申请/专利权人：四川吉星动物药业有限公司

申请日：2017-09-22

公开（公告）日：2021-01-05

公开（公告）号：CN107625810B

主分类号：A61K36/66(20060101)

分类号：A61K36/66(20060101);A61K47/02(20060101);A61K47/10(20060101);A61K47/26(20060101);A61P1/12(20060101);A61P31/04(20060101);A61K31/496(20060101);A61K31/5383(20060101);A61K31/4709(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2021.01.05#授权;2018.02.23#实质审查的生效;2018.01.26#公开

摘要：本发明公开了一种治疗动物动物腹泻性疾病的复方博落回组合物制剂及其应用，属于兽药领域，具体涉及一种含有博落回总生物碱提取物和喹诺酮类化合物的药物组合物，所述的药物组合物的活性成分由下列质量份数组成：博落回总生物碱提取物1‑1,000份，喹诺酮类化合物1‑2,000份。该药物剂型可以为注射剂、糖浆剂、口服溶液剂等液体制剂，普通片、分散片、缓释片、胶囊、颗粒剂、散剂等固体制剂，软膏剂、糊剂、凝胶剂等半固体制剂中的一种或几种组合。该复方博落回组合物制剂用于治疗动物腹泻性疾病方面存在着明显的协同性作用，并且可以有效地控制疾病的传染，治疗效果显著，且质量稳定、安全性高、制备方法简单，适合工业化生产。

主权项：1.一种用于动物腹泻性疾病的复方博落回注射液，其特征在于，包含药物活性成分及辅料，所述药物活性成分由下列质量份数组成：博落回总生物碱提取物：环丙沙星＝1:2，所述博落回总生物碱提取物提取方法为：采用酸提碱沉、醇回流收集的提取方法，即取博落回果荚，用20倍量的0.5％酸水溶液提取，然后用碱调pH到8-10，分离沉淀后，再用90％乙醇提取，可得到博落回总生物碱，其提取率不低于60％。

