申请/专利权人：北京鑫开元医药科技有限公司

申请日：2018-12-27

公开（公告）日：2020-10-23

公开（公告）号：CN109796454B

主分类号：C07D473/08(20060101)

分类号：C07D473/08(20060101);G01N30/02(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2020.10.23#授权;2019.10.08#实质审查的生效;2019.05.24#公开

摘要：本发明属于药物领域，尤其涉及一种多索茶碱杂质及其合成方法、用途、多索茶碱杂质组合物及其制备方法，多索茶碱杂质的合成方法包括：准备二羟丙茶碱和高碘酸钠；将所述二羟丙茶碱和所述高碘酸钠加入纯化水中进行反应；对反应溶液进行过滤，得多索茶碱杂质。本发明提供的多索茶碱杂质的合成方法中，以二羟丙茶碱为原料，高碘酸钠为氧化剂，纯化水为反应溶剂，合成方法简单，设备条件要求不高，极易实现，该合成方法得到的多索茶碱杂质可以应用于多索茶碱原料及其制剂杂质的定性、定量研究和检测，对有效控制多索茶碱原料及其制剂的质量有重要意义。

主权项：1.一种多索茶碱杂质的合成方法，其特征在于，包括：准备二羟丙茶碱和高碘酸钠；将所述二羟丙茶碱和所述高碘酸钠加入纯化水中进行反应；对反应溶液进行过滤，得多索茶碱杂质；其中，所述高碘酸钠与所述二羟丙茶碱的摩尔比为2～5；所述纯化水与所述二羟丙茶碱的质量比为10～20；所述将所述二羟丙茶碱和所述高碘酸钠加入纯化水中进行反应步骤中，反应温度为20摄氏度～80摄氏度；所述多索茶碱杂质的化学结构式为：

