申请/专利权人：浙江天宇药业股份有限公司

申请日：2019-04-24

公开（公告）日：2020-11-20

公开（公告）号：CN110041320B

主分类号：C07D413/10(20060101)

分类号：C07D413/10(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2020.11.20#授权;2019.08.16#实质审查的生效;2019.07.23#公开

摘要：本发明提供了一种阿齐沙坦的结晶的制备方法，包括以下步骤：将阿齐沙坦溶解于醇与水的混合溶剂中；蒸馏出一部分混合溶剂；加入水，降温析晶；分离固体，干燥，得到阿齐沙坦的结晶。本发明制备得到的阿齐沙坦的结晶为高纯度的微粉化的阿齐沙坦，其粒径分布可控且符合药物制剂的要求。与机械粉碎法制备得到的微粉化的阿齐沙坦相比，本发明制备得到的微粉化的阿齐沙坦存放稳定性更好。

主权项：1.一种制备阿齐沙坦的结晶的方法，包括以下步骤：1将阿齐沙坦溶解于醇与水的混合溶剂中；2蒸馏出所述混合溶剂总重量的5％-30％的混合溶剂；3加入水，降温至0-5℃析晶；4分离固体，干燥，得到阿齐沙坦的结晶，其中，步骤1中所述混合溶剂中的醇是甲醇和或乙醇，步骤1中所述混合溶剂中的醇和水的重量比为9:1-10:1，步骤1中所述混合溶剂与阿齐沙坦的重量比为40:1-50:1，步骤3中加入的水与阿齐沙坦的重量比为20:1-30:1。

