申请/专利权人：绍兴民生医药股份有限公司

申请日：2019-07-02

公开（公告）日：2020-11-24

公开（公告）号：CN110229087B

主分类号：C07C315/04(20060101)

分类号：C07C315/04(20060101);C07C315/06(20060101);C07C317/32(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2020.11.24#授权;2019.10.15#实质审查的生效;2019.09.13#公开

摘要：本发明涉及一种1R,2R‑1‑[4‑甲磺酰基苯基]‑2‑氨基‑1,3‑丙二醇的纯化方法，主要利用胺与酮反应生成席夫碱为可逆反应，以去除某些难以去除的杂质，其步骤为：将1R,2R‑1‑[4‑甲磺酰基苯基]‑2‑氨基‑1,3‑丙二醇粗品与溶剂、酮混合，于10～80℃搅拌反应，然后降温至‑20～20℃结晶，过滤干燥得席夫碱；席夫碱与水于30～105℃反应，然后蒸馏浓缩，并加入有机溶剂，降温至‑15～25℃结晶，过滤干燥得HPLC纯度大于99.8％、任意单个杂质含量小于0.1％的高品质1R,2R‑1‑[4‑甲磺酰基苯基]‑2‑氨基‑1,3‑丙二醇。本发明纯化效果好、产品纯度高，反应条件温和、操作简便，易于实现放大生产。

主权项：1.一种1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇的纯化方法，其特征在于包括下述步骤：（1）将1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇粗品与溶剂、酮（II）混合，搅拌反应，然后降温结晶，得席夫碱（III）； 式（II）、（III）中R1、R2分别为烷基、芳基、取代烷基或取代芳基；（2）席夫碱（III）中加入水，升温反应，蒸馏除去体系中的水和酮，然后加入有机溶剂，降温结晶，得高纯度1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇；步骤（1）中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、乙酸乙酯中的一种；所述酮（II）为丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮中的一种，反应温度为10～80℃，结晶温度为-20～20℃；步骤（2）中，反应温度为30～105℃，加入的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种，结晶温度为-15～25℃。

