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【发明公布】大环MCL-1抑制剂和使用方法_艾伯维公司;艾伯维德国有限责任两合公司_201880066930.3 

申请/专利权人:艾伯维公司;艾伯维德国有限责任两合公司

申请日:2018-08-15

公开(公告)日:2020-10-23

公开(公告)号:CN111818916A

主分类号:A61K31/395(20060101)

分类号:A61K31/395(20060101);A61P35/00(20060101);C07D515/22(20060101)

优先权:["20170815 US 62/545872","20170907 US 62/555477","20180630 US 62/692667"]

专利状态码:失效-发明专利申请公布后的视为撤回

法律状态:2023.09.22#发明专利申请公布后的视为撤回;2020.11.10#实质审查的生效;2020.10.23#公开

摘要:本公开提供式I化合物其中A2、A3、A4、A6、A7、A8、A15、RA、R5、R9、R10A、R10B、R11、R12、R13、R14、R16、W、X和Y具有说明书中所定义的值中的任一个;和其药学上可接受的盐,其适用作治疗包括癌症在内的疾病和病状的药剂。还提供包含式I化合物的药物组合物。

主权项:1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐, A2为CR2,A3为N,A4为CR4a,并且A6为C;或A2为CR2,A3为N,A4为O或S,并且A6为C;或A2为N,A3为C,A4为O或S,并且A6为C;或A2为N,A3为C,A4为CR4a,并且A6为N;RA为氢、CH3、卤素、CN、CH2F、CHF2或CF3;X为O或NRx2;其中Rx2为氢、C1-C3烷基或未经取代的环丙基;Y为CH2m、-CH=CH-CH2n-、-CH2p-CH=CH-或-CH2q-CH=CH-CH2r-;其中0、1、2或3个CH2基团各自独立地经O、NRya、CRyaRyb、CO、NCORya或SO2置换;m为2、3、4或5;n为1、2或3;p为1、2或3;q为1或2;并且R为1或2;其中q和r的总和为2或3;Rya在每次出现时独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基;其中所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基任选地经独立地选自由以下组成的组的1或2个取代基取代:氧代基、-NRydRye、G1、-ORyf、-SRyg、-SO2NRydRye和-SO2-G1;并且Ryb为C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基;其中所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基任选地经独立地选自由以下组成的组的1或2个取代基取代:氧代基、-NRydRye、G1、-ORyf、-SRyg、-SO2NRydRye和-SO2-G1;或Rya和Ryb与其所连接的碳原子一起形成C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-7元单环杂环;其中所述C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基和所述4-7元单环杂环各自任选地经1、2或3个经独立选择的Rs基团取代;Ryd、Rye、Ryf和Ryg在每次出现时独立地为氢、G1、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基;其中所述C1-C6烷基和所述C1-C6卤烷基任选地经选自由以下组成的组的一个取代基取代:G1、-ORyh、-SRyh、-SO2Ryh和-NRyiRyk;G1在每次出现时为4-11元杂环;其中每一G1任选地经独立地选自由以下组成的组的1、2或3个取代基取代:G2、-C1-C6亚烷基-G2、-L1A-C1-C6亚烷基s-Rx1和Rs;G2在每次出现时为C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-11元杂环;其中每一G2任选地经1个经独立选择的Rt基团取代;L1A为键、O、NH、NC1-C6烷基、N[C1-C6烷基-Rx1]、S、SO或SO2、CONH、CONC1-C6烷基或CON[C1-C6烷基-Rx1];R2独立地为氢、卤素、CH3或CN;R4a在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、GA、C1-C4烷基-GA或C1-C4烷基-O-GA;其中每一GA独立地为C6-C10芳基、C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-7元杂环;其中每一Ga任选地经1、2或3个Ru基团取代;R5独立地为氢、卤素、G3、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基;其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自任选地经一个G3取代;G3在每次出现时独立地为C6-C10芳基、5-11元杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基或4-7元杂环;其中每一G3任选地经1、2或3个Rv基团取代;A7为N或CR7;A8为N或CR8;A15为N或CR15;R7、R12和R16各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、-CN、-OR7a、-SR7a或-NR7bR7c;R8、R13、R14和R15各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-NR8bR8c或C3-C4单环环烷基;其中所述C3-C4单环环烷基任选地经独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代:卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤烷基;或R8和R13各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-NR8bR8c或C3-C4单环环烷基;其中所述C3-C4单环环烷基任选地经独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代:卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤烷基;并且R14及R15与其所连接的碳原子一起形成选自由以下组成的组的单环:苯、环丁烷、环戊烷和吡啶;其中所述单环任选地经独立地选自由以下组成的组的1、2或3个取代基取代:卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、-CN、-OR8a、-SR8a和-NR8bR8c;R9为-OH、-O-C1-C4烷基、-O-CH2-OCOC1-C6烷基、-NHOH、或-NHSO2-C1-C6烷基;R10A和R10B各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤烷基;或R10A和R10B与其所连接的碳原子一起形成环丙基,其中所述环丙基任选地经独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代:卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤烷基;W为-CH=CH-、C1-C4烷基、-L1-CHF-、-L1-CH2-或-CH2-L1-;其中L1在每次出现时独立地为O、S、SO、SO2、SO2NH、NH或NC1-C3烷基;R11为C6-C10芳基或5-11元杂芳基;其中每一R11任选地经1、2或3个经独立选择的Rw基团取代;Rw在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤烷基、-CN、NO2、-OR11a、-SR11b、-SO2R11b、-SO2NR11c2、-COR11a、-CONR11c2、-NR11c2、-NR11cCOR11b、-NR11cSO2R11b、-NR11cCOOR11b、-NR11cCONR11c2、G4、-C1-C6亚烷基-OR11a、-C1-C6亚烷基-OCONR11c2、-C1-C6亚烷基-SR11a、-C1-C6亚烷基-SO2R11b、-C1-C6亚烷基-SO2NR11c2、-C1-C6亚烷基-COR11a、-C1-C6亚烷基-CONR11c2、-C1-C6亚烷基-NR11c2、-C1-C6亚烷基-NR11cCOR11b、-C1-C6亚烷基-NR11cSO2R11b、-C1-C6亚烷基-NR11cCOOR11b、-C1-C6亚烷基-NR11cCONR11c2、-C1-C6亚烷基-CN、-NC1-C6亚烷基2-G4或-C1-C6亚烷基-G4;R11a和R11c在每次出现时独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤烷基、G4、-C2-C6亚烷基-OR11d、-C2-C6亚烷基-NR11e2或C2-C6亚烷基-G4;R11b在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤烷基、G4、-C2-C6亚烷基-OR11d、-C2-C6亚烷基-NR11e2或C2-C6亚烷基-G4;G4在每次出现时独立地为Rx1、苯基、单环杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基或4-11元杂环;其中每一苯基、单环杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基和4-11元杂环任选地经独立地选自由以下组成的组的1、2、3或4个取代基取代:G5、Ry、-C1-C6亚烷基-G5、-L3-C1-C6亚烷基s-Rx1、-C1-C6亚烷基s-L3-C1-C6亚烷基s-Rx1、-L3-C3-C7环烷基-Rx1、-L3-C4-C7环烯基-Rx1、-L3-4-7元杂环-Rx1和-L2-C1-C6亚烷基s-G5;L2为O、CO、NH、NC1-C6烷基、NHCO、COO、S、SO或SO2;L3为键、O、CO、NH、NC1-C6烷基、NHCO、NC1-C6烷基CO、N[C1-C6烷基s-Rx1]、N[C1-C6烷基s-Rx1]CO、S、SO或SO2、CONH、CONC1-C6烷基或CON[C1-C6烷基s-Rx1];s在每次出现时独立地为0或1;G5在每次出现时独立地为苯基、单环杂芳基、C3-C7单环环烷基、C4-C7单环环烯基或4-12元杂环;其中每一G5任选地经1个经独立选择的Rz基团取代;Rs、Rt、Ru、Rv、Ry和Rz在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤烷基、-CN、氧代基、NO2、PORk2、-ORm、-OCORk、-OCONRj2、-SRj、-SO2Rk、-SO2NRj2、-CORj、-CONRj2、-NRj2、-NRjCORk、-NRjSO2Rk、-NRjCOORk、-NRjCONRj2、-C1-C6亚烷基-ORj、-C1-C6亚烷基-OCONRj2、-C1-C6亚烷基-SRj、-C1-C6亚烷基-SO2Rk、-C1-C6亚烷基-SO2NRj2、-C1-C6亚烷基-CORj、-C1-C6亚烷基-CONRj2、-C1-C6亚烷基-CONRjSO2Rk、-C1-C6亚烷基-NRj2、-C1-C6亚烷基-NRjCORk、-C1-C6亚烷基-NRjSO2Rk、-C1-C6亚烷基-NRjCOORk、-C1-C6亚烷基-NRjCONRj2或C1-C6亚烷基-CN;Rm为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-C2-C6亚烷基-ORj或C2-C6亚烷基-NRj2;Ryh、Ryi、Ryk、R7a、R7b、R7c7c、R8a、R8b、R8c、R11d、R11e和Rj在每次出现时独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基;Rx1在每次出现时独立地选自由以下组成的组:聚乙二醇、多元醇、聚醚、CH2PORk2、COOH、SO=NHC1-C3烷基、羧酸电子等排体、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基或4-11元杂环,其中所述C3-C11环烷基、C4-C11环烯基和4-11元杂环经两个或更多个ORn基团取代并且任选地经1个经独立选择的Rz基团取代, Rk在每次出现时独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤烷基;Rn在每次出现时独立地为氢或C1-C6烷基;Rp为C1-C3烷基或环丙基;Rq在每次出现时独立地为COOH、卤素、-O-C1-C6烷基或C1-C6烷基;t为0、1或2;并且z在每次出现时独立地为1、2、3或4;其中存在至少一个Rx1。

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