全文数据：一种阿齐沙坦的结晶的制备方法技术领域本发明属于药物化学领域，具体涉及一种阿齐沙坦的结晶的制备方法。背景技术阿齐沙坦Azilsartan是一种选择性血管紧张素II受体拮抗剂简称ARB，具有降压和中枢神经作用，可以单独使用或者与其它降血压药物一起使用，由日本武田制药公司Takeda研发，于2012年1月在日本获得批准上市，商品名为阿齐沙坦的化学名称为2-乙氧基-1-{[2'-2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基联苯-4-基]甲基}苯并咪唑-7-羧酸，其结构式如式I所示。阿齐沙坦属于难溶性药物，在水中几乎不溶。对于此类难溶性药物，为了促使药物颗粒快速溶解，提高生物利用率，需要减小药物颗粒粒径。因此，阿齐沙坦的药用形式是微粉化颗粒。传统的制备微粉化的阿齐沙坦的方法是采用机械粉碎的手段，但是阿齐沙坦粉碎时热稳定性不好，在粉碎过程中会产生杂质。阿齐沙坦在粉碎过程中主要产生三种杂质在本文中称为杂质A、杂质B和杂质F，分别如下式II、式III、式IV所示。为了得到纯度高的微粉化的阿齐沙坦，中国专利CN103831159A中将液氮与阿齐沙坦混合进行粉碎。然而，该方法需液氮超低温条件，操作条件苛刻，且该方法不适合工业化大规模生产。因此，有必要开发一种操作条件温和，适合工业化生产的制备高纯度的微粉化的阿齐沙坦的方法。发明内容本发明的目的是提供一种阿齐沙坦的结晶的制备方法，该方法操作简单，易于工业化应用，且所得到的微粉化的阿齐沙坦的结晶的纯度高，热稳定性好，粒径分布可控且符合药物制剂的要求。本发明的制备阿齐沙坦的结晶的方法包括以下步骤：1将阿齐沙坦溶解于醇与水的混合溶剂中；2蒸馏出所述混合溶剂总重量的5％-30％的混合溶剂；3加入水，降温至0-5℃析晶；4分离固体，干燥，得到阿齐沙坦的结晶。根据本发明的方法，其中，步骤1中所述阿齐沙坦的纯度≥98％。根据本发明的方法，其中，步骤1中所述混合溶剂中的醇可以是甲醇和或乙醇，优选乙醇。根据本发明的方法，其中，步骤1中所述混合溶剂中的醇和水的重量比gg，或者，KgKg为4:1-20:1，优选9:1-10:1。根据本发明的方法，其中，步骤1中所述混合溶剂与阿齐沙坦的重量比gg，或者，KgKg为30:1-80:1，优选40:1-50:1。根据本发明的方法，其中，步骤1在35-60℃的温度下进行，优选在40-60℃的温度下进行。根据本发明的方法，其中，步骤2中蒸馏出所述混合溶剂总重量的10％-20％的混合溶剂。根据本发明的方法，其中，步骤2中控制搅拌转速为100-150转分钟。根据本发明的方法，其中，步骤3中加入的水为0-5℃的水。根据本发明的方法，其中，步骤3中加入的水与阿齐沙坦的重量比gg，或者，KgKg为10:1-40:1，优选20:1-30:1。根据本发明的方法，其中，步骤3中以1-4℃分钟的速率降温，优选以1-2℃分钟的速率降温。根据本发明的方法，其中，步骤3中控制搅拌转速为100-150转分钟。根据本发明的方法，其中，步骤4中得到的阿齐沙坦的结晶的粒度分布为3μm≤D50≤20μm，其纯度大于99.8％。非限制性地，根据本发明的方法制得的阿齐沙坦的结晶的X射线粉末衍射XRPD图谱如图2所示。非限制性地，根据本发明的方法制得的阿齐沙坦的结晶的差示扫描量热DSC图谱如图3所示。非限制性地，根据本发明的方法制得的阿齐沙坦的结晶的热重分析TGA图谱如图4所示。本发明制备阿齐沙坦的结晶的方法操作简单，易于工业化应用。本发明制备得到的阿齐沙坦的结晶为高纯度的微粉化的阿齐沙坦，其粒径分布可控且符合药物制剂的要求。与机械粉碎法制备得到的微粉化的阿齐沙坦相比，本发明制备得到的微粉化的阿齐沙坦存放稳定性更好。附图说明图1是实施例1得到的阿齐沙坦的结晶的粒度分布图。图2是实施例1得到的阿齐沙坦的结晶的XRPD图谱。图3是实施例1得到的阿齐沙坦的结晶的DSC图谱。图4是实施例1得到的阿齐沙坦的结晶的TGA图谱。图5是实施例2得到的阿齐沙坦的结晶的粒度分布图。图6是实施例3得到的阿齐沙坦的结晶的粒度分布图。图7是对比例1得到的粉碎的阿齐沙坦的粒度分布图。具体实施方式下列实施例进一步解释说明本发明，但是，它们并不构成对本发明范围的限制或限定。本发明中使用的设备信息如下：本发明实施例中使用的主要原料的信息如下：实施例1：搅拌速度150转分钟，结晶得微粉化的阿齐沙坦在1000L反应釜中加入400Kg乙醇和40Kg纯化水，搅拌升温至45-55℃，加入10Kg纯度为98.5％的阿齐沙坦，保温搅拌5-20分钟溶解，控制搅拌速度150转分钟，在水浴温度60-70℃，减压脱溶出约60Kg溶剂，加入200Kg冰水，控制降温速率1-2℃分钟，降温至0-5℃，保温10分钟，过滤得湿品，于40-50℃真空干燥得8.6Kg阿齐沙坦的结晶，收率86％，纯度99.9％。取样检测粒径分布，见图1；取样检测XRPD、DSC和TGA，分别见图2至图4。实施例1制得的阿齐沙坦的结晶与专利文献CN201110158635.0中报道的阿齐沙坦的结晶的XRPD的2θ比对如下表1中所示。表1实施例2：搅拌速度110转分钟，结晶得微粉化阿齐沙坦在1000L反应釜中加入360Kg乙醇，40Kg纯化水，搅拌升温至50-60℃，加入10Kg纯度为98.5％的阿齐沙坦，保温搅拌5-20分钟，过滤，滤液控制搅拌速度110转分钟，在水浴温度50-60℃，减压脱溶出约80Kg溶剂，加入300Kg冰水，控制降温速率1-2℃分钟，降温至0-5℃，保温10分钟，离心得湿品，于40-50℃真空干燥得8.1Kg阿齐沙坦的结晶，收率81％，纯度99.9％。取样检测粒径分布，见图5；取样检测XRPD、DSC和TGA，其图谱与图2至图4一致，在此不再重复提供。实施例3：超声波中，结晶得微粉化阿齐沙坦在1L四口瓶中加入500g甲醇，50g纯化水，搅拌升温至50-60℃，加入10g阿齐沙坦，保温搅拌5-20分钟，过滤，滤液控制搅拌速度400转分钟，在水浴温度60-70℃，减压脱溶出约60g溶剂，将四口瓶放入超声波水浴中，在四口瓶中加入200g冰水，降温至0-5℃，保温10分钟，过滤得湿品，于40-50℃真空干燥得8.3g阿齐沙坦的结晶，收率83％，纯度99.9％。取样检测粒径分布，见图6。取样检测XRPD、DSC和TGA，其图谱与图2至图4一致，在此不再重复提供。对比例1：气流式超微粉碎机制备阿齐沙坦微粉在3L反应釜中加入1.4Kg乙醇，150g纯化水，升温至60-65℃，加入50g阿齐沙坦，保温30分钟，过滤；滤液控制搅拌速度35-45转分钟，在水浴温度40-50℃，减压脱溶出约700g溶剂，降温至0-5℃，保温1h，离心得湿品，于40-50℃真空干燥得46.6g阿齐沙坦，收率93.2％，纯度99.8％。取10g阿齐沙坦，使用FMS气流式超微粉碎机，缓慢加料粉碎，得6g粉碎的阿齐沙坦。取样检测粒径分布，见图7。试验例1有关物质稳定性试验取实施例1制得的阿齐沙坦的结晶，分别于20-30℃存放1个月和60℃存放1周后检测有关物质，详见表2。表2取对比例1中制得的粉碎前的阿齐沙坦和粉碎后的阿齐沙坦，分别于20-30℃存放1月和60℃存放1周后检测有关物质，详见表3。表3通过上面的稳定性试验可知，本发明制备得到的阿齐沙坦的结晶的有关物质含量低，稳定性更好。

