乙氧羰基环丙基三苯基鱗四氟硼酸盐，DMF，2h，80°C，iiA31-4，18h，80°C根据Chung等人0rg.Letts，2011年第13卷，第19号，5338-5341改进的）。[0184]步骤2-TFA，DCM根据W0200989359改进的）。[0185]步骤3-3-轻基苯硼酸、K2C03、H20、1，4_二噁烷、PdPPh34,18小时，75°C。[0186]步骤4-H2气球），5mol%PdC的MeOH溶液，18小时，50°C根据W0200590300改进的。[0187]实施例8:合成A31[0188]用于制备A31的合成路线如图8所示。[0189]步骤I-N-酰基甘氨酸，Ac2O，AcONa，加热，6小时。[0190]步骤2-3MHC1，加热[0191]步骤3_]^1，081]，01?，加热。[0192]步骤5-甲氧基羰基甲基三苯基膦，甲苯，得到E和Z-异构体的混合物[0193]步骤5-NaOH，加热[0194]根据Wong等人，Synthesis，1992,793-797和Queffe'lec等人，Eur·J·Chem·，2008,4310,2268-2271改进步骤1-5。[0195]步骤6-脲，甲苯，加热。（如W0200815139中所述的E-异构体保持未反应的）[0196]步骤7-3-轻基苯硼酸，K2CO3，H20,1，4_二噁烷，PdPPh34,18小时，75°C。[0197]实施例9:合成A35[0198]用于制备A35的合成路线如图9所示。[0199]步骤I-NaBH4，MeOH，室温。[0200]步骤2-PBr3,THF如Yu等人，Org.Letts，2009年，11卷⑵，469-472中所述的）。[0201]步骤3-4-甲酰基-5-甲基-异噁唑-3-基）-氨基甲酸叔丁酯，nBuLi，THF如Konoike等人Tet·Letts，1996年，第37卷，第19号，3339-3342中描述的）。[0202]步骤4-TFA，DCM，室温[0203]步骤5-3-轻基苯硼酸，K2CO3，H2O，1，4-二噁烷，PdPPh34，18h，75°C。[0204]实施例10:合成A45[0205]用于制备A45的合成路线如图10所示。[0206]步骤I-HNMeOMe.HCl，CDI，DIPEA，DCM根据W02011119518改进的）[0207]步骤2-苯硼酸，PdPPh34，K2CO3，甲苯：乙醇:水，加热，12小时。[0208]步骤3-]^]\%811'职，0。：技阳？2455380所述）[0209]步骤4-Br2，Et0H，室温（如TO2008157726所述）[0210]步骤5-1，3-噻唑烷-2，4-二酮，K2⑶3，TBAI，DMF，室温，2h根据Nagarapu等人，Euro.J.Med.Chem.71，（2014，91-97改进的）[0211]步骤6-NaOH的MeOH溶液或NEt3的EtOH溶液）（根据Shvaika等人，J·Org·Chem·USSR，1983，第19期，#8，1533-1543改进的）[0212]步骤7-3-轻基苯硼酸，K2CO3，H2O，1，4-二噁烷，PdPPh34，18h，75°C。[0213]实施例11:合成A79[0214]用于制备A79的合成路线如图11所示。[0215]步骤1-4-噁唑烷-2-硫酮，NaOAc，HOAc。[0216]步骤2-MeI，（i-Pr2NEt[0217]步骤3-HCl，Et0H，H20[0218]根据Unangst等人，J.Med.Chem.1994,37,322-328改进步骤1-3。[0219]步骤4-3-轻基苯硼酸，K2CO3，H2O，1，4-二噁烷，PdPPh34，18小时，75°C[0220]步骤5-H2气球），5mol%PdC的MeOH溶液，18小时，50°C。[0221]实施例12:合成A81[0222]用于制备A81的合成路线如图12所示。[0223]步骤1:[0224]i由5.02g的A31-3得到所需产物A31-45.027g，产率96%。[0225]ii由20.1g，molA31-3得到所需产物A31-420.451g，产率98%[0226]步骤2:[0227]i0·984gA31-4I·0当量的PhBOH2，0·05当量的PddppfCl2，2当量的K2CO3，二噁烷乙醇水，85°C，16h。由TLC观察到A31-4消耗完全。通过柱层析分级粗产物。未获得纯样品，但通过IHNMR分析检测到至少4种产物，包括与A31-5—致的联苯。[0228]ii由IOg的A31-4得到所需产物A31_58.1g，84%[0229]步骤3:[0230]i由0.809gΑ31-51·5当量的LiAlH4,室温，16h得到所需产物A31-60.340g，47%和不需要的去溴化合物联苯-3-基甲醇）：0.208g，41%。