申请/专利权人：郑州泰基鸿诺医药股份有限公司

申请日：2017-08-21

公开（公告）日：2020-11-24

公开（公告）号：CN107840846B

主分类号：C07D471/04(20060101)

分类号：C07D471/04(20060101);A61K31/519(20060101);A61K45/06(20060101);A61P35/00(20060101);A61P37/02(20060101);A61P25/00(20060101);A61P9/00(20060101);A61P3/10(20060101)

优先权：["20160919 CN 2016108313836"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2020.11.24#授权;2018.06.01#实质审查的生效;2018.03.27#公开

摘要：本发明涉及一种含嘧啶环的化合物、EGFR抑制剂及其应用，属于医药技术领域。该含嘧啶环的化合物包括式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药。所述EGFR抑制剂包括上述的含嘧啶环的化合物。该化合物能抑制一种或多种EGFR的激活或抗性突变，可用于制备调控EGFR酪氨酸激酶活性或治疗EGFR相关疾病的药物，如癌症、糖尿病、免疫系统疾病、神经退行性疾病或心血管疾病等，尤其适用于制备由EGFR突变，包括敏感型突变如L858R突变或外显因子19缺失和耐药性突变如EGFRT790M突变，引起的非小细胞肺癌的治疗药物。

主权项：1.一种含嘧啶环的化合物，其特征在于：包括式II所示的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体： 其中，R1选自氢，R2选自C1-12的烷氧基、C1-12的卤代烷氧基；R3选自如下任意一种结构： R4选自如下结构： R5选自C3-12的环烷基、C6-14的芳基、带有取代基R10的C6-14的芳基、C5-12的杂芳基、带有取代基R10的C5-12的杂芳基，或者上述基团中的一个或多个C被N、O、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团；R7选自H，R8选自H、C1-12的烷基；Y1、Y2、Y3各自独立的选自氢、卤素；取代基R10选自H、卤素、羟基、氨基、羧基、巯基、氰基、硝基、C1-12的烷基、C1-12的烷氧基、C1-12的卤代烷基、C1-6的酰基、C2-6的卤代酰基、C1-12的烷氨基、C1-12的卤代烷氨基、C1-12的烷硫基或C1-12的卤代烷硫基；上述化合物中所有的氢各自独立的被氘取代或不取代。

全文数据：一种含嘧啶环的化合物、EGFR抑制剂及其应用技术领域[0001]本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含嘧啶环的化合物，同时还涉及一种EGFR抑制剂及其在制备用于调节EGFR酪氨酸激酶活性或治疗EGFR相关疾病，尤其是非小细胞肺癌的药物方面的应用。背景技术[0002]表皮生长因子受体EGFREpidermalGrowthFactorReceptor是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶的一种。当与生长因子配体例如表皮生长因子EGF结合时，受体可以与附加的EGFR分子发生同源二聚，或者与另一家族成员（例如erbB2HER2、erbB3HER3、或者erbB4HER4发生异源二聚。erbB受体的同源二聚和或异源二聚导致胞内域中关键酪氨酸残基的磷酸化，并且导致对参与细胞增殖和生存的许多细胞内信号传导通路的刺激。erbB家族信号传导的失调促进增殖、侵入、转移、血管生成、和肿瘤细胞生存，并且已在许多的人类癌症中（包括肺癌、头颈部癌和乳腺癌等得到描述。[0003]因此，以erbB家族为代表的作为抗癌药物开发的合理靶点，如靶向EGFR或erbB2的许多药物现在已经在临床上广泛的应用，包括吉非替尼（IRESSAtm、厄洛替尼（TARCEVAtm和拉帕替尼（TYKERBtm等。NewEnglandJournalofMedicine2008,第358期，1160-1174和BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications2004,第319期，1-11中提供了对erbB受体信号传导及其在肿瘤发生中的参与的详细论述。[0004]肺癌是全球发病率最高的癌症，在中国肺癌发病率位居所有癌症中第一位，也是中国发病率和死亡率最高的癌症。在中国的肺癌病人中，大约30%的病人具有EGFR突变，其中L858R和外显子19缺失突变占大约90%以上，这类病人对EGFR抑制剂更为敏感。现有已上市第一代EGFR抑制剂如厄洛替尼、吉非替尼等对这类病人有较好的疗效，能够使其中60%以上的病人肿瘤缩小，明显延长病人的无进展生存期。但绝大多数病人在6-12个月会获得耐药，这种耐药模式是EGFR的进一步突变，这就降低了其对第一代EGFR抑制剂的敏感性。这些突变中最常见的是所谓的“gatekeeper”突变T790MScience，2004,Vol·304，1497-1500;NewEnglandJournalofMedicine2004,350,2129-2139，由原来在该位点的L-苏氨酸⑺为L-甲硫氨酸⑽替代，变异后的EGF酪氨酸激酶R不再与吉非替尼、厄洛替尼结合，从而使第一代EGFR抑制剂将不再起效，导致这类病人目前处于无药可用的状态。临床发现对第一代EGFR抑制剂产生耐药的病人中有50%检测都有EGFRT790M突变。在T790M突变细胞系H1975中第一代EGFR抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，均大于3μΜ，基本没有活性。[0005]目前开发上市的第二代不可逆pan-EGFR抑制剂AfatinibBIBW2992对EGFR突变肺癌病人疗效显著好于第一代EGFR抑制剂。但第二代抑制剂同时也具有很强的野生型EGFR抑制活性，对野生型EGFR的抑制活性显著高于耐药T790M突变，病人皮瘆等毒副作用严重且耐药病人疗效较差，仅有小部分第一代EGFR抑制剂耐药病人对这类药物产生应答。[0006]为了提高对耐药EGFRT790M等突变的抑制活性，并且同时降低对野生型EGFR的抑制活性，开发活性更高、选择性更好、毒性更低的第三代EGFR突变体选择性抑制剂具有重要的意义。发明内容[0007]本发明的目的是提供一种含嘧啶环的化合物，能抑制一种或多种EGFR的激活或抗性突变。[0008]本发明的第二个目的是提供一种包含上述含嘧啶环的化合物的EGFR抑制剂。[0009]本发明的第三个目的是提供一种上述EGFR抑制剂在制备用于调节EGFR酪氨酸激酶活性或治疗EGFR相关疾病的药物方面的应用。