申请/专利权人：百时美施贵宝公司

申请日：2018-12-17

公开（公告）日：2020-10-23

公开（公告）号：CN111819176A

主分类号：C07D471/04(20060101)

分类号：C07D471/04(20060101);A61K31/437(20060101);C07D519/00(20060101);A61P37/00(20060101)

优先权：["20171218 US 62/599,875"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2023.12.15#授权;2021.01.12#实质审查的生效;2020.10.23#公开

摘要：本文公开了式I化合物其N‑氧化物或盐，其中G、A、R1、R5和n在本文中定义。本文还公开了使用此类化合物作为通过Toll样受体7或8或9的信号传导的抑制剂的方法，和包含此类化合物的药物组合物。这些化合物可用于治疗炎性疾病和自身免疫性疾病。

主权项：1.一种式I化合物 其N-氧化物或盐，其中：G为：iiiiiiiv选自以下的9元杂环： 或v选自以下的10元杂环： A为：i-O-L1-R6；ii-NR7R8；iii-L2-CONR9R10；iv-CRxRx1-3R11、C1-3氨基烷基、-CRxRx1-3NRxCOR11、-CRxRx1-2NRxCOCH21-2哌啶基、-CRxRx1-2NRxCOOCH21-2哌啶基或-CRxRx1-2NRxCOCH21-2NRxRx；v-CRxR12R13，其中R12和R13与和其所连接的碳原子一起形成选自以下的环状基团：氮杂双环[4.1.1]辛基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂螺[3.3]庚基、二氮杂螺[4.5]癸酮基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和奎宁环基，各自经0至4个R12a取代；vi-CRx＝CRx哌啶基；或vii选自以下的芳族基团：[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑基、吲唑基、异喹啉基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉酮基、喹啉基、喹喔啉基、四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基、四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基、四氢异喹啉基、四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻二唑基、噻唑基、硫代噁二唑基和三唑基，各自经0至2个R14a和0至3个R14b取代；L1为键、-CRxRx1-2-、-CRxRx1-2CRxOH-、-CRxRx1-2O-、-CRxRxCO-、-CRxRxCONRxCRxRx0-4-、-CRxRxNRxCOCRxRx0-4-或-CRxRxNRxCOCRxRx0-4-；L2为键或-CRxRx1-3-；R1为H、Cl、-CN、C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟基烷基、C1-3羟基-氟烷基、-CRv＝CH2、C3-6环烷基、-CH2C3-6环烷基、-COOC1-3烷基或四氢吡喃基；各R2独立地为卤素、-CN、-OH、-NO2、C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-2氰基烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氨基烷基、-OCH21-2OH、-CH20-4OC1-4烷基、C1-3氟烷氧基、-CH21-4OC1-3烷基、-OCH21-2OCOC1-3烷基、-OCH21-2NRxRx、-COOC1-3烷基、-CH20-2CONRyRy、-CONRxC1-5羟基烷基、-CONRxC2-6烷氧基烷基、-CONRxC3-6环烷基、-NRyRy、-NRyC1-3氟烷基、-NRyC1-4羟基烷基、-NRxCH2苯基、-NRxSO2C3-6环烷基、-NRxCOC1-3烷基、-NRxCH2C3-6环烷基、-CH20-2SO2C1-3烷基、-CH20-2C3-6环烷基、-CH20-2苯基、吗啉基、二氧代硫代吗啉基、二甲基吡唑基、甲基哌啶基、甲基哌嗪基、氨基-噁二唑基、咪唑基、三唑基或-CO噻唑基；R2a为C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-3氨基烷基、-CH20-4OC1-3烷基、C3-6环烷基、-CH21-3CONRxRx、-CH2C3-6环烷基、-CH2苯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或苯基；各R2b独立地为H、卤素、-CN、-NRxRx、C1-6烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氟烷氧基、-CH20-2OC1-3烷基、-CH20-3CONRxRx、-CH21-3C3-6环烷基、-COOC1-3烷基、-CONRxC1-3烷基、-CRx＝CRxRx或-CRx＝CHC3-6环烷基；R2c为R2a或R2b；R2d为R2a或R2b；限制条件为R2c和R2d中的一个为R2a，且R2c和R2d中的另一个为R2b