全文数据：多索茶碱杂质及其合成方法、用途、组合物及其制备方法技术领域本发明属于药物领域，具体涉及一种多索茶碱杂质及其合成方法、用途、组合物及其制备方法。背景技术多索茶碱注射液是以多索茶碱为原料的小容量注射液，用于治疗支气管哮喘、喘息性慢性支气管炎及其他支气管痉挛引起的呼吸困难，是一种静脉用药。多索茶碱注射液如果放置时间长时，颜色会略微发黄，这是由药物杂质即多索茶碱的降解产物增加所致，而杂质的存在不仅影响药物的纯度，还会带来非治疗性的毒副作用，因此对于多索茶碱杂质的结构及其合成方法的确定对于有效控制多索茶碱的原料及其制剂的质量有重要意义。发明内容本发明的目的在于提供一种多索茶碱杂质及其合成方法、用途、多索茶碱杂质组合物及其制备方法，对于有效控制多索茶碱的原料及其制剂的质量有重要意义。为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：第一方面，本方面提供了一种多索茶碱杂质，所述多索茶碱杂质的化学结构式为：上述多索茶碱杂质的化学名称为茶碱乙二醇，分子式为C9H12N4O4，分子量为240.22。多索茶碱的酸性降解会生成茶碱乙醛，茶碱乙醛不稳定，会与水反应生成互变异构的茶碱乙二醇，因此确定出茶碱乙二醇作为一种多索茶碱杂质，对于有效控制多索茶碱的原料及其制剂的质量有重要意义。第二方面，本发明提供了一种多索茶碱杂质的合成方法，包括如下步骤：准备二羟丙茶碱和高碘酸钠；将所述二羟丙茶碱和所述高碘酸钠加入纯化水中进行反应；对反应溶液进行过滤，得多索茶碱杂质。本发明提供的多索茶碱杂质的合成方法中，以二羟丙茶碱为原料，高碘酸钠为氧化剂，纯化水为反应溶剂，该合成方法路线简单，设备条件要求不高，极易实现，该合成方法得到的多索茶碱杂质可以应用于多索茶碱原料及其制剂杂质的定性、定量研究和检测，对有效控制多索茶碱原料及其制剂的质量有重要意义。第三方面，本发明提供了上述多索茶碱杂质的用途，所述多索茶碱杂质用于在多索茶碱有关物质检查时作为标准对照品。第四方面，本发明提供了一种多索茶碱杂质组合物，包含如第一方面所述的多索茶碱杂质。第五方面，本发明提供了一种多索茶碱杂质组合物的制备方法，包括如第二方面中任一所述的多索茶碱杂质的合成方法。附图说明图1为本发明实施例1制得的多索茶碱杂质的一种核磁共振氢谱谱图；图2为本发明实施例1制得的多索茶碱杂质的另一种核磁共振氢谱谱图；图3为本发明实施例1制得的多索茶碱杂质的质谱谱图；图4为本发明实施例1制得的多索茶碱杂质的高效液相色谱谱图。具体实施方式为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。第一方面，本发明实施例提供了一种多索茶碱杂质，所述多索茶碱杂质的化学结构式为：上述多索茶碱杂质的化学名称为茶碱乙二醇，分子式为C9H12N4O4，分子量为240.22。多索茶碱的酸性降解会生成茶碱乙醛，茶碱乙醛不稳定，会与水反应生成互变异构的茶碱乙二醇，因此确定出茶碱乙二醇作为一种多索茶碱杂质，对于有效控制多索茶碱的原料及其制剂的质量有重要意义。第二方面，本发明实施例还提供了一种多索茶碱杂质的合成方法，包括如下步骤：步骤S10，准备二羟丙茶碱和高碘酸钠；步骤S20，将所述二羟丙茶碱和所述高碘酸钠加入纯化水中进行反应；步骤S30，对反应溶液进行过滤，得多索茶碱杂质。本发明提供的多索茶碱杂质的合成方法中，以二羟丙茶碱为原料，高碘酸钠为氧化剂，纯化水为反应溶剂，该合成方法路线简单，设备条件要求不高，极易实现，该合成方法得到的多索茶碱杂质可以应用于多索茶碱原料及其制剂杂质的定性、定量研究和检测，对有效控制多索茶碱原料及其制剂的质量有重要意义。进一步地，所述准备二羟丙茶碱和高碘酸钠步骤中，所述高碘酸钠与所述二羟丙茶碱的摩尔比为2～5，例如，高碘酸钠与二羟丙茶碱的摩尔比可以为2、2.3、3、3.5、4、4.5、5等。本实施例中控制高碘酸钠与二羟丙茶碱的摩尔比为2～5，可以保证反应正常进行，同时可以避免其中一种物质投料量过小或过大；优选地，所述高碘酸钠与所述二羟丙茶碱的摩尔比为2.5～3，例如，高碘酸钠与二羟丙茶碱的摩尔比可以为2.5、2.6、2.7、2.8、2.9等，在此摩尔比下，得到的多索茶碱杂质的产率较高。进一步地，所述将所述二羟丙茶碱和所述高碘酸钠加入纯化水中进行反应步骤中，所述纯化水与所述二羟丙茶碱的质量比为10～20，例如，纯化水与二羟丙茶碱的质量比可以为10、12、14、15、16、17、19、20等。