[0010]为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：[0011]—种含嘧啶环的化合物，包括式（I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：[0013]其中，R^R2各自独立地选自氢、齒素、氰基、硝基、酯基、Ch2的烷基、Ch2的卤代烧基、C3-12的环烧基、C3-12的齒代环烧基、Cl-12的烧氧基、Cl-12的齒代烧氧基、C3-12的环烧氧基、C3-12的齒代环烧氧基、Cl-12的烧硫基、Cl-6醜基、Cl-12的烧氨基或C3-12的环烧氨基，或者带有取代基RlQ的Cl-12的烧基、Cl-12的齒代烧基、C3-12的环烧基、C3-12的齒代环烧基、Cl-12的烧氧基、Cl-12的齒代烧氧基、C3-12的环烧氧基、C3-12的齒代环烧氧基、Cl-12的烧硫基、Cl-6酰基、Cl-12的烷氨基或C3-12的环烷氨基，或者上述基团中的一个或多个C被N、0、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团；[00M]R3选自如下任意一种结构：[0016]R4选自如下任意一种结构：[0018]R5选自Cm的烷基、带有取代基R1Q的Cm的烷基、：3-12的环烷基、带有取代基R10的c3-12的环烷基、C6-M的芳基、带有取代基R1O的C6-M的芳基、：5-12的杂芳基、带有取代基R10的：5-12的杂芳基，或者上述基团中的一个或多个C被N、0、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团；[0019]X1、X2、X3和X5各自独立地选自C、N、0或S;X4选自C或N;X2和X3各自存在或不存在，且通过化学键与Xi、Χ4彼此相连;虚线代表单键，该单键存在或不存在，但该两单键不同时存在；[0020]R6、R7、R8和R9各自独立地选自H、0、卤素、羟基、氨基、羧基、巯基、氰基、硝基、酯基、Cl-12的烧基、Cl-12的齒代烧基、C3-12的环烧基、C3-12的齒代环烧基、Cl-12的烧氧基、Cl-12的齒代烧氧基、C3-12的环烧氧基、C3-12的齒代环烧氧基、Cl-12的烧硫基、Cl-6酰基、Cl-12的烧氨基、C3-12的环烷氨基、C6-M的芳基、：5—12的杂芳基，或者带有取代基R1O的Ch2的烷基、Ch2的卤代烷基、C3-12的环烧基、C3-12的齒代环烧基、Cl-12的烧氧基、Cl-12的齒代烧氧基、C3-12的环烧氧基、C3-12的齒代环烧氧基、Cl-12的烧硫基、Cl-6的醜基、Cl-12的烧氨基、C3-12的环烧氨基、C6-14的芳基、：5-12的杂芳基，或者上述基团中的一个或多个C被N、0、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团；R6、R7、Rs和R9选自为0时，与其相对应的Χι、Χ2、Χ3和X5为C或S，且以双键相连，R6、R7、Rs和R9存在或不存在，各自的数量由与其相连的Xi、X2、X3和X5的化合价决定；[0021]¥1、¥2、¥3、¥4、¥5各自独立的选自氢、齒素、：1—12的烷基、带有取代基1?1的：1—12的烷基、C3-12的环烧基、带有取代基RlQ的C3-12的环烧基、Cl-12的烧氨基或带有取代基RlQ的Cl-12的烧氨基；[0022]Ry选自烷基、带有取代基Riq的烷基、环烷基、带有取代基Riq的环烷基，或者上述基团中的一个或多个C被N、0、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团；[0023]取代基Riq选自H、卤素、羟基、氨基、羧基、巯基、氰基、硝基、酯基、Cm的烷基、C3-12的环烧基、Cl-12的烧氧基、C3-12的环烧氧基、Cl-12的齒代烧基、C3-12的齒代环烧基、Cl-6的酰基、C2-6的齒代酰基、Cl-12的烧氨基、Cl-12的齒代烧氨基、C3-12的环烧氨基、C3-12的齒代环烧氨基、Cl—12的烧硫基或Cl—12的齒代烧硫基；[0024]上述化合物中所有的氢各自独立的被氘取代或不取代。[0025]上述的含嘧啶环的化合物中，带有取代基的苯基为卤代苯基或带有Rn的卤代苯基;带有取代基的环烷基为卤代环烷基或带有Rn的卤代环烷基;带有取代基的烷氧基为卤代烷氧基或带有Rn的卤代烷氧基；带有取代基的环烷氧基为卤代环烷氧基或带有Rn的卤代环烷氧基;带有取代基的烷氨基为齒代烷氨基或带有Rn的齒代烷氨基;带有取代基的环烷氨基为卤代环烷氨基或带有Rn的卤代环烷氨基；带有取代基的芳基为卤代芳基或带有Rn的卤代芳基;带有取代基的杂芳基为卤代杂芳基或带有Rn的卤代杂芳基。[0026]其中，R11选自H、羟基、氨基、羧基、巯基、氰基、硝基、酯基、^-12的烷基、C3-12的环烷基、Cl-12的烧氧基、C3-12的环烧氧基、Cl-12的齒代烧基、C3-12的齒代环烧基、Cl-6的酰基、C2-6的齒代酰基、Cl-12的烧氨基、Cl-12的齒代烧氨基、C3-12的环烧氨基、C3-12的齒代环烧氨基、Cl-12的烧硫基或Cl-12的齒代烧硫基。[0027]本发明的含嘧啶环的化合物，包括式（I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药;该化合物能抑制一种或多种EGFR的激活或抗性突变，例如L858R激活突变体、Exonl9缺失EGFR激活突变体、T790M抗性突变体。[0028]优选的，所述的含嘧啶环的化合物，包括式（II所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：[0030]其中，RjPR2各自独立地选自氢、齒素、氰基、硝基、酯基、Cm的烷基、—12的卤代烧基、C3-12的环烧基、C3-12的齒代环烧基、Cl-12的烧氧基、Cl-12的齒代烧氧基、C3-12的环烧氧基、C3-12的齒代环烧氧基、Cl-12的烧硫基、Cl-6的醜基、Cl-12的烧氨基或C3-12的环烧氨基，或者带有取代基RlQ的Cl-12的烧基、Cl-12的齒代烧基、C3-12的环烧基、C3-12的齒代环烧基、Cl-12的烧氧基、Cl-12的齒代烧氧基、C3-12的环烧氧基、C3-12的齒代环烧氧基、Cl-12的烧硫基、Cl-6醜基、Cm的烷氨基或C3-12的环烷氨基，或者上述基团中的一个或多个C被N、0、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团；[0031]R3选自如下任意一种结构：[0033]R4选自如下任意一种结构：[0035]R5选自Cm的烷基、带有取代基Riq的Cm的烷基、：3-12的环烷基、带有取代基R10的c3-12的环烷基、C6-M的芳基、带有取代基R1O的C6-M的芳基、：5-12的杂芳基、带有取代基R10的：5-12的杂芳基，或者上述基团中的一个或多个C被N、0、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团；[0036]R7、R8各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、羧基、巯基、氰基、硝基、酯基、Cm的烷基、C3-12的环烧基、Cl-12的烧氧基、C3-12的环烧氧基、Cl-12的烧硫基、Cl-6的酰基、Cl-12的烧氨基、C3-12的环烷氨基、C6-M的芳基、匕12的杂芳基，或者带有取代基R1O的Cm的烷基、化12的环烧基、Cl-12的烧氧基、C3-12的环烧氧基、Cl-12的烧硫基、Cl-6的酰基、Cl-12的烧氨基、C3-12的环烷氨基、C6-M的芳基、：5-12的杂芳基，或者上述基团中的一个或多个C被N、0、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团；[0037]¥1、¥2、¥3、¥4、¥5各自独立的选自氢、齒素、：1—12的烷基、带有取代基1?1的：1—12的烷基、C3-12的环烧基、带有取代基RlQ的C3-12的环烧基、Cl-12的烧氨基或带有取代基RlQ的Cl-12的烧氨基；[0038]Ry选自Cm的烷基、带有取代基Riq的Cm的烷基、：3-12的环烷基、带有取代基R10的：3-12的环烷基，或者上述基团中的一个或多个C被N、0、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团；[0039]取代基Riq选自H、卤素、羟基、氨基、羧基、巯基、氰基、硝基、酯基、Cm的烷基、C3-12的环烧基、Cl-12的烧氧基、C3-12的环烧氧基、Cl-12的齒代烧基、C3-12的齒代环烧基、Cl-6的酰基、C2-6的齒代酰基、Cl-12的烧氨基、Cl-12的齒代烧氨基、C3-12的环烧氨基、C3-12的齒代环烧氨基、Cl—12的烧硫基或Cl—12的齒代烧硫基；[0040]上述化合物中所有的氢各自独立的被氘取代或不取代。