申请/专利权人：北京大学

申请日：2018-08-03

公开（公告）日：2020-11-20

公开（公告）号：CN109171718B

主分类号：A61B5/0478(20060101)

分类号：A61B5/0478(20060101);A61B5/00(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2020.11.20#授权;2019.02.12#实质审查的生效;2019.01.11#公开

摘要：本发明通过在绝缘衬底上安装特定的微针阵列，提供了一种用于神经电信号记录‑刺激双向监测、光信号刺激‑电信号记录双模监测的微针电极阵列装置，其在衬底材料、微针材料形貌长度、阵列规模排布方式等方面均可以灵活调整。所述微针电极阵列装置包含微针阵列、柔性导电引线和输出接口，其中，所述微针阵列包含：绝缘衬底，绝缘衬底上设置有互不相连的多个微通孔；金属连接环，由覆盖微通孔内壁和孔周围绝缘衬底的上、下表面的金属形成，且各环互不相连；安装在各微通孔内的微针，垂直于绝缘衬底表面，底部固定于对应的金属连接环上实现电连接。

主权项：1.一种微针电极阵列装置，其包含微针阵列、柔性导电引线和输出接口，其特征在于，所述微针阵列包含：绝缘衬底，绝缘衬底上设置有互不相连的多个微通孔；金属连接环，由覆盖微通孔内壁和孔周围绝缘衬底的上、下表面的金属形成，且各环互不相连；安装在各微通孔内的微针，垂直于绝缘衬底表面，底部固定于对应的金属连接环上实现电连接，所述微针包括金属微针、光探针中的一种或多种；所述金属微针包括针体、针尖和针尖电极，针体、针尖表面包覆有绝缘层，针尖电极为裸露金属；所述光探针包含针体、针尖、针尖电极和光纤头，针体、针尖外表面依次包覆金属、绝缘层，针尖电极外表面包覆金属；所述柔性导电引线为铺设在柔性绝缘膜上的多条金属引线，所述金属引线与金属连接环一一对应，所述柔性绝缘膜包含：与各金属连接环相连接的连接区；与输出接口相连接的引出区；各金属引线与各金属连接环一一对应地连接，并汇聚于引出区平行引向输出接口；所述绝缘衬底为刚性绝缘衬底或柔性绝缘衬底；当为柔性绝缘衬底时，绝缘衬底作为所述连接区。

