申请/专利权人：湖南千金湘江药业股份有限公司

申请日：2018-12-29

公开（公告）日：2020-10-23

公开（公告）号：CN109574961B

主分类号：C07D307/33(20060101)

分类号：C07D307/33(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2020.10.23#授权;2019.09.20#实质审查的生效;2019.04.05#公开

摘要：本发明提供了一种制备索非布韦中间体的方法。所述方法包括以下步骤：2‑C‑甲基‑4,S‑O‑1‑甲基亚乙基‑D‑阿拉伯糖酸乙酯环硫酸盐和4‑苯基‑2‑恶唑烷酮缩合反应得到第一化合物；所述第一化合物和氟化剂进行氟化反应，然后加入酸进行脱保护反应，得到第二化合物；所述第二化合物和乙醇钠反应，得到第三化合物；所述第三化合物进行重排反应后，重排产物与苯甲酰氯反应得到所述索非布韦中间体。本申请提供的制备索非布韦中间体的方法，为合成索非布韦中间体提供新思路。

主权项：1.一种制备索非布韦中间体的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：A.2-C-甲基-4,5-O-1-甲基乙烯基-D-阿拉伯糖酸乙酯环硫酸盐和4-苯基-2-恶唑烷酮缩合反应得到第一化合物；反应温度为60-80℃，反应时间为8-12小时；反应结束后体系降温至20-30℃，用饱和食盐水洗涤，合并有机相，浓缩得到所述第一化合物；所述第一化合物的结构式如下所示： B.所述第一化合物和氟化剂进行氟化反应，然后加入酸进行脱保护反应，得到第二化合物；所述氟化反应中，溶剂为无水1,4-二氧六环，所述氟化剂为四乙基氟化铵，反应温度为105-115℃，反应时间为16-18小时；所述氟化反应结束后得到混合液，所述混合液冷却至室温再加入2,2-二甲氧基丙烷和所述酸进行反应；所述脱保护反应结束之后，进行萃取，然后顺次用第一洗涤液和第二洗涤液洗涤萃取得到的有机相，加入干燥剂干燥，抽滤后滤液经减压蒸馏得到所述第二化合物；所述第二化合物的结构式如下所示： C.所述第二化合物和乙醇钠加热回流反应1-2小时，反应完全后乙酸乙酯萃取得到第三化合物；所述第三化合物的结构式如下所示： D.向所述第三化合物与无水乙醇的混合物中加入酸，搅拌反应完全后在混合体系中加入有机溶剂共沸除去水分，然后减压蒸馏得到重排产物，将所述重排产物加入第一溶剂、第二溶剂得到反应混合液，第一温度条件下将苯甲酰氯加入所述反应混合液，进行第一段反应，升至第二温度，继续第二段反应，经第三后处理得到所述索非布韦中间体；所述第一溶剂为乙腈、所述第二溶剂为吡啶，所述第一温度为-2至0℃，所述第二温度为10-30℃，所述第一段反应的时间为10-20min，所述第二段反应的时间为40-60min；所述第三处理为：所述第二段反应结束后调节体系pH，然后萃取得到有机相，洗涤、抽滤得到所述索非布韦中间体；所述索非布韦中间体的结构式为：