[0231]ii由0.510gA3卜51.5当量的1^他，0°：，50分钟得到所需产物胞品厶31-60.435g，95%。由IHNMR检测出包含IOmol%的去溴化合物。将大批量待使用的批次纯化。[0232]1^由0.5148厶31-50.75当量的1^厶1!14,0°：，50分钟得到所需产物粗品厶31-60.453g，98%。通过IHNMR检测出含有5.5mol%的去溴化合物。[0233]iv由6.992gΑ31-50·75当量的LiAlH4,0°C，40分钟）得到粗品A31-66.183g，通过IHNMR检测出该粗品含有5.5mol%的去溴化合物。将两个试验反应的产物合并，通过柱色谱纯化，得到A31-66.729g，93%。[0234]步骤4:[0235]由0.102gA31-61.2当量的3-HOC6H4BOH2，0.1当量的PdPPh34,3当量的K2CO3,甲苯乙醇水，Δ，17h得到所需产物A810.054g，产率50%。[0236]实施例13:体外筛选化合物[0237]使用xCELLigenceSP系统Roche测量用测试化合物处理后的牛主动脉内皮细胞欧洲细胞培养物保藏所EuropeanCollectionofCellCultures的细胞阻抗细胞指数）的变化。在这种基于体外细胞的实验系统中，负阻抗曲线与大鼠的血压降低相关-阻抗减小与血管舒张相关，且阻抗增加与血管收缩相关（StallaertW，DornJF，vanderWesthuizenE,AudetMBouvierM.ImpedanceresponsesrevealP—adrenergicsignalingpluridensitometryandallowclassificationofligandswithdistinctsignallingprofilesPLoSONE20I2;7I:e29420，doi:I0·I37Ijournal.pone.0029420。[0238]简要地，将50μ1的细胞培养基在37°C下的补充有15%胎牛血清的DMEM低葡萄糖）加入至E-Plate96Roche的每个孔中，并测量每个孔中的背景阻抗。然后将50μ1的牛主动脉内皮细胞悬浮液（10，〇〇〇个细胞孔加入到适当的E-Plate96的孔中。监测细胞培养箱内的RTCASP工作台中的E-Plate96的每个孔的细胞指数。在5%⑶2和95%湿度下过夜孵育16-20小时后，将100μ1的测试化合物溶液（以DMSO制备测试化合物，并用细胞培养基将其稀释至62.5μΜ、125μΜ或250μΜ测试化合物的浓度，其中最终DMSO浓度为0.25%加入至适当的E-Plate96的孔中，并且在化合物处理后的每20秒立即测量细胞指数值，持续3小时。通过减去经溶剂处理的细胞的细胞指数以将细胞指数值基线校正，并且通过除以加入化合物前即刻的时间点时的细胞指数以将细胞指数值归一化。使用RocheRTCA软件绘制基线归一化的细胞指数相对于时间的函数。[0239]观察到Α6、Α26、Α27、Α30、Α32、Α35、Α56、A56f、A56g、A56k和Α81使牛主动脉内皮细胞起负阻抗反应图13，表明这些化合物是血管舒张剂。[0240]将分别在在角化细胞培养基11+角化细胞生长补充剂+5ngml人类重组表皮生长因子+5%FBS+2mM谷氨酰胺以及DMEM+10%FBS+l%NEAA+2mM谷氨酰胺中生长的人类HPCT-wt-05和大鼠NRK-52E的肾近曲小管细胞以10,000个细胞孔置于96孔板中，并在37°C下用5%C02孵育过夜。将浓度为32μΜ的测试化合物与人肾近曲小管细胞以及浓度为63μΜ的测试化合物与大鼠肾近曲小管细胞在37°C和5%CO2下孵育2小时。然后向人类细胞中加入浓度为Sygml的顺式二氨基二氯铂III顺铂），以及向大鼠细胞中加入浓度为12.5ygml的顺式二氨基二氯铂（III顺铂）。将每个细胞群在37°C下和5%CO2下孵育24小时。测试化合物A32维持在其初始浓度。按照制造商的说明书特别是Sigma的细胞计数检测试剂盒CCK-8，采用高度水溶性的四唑盐WST-8其被细胞中的脱氢酶还原而产生甲腊-水溶性黄色指示剂染料），以测定顺铂对人类和大鼠的肾近曲小管细胞的细胞毒性作用。然后采用ThermoScientificMultiskanEX酶标仪测量在450nm处的WST-8CCK-8试剂的板吸光度。[0241]在用32μΜ的A32处理人肾近曲小管细胞24小时的培养物中或者用63μΜ的A32处理大鼠肾近曲小管细胞24小时的培养物中，由顺铂诱导的细胞死亡降低（图14，表明该化合物减少肾近曲小管细胞死亡。