全文数据：微针电极阵列装置技术领域本发明涉及一种用于神经信号双向、双模监测电信号采集、电刺激、光刺激的微针电极阵列装置。背景技术从20世纪80年代开始，脑科学逐渐成为世界各国研究的焦点，旨在理解人类大脑的运行机制。时至今日，脑科学的发展始终与电生理技术密切相关，研究大脑或其他神经组织的活动需要在生物神经组织与外部电子线路间建立的稳定连接通路，来实现对神经的电信号采集与刺激，以期应用于指导神经生物学研究、神经疾病机理研究与治疗、神经系统损伤康复等，该通路即为神经接口。微电极阵列和与外部电路相连的引线是神经接口的主要组成部分，其中微电极阵列与神经组织直接接触，微电极的生物兼容性、电学特性的好坏直接影响神经接口的质量和效率。此外，除了对神经信号的纯电学监测，能够在电学记录的同时对神经细胞实施光刺激的光遗传电极对特定种类神经元光响应的研究具有积极意义。在众多种类的神经接口装置中，监测对象为皮层脑电的植入式神经接口可以放置在硬脑膜表面或大脑皮层表面，因其相比传统的非植入式电极帽更贴近于待测神经组织且具有更高的空间分辨率而被广泛研究和应用。文献“Dissolvablefilmsofsilkfibroinforultrathinconformalbio-integratedelectronics.NatureMaterials,Vol9No.6,2010”用于超薄共形生物集成电子学的可溶解蚕丝蛋白薄膜，《自然-材料》，第9卷第6期，2010报导，美国伊利诺伊大学香槟分校的Kim和Viventi等人成功研制出一种薄至2.5μm的网孔状平面皮层电极，实现了在皮层外良好的神经监测性能。这种平面式电极的优点在于对神经组织的损伤很小，但却有无法监测皮层内部神经元活动的缺点，限制了基于此类电极的神经接口的应用范围。由此，具备针尖形貌的微针电极在神经信号采集与刺激中受到更广泛使用，这种电极的针尖结构能够有效扎入神经组织内部，深入大脑以监测皮层内部神经元的电学活动。用于皮层内神经监测的微针电极以美国犹他大学Normann等人研制的犹他电极阵列为代表美国专利US005215088，典型的犹他电极阵列共包含100根硅微针，针体最长1.5mm，每根针尖端带有一个金属电极点。早在2006年，该团队便成功利用基于犹他电极阵列的神经接口设备植入四肢瘫痪患者大脑运动皮层的相关区域内，使之成功通过运动意图完成控制电脑光标、机械手臂的动作。目前，犹他电极阵列及其衍生产品通过BlackrockMicrosystems公司面向全球销售，为神经生物学和神经医学领域的研究提供技术支持。但是，已经在商业上成熟的犹他电极阵列也有不能忽视的缺点：一是犹他电极的硅微针通过在硅晶圆上切割和腐蚀制成，其长度受到工艺水平的限制，不能满足大脑内部更深处的神经监测需求；二是犹他电极在植入区域的电传导功能由硅材料实现，即使采用重掺杂的硅材料，其电导率仍无法与金属材料比拟，且会引入更严重的噪声；三是硅的结构强度相比金属较弱，犹他电极在使用中存在损坏的风险；四是犹他电极阵列为刚性衬底，与神经组织间机械失配较严重，在易滑动的同时造成较严重的组织损伤和电极点移位。2009年，美国布朗大学的Zhang等人在犹他电极的基础上将一根硅微针加工替换为光纤，实现了光遗传犹他电极的制备，但该加工方法难度大，易造成犹他电极阵列的结构损坏。为了改进和解决犹他电极阵列存在的问题，微针电极阵列需要向金属微针和柔性衬底的方向发展。如美国MicroProbes公司的微电极阵列MEA和浮动微电极阵列FMA产品，采用铱或铂铱合金作为微针材料，并具备长度、间距可定制的特点，但这类产品的微针阵列规模有限，规模最大的MEA产品仅有64根微针。上海交通大学陆一樑等人公开的发明专利中国专利公开号CN101396583，发明名称“基于视盘微电极阵列的视觉假体装置”提出了一种具有18根微针的用于视觉修复的神经接口装置，该装置以生物陶瓷为衬底，金属微针材料为电化学腐蚀出针尖的铂铱合金，针体表面采用聚对二甲苯绝缘。该发明具有良好的生物相容性，但其刚性衬底仍然存在与生物组织机械失配的问题，且其较小的阵列规模不适合移植到大脑皮层神经接口的应用领域中。清华大学刘冉等人中国专利公开号CN107049297，发明名称“一种微针系统及其制备方法”、中山大学刘斌等人中国专利公开号CN106808162，发明名称“一种微针阵列电极及其制备方法”在公开发明专利中分别提出了在柔性硅橡胶衬底上通过液态金属点胶法、在金属衬底上通过激光切割机械折弯工艺制备金属微针电极阵列，此类发明在阵列规模上不受限制，并且前者采用了可与生物组织更好贴合的柔性衬底，但均受制备方法所限，阵列中各微针是电学连通的，无法满足脑电监测的高密度要求。