纯化水为反应溶剂，反应溶剂会对反应速度、反应方向和反应深度等产生影响，当纯化水的量过少时，会出现因反应溶剂不完全导致反应时间增加，产率降低；当纯化水的量过多时，会使反应原料的浓度降低，从而导致反应时间增加，产率降低；本发明实施例中控制纯化水与二羟丙茶碱的质量比为10～20，可以在较短的反应时间内，获得的较多的多索茶碱杂质，优选地，所述纯化水与所述二羟丙茶碱的质量比为12～15，例如，纯化水与二羟丙茶碱的质量比可以为12.5、12.7、13、13.3、13.5、14、14.5等，在此质量比下，得到的多索茶碱杂质的产率较高。进一步地，所述将所述二羟丙茶碱和所述高碘酸钠加入纯化水中进行反应步骤中，反应温度为20摄氏度～80摄氏度，例如，反应温度可以为20摄氏度、30摄氏度、40摄氏度、50摄氏度、70摄氏度、80摄氏度等。反应温度过低时，会导致反应时间变长；反应温度过高时，会导致副反应的发生，从而影响多索茶碱杂质的产率，同时影响其纯度。而本实施例中控制反应温度在20摄氏度～80摄氏度之间，不仅可以保证反应时间较短，而且可以避免副反应的发生。优选地，所述反应温度为25摄氏度～35摄氏度，例如，反应温度可以为25摄氏度、27摄氏度、29摄氏度、31摄氏度、33摄氏度、35摄氏度等，在此温度范围内，多索茶碱杂质的产率较高。进一步地，所述将所述二羟丙茶碱和所述高碘酸钠加入纯化水中进行反应步骤中，反应时间为6～8小时，例如，反应时间可以为6小时、6.5小时、7小时、7.5小时、8小时等。反应时间过短时，会出现反应后仍有原料剩余即反应不完全的现象，从而降低多索茶碱杂质的产率，而本实施例中控制反应时间为6～8小时，可以保证在反应完全的同时多索茶碱杂质的产率较高。进一步地，所述对反应溶液进行过滤，得多索茶碱杂质步骤后，还包括：对所述多索茶碱杂质进行干燥，干燥温度为50～60摄氏度，干燥时间为6～10小时，例如，干燥温度可以为50摄氏度、53摄氏度、55摄氏度、57摄氏度、60摄氏度等；干燥时间可以为6小时、7小时、8小时、9小时、10小时等。对得到的多索茶碱杂质进行干燥时，当干燥温度过低时，会导致干燥时间过长，当干燥温度过高时，会导致多索茶碱杂质发生降解，从而影响多索茶碱杂质的产率，本实施例中控制干燥温度为50～60摄氏度，可以在较短的时间内完成对多索茶碱杂质的干燥同时避免多索茶碱杂质发生降解；对得到的多索茶碱杂质进行干燥时，当干燥时间过短时，可能出现多索茶碱杂质干燥不完全的现象，本实施例中控制干燥时间为6～10小时，可以保证多索茶碱杂质在较短的时间内完全干燥。对多索茶碱杂质进行干燥后，得到白色固体，按照中国药典2010年版第二部附录IB的高效液相色谱法对其进行检测，确定多索茶碱杂质的纯度，从检测结果可知得到的多索茶碱杂质即茶碱乙二醇为纯品，因此利用该合成方法得到的茶碱乙二醇可以作为标准品使用，可以应用于多索茶碱原料及其制剂杂质的定性、定量研究和检测，对有效控制多索茶碱原料及其制剂的质量有重要意义。本发明实施例的多索茶碱的合成方法的优选步骤为：步骤S1，准备摩尔比为2.5～3的高碘酸钠与二羟丙茶碱。步骤S2，将准备好的二羟丙茶碱和高碘酸钠加入纯化水中进行反应，纯化水与二羟丙茶碱的质量比为12～15，控制反应温度为25摄氏度～35摄氏度，反应时间为6～8小时。步骤S3，对反应溶液进行过滤，得多索茶碱杂质，对得到的多索茶碱杂质进行干燥，干燥温度为50～60摄氏度，干燥时间为6～10小时。第三方面，本发明提供了上述多索茶碱杂质的用途，所述多索茶碱杂质用于在多索茶碱有关物质检查时作为标准对照品。第四方面，本发明提供了一种多索茶碱杂质组合物，包含如第一方面所述的多索茶碱杂质。第五方面，本发明提供了一种多索茶碱杂质组合物的制备方法，包括如第二方面中任一所述的多索茶碱杂质的合成方法。本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考，对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。实施例1步骤S1，准备5.5g二羟丙茶碱21.63mmol和11.6g高碘酸钠54.23mmol。步骤S2，将准备好的二羟丙茶碱和高碘酸钠加入72mL纯化水中进行反应，控制反应温度为30摄氏度，反应时间为6小时。步骤S3，对反应溶液进行过滤，滤饼用20mL纯化水淋洗，之后对其进行干燥处理，干燥温度为55摄氏度，干燥时间为8小时，得到白色固体4.30g，收率为82.76％。