全文数据：一种治疗动物腹泻性疾病的复方博落回组合物制剂技术领域[0001]本发明涉及一种兽用的治疗动物腹泻性疾病的复方博落回组合物制剂及其应用。属于兽药领域。背景技术[0002]“国以民为本，民以食为天”，目前由于多种动物病原体的不断出现和变异，我国畜禽业发展造成了严重危害，在一定程度上对国民生活和健康产生了潜在影响。多种病原体如细菌可造成动物腹泻性疾病，此类疾病的感染主要靶器官是消化道和胃肠道，导致动物营养吸收障碍，肠内容物增多，出现呕吐、腹泻和脱水等临床症状，幼龄动物死亡率极高。[0003]其中仔猪黄白痢是养猪场广泛存在的常见病和多发病，由致病性大肠杆菌引起新生仔猪的一种消化道急性传染病，不仅给养殖业带来大量的药物开支，还直接影响仔猪的生长发育，如果不及时治疗，很容易导致仔猪死亡，给猪场和养殖户带来巨大的经济损失。[0004]博落回罂粟科植物，别称落回，喇叭筒、喇叭竹、山火筒、空洞草、号筒杆、号筒管、号筒树、号筒草，博落回含血根碱，白屈菜红碱，原阿片碱，别隐品碱，博落回碱，氧化血根碱，博落回醇碱，去氢碎叶紫堇碱等多种生物碱。农业部兽药质量标准中收录的博落回注射液是由博落回果经提取、分离制成的生物碱硫酸盐的灭菌水溶液，其具有抗菌消炎的功能，可用于治疗动物腹泻性疾病，主治仔猪的黄白痢。[0005]专利CNl01347512Α公开了一种博落回注射液及其制备方法，该注射液由以下份数的原料配比组成：博落回提取物30-40份、助溶剂0-30份、止疼剂0.5-5份、分散介质25-70份。[0006]专利CN103919862A公开了一种含有博落回提取物的微乳注射剂及其制备方法，该微乳注射剂的组分为:博落回提取物、二乙酸甘油酯、聚山梨酯-80、聚乙二醇600、甘油、维生素E和注射用水。[0007]专利CN105267309A公开了一种用于治疗犬细小病毒病的口服液药物及其制备方法，该药物主要成分是中药博落回多种异喹啉类生物碱。[0008]上述三个专利药效成分仅为单味博落回，由于博落回仅对某些细菌真菌有抑菌作用，抗菌谱窄，故以上专利中三种制剂的药效较弱。[0009]专利CN1682863A公开了一种兽用博落回注射液，由60%博落回和40%穿心莲组成，是一种纯天然兽用绿色中草药复方制剂。[0010]专利CN103623078A公开了一种博落回黄连散剂，其原料包括博落回8-12份、黄连4-6份和甘草4-6份，用于治疗家畜传染性肠胃炎等。[0011]专利CN103655881A公开了一种治疗禽畜痢疾的兽药，包括以下重量份的原料药成分:博落回50-60份、辣寥60-80份、穿心莲40-50份、鱼腥草40-50份、黄岑5-10份、金银花10-20份、连翘10-20份、马齿苋15-30份、白头翁15-20份、黄连20-30份、秦皮20-30份、木香15-25份、甘草5-10份、羟丙甲基纤维素10-20份。[0012]以上三个专利均是博落回与其它中草药成分一起联用，各成分作用相互协同，但是根据《药用植物学》、《生药学》等资料记载穿心莲与博落回抗菌谱类似，黄连和甘草抗菌谱均为窄谱，故在专利CN1682863A和专利CN103623078A中药物合用效果不尽如人意；而专利CN103655881A处方由多种中草药组成，虽然抗菌谱有增加，但是成分繁多，制备工艺复杂，配伍风险增加。[0013]本发明复方博落回制剂处方中，包含了喹诺酮类化合物。喹诺酮类化合物又称吡酮酸类或吡啶酮酸类，是人工合成的含4-喹诺酮基本结构的抗菌药。喹诺酮类以细菌的脱氧核糖核酸DNA为靶，妨碍DNA回旋酶，进一步造成细菌DNA的不可逆损害，达到抗菌效果。喹诺酮类抗生素是一类人畜通用的药物。因其具有抗菌谱广、抗菌活性强、与其他抗菌药物无交叉耐药性和毒副作用小等特点，被广泛应用于畜牧、水产等养殖业中，包括在鸡、鸭、鹅、猪、牛、羊、鱼、虾、蟹等的养殖中用于疾病防治。[0014]据国家食品药品监督管理局信息库最新数据显示，我国已上市并临床使用的人用喹诺酮类药物达22个，国产药生产批文总数为4042个，进口药注册批文为93个。[0015]动物专用的喹诺酮类药物有依巴沙星、沙拉沙星、恩诺沙星、马波沙星、奥比沙星、达诺沙星等。迄今为止，市场上可用于抗菌的兽用喹诺酮类药物产品有依巴沙星（商品名：Ibalfingel,Intervet、奥比沙星（商品名：VictasSMT,Dainippon，马波沙星（商品名:Aurizon，Vetoquinol等，但是需要评估动物专用喹诺酮类药物对人类的安全性。人类长期食用含较低浓度喹诺酮类药物的动物性食品、中成药保健食品等，容易诱导耐药性的传递，从而影响该类药物的临床疗效。为了避免人食用含有喹诺酮药残的动物源食品而造成对人体的伤害。联合国粮农组织世界卫生组织食品添加剂专家联席委员会、欧盟都已制定了多种喹诺酮类药物在动物组织中的最高残留限量。我国于2002年规定了环丙沙星、单诺沙星、恩诺沙星、沙拉沙星、二氟沙星、恶喹酸和氟甲喹等7种喹诺酮类药物在动物肌肉组织中的最高残留限量为10〜500ygkg。[0016]将中药成分博落回总生物碱提取物和喹诺酮类药物联用，可以扩大抗菌谱，获得更好地治疗效果；同时两种药物合用后，可以使喹诺酮类药物的用量减少，有助于控制其在动物肌肉组织中的残留量，更加安全健康。[0017]基于现有技术的上述缺陷，本发明旨在提供一种抗菌谱广、副作用小、并能有效治疗动物腹泻性疾病的复方博落回组合物制剂。发明内容[0018]基于博落回在治疗动物腹泻性疾病，包括仔猪黄白痢时抗菌谱单一，治疗效果有限的缺陷，本发明涉及一种复方博落回组合物制剂。[0019]本发明所要解决的第一个技术问题是提供一种治疗动物腹泻性疾病的复方博落回组合物制剂。