北京大学李志宏等人公开的发明专利中国专利公开号CN102336386，发明名称“一种三维实体针尖柔性微电极阵列及其制作方法”，提出了用于神经接口的在柔性聚对二甲苯衬底上的实心硅针尖电极阵列，该器件以金属包裹的分立硅针尖为主要结构，同时满足了柔性衬底、导电性强、有效扎入组织等需求。然而此柔性针尖电极阵列的微针高度只有400μm，且受到加工所用硅片厚度的限制，不方便灵活调整，植入深度有限。此外，上述发明成果均未涉及光遗传功能，仅能对神经细胞实施纯电信号监测。发明内容本发明的发明人进行了深入研究后发现，通过在绝缘衬底上安装特定的微针阵列，能够提供一种用于神经电信号记录-刺激双向监测、光信号刺激-电信号记录双模监测的微针阵列装置，其在衬底材料、微针材料形貌长度、阵列规模排布方式等方面均可以灵活调整。本发明为一种微针电极阵列装置，其包含微针阵列、柔性导电引线和输出接口，其特征在于，所述微针阵列包含：绝缘衬底，绝缘衬底上设置有互不相连的多个微通孔；金属连接环，由覆盖微通孔内壁和孔周围绝缘衬底的上、下表面的金属形成，且各环互不相连；安装在各微通孔内的微针，垂直于绝缘衬底表面，底部固定于对应的金属连接环上实现电连接，所述柔性导电引线为铺设在柔性绝缘膜上的多条金属引线，所述金属引线与金属连接环一一对应，所述柔性绝缘膜包含：与各金属连接环相连接的连接区；与输出接口相连接的引出区；各金属引线与各金属连接环一一对应地连接，并汇聚于引出区平行引向输出接口。在本发明的微针电极阵列装置中，所述绝缘衬底可为刚性绝缘衬底或柔性绝缘衬底；当为柔性绝缘衬底时，绝缘衬底作为所述连接区。在本发明的微针电极阵列装置中，优选的是，所述刚性绝缘衬底的材料为玻璃、陶瓷、FR-4印刷电路板、石英、蓝宝石或塑料；所述柔性绝缘衬底的材料为聚酰亚胺薄膜或C型聚对二甲苯薄膜。在本发明的微针电极阵列装置中，所述微针包括金属微针、光探针中的一种或多种。在本发明的微针电极阵列装置中，所述金属微针包括针体、针尖和针尖电极；针体、针尖表面包覆有绝缘层，针尖电极为裸露金属。在本发明的微针电极阵列装置中，优选的是，所述金属微针的长度为1mm-10mm，数量为1-400根，材料为不锈钢、碳钢或铂铱合金，针体的直径为50μm-200μm，相邻微针的中心距为400-750μm。在本发明的微针电极阵列装置中，所述光探针包含针体、针尖、针尖电极和光纤头；针体、针尖外表面依次包覆金属、绝缘层；针尖电极外表面包覆金属。在本发明的微针电极阵列装置中，优选的是，所述光探针的长度为1mm-10mm，数量为1-400根，材料为石英光纤、玻璃光纤或PMMA光纤，针体的直径为50μm-200μm，相邻微针的中心距为400-750μm。在本发明的微针电极阵列装置中，各微针的长度相同或不同。附图说明图1为示出本发明的微针电极阵列装置的实施方式的图。图2为示出本发明的微针电极阵列装置的绝缘衬底的结构的图。图3为示出图1所示微针电极阵列装置的金属材料微针的结构的图。图4为示出图1所示微针阵列的一个优选例的图。图5为示出图1所示微针阵列的另一个优选例的图。具体实施方式下面对本发明的具体实施方式进行说明。本发明的微针电极阵列装置的一个实施方式为图1所示微针电极阵列装置。所述微针电极阵列装置包含微针阵列11、柔性导电引线12、输出接口13，微针阵列11的下表面与柔性导电引线12的一端的上表面连接，柔性导电引线12的另一端直接连接输出接口13，柔性导电引线12和输出接口13在同一块柔性绝缘膜上。所述柔性绝缘膜可以为任意合适的膜，优选为聚酰亚胺薄膜或C型聚对二甲苯薄膜。微针阵列11如图2所示，包含：绝缘衬底111、金属连接环112、分立的微针113和微通孔114，金属连接环112由覆盖微通孔114内壁和孔周围绝缘衬底111的上、下表面的金属形成，各环互不相连，底部位于绝缘衬底111上的微通孔114内，与金属连接环112相连。绝缘衬底111材料分为刚性绝缘衬底1111和柔性绝缘衬底1112两种情况，对于刚性绝缘衬底，材料为玻璃、陶瓷、FR-4印刷电路板、石英、蓝宝石或塑料，优选为玻璃、陶瓷或FR-4印刷电路板，厚度为200μm-500μm，优选为500μm；对于柔性绝缘衬底，材料为聚酰亚胺薄膜或C型聚对二甲苯薄膜，厚度为15μm-500μm，优选为80-150μm。以图2为例，绝缘衬底表面为分立微通孔114阵列，微通孔114数量为大于1个，优选为1-400个，更优选为100个，孔径为50μm-200μm，优选为100μm。各微通孔互不相连，相邻微通孔中心距为400-750μm，优选为400-500μm，更优选为500μm。