【发明授权】一种逆转肺癌顺铂耐药性的生物碱_普瑞赛森(山东)生物医学科技有限公司_201811078952.X 

申请/专利权人:普瑞赛森(山东)生物医学科技有限公司

申请日:2018-09-13

发明/设计人:焦立英;吕石翠;王兆丽

公开(公告)日:2020-11-13

代理机构:北京汇信合知识产权代理有限公司

公开(公告)号:CN109045031B

代理人:朱鹏

主分类号:A61K31/439(20060101)

地址:252000 山东省聊城市高新技术产业开发区湖南路北百利来科创小镇132号楼101室

分类号:A61K31/439(20060101);A61K33/243(20190101);A61P11/00(20060101);A61P35/04(20060101)

优先权:

专利状态码:有效-授权

法律状态:2020.11.13#授权;2020.11.03#专利申请权的转移;2019.01.15#实质审查的生效;2018.12.21#公开

摘要:本发明公开了一种逆转肺癌顺铂耐药性的生物碱。顺铂DDP是肺癌术后的一线化疗药物,天然性与获得性耐药限制了以顺铂为基础的联合化疗疗效。因此,有必要开发逆转肺癌顺铂耐药性的药物。本发明发现,化合物TA‑1、TA‑2、TB‑1、TB‑2、TB‑3、TC‑1、TD‑1、TE‑1、TE‑2可以有效逆转肺癌细胞对顺铂的耐药性,其中TC‑1、TD‑1不仅仅能逆转耐药性,还能够增强肺癌细胞对顺铂的敏感性。化合物TB‑4不具备这种作用。