全文数据：制备索非布韦中间体的方法技术领域本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种制备索非布韦中间体的方法。背景技术索非布韦英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi是由吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的药物，是一种丙型肝炎病毒HCV核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂。适用于作为联合抗病毒治疗方案中的组合成分治疗慢性丙肝CHC感染。于2013年12月经美国食品药品监督管理局FDA批准在美国上市，2014年1月经欧洲药品管理局EMEA批准在欧盟各国上市。2017年在中国上市。2017年该药物全球销售总额达到90亿美金，具有巨大的社会价值和商业价值。在合成索非布韦的过程中，2R-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸-γ-内酯-3,5-二苯甲酸酯为索非布韦的关键中间体。Wang等人以R-甘油醛缩丙酮为原料，与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦发生Wittig反应，然后经高锰酸钾氧化得到顺式邻二醇化合物，与二氯亚砜反应成环，再在四甲基哌啶氮氧化物TEMPO作用下经次氯酸钠氧化，然后经氟代反应，再在盐酸作用下进行环化反应，最后与苯甲酰氯BzCl进行羟基保护反应得到该关键中间体。Mayers等人以六元内酯环为原料，先经过酯化反应、再引入氟原子，然后在酸性条件经过成环缩合反应得到五元环化合物，再与苯甲酰氯进行羟基保护反应得到该关键中间体。现有合成方法均存在成本高、副反应多的问题。有鉴于此，特提出本发明。发明内容本发明的目的在于提供一种制备索非布韦中间体的方法，所述的方法成本低、副反应少、收率高。为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：一种制备索非布韦中间体的方法，所述方法包括以下步骤：A.2-C-甲基-4,S-O-1-甲基亚乙基-D-阿拉伯糖酸乙酯环硫酸盐和4-苯基-2-恶唑烷酮缩合反应得到第一化合物；B.所述第一化合物和氟化剂进行氟化反应，然后加入酸进行脱保护反应，得到第二化合物；C.所述第二化合物和乙醇钠反应，得到第三化合物；D.所述第三化合物进行重排反应后，重排产物与苯甲酰氯反应得到所述索非布韦中间体；所述索非布韦中间体的结构式为：采用该反应方法，通过酯胺交换、选择性氟化、脱保护、酯交换、重排和酯化反应，反应杂质少、立体选择性好、不发生消除反应等副反应、收率高。优选地，所述步骤A中，所述2-C-甲基-4,S-O-1-甲基亚乙基-D-阿拉伯糖酸乙酯环硫酸盐和所述4-苯基-2-恶唑烷酮的摩尔比为1:1.5-2.0，反应溶剂为甲苯，催化剂为4-二甲氨基吡啶；优选地，反应温度为60-80℃，反应时间为8-12小时。选用甲苯作为溶剂、添加4-二甲氨基吡啶作为催化剂，有助于提升反应效率，提高收率。进一步优选温度和反应时间，可以进一步提高收率。进一步优选地，所述步骤A中，还包括第一后处理步骤：反应结束后体系降温至20-30℃，用饱和食盐水洗涤，合并有机相，浓缩得到所述第一化合物。经过后处理对体系进行分离纯化，第一化合物的收率可以达到90-95％。优选地，所述氟化反应中，所述第一化合物和所述氟化剂的摩尔比为1:1.8-2.0；优选地，溶剂为无水1,4-二氧六环，所述氟化剂为四乙基氟化铵，反应温度为105-115℃，反应时间为16-18小时。更加优选地，所述氟化反应结束后得到混合液，所述混合液冷却至室温再加入2,2-二甲氧基丙烷和所述酸进行反应；优选地，所述2,2-二甲氧基丙烷的添加量为所述混合液体积的10-15倍，所述酸为浓盐酸，添加量为所述第一化合物的1.0-1.5eq。使用手性助剂参与反应，高效解决了氟化反应选择性差，收率低的问题。优选地，所述步骤B中，还包括第二后处理步骤：所述脱保护反应结束之后，进行萃取，然后顺次用第一洗涤液和第二洗涤液洗涤萃取得到的有机相，加入干燥剂干燥，抽滤后滤液经减压蒸馏得到所述第二化合物；优选地，所述萃取使用的溶剂为乙酸乙酯，所述第一洗涤液为冷饱和碳酸氢钠溶液，所述第二洗涤液为饱和食盐水，所述干燥剂为无水硫酸钠。通过后处理，第二化合物的收率可以达到80-85％。优选地，所述步骤C中，反应条件为：加热回流反应1-2小时，反应完全后乙酸乙酯萃取得到所述第三化合物；优选地，所述第二化合物与所述乙醇钠的摩尔比为1:1.2-1.5，反应体系的溶剂为无水乙醇。通过对反应条件和试剂的选择，第三化合物的收率可以达到90-95％。优选地，所述重排反应为：向所述第三化合物与无水乙醇的混合物中加入酸，搅拌反应完全后在混合体系中加入有机溶剂共沸除去水分，然后减压蒸馏得到所述重排产物；优选地，所述第三化合物、所述酸和所述苯甲酰氯的摩尔比为1:0.5:6.5-7，所述酸为盐酸，加入方式为滴加，反应温度为室温，反应时间为22-26小时，所述有机溶剂为甲苯，所述甲苯的添加量为所述混合体系体积的2-4倍。