[0242]实施例14:体内筛选化合物[0243]将14周龄的2.2%盐饮食^GlenForrestStockfeeders的SHR随机分配到零时间对照、测试化合物处理500pmolkgmin的饮用溶液或对照饮用溶液5%乙醇的去离子蒸馏水）（η=每组5只）。将分配到零时间对照组（14周龄大鼠）的大鼠麻醉，并收获其肾脏和心脏，同时对分配至对照和测试化合物处理的大鼠每周称重两次，并监测其饮用溶液摄入，以允许调节饮用溶液中的测试化合物浓度，使得该浓度在4周的研究期内（18周龄大鼠）保持恒定剂量。在研究期限结束时，麻醉大鼠，并收获其肾脏和心脏。[0244]将14周龄的高脂肪饮食GlenForrestStockfeeders的SHR随机分配到试验化合物饮用溶液50^111〇11^1^11试验化合物的10%乙醇的去离子蒸馏水或对照饮用溶液10%乙醇的去离子蒸馏水）。4周后，麻醉大鼠，取血样用于分析血浆氨基转移酶AST水平，并且收获肝脏。[0245]将3mm厚的组织切片固定于10%缓冲福尔马林24小时，加工并包埋于石蜡中，以定量组织纤维化和或脂肪含量。采用Masson三色染料将3微米的横切面染色。以X20放大倍数对横切面2个水平中的每一个各5片）中的最少20个随机视野数字化，并采用111^86-ProPlusV.7Media〇5^61'1161:;[08，1361:11681，]\0，1]34将纤维化程度确定为视野面积中每个数字化图像中的百分比，然后进行平均化以确定每只大鼠的纤维化水平和或脂肪含量。[0246]利用RefloVETPlusRoche仪器，采用具有该仪器识别的磁性测定标识物的消耗性试纸条，测量血浆AST水平。在每次检测之前，将校准用标准用于该仪器，并根据制造商的说明操作设备。以每升国际单位IUL表示结果。[0247]与18周对照相比，用500pmolkgmin的A32处理4周后肾脏中纤维化减少（图15，表明该化合物阻止了肾纤维化进展。[0248]与14周和18周的对照相比，用500pmolkgmin的A32处理4周后的心肌纤维化降低图16，表明该化合物阻止了心肌纤维化进展并逆转已经证实的心肌纤维化。[0249]与对照相比，用500pmolkgmin的A6、A27、A32和A56f处理6周后的肝纤维化减少图17，*p〈0.025，#p〈0.01，*#p〈0.005，表明这些化合物阻止了肝纤维化进展。[0250]在显示汇管区的Masson三色染色切片中，在对照中，可以看到纤维带从汇管区（箭头延伸并破坏组织结构（图18A。在用A32图18B、A6图18C、A27图18D、A56图18E和A56f图18F处理的大鼠的切片中，组织结构已经恢复正常。[0251]在显示来自对照大鼠的心脏组织的Masson三色染色切片中（图19A，纤维化存在于整个切片中，其散布于肌肉纤维之间，在一些情况下，其围绕并取代肌肉纤维箭头）。在显示用A32处理的大鼠的心脏组织的切片中（图19B，存在的纤维组织最少，并且组织结构已经恢复正常。[0252]与18周的对照相比，以500pmolkgmin的A27、A32和A56处理4周后，肝脏内脂肪减少（图20,*p〈0.05，表明这些化合物减少肝脂肪的积聚。[0253]与对照相比，用432和456€处理的大鼠的血楽六31'水平降低（图21，吨〈0.025，表明这些化合物阻止了肝脏损伤。[0254]实施例15:比较化合物的体外筛选和体内筛选[0255]用各种测试化合物处理的牛主动脉内皮细胞的细胞阻抗与用各种测试化合物处理的SHR的肝纤维化水平的比较表明，体外测定具有预示测试化合物具有降低肝脏在纤维化的能力（图22，R2=0.925。

权利要求：1.一种下式的化合物：其中：A选自任选取代的饱和、部分饱和或不饱和的5-或6-元杂环基；任选取代的Ck烷氧基胺;任选取代的烷基胺;任选取代的Co-6烷基羧酸;任选取代的Cm烷基羟基;任选取代的饱和或不饱和的CQ-6烷基双环杂环基；和任选取代的饱和或不饱和的^-6烷氧基双环杂环基，或者其药理学上可接受的盐、立体异构体、非对映体、对映异构体、外消旋体、水合物和或溶剂合物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述饱和、部分饱和或不饱和的5-或6-元杂环基含有一个或多个N、S或O，任选地被一个或多个氧代、Ci-6烷基、氨基、羟基或卤素取代基取代。3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述饱和、部分饱和或不饱和的5-或6-元杂环基选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、咪唑烷基、吡咯烷基、吡咯烷亚基、二氢吡咯基、异噁唑基二氢噁唑基、异噁唑烷基、噁唑烷基和噁唑基，任选地被一个或多个氧代、烷基、氨基、羟基或卤素取代基取代。