申请/专利权人：昆明医科大学;云南中医学院

申请日：2017-05-02

公开（公告）日：2020-11-20

公开（公告）号：CN108785300B

主分类号：A61K31/352(20060101)

分类号：A61K31/352(20060101);A61P19/06(20060101)

优先权：

专利状态码：失效-未缴年费专利权终止

法律状态：2022.04.15#未缴年费专利权终止;2018.12.07#实质审查的生效;2018.11.13#公开

摘要：本发明涉及α‑倒捻子素防治高尿酸血症和痛风的新用途。通过研究发现：该化合物具有较强的降尿酸作用，灌胃给予2.0mgkg剂量的化合物即可明显降低氧嗪酸钾或尿酸诱导的高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平，是新型的促尿酸排泄药，其效价强于临床一线促尿酸排泄药苯溴马隆，且毒性较低，小鼠口服最大耐受量大于5gkg，可以用于制备口服的防治痛风和高尿酸血症的药物。

主权项：1.α-倒捻子素α-mangostin的新用途，其特征在于，α-倒捻子素在制备预防和治疗痛风和高尿酸血症的药物中的应用。

全文数据：α-倒捻子素防治高尿酸血症和痛风的新用途技术领域[0001]本发明涉及α-倒捻子素在防治高尿酸血症和痛风方面的新用途，属于医药技术领域。背景技术[0002]痛风gout是一种由于嘌呤代谢紊乱产生过多尿酸及（或尿酸排泄减少致尿酸水平升高，并形成尿酸结晶沉积于关节、软组织、肾脏等引发的一组代谢性疾病。尿酸是人类嘌呤代谢的终末产物，通常高尿酸血症被认为是痛风的标志，据统计约有5%〜12%的高尿酸血症患者最终可发展为痛风[1]。在欧洲、北美、日本等地区和国家痛风的发病率较高，但随着我国人民生活水平的提高、寿命的延长、饮食结构的改变、肥胖者的增加，痛风的发病率已较15年前增长了约15〜30倍，已不再是国人的罕见病。此外，近年的研究发现高尿酸血症不仅是痛风最重要的生化基础，同时与代谢紊乱综合征密切相关，是心血管疾病、高血压、慢性肾脏疾病等独立的危险因素[24]，已成为严重威胁人类健康的代谢性疾病，联合国将其列为了21世纪的20大顽症之一。然而，痛风的治疗除抗炎镇痛等对症治疗外，主要依赖于促尿酸排泄药如丙磺舒、苯溴马隆等和黄嘌呤氧化酶抑制剂如别嘌醇、非布索坦），非常有限，且存在一定的局限性，如黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇是临床上最常使用的黄嘌呤氧化酶抑制剂，也具有肝脏、骨髓毒性和过敏等不良反应，在一定程度上限制了其安全使用；非布索坦为2009年美国FDA批准上市的新药，疗效好，但远期效应及毒副反应还有待进一步观察;而促尿酸排泄药苯溴马隆则常伴随有皮疹、发热、肾脏和肝脏损伤等副作用，因此，寻找高效低毒的抗高尿酸血症和痛风药物是目前药学研究的一个热点。[0003]α-倒捻子素α-mangostin，式1，化学名1，3,6_三轻基-7-甲氧基-2,8-双3-甲基-2-丁烯基-9H-氧杂蒽-9-酮，广泛存在于藤黄科Guttiferae植物。现代药理学研究表明α_倒捻子素药理作用广泛，具有抑制环氧化酶和葡萄糖苷酶、拮抗组胺受体、抗炎、抗氧化、抗致病细菌和真菌、抑制神经鞘磷脂酶、促进细胞凋亡以及抗阿尔茨海默症等作用[5]，但未见用于治疗痛风和高尿酸血症的报道。[0004][0005]式Ia-倒捻子素α-mangostin的化学结构[0006]参考文献[0007]l.RottKTandAgudeloCA.Gout.JAmMedAssoc2003,289:2857-2860.[0008]2.NakagawaT,HuH.ZharikovS,TuttleKR,ShortRA,Glushakova0,OuyangX，FeigDI,BlockER,Herrera-AcostaJ，eral.Acausalroalforuricacidinfructose-indusedmetbolicsyndrome.AmJPhysiol2006,290：F625-F631.[0009]3.FangJandAldermanMH.SerumuricacidandcardiovascularmortalitytheNHANESIepidemiologicfollow-upstudy?1971-1992.NationalHealthandNutritionExaminationSurvey.JAmMEDAssoc2000?283:2404-2410.[0010]4.HaydenMRandTyagiSC.Uricacid：Anewlookatanoldriskmarkerforcardiovasculardiease,metabolicsyndrome?andtype2diabetesmellitus:Theurateredoxshuttle.Nutritionmetabolism2004?I：10-25.[0011]5.王卓群，胡萍，余少文.a-倒捻子素的生物活性与药理作用研究进展.中国药房，2014,2519：1808-1811发明内容[0012]本发明的目的是提供一种具有较强降尿酸作用的口山酮氧杂蒽酮类化合物a-倒捻子素，可用于制备防治高尿酸血症和痛风，以及与高尿酸血症相关疾病的药物和保健品的新用途。[0013]本发明技术方案：[0014]a-倒捻子素a-mangostin的新用途:a-倒捻子素可以用于痛风和高尿酸血症的预防和治疗，以及用于痛风和高尿酸血症相关疾病的药物和保健品的制备。[0015]a-倒捻子素可促进尿酸排泄，从而降低血尿酸水平，起到预防和治疗高尿酸血症和痛风的作用。[0016]a-倒捻子素口服有效，可以口服给药。[0017]a-倒捻子素的人用推荐齐Ij量范围为〇.4〜400mgkg.d。