优选地，所述重排产物与所述苯甲酰氯的反应为：将所述重排产物加入第一溶剂、第二溶剂得到反应混合液，第一温度条件下将所述苯甲酰氯加入所述反应混合液，进行第一段反应，升至第二温度，继续第二段反应，经第三后处理得到所述索非布韦中间体；优选地，所述第一溶剂为乙腈、所述第二溶剂为吡啶，所述第一温度为-2至0℃，所述第二温度为10-30℃，所述第一段反应的时间为10-20min，所述第二段反应的时间为40-60min。更加优选地，所述第三后处理为：所述第二段反应结束后调节体系pH，然后萃取得到有机相，洗涤、抽滤得到所述索非布韦中间体；优选地，所述pH为6-7，萃取溶剂为乙酸乙酯，洗涤液为顺次使用的饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水。通过重排和酯化反应，得到索非布韦中间体。对反应条件和试剂的选择以及后处理，索非布韦中间体的收率达到75-80％。与现有技术相比，本发明的有益效果为：1提供一种合成索非布韦中间体的新思路；2副反应少、成本低、处理简单。附图说明为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。图1为实施例得到的第三化合物的H谱图；图2为比较例得到的索非布韦中间体的H谱图；图3为实施例得到的索非布韦中间体的高效液相色谱图。具体实施方式下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。实施例1按照摩尔比1:1.5取2-C-甲基-4,S-O-1-甲基亚乙基-D-阿拉伯糖酸乙酯环硫酸盐、4-苯基-2-恶唑烷酮，加入甲苯反应，反应温度为60℃，反应时间为12小时。反应结束后，降温至20℃，用饱和食盐水洗涤2次，合并有机相，浓缩得到黄色油状物第一化合物，收率为90％，直接用于下步反应。反应式如下所示：在反应瓶中加入第一化合物、四乙基氟化铵、无水1,4-二氧六环，第一化合物和四乙基氟化铵的摩尔比为1:2.0，所得反应混合物加热至105℃，溶剂回流，搅拌反应16小时。TLC薄层色谱法监测原料完全反应后，将反应混合液冷却至室温，加入2,2-二甲氧基丙烷10倍反应混合液体积、浓盐酸第一化合物的1.0eq，室温搅拌3小时，薄层色谱法TLC监测原料完全反应。加入乙酸乙酯萃取3次10倍体积，收集有机相，用冷饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水分别洗涤有机相2次，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液经减压蒸除溶剂得淡黄色油状物第二化合物，收率为85％，产物不经分离纯化，用于下步反应。反应式如下所示：在反应瓶中加入第二化合物、无水乙醇、乙醇钠，第二化合物与乙醇钠的摩尔比为1:1.5，加热回流1小时，TLC薄层色谱法监测原料完全反应后，用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯相，浓缩得到黄色油状物第三化合物，收率为90％，熔点为142-144℃。反应式如下所示：在圆底烧瓶中加入第三化合物、无水乙醇，滴加盐酸至反应混合物，室温搅拌22小时，薄层色谱法TLC监测原料完全反应。加入甲苯2倍体积共沸除去水分，减压蒸除溶剂得到黄棕色固体。将黄棕色固体溶解于乙睛5倍体积中，加入吡啶1倍体积，搅拌并降温至0℃，逐滴加入苯甲酞氯至反应混合液中，第三化合物、盐酸和苯甲酰氯的摩尔比为1:0.5:6.5，0℃下搅拌10分钟，逐渐升至30℃，继续搅拌60分钟。加入稀盐酸调节pH＝6，乙酸乙酯萃取，收集有机相，用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水分别洗涤，抽滤，滤液经旋转蒸发仪蒸出溶剂后得白色晶状化合物索非布韦中间体，收率为95％，熔点为136-138℃。反应式如下所示：实施例2按照摩尔比1:2.0取2-C-甲基-4,S-O-1-甲基亚乙基-D-阿拉伯糖酸乙酯环硫酸盐、4-苯基-2-恶唑烷酮，加入甲苯反应，反应温度为80℃，反应时间为8小时。反应结束后，降温至30℃，用饱和食盐水洗涤2次，合并有机相，浓缩得到黄色油状物第一化合物，收率为95％，直接用于下步反应。在反应瓶中加入第一化合物、四乙基氟化铵、无水1,4-二氧六环，第一化合物和四乙基氟化铵的摩尔比为1:2.0，所得反应混合物加热至115℃，溶剂回流，搅拌反应18小时。TLC薄层色谱法监测原料完全反应后，将反应混合液冷却至室温，加入2,2-二甲氧基丙烷15反应混合液倍体积、浓盐酸第一化合物的1.5eq，室温搅拌3小时，薄层色谱法TLC监测原料完全反应。加入乙酸乙酯萃取3次10倍体积，收集有机相，用冷饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水分别洗涤有机相2次，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液经减压蒸除溶剂得淡黄色油状物第二化合物，收率为80％，产物不经分离纯化，用于下步反应。在反应瓶中加入第二化合物、无水乙醇、乙醇钠，第二化合物与乙醇钠的摩尔比为1:1.2，加热回流2小时，TLC薄层色谱法监测原料完全反应后，用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯相，浓缩得到黄色油状物第三化合物，收率为95％，熔点为142-144℃。