4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述烷氧基胺是氨氧基甲基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述C1^6烷基胺任选地被一个或多个C1^6烷基、Cp6卤代烷基、羟基或卤素取代，优选单取代、二取代或三取代的卤代烷基，最优选三氟甲烷。6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述Co-6烷基羧酸是羧酸。7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述C^6烷基羟基是甲基羟基。8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述Co-6烷基双环杂环基选自吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基和异吲哚啉基，任选地被一个或多个氧代、优选二氧代取代。9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述Ch烷氧基双环杂环基选自吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基和异吲哚啉基，任选地被一个或多个氧代取代，并且其中所述-6烷氧基是甲氧基或乙氧基。10.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自：11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自由以下所组成的组：或其药理学上可接受的盐、立体异构体、非对映体、对映异构体、外消旋体、水合物和或溶剂合物。12.—种包含根据权利要求1至11中任一项所述的化合物和药学上可接受的辅料的药物组合物。13.—种用于预防性治疗或治疗性治疗受试者体内纤维化的方法，包括向所述受试者给予根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或根据权利要求12所述的药物组合物。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述治疗预防、减少或减缓纤维化的进展。15.根据权利要求13所述的方法，其中所述治疗减少已经证实的纤维化。16.根据权利要求13所述的方法，其中所述治疗使组织结构恢复正常。17.根据权利要求13至15中任一项所述的方法，其中所述纤维化是心肌纤维化、肾纤维化和或肝纤维化。18.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物在制备用于治疗纤维化的药物中的用途。19.根据权利要求18所述的用途，其中所述药物预防、减少或减缓纤维化的进展。20.根据权利要求18所述的用途，其中所述药物减少已经证实的纤维化。21.根据权利要求18所述的用途，其中所述药物使组织结构恢复正常。22.根据权利要求18至20中任一项所述的用途，其中所述纤维化是心肌纤维化、肾纤维化和或肝纤维化。23.—种用于预防、减少或减缓受试者肝脏内脂肪积聚的方法，包括向所述受试者给予根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或根据权利要求12所述的药物组合物。24.—种用于预防、减少或减缓受试者体内肾小管细胞死亡的方法，包括向所述受试者给予根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或根据权利要求12所述的药物组合物。25.—种用于使受试者体内组织结构恢复正常的方法，包括向所述受试者给予根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或根据权利要求12所述的药物组合物。26.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物在制备用于预防、减少或减缓肝脏内脂肪积聚的药物中的用途。27.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物在制备用于预防、减少或减缓肾小管细胞死亡的药物中的用途。28.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物在制备用于使组织结构恢复正常的药物中的用途。29.—种下式的化合物：

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