[0018]药物或保健品是以a-倒捻子素为活性成分且包含药学领域可接受的辅料的组合物，是任何药用剂型。[0019]本发明的有益效果在于：[0020]经过研究我们发现发明化合物-倒捻子素具有较强的降尿酸作用，灌胃给药2.0mgkg剂量即可以明显降低氧嗪酸钾或尿酸诱导的高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平，并具有量效和时效关系，但对黄嘌呤氧化酶XOD和黄嘌呤脱氢酶XDH并无生物学效应，提示a-倒捻子素的作用机制不通过抑制尿酸生成实现，是新型的促尿酸排泄药，其效价优于临床一线药物苯溴马隆，可以用于制备口服的防治高尿酸血症和痛风，以及与高尿酸血症相关疾病的药物和保健品。[0021]本发明首次将a-倒捻子素应用到抗痛风药物的制备，与现有同类产品相比，其活性强于临床一线药物苯溴马隆。具体实施方式[0022]下面结合具体实施例对本发明做进一步地解释，但具体实施例并不对本发明做任何限定。[0023]实施例1:[0024]发明化合物降低氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症小鼠血尿酸的量效关系[0025]健康雄性昆明种小鼠（体重18_22g，由北京华阜康生物科技股份有限公司提供，合格证号：SCXK京2014-0004。动物随机分为正常对照组、高尿酸血症模型组、发明化合物1.0、2.0和4.0mgkg剂量组，非布索坦1.0mgkg组mgkg。受试化合物用0.5%羧甲基纤维素钠（Ο.5%CMC-Na配制成适宜浓度，灌胃给药，每天2次，共5个剂量。参照文献[HalIIH，ScovilleJP,ReynoldsDJ,SimlotR,DuncanP.Substitutedcyclicimidesaspotencialanti-goutagents.LifeSciences.1990,46：923-1927.StavricB,ClaymanS,GraddREA,HebertD.SomeinvivoeffectsintheratinducedbychlorprothixeneandpotassiumoxonatePharmacologyResearch，1975，7:117-124]米用尿酸酶抑制剂氧嗪酸钾为化学性诱导剂，腹腔注射氧嗪酸500mgkg，造成高尿酸血症小鼠，正常对照组则注射等体积0.5%CMC-Na溶液，注射后Ih灌胃给予末次剂量的受试化合物，2h后眶静脉取血，3000rpm离心lOmin，取血清，采用磷钨酸比色法南京建成生物工程研究所试剂盒测定血清尿酸水平，结果见表1。[0026]结果表明，腹腔注射氧嗪酸钾后动物血清尿酸水平显著升高，与正常对照组相比，有显著性差异P〇.05;阳性药非布索坦则明显降低高尿酸血症小鼠血清和肝脏的XOD和XDH活力，与模型组比差异有统计学意义P0.05t-test.[0058]实施例5:[0059]发明化合物降低尿酸诱导的高尿酸血症小鼠血尿酸的时效关系[0060]健康雄性昆明种小鼠（体重18_22g，由北京华阜康生物科技股份有限公司提供，合格证号：SCXK京2014-0004。动物随机分为10组，每组10只，分别为正常组，高尿酸血症模型组，发明化合物4.Omgkg给药1、2、4、6h组，苯溴马隆25.Omgkg给药1、2、4、6h组。灌胃给药一次，给药体积均为l〇mlkg。给药后30min，腹腔注射尿酸200mgkg20mlkg，30min后眶静脉取血，3600rpmmin离心IOmin，取上清，磷妈酸法测血尿酸水平，结果见表5。[0061]结果表明，模型组血尿酸值明显升高，差异有统计学意义P〇.〇5t_test·[0065]实施例6:[0066]发明化合物的初步毒性和安全性研究[0067]选择健康的ICR小鼠20只，雄雌各半，体重18-22g，给药前动物禁食约12小时，发明化合物用〇.5%羧甲基纤维素钠配制成混悬液，按最大浓度、最大体积40mlkg体重灌胃给药5gkg，于上午9时一次性灌胃，给药后连续观察14天，记录动物中毒和死亡情况。[0068]灌胃给药后，动物未出现明显的异常反应，14天连续观察，未见动物出现任何中毒反应，活动自如，进食饮水和大小便均正常，体重正常增长，一般情况良好。20只动物无一死亡，处死动物后尸检，各脏器未见肉眼可见的病理改变，测得发明化合物小鼠灌胃给药的最大耐受量大于5gkg。[0069]最后应说明的是，以上实施例仅用以说明而非限制本发明的技术方案，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细说明，本领域技术人员应当理解，依然可以对本发明进行修改或者等同替换，而不脱离本发明的精神和范围的任何修改或局部替换，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

权利要求：Ι.α-倒捻子素α-mangostin的新用途，其特征在于，α-倒捻子素可以用于痛风和高尿酸血症的预防和治疗，以及用于痛风和高尿酸血症相关疾病的药物和保健品的制备。2.权利要求1所述α-倒捻子素的应用，其特征在于，促进尿酸排泄，从而降低血尿酸水平，起到预防和治疗高尿酸血症和痛风的作用。3.权利要求1所述α-倒捻子素的应用，其特征在于，口服有效，可以口服给药。4.权利要求1所述α-倒捻子素的应用，其特征在于使用时所述α-倒捻子素的人用推荐剂量范围为〇·4〜400mgkg·d。5.权利要求1所述α-倒捻子素的应用，其特征在于，其中所述药物或保健品是以α-倒捻子素为活性成分且包含药学领域可接受的辅料的组合物。6.权利要求1所述α-倒捻子素的应用，其特征在于，其中所述药物或保健品是任何药用剂型。

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