在圆底烧瓶中加入第三化合物、无水乙醇，滴加盐酸至反应混合物，室温搅拌26小时，薄层色谱法TLC监测原料完全反应。加入甲苯4倍体积共沸除去水分，减压蒸除溶剂得到黄棕色固体。将黄棕色固体溶解于乙睛5倍体积中，加入吡啶1.5倍体积，搅拌并降温至-2℃，逐滴加入苯甲酞氯至反应混合液中，第三化合物、盐酸和苯甲酰氯的摩尔比为1:0.5:7，-2℃下搅拌20分钟，逐渐升至10℃，继续搅拌40分钟。加入稀盐酸调节pH＝7，乙酸乙酯萃取，收集有机相，用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水分别洗涤，抽滤，滤液经旋转蒸发仪蒸出溶剂后得白色晶状化合物索非布韦中间体，收率为90％，熔点为136-138℃。实施例3按照摩尔比1:1.8取2-C-甲基-4,S-O-1-甲基亚乙基-D-阿拉伯糖酸乙酯环硫酸盐、4-苯基-2-恶唑烷酮，加入甲苯反应，反应温度为70℃，反应时间为10小时。反应结束后，降温至25℃，用饱和食盐水洗涤2次，合并有机相，浓缩得到黄色油状物第一化合物，收率为92％，直接用于下步反应。在反应瓶中加入第一化合物、四乙基氟化铵、无水1,4-二氧六环，第一化合物和四乙基氟化铵的摩尔比为1:1.9，所得反应混合物加热至110℃，溶剂回流，搅拌反应17小时。TLC薄层色谱法监测原料完全反应后，将反应混合液冷却至室温，加入2,2-二甲氧基丙烷12倍反应混合液体积、浓盐酸第一化合物的1.2eq，室温搅拌3小时，薄层色谱法TLC监测原料完全反应。加入乙酸乙酯萃取3次10倍体积，收集有机相，用冷饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水分别洗涤有机相2次，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液经减压蒸除溶剂得淡黄色油状物第二化合物，收率为81％，产物不经分离纯化，用于下步反应。在反应瓶中加入第二化合物、无水乙醇、乙醇钠，第二化合物与乙醇钠的摩尔比为1:1.4，加热回流1.5小时，TLC薄层色谱法监测原料完全反应后，用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯相，浓缩得到黄色油状物第三化合物，收率为92％。在圆底烧瓶中加入第三化合物、无水乙醇，滴加盐酸至反应混合物，室温搅拌24小时，薄层色谱法TLC监测原料完全反应。加入甲苯3倍体积共沸除去水分，减压蒸除溶剂得到黄棕色固体。将黄棕色固体溶解于乙睛5倍体积中，加入吡啶2倍体积，搅拌并降温至0℃，逐滴加入苯甲酞氯至反应混合液中，第三化合物、盐酸和苯甲酰氯的摩尔比为1:0.5:6.5-7，0℃下搅拌15分钟，逐渐升至20℃，继续搅拌45分钟。加入稀盐酸调节pH＝6.5，乙酸乙酯萃取，收集有机相，用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水分别洗涤，抽滤，滤液经旋转蒸发仪蒸出溶剂后得白色晶状化合物索非布韦中间体，收率为93％，熔点为136-138℃。分别对实施例得到的第三化合物D-赤戊酸-2-脱氧-2-氟-2-甲基-4,5-1-甲基亚乙基-乙酯和索非布韦中间体纯品进行结构鉴定，如图1和图2所示。图1数据解析为：1HNMR500MHz,CDCl3：1.55d,3H,J＝22.4Hz,2.241H,br,3.151H,br,3.70dd,1H,J1＝13.3Hz,J2＝3.3Hz,3.95dd,1H,J1＝13.3Hz,J2＝1.5Hz,4.561H,m,4.12dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝21.5Hz。图2数据解析为：1HNMR500MHz,DMSO-d6:1.68d,3H,J＝24.2Hz,4.62-4.74m,2H,5.11-5.15m,1H,5.76dd,1H,J1＝7.0,J2＝18.4Hz,7.46m,2H,7.55m,2H,7.62m,1H,7.70m,1H,7.93m,2H,8.06m,2H,8.08m,2H。13CNMR125MHz,DMSO-d6:18.7,63.9,72.5,78.3,92.3,128.9,129.4,129.5,129.6,130.0,133.3,134.3,134.8,165.4,165.9,170.2。索非布韦中间体2R-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸-γ-内酯-3,5-二苯甲酸酯纯品的高效液相色谱图如图3所示。比较例1按照下式反应得到所述索非布韦中间体，最高总收率为24.9％。比较例2按照下式反应得到所述索非布韦中间体，最高总收率为16.4％。本申请制备索非布韦中间体的方法，氟化反应选择性好，后处理不需要借助手性色谱柱分离等手段；手性助剂廉价易得，易脱去，降低工艺成本；能够有效得到高纯度2R-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸-γ-内酯-3,5-二苯甲酸酯，光学纯度98；适合商业化生产；本发明提供的方法平均总收率为59-70％。尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