微通孔114内壁和孔周围绝缘衬底111的上、下表面覆盖有金属，形成金属连接环112刚性绝缘衬底1111上的金属连接环为1121，柔性衬底1112上的金属连接环为1122，金属连接环112贯通绝缘衬底111且互不相连，在绝缘衬底111上表面和下表面的金属连接环分别记为112a、112b。对于刚性衬底，微针113、金属连接环112、柔性导电引线12之间互相通过锡焊连接；对于柔性衬底，微针113和金属连接环112之间通过锡焊连接，金属连接环112和柔性导电引线12为一体制成的。金属连接环112未与其他部分微针113、柔性导电引线12连接的区域均有绝缘层覆盖，绝缘层优选为聚对二甲苯绝缘钝化层。柔性导电引线12为铺设在柔性绝缘膜上的金属引线，数量与探针个数和微通孔个数相对应，各金属引线互不相连且表面由柔性绝缘膜保护，每根引线一端与绝缘衬底111上的金属连接环112相连，另一端连接在输出接口13上并裸露在外，即金属线末端不被保护膜覆盖。柔性导电引线12包含连接区121和引出区122。对于刚性绝缘衬底微针阵列，连接区121与刚性绝缘衬底1111等大且固定在其下方，金属引线与刚性绝缘衬底1111下表面的金属连接环一一对应地连接，并汇聚于引出区122平行引向输出接口13；对于柔性绝缘衬底微针阵列，连接区121即为柔性绝缘衬底1112，金属引线与其表面的金属连接环1122一一对应地连接，并汇聚于引出区122平行引向输出接口13。微针113的长度为1mm-10mm，优选为1mm-3mm，更优选为1.5mm，材料优选为不锈钢、碳钢、铂铱合金等金属，相邻微针中心距为400-750μm，优选为400-500μm，更优选为500μm。微针113安装在衬底111上的微通孔114内，与金属连接环112连接固定。如图3所示，微针113包含微针针体1131、微针针尖1132、针尖电极1133。微针针体1131、微针针尖1132表面包覆有聚对二甲苯绝缘钝化层1134，针尖电极1133为裸露金属。微针针体1131的长度为0-9.7mm，优选为0-2.7mm，更优选为0.5mm，直径为50μm-200μm，优选为100μm；微针针尖1132长度为300μm-1mm，优选为1mm；针尖电极1133长度为10μm-50μm。微针针体1131、微针针尖1132、针尖电极1133一体成型，针体和针尖以针尖圆锥开始处为分界线，针尖和针尖电极是以绝缘材料钝化层的最顶端为分界线。需要说明的是：微针阵列11中金属连接环112、微针113、微通孔114在数量、排布形式、微针长度上不局限于图1、图2所示情况，可根据实际需要任意调整。如根据目标植入脑区的面积和所在深度不同，选择或大或小的阵列规模、或长或短的微针长度。微针排布形式不拘泥于矩阵排布，如可变化为正六边形的“蜂巢”阵列。1微针阵列11的优选例一上述微针阵列11的一个优选例为图4所示微针阵列。此微针阵列中，等长的分立微针113替换为长度不等的分立微针113a～113j，其他结构、参数不变，长度不等的分立微针113a～113j可安装在刚性绝缘衬底1111或柔性绝缘衬底1112上，柔性导电引线12可从绝缘衬底的任意一侧引出。各微针长度可在1mm-10mm间变化。以图5为例，最右排微针113j总长L1＝1mm，最左排微针113a总长L10＝2.8mm，相邻两排微针总长之差ΔL＝0.2mm。需要说明的是：长度不等的各微针在长度、排布形式、相邻长度差ΔL上不局限于图4所示情况，可根据实际需要任意调整。如针对小型动物的大脑皮层植入，植入深度范围较小，不必每排微针高度均不同，可每两排为同一高度，或将相邻长度差缩小。2微针阵列11的优选例二上述微针阵列11的另一个优选例为图5所示微针阵列。在上述实施方式和微针阵列11的优选例一的基础上，将N根金属材料的微针113替换为光探针115，N为小于或等于上述微针113个数的整数。光探针115的本体材料为头部经电化学腐蚀成尖的多模光纤，材料为石英光纤、玻璃光纤或PMMA光纤，长度为1mm-10mm，优选为1mm-3mm，更优选为1.5mm，安装在如前所述的刚性或柔性绝缘衬底111上的微通孔内，并与金属连接环112连接固定。光探针115包含光探针针体1151、光探针针尖1152、光探针针尖电极1153和裸露光纤头1154。光探针针体1151的直径为50μm-200μm，优选为100μm；光探针针体1151、光探针针尖1152所在区域的光纤外表面依次包覆金属导电层、聚对二甲苯绝缘钝化层，用于传导电信号、传导光信号；光探针针尖电极1153长度为10μm-50μm，所在区域光纤外表面包覆金属导电层，用于采集和输出电信号、传导光信号；裸露光纤头1154长度10-50μm，外表面无其他材料包覆，用于输出光信号。需要说明的是：光探针115在长度、数量、位置、排布形式上不局限于图5所示情况，可根据实际需要任意调整。