对所得白色固体产物进行鉴定：白色固体产物的一种核磁氢谱谱图如图1所示，1H-NMR500MHz，DMSO-d6δ3.228s，3H，3.425s，3H，4.158～4.169d，2H，5.049～5.072t，1H，6.173～6.185t，2H，7.947s，1H。白色固体产物的另一种核磁氢谱谱图如图2所示，1H-NMR500MHz，D2Oδ3.239s，3H，3.428s，3H，4.294～4.304d，2H，5.256～5.277t，1H，7.894s，1H。白色固体产物的质谱谱图如图3所示，测试仪器为FinniganLCQLSMS，测试溶剂为甲醇，得到的白色固体产物的LC-MSmz：241.1396[M+H]+。因此可确定上述白色固体产物为茶碱乙二醇，其化学结构式如下所述：茶碱乙二醇的纯度检测：取白色固体即茶碱乙二醇5.18mg加水溶解并稀释至10mL作为供试品溶液，按照中国药典2010年版第二部附录IB的高效液相色谱法对供试品溶液进行测定，供试品进样量为20μl，茶碱乙二醇的高效液相色谱谱图如图4所示，该高效液相色谱谱图中只含有茶碱乙二醇一个峰，没有其他杂质峰，并且对该高效液相色谱谱图进行积分可得茶碱乙二醇的面积百分比为100％，可知得到的白色固体为茶碱乙二醇的纯品。实施例2步骤S1，准备1.2g二羟丙茶碱4.72mmol和2.5g高碘酸钠11.69mmol。步骤S2，将准备好的二羟丙茶碱和高碘酸钠加入16mL纯化水中进行反应，控制反应温度为30摄氏度，反应时间为6小时。步骤S3，对反应溶液进行过滤，滤饼用5mL纯化水淋洗，之后对其进行干燥处理，干燥温度为55摄氏度，干燥时间为8小时，得到茶碱乙二醇白色固体0.72g，收率为63.72％。实施例3步骤S1，准备1.2g二羟丙茶碱4.72mmol和2.5g高碘酸钠11.69mmol。步骤S2，将准备好的二羟丙茶碱和高碘酸钠加入16mL纯化水中进行反应，控制反应温度为20摄氏度，反应时间为6小时。步骤S3，对反应溶液进行过滤，滤饼用5mL纯化水淋洗，之后对其进行干燥处理，干燥温度为55摄氏度，干燥时间为8小时，得到茶碱乙二醇白色固体0.33g，收率为29.11％。实施例4步骤S1，准备1.2g二羟丙茶碱4.72mmol和2.5g高碘酸钠11.69mmol。步骤S2，将准备好的二羟丙茶碱和高碘酸钠加入16mL纯化水中进行反应，控制反应温度为80摄氏度，反应时间为6小时。步骤S3，对反应溶液进行过滤，滤饼用5mL纯化水淋洗，之后对其进行干燥处理，干燥温度为55摄氏度，干燥时间为8小时，得到茶碱乙二醇白色固体0.52g，收率为45.86％。实施例5步骤S1，准备5.5g二羟丙茶碱21.63mmol和9.25g高碘酸钠43.26mmol。步骤S2，将准备好的二羟丙茶碱和高碘酸钠加入72mL纯化水中进行反应，控制反应温度为30摄氏度，反应时间为6小时。步骤S3，对反应溶液进行过滤，滤饼用20mL纯化水淋洗，之后对其进行干燥处理，干燥温度为55摄氏度，干燥时间为8小时，得到茶碱乙二醇白色固体2.71g，收率为52.15％。实施例6步骤S1，准备5.5g二羟丙茶碱21.63mmol和23.1g高碘酸钠108.00mmol。步骤S2，将准备好的二羟丙茶碱和高碘酸钠加入72mL纯化水中进行反应，控制反应温度为30摄氏度，反应时间为6小时。步骤S3，对反应溶液进行过滤，滤饼用20mL纯化水淋洗，之后对其进行干燥处理，干燥温度为55摄氏度，干燥时间为8小时，得到茶碱乙二醇白色固体3.96g，收率为76.21％。实施例7步骤S1，准备5.5g二羟丙茶碱21.63mmol和11.6g高碘酸钠54.23mmol。步骤S2，将准备好的二羟丙茶碱和高碘酸钠加入55mL纯化水中进行反应，控制反应温度为30摄氏度，反应时间为6小时。步骤S3，对反应溶液进行过滤，滤饼用20mL纯化水淋洗，之后对其进行干燥处理，干燥温度为55摄氏度，干燥时间为8小时，得到茶碱乙二醇白色固体4.11g，收率为79.09％。实施例8步骤S1，准备5.5g二羟丙茶碱21.63mmol和11.6g高碘酸钠54.23mmol。步骤S2，将准备好的二羟丙茶碱和高碘酸钠加入110mL纯化水中进行反应，控制反应温度为30摄氏度，反应时间为6小时。步骤S3，对反应溶液进行过滤，滤饼用20mL纯化水淋洗，之后对其进行干燥处理，干燥温度为55摄氏度，干燥时间为8小时，得到茶碱乙二醇白色固体2.92g，收率为56.19％。以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