[0041]进一步优选的：[0042]办优选自氢、卤素、三氟甲基或氰基。[0043]R2优选自甲氧基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、氘代单氟甲氧基、氘代二氟甲氧基、三氟甲氧基、C2-6的烧氧基、C2-6的齒代烧氧基、C3-6的环烧氧基或C3-6的齒代环烧氧基。[0045]R4选自如下任意一种结构：[0047]Y1、Y2、Y3、Y4、Y5各自独立的选自氢、卤素、-6的烷基、-6的卤代烷基、C3-6的环烷基、C3-6的齒代环烧基或Cl-6的烧氨基。[0048]Rd尤选自苯基或取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基，取代基可以在以下中任选：齒素，氨基，硝基，醋基，Cl-4烧基或环烧基，Cl-4烧氧基或环烧氧基，-4齒代烧基，Cl-4醜基，烷氨基或环烷氨基，且可以是一取代、二取代或三取代。[0049]本发明的化合物可以通过各种技术制备，下面阐述其中一些，本领域技术人员会理解，这些方法是代表性而非限制性的。[0050]上述化合物的合成方法如下：[0052]化合物SMjP化合物SM2可以通过亲核取代或者偶联等方法发生反应得到最终的产物P也就是式II所示的化合物）。[0053]其中，化合物合成方法如下：[0055]由原料化合物a-Ι首先与R5-NH2发生亲核取代反应生成化合物a-2，然后化合物a-2再通过Heck偶联反应生成化合物a-3，最后关环得到化合物SM1。[0056]化合物SM2的合成方法如下：[0058]由原料化合物1先做成酚钠盐，然后再与碘甲烷或二氟溴乙酸乙酯反应制备得到化合物3，将化合物3还原得到化合物4，然后硝化，用二碳酸二叔丁酯保护氨基得到化合物6,再与取代基R3的前体发生取代反应得到化合物7,将化合物7还原得到化合物8,再与取代基R4的前体反应得到化合物SM2。[0059]更进一步优选的含嘧啶环的化合物，式II所示的化合物选自：[0063]所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐;所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐。[0064]—种EGFR抑制剂，包括上述的含嘧啶环的化合物。[0065]所述的EGFR抑制剂，还包含药学上可接受的载体。[0066]本发明的EGFR抑制剂，包括上述的含嘧啶环的化合物中的任意一种或多种的组合物，还包括药学上可接受的载体。[0067]上述的含嘧啶环的化合物可以与一种或多种药用载体形成适合的剂型施用。这些剂型适用于口服、直肠给药、局部给药、口内给药以及其他非胃肠道施用例如，皮下、肌肉、静脉等）。[0068]本发明的药物组合物以符合医学实践规范的方式配制，定量和给药。给予化合物的“有效量”由要治疗的具体病症、治疗的个体、病症的起因、药物的靶点以及给药方式等因素决定。[0069]一种上述的EGFR抑制剂在制备用于调控EGFR酪氨酸激酶活性或治疗EGFR相关疾病的药物方面的应用。[0070]所述调控EGFR酪氨酸激酶活性或治疗EGFR相关疾病是指癌症、糖尿病、免疫系统疾病、神经退行性疾病或心血管疾病。[0071]所述的EGFR抑制剂，适合用于制备调控EGFR酪氨酸激酶活性或治疗EGFR相关疾病的药物，尤其适合制备用于癌症治疗的药物，如非小细胞肺癌。[0072]—种上述的EGFR抑制剂在制备治疗非小细胞肺癌的药物方面的应用。[0073]本发明的含嘧啶环的化合物，即式（I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，可用于制备调控EGFR酪氨酸激酶活性或治疗EGFR相关疾病的药物，如癌症、糖尿病、免疫系统疾病、神经退行性疾病或心血管疾病等，尤其适用于制备由EGFR突变，包括敏感型突变如L858R突变或外显因子19缺失和耐药性突变如EGFRT790M突变），引起的非小细胞肺癌的治疗药物。[0074]本发明的含嘧啶环的化合物，即式（I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，可在抗癌治疗中可以作为单独治疗应用，或者除了本发明化合物以外还可以与常规的手术或放射疗法或化学疗法或免疫疗法联合应用。这些疗法与本发明化合物可以并列地、同时地、序贯地、或分别地给药，并且可包含以下药物中的一种或多种:如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、拉帕替尼、XL647、NVP-AEE-788、ARRY-334543、凡德他尼、PF00299804、西妥昔单抗、帕尼突单抗、帕妥珠单抗、扎鲁木单抗、尼妥珠单抗、MDX-214、CDX-110、頂C-11F8、CNF2024、坦螺旋霉素、阿螺旋霉素、IPI-504、NVP-AUY922等等。[0075]本发明的含嘧啶环的化合物，是发明人经过长期而深入的研究，发现的一类EGFR突变选择性抑制剂，体外实验表明其在纳摩尔浓度下即可抑制EGFRT790ML858R双突变酶的增殖，而对野生型EGFR酶的抑制则相对较弱。因此，此类化合物不但可用于EGFR敏感型突变癌症的治疗，还适用于目前EGFR-TKI治疗中产生继发性耐药的病例；同时其突变选择性大大减少了因抑制野生型EGFR而产生的毒副作用，是第一、二代EGFR-TKI的理想替代物。[0076]除非特别说明，否则在本申请包括说明书和权利要求书所用的以下术语具有下面所给出的定义。[0077]“烷基”指的是仅由碳和氢原子组成的含有1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基团。“烷基”优选为1至6个碳原子的烷基基团，SPC1-C6烷基，更优选为C1-C4烷基。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基N十—-烧基等。[0078]“烷氧基”指的是式-OR基团，其中R是本文所定义的烷基基团。烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。[0079]“卤素（卤代”是指氟、氯、溴或碘取代基。[0080]“卤代烷基”指的是其中一个或多个氢被相同或不同的卤素代替的本文所定义的烷基。齒代烷基的实例包括-CH2CI、-CH2CF3、-CH2CC13、全氟烷基例如，-CF3等。[0081]“卤代烷氧基”指的是式-OR基团，其中R是本文所定义的卤代烷基基团。卤代烷氧基基团的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基等。[0082]“环烷基”指的是由单-或二环组成的单价饱和碳环基团，其具有3-12个、优选3-10个、更优选3-6个环原子。