主权项:1.如下结构的生物碱在制备治疗顺铂耐药性肺癌患者的药物中的应用: ;其中,R为。

全文数据:一种逆转肺癌顺铂耐药性的生物碱技术领域本发明属于医药领域,涉及一种逆转肺癌顺铂耐药性的生物碱。背景技术肺癌是呼吸系统最常见的恶性肿瘤,其发病率及死亡率均居恶性肿瘤之首,且具有逐年上升趋势。从临床角度出发,结合肿瘤细胞的组织学及生物学特征,一般将肺癌分为两类:小细胞肺癌smallcelllungcancer,SCLC及非小细胞肺癌non-smallcelllungcancer,NSCLC,其中约85%的肺癌为NSCLC。NSCLC易出现区域淋巴结转移及血源性散播,患者预后较差,5年生存率不足15%。顺铂DDP是肺癌术后的一线化疗药物,天然性与获得性耐药限制了以顺铂为基础的联合化疗疗效。因此,有必要开发逆转肺癌顺铂耐药性的药物。发明内容本发明旨在克服现有技术不足,提供一种逆转肺癌顺铂耐药性的生物碱。本发明上述目的通过如下技术方案实现:如下结构的生物碱在制备逆转肺癌患者顺铂耐药性的药物中的应用:其中,R为-CH3或-CH2CH2CH3。一种逆转肺癌患者顺铂耐药性的药物制剂,以上述生物碱为活性成分,还含有药学上可以接受的辅料。如下结构的生物碱在制备逆转肺癌患者顺铂耐药性的药物中的应用:其中,R为一种逆转肺癌患者顺铂耐药性的药物制剂,以上述生物碱为活性成分,还含有药学上可以接受的辅料。如下结构的生物碱在制备逆转肺癌患者顺铂耐药性的药物中的应用:其中,R为一种逆转肺癌患者顺铂耐药性的药物制剂,以上述生物碱为活性成分,还含有药学上可以接受的辅料。如下结构的生物碱在制备逆转肺癌患者顺铂耐药性的药物中的应用:其中,R为一种逆转肺癌患者顺铂耐药性的药物制剂,以上述生物碱为活性成分,还含有药学上可以接受的辅料。如下结构的生物碱在制备逆转肺癌患者顺铂耐药性的药物中的应用:其中,R为一种逆转肺癌患者顺铂耐药性的药物制剂,以上述生物碱为活性成分,还含有药学上可以接受的辅料。有益效果:本发明发现,化合物TA-1、TA-2、TB-1、TB-2、TB-3、TC-1、TD-1、TE-1、TE-2可以有效逆转肺癌细胞对顺铂的耐药性,其中TC-1、TD-1不仅仅能逆转耐药性,还能够增强肺癌细胞对顺铂的敏感性。化合物TB-4不具备这种作用。附图说明图1为顺铂对各组细胞半数抑制浓度IC50值。具体实施方式下面结合附图和实施例具体介绍本发明实质性内容,但不能以此限定本发明的保护范围。一、实验材料研究测试的生物碱按常规方法和文献方法制备,根据化学结构分为五大类,具体化学结构和编号如下表所示。肺癌细胞株H460购自ATCC,DMEM培养基、胎牛血清购自GIBCO公司。二、实验方法1、细胞培养人肺癌细胞株H460常规复苏后,用含10%FBS、50Uml链霉素、50Uml青霉素及4mmolLL-谷氨酰胺的DMEM培养基,在37℃、5%CO2条件下培养,每2~3d换液。2、构建顺铂耐药株H460DDP用顺铂持续接触浓度递增诱导法建立的人肺癌顺铂耐药细胞株H460DDP。具体方法如下:用顺铂浓度为0.1μgml的DMEM培养对数生长期的H460细胞,4周后将细胞消化传代并用正常全培培养,待细胞贴壁后,将顺铂浓度提高至0.2μgml,继续培养4周并消化传代;再依次将顺铂浓度提高至0.5、1.0、2.0μgml,连续培养5个月,获得肺癌顺铂耐药株H460DDP。3、分组及给药给药组:取对数生长期的H460DDP细胞,以1000个孔接种于96孔板中,37℃、5%CO2培养箱中培养。待细胞贴壁后,分别加入含有5μMTA-1、TA-2、TB-1、TB-2、TB-3、TB-4、TC-1、TD-1、TE-1或TE-2DMSO为溶媒的完全培养基培养;H460DDP组:H460DDP细胞,仅加入等量溶媒DMSO,不加药,其他同给药组;H460组:H460细胞,仅加入等量溶媒DMSO,不加药,其他同给药组。4、各组细胞对顺铂敏感性的测定各组细胞培养48h后,弃去旧培养基,加入梯度浓度的顺铂,每个浓度设置3个复孔,37℃、5%CO2培养箱中培养48h后,弃旧培养基,加入含10%CCK-8的新鲜培养基,37℃孵育3h,测450nm处光密度值,计算半数抑制浓度IC50。5、数据处理采用SPSS17.0进行统计学分析,数据采用均值±标准差表示,采用Student’st检验进行两组间比较,P<0.05为差异有统计学意义。三、实验结果顺铂对各组细胞半数抑制浓度IC50值如表1和图1所示。与H460组相比,H460DDP组肺癌细胞的IC50值显著升高P<0.05,说明H460DDP肺癌细胞对顺铂产生了明显的耐药性;与H460DDP组相比,TA-1、TA-2、TB-1、TB-2、TB-3、TC-1、TD-1、TE-1、TE-2组肺癌细胞的IC50值显著降低P<0.05,说明TA-1、TA-2、TB-1、TB-2、TB-3、TC-1、TD-1、TE-1、TE-2孵育增强了H460DDP肺癌细胞对顺铂的敏感性P<0.05。化合物TB-4作用不明显P>0.05。表1顺铂对各组细胞半数抑制浓度IC50值组别IC50值μgml组别IC50值μgmlH460组14.21±1.25TB-3给药组20.06±1.19H460DDP组52.85±1.63TB-4给药组48.72±1.55TA-1给药组21.07±1.47TC-1给药组7.61±0.93TA-2给药组23.42±1.38TD-1给药组7.33±0.88TB-1给药组18.95±1.10TE-1给药组15.62±1.27TB-2给药组17.18±1.08TE-2给药组9.24±0.96上述实验结果表明,化合物TA-1、TA-2、TB-1、TB-2、TB-3、TC-1、TD-1、TE-1、TE-2可以有效逆转肺癌细胞对顺铂的耐药性,其中TC-1、TD-1不仅仅能逆转耐药性,还能够增强肺癌细胞对顺铂的敏感性。化合物TB-4不具备这种作用。上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容,但不可以将本发明的保护范围局限于上述的具体实施例。

权利要求:1.如下结构的生物碱在制备逆转肺癌患者顺铂耐药性的药物中的应用:其中,R为2.一种逆转肺癌患者顺铂耐药性的药物制剂,其特征在于:以权利要求1所述的生物碱为活性成分,还含有药学上可以接受的辅料。

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