全文数据：1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇的纯化方法技术领域本发明属于医药及药物制备技术领域，具体地说是涉及一种1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇的纯化方法。背景技术甲砜霉素和氟苯尼考均作为氯霉素类广谱抗菌药被广泛使用。甲砜霉素的抗菌谱及抗菌作用与氯霉素基本相似，在体内具有较高的抗菌活性，用于对本品敏感的流感杆菌、大肠杆菌、沙门菌属所致的呼吸系统、肝胆系统、泌尿系统和消化系统的感染。氟苯尼考是一种兽用抗菌药，具有广谱抗菌活性，可用于治疗动物的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和立克次体等引起的感染，且对甲砜霉素、氯霉素的耐药性细菌具有较强抑制作用，在体内残留较低，现已被广泛使用。目前甲砜霉素、氟苯尼考的生产工艺均以D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯PSE为原料，用硼氢化钠或硼氢化钾还原得1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇I，再经不同的后续反应分别制得甲砜霉素和氟苯尼考。1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇是制备甲砜霉素和氟苯尼考的关键中间体，该中间体的纯度与成品甲砜霉素、氟苯尼考的质量紧密相关。在常规的生产工艺中，为了降低1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇的杂质含量，通常采用有机溶剂重结晶等精制操作，但是常规的重结晶工艺很难有效去除其中某些杂质，导致最终产品甲砜霉素及氟苯尼考的杂质含量较高，而且同样难以去除，产品质量难以稳定满足高端市场要求。因1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇及其所含杂质具有手性结构，同时含有多个活性较高的基团，常规的重结晶方法难以去除与目标产物化学性质相近的杂质，柱层析等分离方式又不适合大规模生产。发明内容为了克服现有技术存在的不足，更好地控制甲砜霉素、氟苯尼考的质量，本发明提供了其关键中间体1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇的纯化方法，本发明主要利用胺与酮反应生成席夫碱为可逆反应，以去除某些难以去除的杂质，该方法具有适合于工业化生产、操作简便且能有效降低1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇中杂质含量。为了达到上述目的，本发明采用的技术方案为：一种1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇的纯化方法，包括下述步骤：1将1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇粗品与溶剂、酮II混合，搅拌反应，然后降温结晶，得席夫碱III；式II、III中R1、R2分别为烷基、芳基、取代烷基或取代芳基；2席夫碱III中加入水，升温反应，蒸馏除去体系中的水和酮，然后加入有机溶剂，降温结晶，得高纯度1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇。本发明首先将1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇与酮II进行缩合反应得到席夫碱III，然后再将席夫碱III水解制得I，从而达到去除1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇中杂质的目的。作为优选，步骤1中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、乙酸乙酯中的一种；所述酮II为丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、环戊酮、环己酮中的一种。作为优选，步骤1中，反应温度为10～80℃，结晶温度为-20～20℃。作为优选，步骤1中的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，酮为丙酮、丁酮中的一种。作为优选，步骤1中，反应温度为20～60℃，结晶温度为-15～5℃。作为优选，步骤2中，反应温度为30～105℃，加入的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种，结晶温度为-15～25℃。作为优选，步骤2中，反应温度为50～95℃，加入的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、氯仿、甲基叔丁基醚中的一种，结晶温度为-10～15℃。作为优选，所述的1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇的纯化方法，具体包括下述步骤：1反应瓶中投入20g1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇粗品、60g甲醇和15g丙酮，升温至50℃搅拌反应2小时，降温至0℃搅拌结晶4小时，过滤干燥，得1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-异亚丙基氨基-1,3-丙二醇；2将1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-异亚丙基氨基-1,3-丙二醇与50ml水混合，升温至90℃搅拌反应2小时，然后减压浓缩，加入40g甲醇，搅拌均匀，降温至5℃搅拌3结晶小时，过滤干燥，得1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇。作为优选，所述的1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇的纯化方法，具体包括下述步骤：1反应釜中投入3.5kg1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇粗品、10kg甲醇和2.8kg丙酮，于50℃搅拌反应2.5小时，降温至-5℃搅拌结晶4小时，过滤干燥，得1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-异亚丙基氨基-1,3-丙二醇；2将1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-异亚丙基氨基-1,3-丙二醇与7.2kg水混合，升温至87～92℃搅拌反应2小时，然后减压浓缩，加入6.5kg甲醇，搅拌均匀，降温至0℃搅拌结晶3小时，过滤干燥，得1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇。本发明的有益效果在于：使用本发明方法对1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇进行纯化，产品纯度高HPLC，可达到99.8％以上，任意单个杂质含量均小于0.1％，有效地解决了常规重结晶工艺无法有效去除某些杂质的问题，可大幅提高以此为中间体的甲砜霉素、氟苯尼考等药品的质量，提高用药安全性；本发明纯化方法具有纯化效果好、产品纯度高，反应条件温和、操作简便，易于实现放大生产等优点。附图说明图1是本发明实施例1中1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇精制前粗品的HPLC图谱；图2是本发明实施例1中1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇精制后产品的HPLC图谱；图3是本发明实施例1中1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-异亚丙基氨基-1,3-丙二醇的1H-NMR图谱；图4是本发明实施例1中1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-异亚丙基氨基-1,3-丙二醇的MS-ESI+图谱；图5是本发明实施例1中1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2氨基-1,3-丙二醇精制后的1H-NMR图谱；图6是本发明实施例4中1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇精制后产品的HPLC图谱。具体实施方式下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。实施例1反应瓶中投入20g1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇粗品1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇精制前粗品的HPLC图谱参照图1所示、60g甲醇和15g丙酮，升温至50℃搅拌反应2小时，降温至0℃搅拌结晶4小时，过滤干燥，得1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-异亚丙基氨基-1,3-丙二醇。1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-异亚丙基氨基-1,3-丙二醇的1H-NMR图谱参照图3，1H-NMRDMSO-d6，400MHzδH：7.90d，J＝8.4Hz，2H，7.61d，J＝8.3Hz，2H，4.99t，J＝5.6Hz，1H，4.63d，J＝7.5Hz，1H，3.68～3.50m，2H，3.21s，3H，3.06～3.01m，2H，1.42s，3H，1.39s，3H。1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-异亚丙基氨基-1,3-丙二醇的MS-ESI+图谱参照图4，MSESI+：mz285.9[M+H]+。将1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-异亚丙基氨基-1,3-丙二醇与50ml水混合，升温至90℃搅拌反应2小时，然后减压浓缩，加入40g甲醇，搅拌均匀，降温至5℃搅拌3小时，过滤干燥，得1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇。1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇精制后产品的HPLC图谱参照图2，HPLC纯度为99.9％，最大单个杂质含量为0.06％。1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2氨基-1,3-丙二醇精制后的1H-NMR图谱参照图5，1H-NMRDMSO-d6，400MHzδH：7.86d，J＝8.4Hz，2H，7.58d，J＝8.4Hz，2H，5.44s，1H，4.64～4.60m，2H，3.35～3.33m，1H，3.19s，3H，3.17～3.15m，1H，2.70dd，J＝10.7，5.8Hz，1H，1.37s，2H。实施例2反应瓶中投入20g1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇粗品、60g乙醇和15g丙酮，升温至50℃搅拌反应2小时，降温至-5℃搅拌结晶4小时，过滤干燥，得1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-异亚丙基氨基-1,3-丙二醇。将1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-异亚丙基氨基-1,3-丙二醇与60ml水混合，升温至90℃搅拌反应2.5小时，然后减压浓缩，加入40g甲基叔丁基醚，搅拌均匀，降温至5℃搅拌3小时，过滤干燥，得1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇。HPLC纯度为99.89％，最大单个杂质含量为0.07％。实施例3反应瓶中投入20g1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇粗品、60g甲醇和18g丁酮，升温至50℃搅拌反应2小时，降温至-5℃搅拌结晶4小时，过滤干燥，得1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-1-甲基亚丙基氨基-1,3-丙二醇。将1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-1-甲基亚丙基氨基-1,3-丙二醇与55ml水混合，升温至85℃搅拌反应2.5小时，然后减压浓缩，加入40g甲醇，搅拌均匀，降温至0℃搅拌3小时，过滤干燥，得1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇。HPLC纯度为99.89％，最大单个杂质含量为0.06％。实施例4反应釜中投入3.5kg1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇粗品HPLC纯度为97.95％、10kg甲醇和2.8kg丙酮，于50℃搅拌反应2.5小时，降温至-5℃搅拌结晶4小时，过滤干燥，得1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-异亚丙基氨基-1,3-丙二醇。将1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-异亚丙基氨基-1,3-丙二醇与7.2kg水混合，升温至87～92℃搅拌反应2小时，然后减压浓缩，加入6.5kg甲醇，搅拌均匀，降温至0℃搅拌3小时，过滤干燥，得1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇。1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇精制后产品的HPLC图谱参照图6，HPLC纯度为99.87％，最大单个杂质含量为0.06％。实施例5反应釜中投入3.5kg1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇粗品HPLC纯度为97.95％、10kg乙醇和2.8kg丁酮，于50℃搅拌反应2小时，降温至-10℃搅拌结晶4小时，过滤干燥，得1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-1-甲基亚丙基氨基-1,3-丙二醇。将1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-1-甲基亚丙基氨基-1,3-丙二醇与7.2kg水混合，升温至85℃搅拌反应2.5小时，然后减压浓缩，加入6.5kg乙酸乙酯，搅拌均匀，降温至5℃搅拌3小时，过滤干燥，得1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇。HPLC纯度为99.86％，最大单个杂质含量为0.07％。本发明纯化得到的1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇的HPLC纯度大于99.8％、任意单个杂质含量小于0.1％，本发明纯化效果好、产品纯度高，反应条件温和、操作简便，易于实现放大生产。