环烷基可以任选地被一个或多个取代基所取代，其中各取代基独立地为羟基、烷基、烷氧基、齒素、齒代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。[0083]“环烷氧基”指的是式-OR基团，其中R为如本文所定义的环烷基。示例性的环烷基氧基包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。[0084]“酰基”指的是式-C0R基团，其中R为如本文所定义的烷基。示例性的酰基包括乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基等。[0085]“酯基”是指式-COOR的基团，其中R为如本文所定义的烷基。示例性的酯基包括-C⑼OMe、-C⑼OEt等。[0086]“烷硫基”指的是式-SRa基团，其中RaSH或如本文所定义的烷基。[0087]“烷氨基”指的是式-NRaRb基团，其中RaSH或如本文所定义的烷基，Rb为如本文所定义的烧基。[0088]“环烷氨基”指的是式-NRaRb基团，其中RaSH、如本文所定义的烷基或如本文所定义的环烷基，Rb为如本文所定义的环烷基。[0089]“杂芳基”指的是5至12个环原子的单环、二环或三环基团，其含有至少一个包含一、二或三个选自N、0或S的环杂原子、剩余的环原子是C的芳环，应当清楚地是，杂芳基的连接点应当位于芳环上。杂芳基优选具体5-8个环原子，更优选具有5-6个环原子。杂芳基基团的实例包括但不限于：咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并恶二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂攀:基、二氮杂+基、吖啶基等。具体实施方式[0090]下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。[0091]具体实施方式中，含嘧啶环的化合物包括式（II所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：[0093]其中，RjPR2各自独立地选自氢、齒素、氰基、硝基、酯基、Cm的烷基、Cm的卤代烧基、C3-12的环烧基、C3-12的齒代环烧基、Cl-12的烧氧基、Cl-12的齒代烧氧基、C3-12的环烧氧基、C3-12的齒代环烧氧基、Cl-12的烧硫基、Cl-6醜基、Cl-12的烧氨基、C3-12的环烧氨基，或者上述基团中的一个或多个C被N、0、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团，或者上述基团中的一个或多个H被Rn所取代形成的基团；[0094]R3选自如下任意一种结构：[0096]R4选自如下任意一种结构：[0098]R5选自Ch2的烷基、Ch2的卤代烷基、C3—12的环烷基、C3—12的卤代环烷基、芳基、卤代芳基、杂芳基或卤代杂芳基，或者上述基团中的一个或多个C被N、0、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团，或者上述基团中的一个或多个H被R11所取代形成的基团；[0099]R7、R8各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、羧基、巯基、氰基、硝基、酯基、Cm的烷基、Cl-12的齒代烧基、C3-12的环烧基、C3-12的齒代环烧基、Cl-12的烧氧基、Cl-12的齒代烧氧基、C3-12的环烧氧基、C3-12的齒代环烧氧基、Cl-12的烧硫基、Cl-6酰基、Cl-12的烧氨基、C3-12的环烧氨基或者芳基，或者上述基团中的一个或多个C被N、0、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团，或者上述基团中的一个或多个H被R11所取代形成的基团；[0100]Y1、Y2、Y3、Y4、Y5各自独立的选自氢、卤素、C1-6的烷基、C1-6的卤代烷基、C3-6的环烷基、C3-6的齒代环烧基或Cl-6的烧氨基；[0101]Ry选自Cm的烷基、Cp12的卤代烷基、C3-12的环烷基、C3-12的卤代环烷基，或者上述基团中的一个或多个C被N、0、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团，或者上述基团中的一个或多个H被Rn所取代形成的基团；[0102]R11选自H、羟基、氨基、羧基、巯基、氰基、硝基、酯基、的烷基、C3-6的环烷基、Cu的烧氧基、C3-6的环烧氧基、Cl-6的齒代烧基、C3-6的齒代环烧基、Cl-6的酰基、Cl-6的齒代酰基、Cl-6的烧氨基、Cl-6的卤代烧氨基、C3-6的环烧氨基、C3-6的卤代环烧氨基、Cl-6的烧硫基或Cl-6齒代烧硫基；[0103]上述化合物中所有的氢各自独立的被氘取代或不取代。[0104]上述化合物的合成方法如下：[0106]化合物SMjP化合物SM2可以通过亲核取代或者偶联等方法发生反应得到最终的产物P也就是式II所示的化合物）。[0107]其中，化合物SMi的合成方法如下：[0109]由原料化合物a-ι首先与R5-NH2发生亲核取代反应生成化合物a-2,然后化合物a-2再通过Heck偶联反应生成化合物a-3，最后关环得到化合物SM1。[0110]化合物SM2的合成方法如下：[0112]由原料化合物1先做成酚钠盐，然后再与碘甲烷或二氟溴乙酸乙酯反应制备得到化合物3，将化合物3还原得到化合物4，然后硝化，用二碳酸二叔丁酯保护氨基得到化合物6,再与取代基R3的前体发生取代反应得到化合物7,将化合物7还原得到化合物8,再与取代基R4的前体反应得到化合物SM2。[0113]具体实施过程如下所示：[0114]化合物SMi的合成：[0116]其中，化合物A1-2的合成:取250ml的单口瓶，加入11·4g0·05mol的2，4-二氯-5-溴嘧啶化合物A1-1，6.05g0.06mol的三乙胺，6.66g0.06mol的4-氟苯胺和150ml的正丁醇，搅拌下升温75°C下过夜，氩气保护。次日，蒸去正丁醇，加入乙酸乙酯IOOml和水IOOml，搅拌IOmin后分层。水相用乙酸乙酯100ml*2萃取两次，乙酯相合并，干燥，浓缩，过柱。得到15.7g产品，里面有少许4-氟苯胺，用少许乙醚搅洗，得到13g白色固体。该化合物的分析数据如下:1HNMRCDCl3δ8·30s，1H，7·55m,2H，7·22broad，1H，7·10m,2H。[0117]化合物Al-SM1的合成：取50ml的单口瓶，搅拌下依次加入I.OOg3.3mmol的原料化合物Al-2、0.712g8.27mmol的巴豆酸、4.5g34.8mmol的DIEAN，N-二异丙基乙胺）、5ml干燥的四氢呋喃、0.038g0.Olmmol的二氰基苯二氯化钯和0.030g0.Olmmol的三邻甲基苯基磷。加有冷凝管，氩气保护。搅拌下升温70°C下反应16小时。取样检测，原料反应完，在70°C下直接加入乙酸酐0.8ml8.5mmol。4小时后，取样检测，大部分为产品。降温，加入IOml甲醇，直接过柱。得到I.Ig油状物，里面有大量乙酸，用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂搅洗，得到〇.55g黄色固体。该化合物的分析数据如下：1HNMRCDCl3δ8.82s，1H，7.21m，4H,6.68s，lH,2.54s，3H。