权利要求：1.一种制备阿齐沙坦的结晶的方法，包括以下步骤：1将阿齐沙坦溶解于醇与水的混合溶剂中；2蒸馏出所述混合溶剂总重量的5％-30％的混合溶剂；3加入水，降温至0-5℃析晶；4分离固体，干燥，得到阿齐沙坦的结晶。2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤1中所述阿齐沙坦的纯度≥98％；步骤1中所述混合溶剂中的醇是甲醇和或乙醇，优选乙醇；步骤1中所述混合溶剂中的醇和水的重量比为4:1-20:1，优选9:1-10:1；步骤1中所述混合溶剂与阿齐沙坦的重量比为30:1-80:1，优选40:1-50:1；步骤1在35-60℃的温度下进行，优选在40-60℃的温度下进行。3.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤2中蒸馏出所述混合溶剂总重量的10％-20％的混合溶剂；步骤2中控制搅拌转速为100-150转分钟。4.根据权利要求2或3所述的方法，其中，步骤3中加入的水为0-5℃的水；步骤3中加入的水与阿齐沙坦的重量比为10:1-40:1，优选20:1-30:1；步骤3中以1-4℃分钟的速率降温，优选以1-2℃分钟的速率降温；步骤3中控制搅拌转速为100-150转分钟。5.根据权利要求2或3所述的方法，其中，步骤4中得到的阿齐沙坦的结晶的粒度分布为3μm≤D50≤20μm，其纯度大于99.8％。

百度查询： 浙江天宇药业股份有限公司 一种阿齐沙坦的结晶的制备方法

免责声明
1、本报告根据公开、合法渠道获得相关数据和信息，力求客观、公正，但并不保证数据的最终完整性和准确性。
2、报告中的分析和结论仅反映本公司于发布本报告当日的职业理解，仅供参考使用，不能作为本公司承担任何法律责任的依据或者凭证。

阅读全文 双屏查看 官方信息 专利公告 收藏专利 下载PDF 下载WORD