【发明公布】大环MCL-1抑制剂和使用方法_艾伯维公司;艾伯维德国有限责任两合公司_201880066986.9 

申请/专利权人:艾伯维公司;艾伯维德国有限责任两合公司

申请日:2018-08-15

发明/设计人:W.布拉耶;G.多赫蒂;K.严托斯;C.纪;A.朱德;A.昆策尔;A.马斯特拉基奥;X.宋;A.索尔斯;G.萨利文;陶志福;J.特斯克;X.王;M.温德特;T.彭宁;赖春球;A.克林;F.波尔基

公开(公告)日:2020-10-23

代理机构:中国专利代理(香港)有限公司

公开(公告)号:CN111818917A

代理人:王媛媛;李唐

主分类号:A61K31/395(20060101)

地址:美国伊利诺伊州

分类号:A61K31/395(20060101);A61P35/00(20060101);C07D515/22(20060101)

优先权:["20170815 US 62/545853","20170907 US 62/555475","20180630 US 62/692663"]

专利状态码:在审-公开

法律状态:2020.10.23#公开

摘要:本公开提供了式I化合物其中A2、A3、A4、A6、A7、A8、A15、RA、R5、R9、R10A、R10B、R11、R12、R13、R14、R16、W、X和Y具有说明书中定义的任何值,和其药学上可接受的盐,可用作治疗包含癌症在内的疾病和病状的药剂。还提供了包括式I化合物的药物组合物。