[0118]应用此方法合成一系列的SM1化合物但不限于这些化合物），如下所示：[0120]化合物SM2的合成：[0121]方法1:[0123]其中，化合物B1-2的合成：将50克化合物Bl-I溶解在250毫升四氢呋喃中，将12.6克氢氧化钠溶解在250毫升水中，然后将二者混合搅拌过夜，旋掉四氢呋喃，将水层用二氯甲烷洗涤两次，旋掉大部分水，将剩余部分自然挥干，真空干燥箱彻底干燥，得到55克橘黄色固体。该化合物的分析数据如下：IH-NMR400MHz，DMSO:δ:7·73α，J=8.22,1Η;6·02dd，J=2.97，13.79，lH;5.77dt，J=2.87,7.45，lH。[0124]化合物Bl-3的合成:将7克化合物Bl-2与17.5克碳酸钾加入瓶子中，然后氩气保护下，向反应瓶中加入700毫升DMF二甲基甲酰胺），70克氘水与17.5克溴代二氟乙酸乙酯，逐渐升温至50摄氏度，搅拌过夜，TLC显示原料大部分消失，冷却后，将反应液用水稀释，用二氯甲烷萃取三次，合并有几次，用水洗涤5次，将有机层干燥旋干过柱得到6.2克淡黄色油状物。该化合物的分析数据如下：IH-NMR400MHz，CDCl3:δ:8·01q，J=5·58，3·51，1H;7.07-7.15m，2H。[0125]化合物B1-4的合成:将1克化合物3溶解在25毫升乙醇中，氢气氛围下，室温常压搅拌过夜。TLC检测原料消失，过滤掉钯碳，乙醇洗涤，旋干溶剂得到0.78克化合物B1-4为黄色油状物。该化合物的分析数据如下：IH-NMR400MHz，CDC13::δ:6.70-6.84m，3H;3.71br,2H；MSmzESI:179[M+H]+〇[0126]化合物BI-5的合成:将0.78克化合物BI-4分批加入冰水浴冷却的5毫升浓硫酸中，温度低于10摄氏度，使其全部溶解，然后加入0.45克硝酸钾，室温搅拌过夜，反应结束，将反应液倒入冰水中，然后用氨水碱化，用乙酸乙酯萃取有机层，合并有机层，用饱和食盐水洗涤一次，干燥旋干有机层，过柱子得到0.8克黄色固体。该化合物的分析数据如下：IH-匪R400MHz，CDC13:δ:7.461,J=6.48,1H;6.991,J=10.94,1H;4·03br，lH;MSmzESI:224[M+H]+。[0127]化合物BI-6的合成:将3.1克化合物BI-5与171毫克DMP4-二甲氨基吡啶溶解在40毫升乙腈中，冰浴下加入3.6克Boc20二碳酸二叔丁酯），然后逐渐升至室温搅拌过夜，TLC检测原料消失，然后直接旋干反应液，过柱子得到3克黄色固体。该化合物的分析数据如下：IH-NMR400MHz，CDC13:δ:8.99d，J=8.10,1H;7.07d，J=12.15，1Η;6·85br，lH;MSmzESI:324[M+H]+。[0128]化合物Bl-7的合成：将1.5克化合物81-6、950毫克叱^-三甲基乙二胺与1.8克二异丙基二胺溶解在20毫升DMAN，N-二甲基乙酰胺）中，然后升温至60摄氏度搅拌过夜，TLC检测原料消失，将反应液倒入水与EA乙酸乙酯）中，水层再用EA洗涤一次，然后合并EA层用水洗涤5次去除DMA，然后干燥旋干有机层。过柱子得到2.2克黄色固体。粗品直接用于下一步。[0129]化合物B1-8的合成:将2.2克化合物B1-7溶解在40毫升EA中，然后加入0.2克钯碳，氢气氛围下，室温搅拌过夜，TLC检测原料消失，过滤掉钯碳，旋干母液得到2克黄色油状物。该化合物的分析数据如下：IH-匪R400MHz，CDCl3J:7.47s，lH;6.78s，lH;6.69br,1H；4.25br,2H；2.85t,J=6.89,1H；2.62s,3H；2.36t,J=6.48,1H；2.25s,6H；MSmzESI:376[M+H]+。[0130]化合物Bl-SM2的合成:将2克化合物Bl-8溶解在40毫升二氯甲烷中，然后加入0.83克二异丙基乙胺，然后氮气保护下，冰盐浴降温至〇摄氏度左右，然后滴加0.55克丙烯酰氯，滴加完毕后逐渐升温至室温，搅拌两个小时，TLC检测原料消失，接着旋干反应液，再向剩余物中加入5毫升浓盐酸，搅拌两个小时，TLC显示原料消失，然后用饱和碳酸钠水溶液调PH至8左右，使体系碱化，用EA萃取反映液三次，合并有机层，干燥，旋干，过柱得到750毫克黄色油状物。该化合物的分析数据如下：1H-匪R400MHz，CDC13J:8.07s，lH;6.92s，lH;[0131]方法2:[0133]其中，化合物B2-2的合成：原料化合物B2-1有50g，加入500ml甲醇全溶解，加入PdC10g，35°C下氢化反应两天。点板监控，原料反应完毕，处理。直接滤除PdC，旋干甲醇相得到粗品39g，直接投下一步。[0134]化合物B2-3的合成：原料化合物B2-2有39g，加入到500ml的浓硫酸中，冰盐浴下加入，T〈10°C搅拌全溶;保持温度下加入Iep硝酸钾，室温下搅拌过夜。次日，倒入冰水中，用氨水调节PH7,乙酸乙酯萃取，干燥，过柱，得到44g产品。该化合物的分析数据如下=1H匪RCDCl3δ7·39d，J=7.2Hz，lH，6.63d，J=12.4Hz，lH，3.94s，3H,3.90broad,2H〇[0135]化合物B2-4的合成：原料化合物B2-3有20g，加入到500ml的二氯甲烷中，冰盐浴冷却到_5°C;滴加I.Ieq的二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液，滴毕，加入0.2eq的DMAP4-二甲氨基吡啶）；自然升温到室温，搅拌过夜;次日，点板，反应完毕，过柱，得到24g黄色固体。该化合物的分析数据如下=1HNMRCDCl3δ8·89s，lH，6.97s，1H，6·71d，J=12·4Ηζ，1H，3.97s,3H,1.53s,9H；MS:CalcdforC12H15FN2O5M-H286.1,Found:285.0〇[0136]化合物B2-5的合成：原料化合物B2-4有13.5g，加入到200ml的DMAN,N-二甲基乙酰胺）中，搅拌下全溶;再加入2eq的N，N，N’-三甲基乙二胺和3eq的DIEAN，N_二异丙基乙胺），升温到ll〇°C搅拌过夜;次日，反应完毕;处理，得到22g油状物粗品，直接投下一步。该化合物的分析数据如下：111匪1?〇：1368.548，1!1，6.858，1!1，6.608，1!1，3.908，3H,3.22t,J=6.8Hz,2H,2.81s,3H,2.55t,J=7.2Hz,2H,2.26s,6H,1.49s,9H；MS:CalcdforCi7H28N4O5M+H+:368.21,Found:369.3〇[0137]化合物B2-6的合成：原料化合物B2-5有22g，加入到400ml的乙酸乙酯中，搅拌下全溶，再加入4.07g的PdC，20°C下氢化反应过夜;次日，原料反应完毕，直接滤除PdC，浓缩，得到粗品17g黑色油状物，直接投下一步。该化合物的分析数据如下=1HNMRCDCl3δ7.517s,lH,6.941s,lH,6.61s,1H,4.10m,2H,3.76s,3H,2.92m,2H,2.62s,3H,2.40m,2H,2.27s,6H,1.49s,9H；MS:CalcdforC17H30N4O3M+H+:338.23,Found:339.4〇[0138]化合物B2-7的合成：原料化合物B2-6有17.3g，加入500ml的二氯甲烷和1.2eq的DIEAN，N-二异丙基乙胺），冰盐浴冷却到-5°C，氩气保护;滴加I.Ieq的丙烯酰氯，滴毕，自然升温到室温;3小时后，反应完毕;直接低温下旋蒸浓缩除去溶剂，得到23g左右粗品。直接投下一步。[0139]化合物B2-SM2的合成：原料化合物B2-7有23g，加入到50ml的THF中，冰盐浴冷却到-5°C，浓盐酸IOOml，温度T〈10°C，搅拌2小时后，点板反应完毕；处理，过柱，得到5.2g产品。