权利要求：1.一种多索茶碱杂质，其特征在于，所述多索茶碱杂质的化学结构式为：2.一种多索茶碱杂质的合成方法，其特征在于，包括：准备二羟丙茶碱和高碘酸钠；将所述二羟丙茶碱和所述高碘酸钠加入纯化水中进行反应；对反应溶液进行过滤，得多索茶碱杂质。3.如权利要求2所述的多索茶碱杂质的合成方法，其特征在于，所述准备二羟丙茶碱和高碘酸钠步骤中，所述高碘酸钠与所述二羟丙茶碱的摩尔比为2～5。4.如权利要求3所述的多索茶碱杂质的合成方法，其特征在于，所述高碘酸钠与所述二羟丙茶碱的摩尔比为2.5～3。5.如权利要求2所述的多索茶碱杂质的合成方法，其特征在于，所述将所述二羟丙茶碱和所述高碘酸钠加入纯化水中进行反应步骤中，所述纯化水与所述二羟丙茶碱的质量比为10～20。6.如权利要求5所述的多索茶碱杂质的合成方法，其特征在于，所述纯化水与所述二羟丙茶碱的质量比为12～15。7.如权利要求2所述的多索茶碱杂质的合成方法，其特征在于，所述将所述二羟丙茶碱和所述高碘酸钠加入纯化水中进行反应步骤中，反应温度为20摄氏度～80摄氏度。8.如权利要求7所述的多索茶碱杂质的合成方法，其特征在于，所述反应温度为25摄氏度～35摄氏度。9.如权利要求2所述的多索茶碱杂质的合成方法，其特征在于，所述将所述二羟丙茶碱和所述高碘酸钠加入纯化水中进行反应步骤中，反应时间为6～8小时。10.如权利要求2～9中任一项所述的多索茶碱杂质的合成方法，其特征在于，所述对反应溶液进行过滤，得多索茶碱杂质步骤后，还包括：对所述多索茶碱杂质进行干燥，干燥温度为50～60摄氏度，干燥时间为6～10小时。11.一种如权利要求1所述的多索茶碱杂质的用途，所述多索茶碱杂质用于在多索茶碱有关物质检查时作为标准对照品。12.一种多索茶碱杂质组合物，其特征在于，包括如权利要求1所述的多索茶碱杂质。13.一种多索茶碱杂质组合物的制备方法，其特征在于，包括如权利要求2～10任一所述的多索茶碱杂质的合成方法。

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