主权项:1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐, 其中A2为CR2,A3为N,A4为CR4a,并且A6为C;或A2为CR2,A3为N,A4为O或S,并且A6为C;或A2为CR2,A3为C,A4为O或S并且A6为C;A2为N,A3为C,A4为O或S并且A6为C;或A2为N,A3为C,A4为CR4a,并且A6为N;RA为氢、CH3、卤素、CN、CH2F、CHF2或CF3;X为O或NRx2;其中Rx2为氢、C1-C3烷基或未取代的环丙基;Y为CH2m、-CH=CH-CH2n-、-CH2p-CH=CH-或-CH2q-CH=CH-CH2r-;其中0个、1个、2个或3个CH2基团各自独立地被O、NRya、CRyaRyb、CO、NCORya或SO2置换;m为2、3、4或5;n为1、2或3;p为1、2或3;q为1或2;并且r为1或2;其中q与r的和为2或3;Rya在每次出现时独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基;其中所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基任选地经1个或2个独立地选自由氧代基、-NRydRye、G1、-ORyf、-SRyg、-SO2NRydRye和-SO2-G1组成的群组的取代基取代;并且Ryb为C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基;其中所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基任选地经1个或2个独立地选自由氧代基、-NRydRye、G1、-ORyf、-SRyg、-SO2NRydRye和-SO2-G1组成的群组的取代基取代;或Rya和Ryb连同其连接的碳原子一起形成C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-7元单环杂环;其中所述C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基和所述4-7元单环杂环各自任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立选择的Rs基团取代;Ryd、Rye、Ryf和Ryg在每次出现时各自独立地为氢、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基;其中所述C1-C6烷基和所述C1-C6卤代烷基任选地经一个选自由G1、-ORyh、-SRyh、-SO2Ryh和-NRyiRyk组成的群组的取代基取代;G1在每次出现时为哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、吗啉基、氧杂环丁烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二嗯烷基、1,4-二嗯烷基、1,3-二氧杂环庚烷基或1,4-二氧杂环庚烷基;其中各G1任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立地选自由G2、-C1-C6亚烷基-G2和Rs组成的群组的取代基取代;G2在每次出现时为C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基、氧杂环丁烷基、吗啉基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二嗯烷基、1,4-二嗯烷基、1,3-二氧杂环庚烷基或1,4-二氧杂环庚烷基;其中各G2任选地经1个-ORm和0个、1个或2个独立选择的Rt基团取代;R2独立地为氢、卤素、CH3或CN;R4a在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、GA、C1-C4烷基-GA或C1-C4烷基-O-GA;其中各GA独立地为C6-C10芳基、C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-7元杂环;其中各GA任选地经1个、2个或3个Ru基团取代;R5独立地为氢、卤素、G3、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基;其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自任选地经一个G3取代;G3在每次出现时独立地为C6-C10芳基、5-11元杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基、氧杂环丁烷基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧杂环庚烷基、2,3-二氢-1,4-二氧杂环己烯基或1,4-二氧杂环庚烷基;其中各G3任选地经1个、2个或3个Rv基团取代;A7为N或CR7;A8为N或CR8;A15为N或CR15;R7、R12和R16各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR7a、-SR7a或-NR7bR7c;R8、R13、R14和R15各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-NR8bR8c或C3-C4单环环烷基;其中所述C3-C4单环环烷基任选地经一个或两个独立地选自由卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基组成的群组的取代基取代;或R8和R13各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-NR8bR8c或C3-C4单环环烷基;其中所述C3-C4单环环烷基任选地经一个或两个独立地选自由卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基组成的群组的取代基取代;并且R14和R15连同其连接的碳原子一起形成选自由苯、环丁烷、环戊烷和吡啶组成的群组的单环;其中所述单环任选地经1个、2个或3个独立地选自由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a和-NR8bR8c组成的群组的取代基取代;R9为-OH、-O-C1-C4烷基、-O-CH2-OCOC1-C6烷基、-NHOH、或-NHSO2-C1-C6烷基;R10A和R10B各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基;或R10A和R10B连同其连接的碳原子一起形成环丙基;其中所述环丙基任选地经一个或两个独立地选自由卤素和CH3组成的群组的取代基取代;W为-CH=CH-、C1-C4烷基、-O-CHF-、-L1-CH2-或-CH2-L1-;其中L1在每次出现时独立地为O、S、SO、SO2、SO2NH、NH或NC1-C3烷基;R11为C6-C10芳基或5-11元杂芳基;其中各R11任选地经1个、2个或3个独立选择的Rw基团取代;Rw在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-OR11a、-SR11b、-SO2R11b、-SO2NR11c2、-COR11a、-CONR11c2、-NR11c2、-NR11cCOR11b、-NR11cSO2R11b、-NR11cCOOR11b、-NR11cCONR11c2、G4、-C1-C6亚烷基-OR11a、-C1-C6亚烷基-OCONR11c2、-C1-C6亚烷基-SR11a、-C1-C6亚烷基-SO2R11b、-C1-C6亚烷基-SO2NR11c2、-C1-C6亚烷基-COR11a、-C1-C6亚烷基-CONR11c2、-C1-C6亚烷基-NR11c2、-C1-C6亚烷基-NR11cCOR11b、-C1-C6亚烷基-NR11cSO2R11b、-C1-C6亚烷基-NR11cCOOR11b、-C1-C6亚烷基-NR11cCONR11c2、-C1-C6亚烷基-CN或-C1-C6亚烷基-G4;R11a和R11c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、G4、-C2-C6亚烷基-OR11d、-C2-C6亚烷基-NR11e2或-C2-C6亚烷基-G4;R11b在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、G4、-C2-C6亚烷基-OR11d、-C2-C6亚烷基-NR11e2或-C2-C6亚烷基-G4;G4在每次出现时独立地为苯基、单环杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2,6-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、二氢吡咯基、吡咯烷基、2,3-二氢二氧杂环己烯基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧杂环庚烷基或1,4-二氧杂环庚烷基;其中各G4任选地经1个-ORm和0个、1个、2个或3个独立地选自由G5、Ry、-C1-C6亚烷基-G5、-C1-C6亚烷基-L2-C1-C6亚烷基-G5和-L2-C1-C6亚烷基s-G5组成的群组的取代基取代;L2为O、CO、NH、NC1-C6烷基、NHCO、COO、S、SO或SO2;s为0或1;G5在每次出现时独立地为苯基、单环杂芳基、C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基、哌嗪、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧杂环庚烷基或1,4-二氧杂环庚烷基;其中各G5任选地经1个独立选择的-ORm或0个、1个、2个或3个Rz基团取代;Rs、Rt、Ru、Rv、Ry和Rz在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、氧代基、NO2、PORk2、-OCORk、-OCONRj2、-SRj、-SO2Rk、-SO2NRj2、-CORj、-CONRj2、-NRj2、-NRjCORk、-NRjSO2Rk、-NRjCOORk、-NRjCONRj2、-C1-C6亚烷基-ORj、C1-C6亚烷基-OCONRj2、-C1-C6亚烷基-SRj、-C1-C6亚烷基-SO2Rk、-C1-C6亚烷基-SO2NRj2、-C1-C6亚烷基-CORj、-C1-C6亚烷基-CONRj2、-C1-C6亚烷基-NRj2、-C1-C6亚烷基-NRjCORk、-C1-C6亚烷基-NRjSO2Rk、-C1-C6亚烷基-NRjCOORk、-C1-C6亚烷基-NRjCONRj2或-C1-C6亚烷基-CN;Rm为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C2-C6亚烷基-ORj或-C2-C6亚烷基-NRj2;Ryh、Ryi、Ryk、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b、R8c、R11d、R11e和Rj在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基;并且Rk在每次出现时独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基;其中G1、G2、G3、G4和G5中的至少一个为2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷基、2,3-二氢-1,4-二氧杂环己烯基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二嗯烷基、1,4-二嗯烷基、1,3-二氧杂环庚烷基或1,4-二氧杂环庚烷基。

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