该化合物的分析数据如下=1HNMRCDCl3SlO.10S，1H，7.97s，lH，6.68s，lH，6.41-6.21m,2H,5.65m,lH,3.81s,3H,3.76s,2H,2.82m,2H,2.65s,3H,2.20s,6H；MS:CalcdforCi5H24N4O2M+H+:292.19,Found:293.3〇[0140]方法3:[0142]其中，化合物B3-2的合成：原料化合物B3-1有50g，加入至Ij500ml的DMF二甲基甲酰胺）中，再加入1.5eq的二氟溴乙酸乙酯和2eq的碳酸钾。先室温搅拌IOmin，加入3eq的水，氩气保护；油浴升温到50°C，4小时后原料反应完毕，降温到TC，加水淬灭；用二氯甲烷和石油醚等比例混合的有机相萃取，有机相干燥，浓缩，过柱，得到产品77g。该化合物的分析数据如下：¾匪RCDCl3S8.03dd，J=9.2,5.6Hz,1H,7.149-7.081m，2H，6.645t,J=72·4Ηζ,1Η。[0143]化合物Β3-3的合成：原料化合物Β3-2有77g，加入700ml无水乙醇全溶解，加入PdC13g，20°C下氢化反应过夜；点板监控，原料反应完毕，处理;直接滤除PdC，旋干得到粗品55g，直接投下一步。该化合物的分析数据如下=1HNMRCDCl3δ6.84-6.70m，3H,6.468t，J=73.6Hz，lH,3.16broad，2H;MS:CalcdforC7H6F3NOM+H+:178.04,Found:178.00。[0144]化合物B3-4的合成：原料化合物B3-3有55g，加入到600ml的浓硫酸中，冰盐浴下加入，T〈10°C搅拌全溶，保持温度下加入Iep硝酸钾，室温下搅拌过夜;次日，倒入冰水中，用氨水调节PH7,乙酸乙酯萃取，干燥，过柱，得到63g黄褐色产品。该化合物的分析数据如下=1H匪RCDCl3S7.46d，J=7.2Hz，lH,7.01d，J=11.2Hz，lH，6.597t，J=72.4Hz，lH，4.047broad，2H。[0145]化合物B3-5的合成：原料化合物B3-4有11.lg，加入到200ml的二氯甲烷中，冰盐浴冷却到-5°C，滴加I.Ieq的二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液，滴毕，加入0.2eq的DMAP4-二甲氨基吡啶），自然升温到室温，搅拌过夜;次日，点板，反应完毕，过柱，得到9.7g黄色产品。该化合物的分析数据如下=1H匪RCDCl3δ9·00!，J=8Hz，1H，7.071,J=10.8Hz，1H，6.864s,lH,6.661t,J=71.2Hz,1H,1.541s,9H；MS:CalcdforC12H13F3N2O5M-H_:323.08,Found:321.l〇[0146]化合物B3-6的合成：称取原料化合物B3-5为0.82g，用IOmLDMAN，N-二甲基乙酰膨溶解，加入2eq的R3H和3eq的DIEA，氩气保护下，80°C反应过夜；次日检测，原料消失，80°：下，旋蒸除去DMA，加入50ml饱和碳酸钠水溶液和50ml二氯甲烷，二氯甲烷再萃取2次，合并有机相，干燥，浓缩，得到粗品1.3g，直接投下一步。该化合物的分析数据如下:MS:CalcdforCi6H2IF2N3O6M+H+:389·14，Found:390·2。[0147]化合物B3-7的合成：称取原料化合物B3-6为1.2g，用IOOmL乙酸乙酯溶解，加入0.4eq的PdC;20°C氢化反应过夜；次日检测，原料消失，滤除PdC，浓缩，过柱，得到产品〇.7g。该化合物的分析数据如下=1HNMRCDCl3δ9.32br，lH，9.23s，lH，6.96s，lH，6.73s,lH,6.47t,J=74.8Hz,lH,5.85m,lH,5.24m,lH,3.86m,4H,2.83m,4H,I·53s，9H;MS:CalcdforCi6H23F2N3O4M+H+:359.17,Found:360.2。[0148]化合物B3-8的合成:称取原料丙烯酸或者取代的丙烯酸0.lg，用20mLDCM溶解，加入0.7eq的草酰氯和一滴DMF，氩气保护下，_5°C反应4小时生成酰氯待用；同时，在另一个反应瓶中，将原料化合物B3-7取出0.2g0.5eq，用20ml干燥的二氯甲烷溶解，加入0.15g的DIEA，-5°C下，把制好的酰氯溶液打入反应液中，反应过夜。次日直接旋干投下一步。该化合物的分析数据如下:MS:CalcdforC19H24F3N3O5M+H+:431·17,Found:432.2。[0149]化合物B3-SM2的合成:称取原化合物B3-80.lg，加入3mL浓盐酸，加入时有气泡放出，搅拌3分钟即可；反应液滴加到IOml的饱和碳酸钠溶液中，滴毕，溶液PH10;二氯甲烷30ml*2萃取，干燥，浓缩得到0.08g产品，直接投下一步。该化合物的分析数据如下：MS:CalcdforCwHi6F3N6O6M+H+:331.11，Found:332.1。[0150]利用上述方法合成的化合物SM2见下表1。[0151]表1化合物SM2的结构及其合成所使用的方法[0152][0153][0154]利用上述方法，但不限于这些方法，合成一系列所需的化合物SMdP化合物SM2,然后用化合物SMdP化合物SM2反应得到一系列最终产物P，结构式及表征信息如下：[0155]实施例1[0156]本实施例的含嘧啶环的化合物，结构式如式P-I所示：[0159]该化合物的合成过程如下：[0161]该化合物的合成方法为:取IOOml的单口瓶，加入60mg的原料胺化合物SM2-I，加入1.2eq的对甲苯磺酸的一水合晶体，加入1.2eq原料嘧啶化合物SM1-I和15ml的2-戊醇，搅拌下升温到110°C下过夜；次日，蒸去2-戊醇，加入50ml的碳酸钠饱和水溶液和50ml的二氯甲烷，二氯甲烷多萃取两次，合并有机相，干燥，浓缩，过柱，得到15mg的产品。该化合物的分析数据如下=1HNMRCDCl3Sl〇.2〇br，lH，8·75m，2H，7·53s，lH，7·10m，3H，6.72s,lH,6.36m,3H,5.74m,lH,3.82s,3H,2.84br,2H,2.67s,3H,2.46s,3H,2.30br,8H；MSmzESI:564.2[M+H]+〇[0162]实施例2[0163]本实施例的含嘧啶环的化合物，结构式如式P-2’）所示：[0165]该化合物的合成过程如下：[0167]其中，化合物P-2的合成方法同实施例1。本实施例的化合物P-2’（盐酸盐）的制备方法为:将200mg的化合物P-2加入50ml的单口瓶中，加入IOml的丙酮和Iml的水，加完后搅拌下慢慢加入HOmg的质量浓度10%的盐酸，加完后在室温条件下反应3h，将反应液蒸干后加入6ml的乙腈升温至70°C搅拌30min，慢慢冷却使固体析出，将固体滤出，用乙腈洗涤，干燥后得到白色的固体160mg，即为化合物P-2的盐酸盐。[0168]该化合物的分析数据如下=1HNMRDMSOδ9·65ιή，2H,8.78s，lH,8.34s，lH，[0169]实施例3[0170]本实施例的含嘧啶环的化合物，结构式如式P-3所示：[0172]该化合物的合成过程如下：[0174]该化合物的合成方法同实施例1。该化合物的分析数据如下:1HNMRCDCl3δ10.10br,lH,8.73m,2H,7.56s,lH,7.23m,2H,7.10m,2H,6.68s,lH,6.43m,3H,5.74m,lH,3.79s,3H,2.85m,2H,2.64s,3H,2.44s,3H,2.30br,8H；MSmzESI:546.2[M+H]+〇[0175]实施例4[0176]本实施例的含嘧啶环的化合物，结构式如式P-4所示：[0178]该化合物的合成过程如下：[0180]该化合物的合成方法同实施例1。