；各R5独立地为F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-2氟烷基或-OCH3；R6为：iC1-3烷基、-CRxRxCONRxCRxRx1-3OH、-CRxRxCONRxCRxRx1-2NRxRx或-CRxRxCONRxCRxRx1-2CHFCRxRxOH；或ii氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂螺[3.5]壬基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、八氢环戊并[c]吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或奎宁环基，各自经0至3个R6a取代；各R6a独立地为F、Cl、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-6羟基烷基、-CH21-2OC1-3烷基、-NRyRy、-CH21-2NRxRx、-CRxRx1-2SO2C1-3烷基、-CRxRx1-2CONRxRx、-COCRxRx1-2NRxRx、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、异丁基哌啶基、哌嗪基或-O哌啶基；R7为：iR7a、-CH2R7a、-CH21-3NRyRy、-CH21-3NRxCOCH21-2NRyRy、-COR7a、-COCHNH2R7a、-COCH21-3NH2、-COCHNH2C1-4烷基、-COCHNH2CH21-2COOH、-COCHNH2CH22-4NH2或-COCHNH2CH21-3CONH2；或ii经一个选自以下的取代基取代的C3-6环烷基：-NRxCH22-3NRyRy、-NRx甲基哌啶基、-NRxCH22-3吗啉基、二甲基氨基哌啶基和哌嗪基，其经一个选自C1-4烷基、-COCH3、-CH21-2OCH3、-CH2甲基苯基、-CH22-3吡咯烷基、C3-6环烷基、吡啶基和甲基哌啶基的取代基取代；R7a为氮杂螺[3.5]壬基、C3-6环烷基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂环庚酮基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基或吡咯基，各自经0至1个选自C1-3烷基、-NH2、甲基哌啶基、甲基吡咯烷基、-OCH2CH2吡咯烷基和-OCH2CH2NHCH2CH3的取代基，和0至4个选自-CH3的取代基取代；R7b为：i-OH、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3氨基烷基、-CH22-3C≡CH、-CRxRx1-2OC1-2烷基、-CH21-3SO2C1-2烷基、-CH20-3NRxRy、-CH21-2CONRxRx、-NRyRy、-NRxC1-4羟基烷基、-NRyC1-2氰基烷基、-NC1-2氰基烷基2、-NRxC1-2氟烷基、-NRxC2-4羟基氟烷基、-CRxRx1-2CONRxRx、-NRxCH21-2CONRxRx、-NCH21-2CONRxRx2、-NRxCH21-2SO2C1-2烷基、-NRxCH21-3NRxRx、-NRxCH2CH2NRxRx、-NRxCOCH21-2NRxRx、-NRxCH2CH2SO2CH3、-CH21-2NRxCOCH21-2NRxRx、-OCH21-3NRxRx、-COCRxRx1-2NRyRy、-COCRxRx1-2NRyC1-4羟基烷基、-COCRxRx1-2NRxCH2CH2OCH3、-SO2CH2CH2NCH32、-CH21-2R7d、-NRxR7d、-NRxCH21-2R7d、-NR7dR7d、-NCH21-2R7d2、-OR7d、-COR7d、-COCRxRx1-2R7d或-COCRxRx1-2NRxR7d；或ii氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-6环烷基、二氮杂环庚烷基、二氧代四氢噻喃基、二氧代硫代吗啉基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[4.3]辛基、氧杂环丁烷基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基或噻二唑基，各自经0至1个R8a和0至3个R8b取代；各R7c独立地为F、Cl、-CN、C1-2烷基、-CF3或-CH2CN；R7d为氮杂螺[3.5]壬基、氮杂环丁烷基、双环[1.1.1]戊基、C3-6环烷基、二氧代硫杂氮杂螺[3.3]庚基、吗啉基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[4.3]辛基、氧杂氮杂螺[4.4]壬基、氧杂环丁烷基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻二唑基或三唑基，各自经0至2个独立地选自F、-OH、C1-3烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、-NRxRx、-COCH3、-SO2CH3、甲基哌啶基、甲基吡咯烷基、四甲基哌啶基、-OCH2CH2吡咯烷基和-OCH2CH2NHCH2CH3的取代基，和0至4个选自-CH3的取代基取代；R8为H或C1-3烷基；或R7和R8与和其