权利要求：1.一种制备索非布韦中间体的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：A.2-C-甲基-4,S-O-1-甲基亚乙基-D-阿拉伯糖酸乙酯环硫酸盐和4-苯基-2-恶唑烷酮缩合反应得到第一化合物；B.所述第一化合物和氟化剂进行氟化反应，然后加入酸进行脱保护反应，得到第二化合物；C.所述第二化合物和乙醇钠反应，得到第三化合物；D.所述第三化合物进行重排反应后，重排产物与苯甲酰氯反应得到所述索非布韦中间体；所述索非布韦中间体的结构式为：2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤A中，所述2-C-甲基-4,S-O-1-甲基亚乙基-D-阿拉伯糖酸乙酯环硫酸盐和所述4-苯基-2-恶唑烷酮的摩尔比为1:1.5-2.0，反应溶剂为甲苯，催化剂为4-二甲氨基吡啶；优选地，反应温度为60-80℃，反应时间为8-12小时。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤A中，还包括第一后处理步骤：反应结束后体系降温至20-30℃，用饱和食盐水洗涤，合并有机相，浓缩得到所述第一化合物。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氟化反应中，所述第一化合物和所述氟化剂的摩尔比为1:1.8-2.0；优选地，溶剂为无水1,4-二氧六环，所述氟化剂为四乙基氟化铵，反应温度为105-115℃，反应时间为16-18小时。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述氟化反应结束后得到混合液，所述混合液冷却至室温再加入2,2-二甲氧基丙烷和所述酸进行反应；优选地，所述2,2-二甲氧基丙烷的添加量为所述混合液体积的10-15倍，所述酸为浓盐酸，添加量为所述第一化合物的1.0-1.5eq。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤B中，还包括第二后处理步骤：所述脱保护反应结束之后，进行萃取，然后顺次用第一洗涤液和第二洗涤液洗涤萃取得到的有机相，加入干燥剂干燥，抽滤后滤液经减压蒸馏得到所述第二化合物；优选地，所述萃取使用的溶剂为乙酸乙酯，所述第一洗涤液为冷饱和碳酸氢钠溶液，所述第二洗涤液为饱和食盐水，所述干燥剂为无水硫酸钠。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤C中，反应条件为：加热回流反应1-2小时，反应完全后乙酸乙酯萃取得到所述第三化合物；优选地，所述第二化合物与所述乙醇钠的摩尔比为1:1.2-1.5，反应体系的溶剂为无水乙醇。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述重排反应为：向所述第三化合物与无水乙醇的混合物中加入酸，搅拌反应完全后在混合体系中加入有机溶剂共沸除去水分，然后减压蒸馏得到所述重排产物；优选地，所述第三化合物、所述酸和所述苯甲酰氯的摩尔比为1:0.5:6.5-7，所述酸为盐酸，加入方式为滴加，反应温度为室温，反应时间为22-26小时，所述有机溶剂为甲苯，所述甲苯的添加量为所述混合体系体积的2-4倍。9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述重排产物与所述苯甲酰氯的反应为：将所述重排产物加入第一溶剂、第二溶剂得到反应混合液，第一温度条件下将所述苯甲酰氯加入所述反应混合液，进行第一段反应，升至第二温度，继续第二段反应，经第三后处理得到所述索非布韦中间体；优选地，所述第一溶剂为乙腈、所述第二溶剂为吡啶，所述第一温度为-2至0℃，所述第二温度为10-30℃，所述第一段反应的时间为10-20min，所述第二段反应的时间为40-60min。10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述第三后处理为：所述第二段反应结束后调节体系pH，然后萃取得到有机相，洗涤、抽滤得到所述索非布韦中间体；优选地，所述pH为6-7，萃取溶剂为乙酸乙酯，洗涤液为顺次使用的饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水。

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