该化合物的分析数据如下=1HNMRCDCl3δίο.20[0181]实施例5[0182]本实施例的含嘧啶环的化合物，结构式如式Ρ-5所示：[0184]该化合物的合成过程如下：[0186]该化合物的合成方法同实施例1。该化合物的分析数据如下=1HNMRCDCl3δ10.28[0187]实施例6[0188]本实施例的含嘧啶环的化合物，结构式如式Ρ-6所示：[0190]该化合物的合成过程如下：[0192]该化合物的合成方法同实施例1。该化合物的分析数据如下=1HNMRCDCl3δ10.32[0193]实施例7[0194]本实施例的含嘧啶环的化合物，结构式如式Ρ-7所示：[0196]该化合物的合成过程如下：[0198]该化合物的合成方法同实施例1。该化合物的分析数据如下=1HNMRCDCl3δ10.33[0199]实施例8[0200]本实施例的含嘧啶环的化合物，结构式如式Ρ-8所示：[0202]该化合物的合成过程如下：[0204]该化合物的合成方法同实施例1。该化合物的分析数据如下：IH-NMR400MHz，[0205]实施例9[0206]本实施例的含嘧啶环的化合物，结构式如式P-9所示：[0208]该化合物的合成过程如下：[0210]该化合物的合成方法同实施例1。该化合物的分析数据如下：IH-NMR400MHz，[0211]实施例IO[0212]本实施例的含嘧啶环的化合物，结构式如式P-IO所示：[0214]该化合物的合成过程如下：[0216]该化合物的合成方法同实施例1。该化合物的分析数据如下：IH-NMR400MHz，[0217]实施例11[0218]本实施例的含嘧啶环的化合物，结构式如式P-Il所示：[0220]该化合物的合成过程如下：[0222]该化合物的合成方法同实施例1。该化合物的分析数据如下：IHNMRCDC13δ[0223]实施例12[0224]本实施例的含嘧啶环的化合物，结构式如式P-12所示：[0226]该化合物的合成过程如下：[0228]该化合物的合成方法同实施例1。该化合物的分析数据如下：IHNMRCDC13δ[0229]实施例13[0230]本实施例的含嘧啶环的化合物，结构式如式Ρ-13所示：[0232]该化合物的合成过程如下：[0234]该化合物的合成方法同实施例1。该化合物的分析数据如下：IHNMRCDC13δ[0235]实施例14[0236]本实施例的含嘧啶环的化合物，结构式如式P-14所示：[0238]该化合物的合成过程如下：[0240]该化合物的合成方法同实施例1。该化合物的分析数据如下：IHNMRCDC13δ[0241]实施例15[0242]本实施例的含嘧啶环的化合物，结构式如式Ρ-15所示：[0244]该化合物的合成过程如下：[0246]该化合物的合成方法同实施例1。该化合物的分析数据如下：IHNMRCDC13δ[0247]实施例16[0248]本实施例的含嘧啶环的化合物，结构式如式P-16所示：[0250]该化合物的合成过程如下：[0252]该化合物的合成方法同实施例1。该化合物的分析数据如下：IH-NMR400MHz，[0253]实施例17[0254]本实施例的含嘧啶环的化合物，结构式如式P-17所示：[0256]该化合物的合成过程如下：[0258]该化合物的合成方法同实施例1。该化合物的分析数据如下：IH-NMR400MHz，[0259]实施例18[0260]本实施例的含嘧啶环的化合物，结构式如式P-18所示：[0262]该化合物的合成过程如下：[0264]该化合物的合成方法同实施例1。该化合物的分析数据如下：IH-NMR400MHz，[0265]实施例19[0266]本实施例的含嘧啶环的化合物，结构式如式P-19所示：[0268]该化合物的合成过程如下：[0270]该化合物的合成方法同实施例1。该化合物的分析数据如下：IH-NMR400MHz，[0271]实施例20[0272]本实施例的含嘧啶环的化合物，结构式如式P-20所示：[0274]该化合物的合成过程如下：[0276]该化合物的合成方法同实施例1。该化合物的分析数据如下：IH-NMR400MHz，[0277]实施例21[0278]本实施例的含嘧啶环的化合物，结构式如式P-21所示：[0280]该化合物的合成过程如下：[0282]该化合物的合成方法同实施例1。该化合物的分析数据如下=1HNMR⑶Cl3δ9.86[0283]测试实验:对野生型EGFR和突变型EGFR激酶的活性抑制测试[0284]利用本方法测定待测物对双突变型EGFR激酶EGFRT790ML858R激酶）、野生型EGFR激酶EGFRWT活性的抑制作用。[0285]本检测方法中所用野生型EGFR和突变型EGFRT790ML858R激酶均购自CarnaBioscience0[0286]实验设计：[0287]测试化合物的准备：[0288]1、将所测试的化合物配制成IOmM的DMSO溶液，对照样化合物AZD9291配制成ImM的DMSO溶液。[0289]2、通过3-倍稀释，将所测化合物溶液连续稀释到12个浓度或别的所需的测试浓度在TECANEV0200的384孔板上。[0290]3、使用Echo550转移20nL测试溶液到384孔板上（Coring3570。使用DMSO作为空白对照。[0291]进行酶测试：[0292]I、准备含有酶、基质、辅因子的1.3X酶溶液如下。[0293]2、在室温下，每个孔板的孔中加入15yL的1.3X酶溶液培养30分钟。[0294]3、加入5yL的4XATP溶液开始测试反应。最终每个孔中的溶液体积应为20yL，含有的成分如下表所示。[0295]表2酶测试中酶溶液参数表[0296][0297]4、孔板在室温下培养90分钟，然后加入40yL的终止缓冲液含有0.5MEDTA终止测试反应。[0298]5、使用EZ检测分析每个孔的实验数据。[0299]数据分析：[0300]1、使用read转化率CR，根据如下公式计算抑制比率：[0302]2、按照如下公式，使用XLFitequation201计算IC5Q和Ki值，[0304]测试数据如下表3所示。[0305]表3野生型EGFR和突变型EGFR激酶的活性抑制检测结果[0308]其中，对照化合物AZD9291商品名:迈瑞替尼结构如下：

权利要求：I.一种含嘧啶环的化合物，其特征在于:包括式（I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：其中，RjPR2各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、酯基、Cp12的烷基、Cp12的卤代烷基、C3-12的环烧基、C3-12的齒代环烧基、Cl-12的烧氧基、Cl-12的齒代烧氧基、C3-12的环烧氧基、C3-12的齒代环烧氧基、Cl-12的烧硫基、Cl-6醜基、Cl-12的烧氣基或C3-12的环烧氣基，或者带有取代基RlQ的Cl-12的烧基、Cl-12的齒代烧基、C3-12的环烧基、C3-12的齒代环烧基、Cl-12的烧氧基、Cl一12的齒代烧氧基、C3-12的环烧氧基、C3-12的齒代环烧氧基、Cl-12的烧硫基、Cl-6酰基、Cl-12的烧氨基或C3-12的环烷氨基，或者上述基团中的一个或多个C被N、0、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团；R3选自如下任意一种结构：R4选自如下任意一种结构：R5选自Cm的烷基、带有取代基R1Q的Cm的烷基、：3-12