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[2.2.2]辛基、二氮杂双环[3.1.1]庚基、二氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[3.3]庚基、二氮杂螺[2.5]辛基、二氮杂螺[3.3]庚基、二氮杂环庚酮基、二氮杂环庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、咪唑基、咪唑烷酮基、八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、氧杂二氮杂双环[3.3.1]壬基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基和吡咯基，其中所述杂环经0至1个R7b和0至2个R7c取代；R8a为-OH、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、-CH21-2OC1-3烷基、C1-2烷氧基、-COC1-3烷基、-COOC1-2烷基、-CH21-2C3-6环烷基、-CH21-3甲基苯基、-CH21-3吡咯烷基、-CH21-3甲基吡唑基、-CH21-3噻吩基、-NRxRx、C3-6环烷基、甲基哌啶基、吡啶基或嘧啶基；各R8b独立地为F、Cl、-CN、C1-3烷基或-CF3；R9为C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羟基氟烷基、C1-3氨基烷基、-CH21-2OC1-3烷基、-CH21-3NRxRx、-CH21-2CONRxRx、-CH21-3SO2OH、-CRxRx1-3NRxSO2C1-2烷基或-CH20-3R9a；R9a为C3-7环烷基、呋喃基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、噻唑基或八氢环戊并[c]吡咯基，各自经0至3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-3羟基烷基、C1-3羟基氟烷基、C1-3氨基烷基、-NRyRy、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基；R10为H、C1-4烷基、-CH21-3OC1-2烷基或C3-6环烷基；或R9和R10与和其所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂双环[3.1.1]庚基、氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[3.1.1]庚基、二氮杂双环[3.2.0]庚基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂螺[4.4]壬基、二氮杂螺[4.5]癸基、二氮杂环庚烷基、吲哚啉基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基，各自经0至3个R10a取代；各R10a独立地为C1-4烷基、C1-4羟基烷基、-CH21-3OC1-3烷基、-CH21-3NRxRx、-CH21-2CONRxRx、-CH21-2甲基三唑基、-CH2CH2苯基、-CH2CH2吗啉基、-COC1-2烷基、-CONRyRy、-COCH2NRyRy、-NRyRy、-NHCOC1-3烷基、-CO呋喃基、-O哌啶基、-COCH2二乙基氨甲酰基哌啶基、甲基哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、二乙基氨甲酰基哌啶基、异丙基哌啶基、吡啶基、三氟甲基吡啶基、嘧啶基或二氢苯并[d]咪唑酮基；R11为氮杂环丁烷基、氮杂螺[3.5]壬基、二氧化硫代吗啉基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基或吡咯烷基，各自经0至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、C1-4烷基、C1-3氨基烷基、-CH21-2甲基氧杂环丁烷基、-CH21-2三唑基、-CH21-2苯基、-COCH2NRxRx、C1-5羟基烷基、-CH21-2CONRxRx、-CH21-2SO2C1-3烷基、-CH21-2SOC1-3烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；各R12a独立地为F、Cl、-OH、C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-4氰基烷基、C1-6羟基烷基、-CH21-2OC1-3烷基、-CH21-2CONRxRx、-CH21-2SO2C1-2烷基、-CH21-2NRxHSO2C1-2烷基、-CH21-2NRxRx、C1-3烷氧基、-NRyRy、-NRxC1-4氟烷基、-NRxC1-2氰基烷基、-NRxCH2NRxRx、-NRxC1-4羟基烷基、-NRxCRxRxCRxRxOC1-3烷基、-NRxCH2CONRxRx、-NRxC1-3烷氧基、-NRxCH2CH2SO2C1-2烷基、-NRxCOCH3、-NRxCOC1-2氟烷基、-NRxCOCRxRxNRxRx、-NRxCOCH2NRyRy、-NRxCOCH2NRxC1-4羟基烷基、-NRxCH21-2CONRxRx、-NRxSO2C1-2烷基、-COC1-5烷基、-COCH21-3OC1-2烷基、-COCRxRx1-2NRyRy、R12b、-CRxRxR12b、-COR12b、-COCRxRxNRxR12b、-CONRxR12b、-NRxCOCRxRxR12b、-NRxR12b、-NRxCRxRxR12b、-NCH2CNR12b、-NRxCOCRxRxNRxR12b、-NRxCOCRxRxNRxCH2R12b、-NRxCRxRxCONRxR12b或-OR12b；或两个R12a与和其所连接的碳原子形成C＝O；R12b为氮杂环丁烷基、双环[1.1.1]戊基、C3-6环烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氧杂环戊烷基、二氧代硫杂氮杂螺[3.3]庚基、二氧化四氢噻喃基、二氧化硫代吗啉基、咪唑基、吗啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[4.3]辛基、氧杂氮杂螺[4.4]壬基、氧杂环丁烷基、苯基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或三唑基，各自经0至4个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氨基烷基、C1-4烷氧基、-CH21-2OC1-3烷基、-NRxRx、-CONRxRx和-CRxRxSO2C1-3烷基；各R14a独立地为：iH、卤素、-OH、C1-6烷基、C1-23氟烷基、C1-4羟基烷基、-CH20-2OC1-3烷基、-CRxRxNRyRy、-CRxRxNRxC1-3氰基烷基、-CRxRxNRxCH21-2OC1-2烷基、-CRxRxNCH21-2OCH32、-CRxRxNRxCH2C≡CRx、-CRxRxNRxCH21-3NRxRx、-CRxRx1-3CRxRxNRxRx、-CRxNH2CH21-4NRxRx、-CRxRxNRxCH21-2OC1-3烷基、-CRxRxNRxCH21-2OCH21-2OH、-CRxRxNRxCH21-3SO2OH、-CRxRxCONRxRx、-NRxRy、-NRxCH21-3NRxRx、-NRxCOC1-3烷基、-NRxCOC1-3氟烷基、-NRxCOOC1-3烷基、-NRxCOCH21-3NRxRx、-NRxCH2COCH2NRxRx、-COC1-3烷基、-COCRxRx1-3OH、-COCRxRxNRxRx、-CONRxRx、-CONRxC1-2氰基烷基、-CONRxCRxRx1-3NRxRx、-CONCH2CH3CRxRx1-3NRxRx、-CONRxCRxRx1-2CONRxRx、-CONRxCRxRx1-3NRxCOC1-2烷基、-OCRxRx1-3NRxRx、-SO2NRxRx或-COCRxRx1-2SO2C1-2烷基；ii8-氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[3.5]壬基、氮杂环丁烷基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、环戊基、环己基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷酮基、喹啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢吡啶基或噻唑烷基，各自经0至2个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-2氟烷基、C1-4羟基烷基、-NRxRx、-CH21-2NRxRx、-COC1-2烷基、-COCH2NRxRx、-COOC1-3烷基、-CH2CONRxRx、C3-6环烷基、-CH2苯基、-CH2吡咯基、-CH2吗啉基、-CH2甲基哌嗪基、-CH2噻吩基、甲基哌啶基、异丁基哌啶基和吡啶基；或iii-L3-R14c；各R14b为F、Cl、-OH、-CH3或-OCH3；R14c为金刚烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、C3-7环烷基、二氮杂环庚烷基、咪唑基、吲哚基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、苯基、哌嗪酮基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯基、三唑基或四唑基，各自经0至1个选自以下的取代基取代：F、-OH、C1-4烷基、C1-3羟基烷基、-NRxRy、-NRxCOCH3、-COC1-2烷基、-CONRxRx、-CONCH2CH32、-CO四氢呋喃基、-COOC1-2烷基、-CH2CONRxRy、吗啉基、甲基哌啶基、吡嗪基、吡啶基和吡咯烷基；L3为-CRxRx1-3-、-CHNH2-、-CRxRxNRx-、-CO-、-CONRxCH20-4-、-NRx-、-NRxCO-、-NRxCH2-、-NRxCH2CO-或-OCH20-2-；Rv为H、C1-2烷基或C1-2氟烷基；各Rx独立地为H或-CH3；各Ry独立地为H或C1-6烷基；n为0、1或2；且p为0、1、2、3或4。

全文数据：

权利要求：

百度查询： 百时美施贵宝公司 4-氮杂吲哚化合物

免责声明
1、本报告根据公开、合法渠道获得相关数据和信息，力求客观、公正，但并不保证数据的最终完整性和准确性。
2、报告中的分析和结论仅反映本公司于发布本报告当日的职业理解，仅供参考使用，不能作为本公司承担任何法律责任的依据或者凭证。

阅读全文 双屏查看 官方信息 专利公告 收藏专利 下载PDF 下载WORD