权利要求：1.一种微针电极阵列装置，其包含微针阵列、柔性导电引线和输出接口，其特征在于，所述微针阵列包含：绝缘衬底，绝缘衬底上设置有互不相连的多个微通孔；金属连接环，由覆盖微通孔内壁和孔周围绝缘衬底的上、下表面的金属形成，且各环互不相连；安装在各微通孔内的微针，垂直于绝缘衬底表面，底部固定于对应的金属连接环上实现电连接，所述柔性导电引线为铺设在柔性绝缘膜上的多条金属引线，所述金属引线与金属连接环一一对应，所述柔性绝缘膜包含：与各金属连接环相连接的连接区；与输出接口相连接的引出区；各金属引线与各金属连接环一一对应地连接，并汇聚于引出区平行引向输出接口。2.根据权利要求1所述的微针电极阵列装置，其中，所述绝缘衬底为刚性绝缘衬底或柔性绝缘衬底；当为柔性绝缘衬底时，绝缘衬底作为所述连接区。3.根据权利要求2所述的微针电极阵列装置，其中，所述刚性绝缘衬底的材料为玻璃、陶瓷、FR-4印刷电路板、石英、蓝宝石或塑料；所述柔性绝缘衬底的材料为聚酰亚胺薄膜或C型聚对二甲苯薄膜。4.根据权利要求1所述的微针电极阵列装置，其中，所述微针包括金属微针、光探针中的一种或多种。5.根据权利要求4所述的微针电极阵列装置，其中，所述金属微针包括针体、针尖和针尖电极；针体、针尖表面包覆有绝缘层，针尖电极为裸露金属。6.根据权利要求5所述的微针电极阵列装置，其中，所述金属微针的长度为1mm-10mm，数量为1-400根，材料为不锈钢、碳钢或铂铱合金，针体的直径为50μm-200μm，相邻微针的中心距为400-750μm。7.根据权利要求4所述的微针电极阵列装置，其中，所述光探针包含针体、针尖、针尖电极和光纤头；针体、针尖外表面依次包覆金属、绝缘层；针尖电极外表面包覆金属。8.根据权利要求7所述的微针电极阵列装置，其中，所述光探针的长度为1mm-10mm，数量为1-400根，材料为石英光纤、玻璃光纤或PMMA光纤，针体的直径为50μm-200μm，相邻微针的中心距为400-750μm。9.根据权利要求1～8中任一项所述的微针电极阵列装置，其中，各微针的长度相同或不同。

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