的环烷基、带有取代基R1Q的C3-12的环烷基、C6-W的芳基、带有取代基R1Q的C6-W的芳基、：5-12的杂芳基、带有取代基R1Q的：5-12的杂芳基，或者上述基团中的一个或多个C被N、0、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团；Xi、X2、X3和X5各自独立地选自C、N、0或S;X4选自C或N;X2和X3各自存在或不存在，且通过化学键与X1、χ4彼此相连;虚线代表单键，该单键存在或不存在，但该两单键不同时存在；R6、R7、R8和R9各自独立地选自Η、0、卤素、羟基、氨基、羧基、巯基、氰基、硝基、酯基、一12的烧基、Cl-12的齒代烧基、C3-12的环烧基、C3-12的齒代环烧基、Cl-12的烧氧基、Cl-12的齒代烧氧基、C3-12的环烧氧基、C3-12的齒代环烧氧基、Cl-12的烧硫基、Cl-6酰基、Cl-12的烧氨基、C3-12的环烷氨基、C6-M的芳基、：5—12的杂芳基，或者带有取代基Riq的Ch2的烷基、^—12的齒代烷基、C3-12的环烧基、C3-12的齒代环烧基、Cl-12的烧氧基、Cl-12的齒代烧氧基、C3-12的环烧氧基、C3-12的齒代环烧氧基、Cl-12的烧硫基、Cl-6的醜基、Cl-12的烧氣基、C3-12的环烧氣基、C6-14的芳基、：5-12的杂芳基，或者上述基团中的一个或多个C被N、0、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团；R6、R7、R8和R9选自为O时，与其相对应的Xi、X2、X3和X5为C或S，且以双键相连，R6、R7、R8和R9存在或不存在，各自的数量由与其相连的X1、X2、X3和X5的化合价决定；丫以:^上上上各自独立的选自氢‘素义—^的烷基滞有取代基如的—^的烷基…七的环烧基、带有取代基RlQ的C3-12的环烧基、Cl—12的烧氣基或带有取代基RlQ的Cl—12的烧氣基；Ry选自Cm的烷基、带有取代基R1Q的Cm的烷基、：3-12的环烷基、带有取代基R1Q的C3-12的环烷基，或者上述基团中的一个或多个C被N、0、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团；取代基RlQ选自H、齒素、轻基、氣基、駿基、疏基、氛基、硝基、醋基、Cl-12的烧基、C3-12的环烧基、Cl-12的烧氧基、C3-12的环烧氧基、Cl-12的齒代烧基、C3-12的齒代环烧基、Cl-6的酰基、C2-6的齒代酰基、Cl-12的烧氨基、Cl-12的齒代烧氨基、C3-12的环烧氨基、C3-12的齒代环烧氨基、Cl-12的烧硫基或Cl-12的齒代烧硫基；上述化合物中所有的氢各自独立的被氘取代或不取代。2.根据权利要求1所述的含嘧啶环的化合物，其特征在于:包括式（II所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：其中，RjPR2各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、酯基、Cp12的烷基、Cw2的卤代烷基、C3-12的环烧基、C3-12的齒代环烧基、Cl-12的烧氧基、Cl-12的齒代烧氧基、C3-12的环烧氧基、C3-12的齒代环烧氧基、Cl-12的烧硫基、Cl-6的醜基、Cl-12的烧氣基或C3-12的环烧氣基，或者带有取代基RlQ的Cl-12的烧基、Cl-12的齒代烧基、C3-12的环烧基、C3-12的齒代环烧基、Cl-12的烧氧基、Cl一12的齒代烧氧基、C3-12的环烧氧基、C3-12的齒代环烧氧基、Cl-12的烧硫基、Cl-6酰基、Cl-12的烷氨基或C3-12的环烷氨基，或者上述基团中的一个或多个C被N、0、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团；R3选自如下任意一种结构：R4选自如下任意一种结构：R5选自Cm的烷基、带有取代基R1Q的Cm的烷基、：3-12的环烷基、带有取代基R1Q的C3-12的环烷基、C6-W的芳基、带有取代基R1Q的C6-W的芳基、：5-12的杂芳基、带有取代基Riq的：5-12的杂芳基，或者上述基团中的一个或多个C被N、0、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团；R7、Rs各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、羧基、巯基、氰基、硝基、酯基、^-12的烷基、C3-12的环烧基、Cl-12的烧氧基、C3-12的环烧氧基、Cl-12的烧硫基、Cl-6的酰基、Cl-12的烧氨基、C3-12的环烷氨基、C6-14的芳基、C5-12的杂芳基，或者带有取代基R1O的C1-12的烷基、C3-12的环烷基、Cl-12的烧氧基、C3-12的环烧氧基、Cl-12的烧硫基、Cl-6的酰基、Cl-12的烧氨基、C3-12的环烧氨基、C6-W的芳基、：5-12的杂芳基，或者上述基团中的一个或多个C被N、0、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团；丫以:^上上上各自独立的选自氢‘素义—^的烷基滞有取代基如的—^的烷基…七的环烧基、带有取代基RlQ的C3-12的环烧基、Cl—12的烧氣基或带有取代基RlQ的Cl—12的烧氣基；Ry选自Cm的烷基、带有取代基R1Q的Cm的烷基、：3-12的环烷基、带有取代基R1Q的C3-12的环烷基，或者上述基团中的一个或多个C被N、0、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团；取代基RlQ选自H、齒素、轻基、氣基、駿基、疏基、氛基、硝基、醋基、Cl-12的烧基、C3-12的环烧基、Cl-12的烧氧基、C3-12的环烧氧基、Cl-12的齒代烧基、C3-12的齒代环烧基、Cl-6的酰基、C2-6的齒代酰基、Cl-12的烧氨基、Cl-12的齒代烧氨基、C3-12的环烧氨基、C3-12的齒代环烧氨基、Cl-12的烧硫基或Cl-12的齒代烧硫基；上述化合物中所有的氢各自独立的被氘取代或不取代。3.根据权利要求1或2所述的含嘧啶环的化合物，其特征在于:其中R3是4.根据权利要求1或2所述的含嘧啶环的化合物，其特征在于:式（II所示的化合物选自：5.根据权利要求1或2所述的含嘧啶环的化合物，其特征在于:所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐;所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐。6.—种EGFR抑制剂，其特征在于:包括权利要求1所述的含嘧啶环的化合物。7.根据权利要求6所述的EGFR抑制剂，其特征在于:还包含药学上可接受的载体。8.—种如权利要求6所述的EGFR抑制剂在制备用于调控EGFR酪氨酸激酶活性或治疗EGFR相关疾病的药物方面的应用。9.根据权利要求8所述的应用，所述调控EGFR酪氨酸激酶活性或治疗EGFR相关疾病是指癌症、糖尿病、免疫系统疾病、神经退行性疾病或心血管疾病。10.—种如权利要求6所述的EGFR抑制剂在制备治疗非小细胞肺癌的药物方面的应用。

百度查询： 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 一种含嘧啶环的化合物、EGFR抑制剂及其应用

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