权利要求：1.一种1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇的纯化方法，其特征在于包括下述步骤：1将1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇粗品与溶剂、酮II混合，搅拌反应，然后降温结晶，得席夫碱III；式II、III中R1、R2分别为烷基、芳基、取代烷基或取代芳基；2席夫碱III中加入水，升温反应，蒸馏除去体系中的水和酮，然后加入有机溶剂，降温结晶，得高纯度1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇。2.根据权利要求1所述的1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇的纯化方法，其特征在于：步骤1中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、乙酸乙酯中的一种；所述酮II为丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、环戊酮、环己酮中的一种。3.根据权利要求1或2所述的1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇的纯化方法，其特征在于：步骤1中，反应温度为10～80℃，结晶温度为-20～20℃。4.根据权利要求2所述的1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇的纯化方法，其特征在于：步骤1中的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，酮为丙酮、丁酮中的一种。5.根据权利要求3所述的1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇的纯化方法，其特征在于：步骤1中，反应温度为20～60℃，结晶温度为-15～5℃。6.根据权利要求1所述的1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇的纯化方法，其特征在于：步骤2中，反应温度为30～105℃，加入的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种，结晶温度为-15～25℃。7.根据权利要求6所述的1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇的纯化方法，其特征在于：步骤2中，反应温度为50～95℃，加入的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、氯仿、甲基叔丁基醚中的一种，结晶温度为-10～15℃。8.根据权利要求1所述的1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇的纯化方法，其特征在于具体包括下述步骤：1反应瓶中投入20g1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇粗品、60g甲醇和15g丙酮，升温至50℃搅拌反应2小时，降温至0℃搅拌结晶4小时，过滤干燥，得1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-异亚丙基氨基-1,3-丙二醇；2将1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-异亚丙基氨基-1,3-丙二醇与50ml水混合，升温至90℃搅拌反应2小时，然后减压浓缩，加入40g甲醇，搅拌均匀，降温至5℃搅拌3结晶小时，过滤干燥，得1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇。9.根据权利要求1所述的1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇的纯化方法，其特征在于具体包括下述步骤：1反应釜中投入3.5kg1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇粗品、10kg甲醇和2.8kg丙酮，于50℃搅拌反应2.5小时，降温至-5℃搅拌结晶4小时，过滤干燥，得1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-异亚丙基氨基-1,3-丙二醇；2将1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-异亚丙基氨基-1,3-丙二醇与7.2kg水混合，升温至87～92℃搅拌反应2小时，然后减压浓缩，加入6.5kg甲醇，搅拌均匀，降温至0℃搅拌结晶3小时，过滤干燥，得1R,2R-1-[4-甲磺酰基苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇。

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