[0020]本发明所要解决的第二个技术问题是提供一种治疗动物腹泻性疾病的复方博落回组合物制剂的给药剂型。[0021]本发明所要解决的第三个技术问题是提供一种治疗动物腹泻性疾病的复方博落回组合物制剂的应用。[0022]为解决上述第一个技术问题，发明人发现，将中药成分博落回总生物碱提取物和喹诺酮类药物联用，特别是与一些特定的喹诺酮类药物联用，可以扩大抗菌谱，获得更好的治疗效果；同时两种药物合用后，可以使喹诺酮类药物的用量减少，有助于控制其在动物肌肉组织中的残留量，更加安全健康。[0023]本发明提供的技术方案是。[0024]本发明提供了一种治疗动物腹泻性疾病的复方博落回组合物制剂，其特征在于，所述的药物组合物的活性成分由下列质量份数组成:博落回总生物碱提取物1-1，〇〇〇份，喹诺酮类化合物1-2，000份，加以其他必要的辅料。[0025]本发明提供了一种治疗动物腹泻性疾病的复方博落回组合物制剂，其特征在于所述的药物组合物的活性成分由下列质量份数比例组成:博落回总生物碱提取物:喹诺酮类化合物=1:200-100:1，加以其他必要的辅料。[0026]所述的博落回总生物碱提取物是指植物博落回果实中的总生物碱，主要为血根碱、白屈菜红碱、博落回碱;主要存在形式为苄基异喹啉生物原碱及其盐类。[0027]所述的博落回总生物碱提取物采用生物碱常规的提取方法酸提碱沉、醇回流收集的提取方法获取，总生物碱提取率不低于60%;选取的酸优选为硫酸、盐酸、磷酸，碱优选为氨水，氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾，醇优选为乙醇。[0028]所述的喹诺酮类化合物可以为环丙沙星、司帕沙星、左氧氟沙星、二氟沙星、氟罗沙星、依诺沙星、依巴沙星、沙拉沙星、马波沙星、奥比沙星、达诺沙星，或为上述喹诺酮类药物的盐，或上述喹诺酮类药物的酯中的一种或多种。优选环丙沙星、司帕沙星、左氧氟沙星中的一种或多种。[0029]所述药物组合物中的喹诺酮类化合物质量百分比不超过1%。[0030]为解决上述第二个技术问题，本发明提供的技术方案是。[0031]所述组合物药物制剂可以是注射剂、糖浆剂、口服溶液剂等液体制剂，普通片、分散片、缓释片、胶囊、颗粒剂、散剂等固体制剂，软膏剂、糊剂、凝胶剂等半固体制剂中的任意一种。[0032]为解决上述第三个技术问题，本发明对所述的一种治疗动物腹泻性疾病的复方博落回组合物制剂进行了仔猪的黄白痢治疗研究。本研究所用实验组（除第6-8组和对比组的注射液处方中博落回和环丙沙星的总量恒定，规格为每5mL的药效成分总量75mg;第6-8组中每5mL的药效成分总量见下表；另用总量75mg和方法，不添加博落回总生物碱提取物或乳酸环丙沙星制备单组分博落回、单组分乳酸环丙沙星注射剂。选择初生15日龄内出现以排黄白色液状粪便为特征的仔猪360只，雌雄各半，其经细菌分离鉴定实验确认为大肠肝菌性腹泻，即仔猪黄白痢；随机分为12组，分组及给药方案见下表;按体重肌肉注射0.1mLkg，每组每天给药一次，连续给药三天。[0033]表1.实验分组及给药方案。[0035]从试验前一天开始，到试验的第五天结束，每天上、下午二次观察并记录每组仔猪总大便数和黄、白痢便数;有无死亡病猪出现。由于无法对每一只仔猪进行腹泻核实，通过试验前后对窝内粪便的腹泻情况、腹泻指数进行统计计数，以腹泻率的下降作为疗效判定的指标:腹泻指数=腹泻粪便数总粪便数X100%。[0036]为解决上述第三个技术问题，本发明对所述的一种治疗仔猪黄白痢的复方博落回制剂进行了控制仔猪黄白痢传染的治疗研究。本研究所用实验组除第8-10组和对比组的注射液处方中博落回和环丙沙星的总量恒定，规格为每5mL的药效成分总量75mg;第8-10组中每5mL的药效成分总量见下表；另用同样的总量和方法，不添加博落回总生物碱提取物或乳酸环丙沙星制备单组分博落回、单组分乳酸环丙沙星注射剂。将上述患病仔猪随机分为23个小组，其中第一组到第十组是实验组，第十一组到第二十二组是对比组，第二十三组为0.9%生理盐水，各组均按体重肌肉注射0.1mLkg，每组连续给药三天。具体分组和给药方案如表2。[0037]表2.实验动物分组及给药方案。[0039]从给药当天开始，每天分三个时间段三次收集每组仔猪的粪便，并检测其中致病性大肠杆菌的活力，以大肠菌群MPNMostProbableNumber--最可能数为衡量指标，MPN是应用统计学原理和方法，根据试验的阳性管数计算出样品中大肠菌群的含量，报告出每100mLg大肠菌群的最可能数。检测之后在每组中选择细菌活力相同的粪便，进行后续试验。[0040]选择出生15日龄内健康仔猪690只，雌雄各半，随机分为二十三个圈养组，将上述各小组相同数量的细菌活力相同的粪便分别放置于各个圈养组中，保证所放区域相同且仔猪易接触;第二天观察各圈养组仔猪的健康状况，并对每只仔猪的粪便进行细菌分离鉴定实验，确认其中感染大肠肝菌性腹泻（即仔猪黄白痢）的仔猪只数，并计算每组的传染率:传染率=病死猪总只数30X100%。[0041]为解决上述第三个技术问题，本发明对所述的一种治疗仔猪黄白痢的复方博落回制剂进行了治疗仔猪黄白痢的安全性评价。选择初生15日龄内健康仔猪360只，雌雄各半，随机分为十二组，第一组到第七组是实验组，均为复方博落回注射液，所含喹诺酮类药物分别是环丙沙星、司帕沙星、依诺沙星、氟罗沙星、二氟沙星、沙拉沙星、依巴沙星;第八组到第十一组是对比组，为复方博落回注射液，所含喹诺酮类药物分别是氧氟沙星、诺氟沙星、诺美沙星、培氟沙星;第十二组为0.9%生理盐水，各组均按体重肌肉注射0.1mLkg，每组连续给药三天;给药期间，每天观察并记录仔猪的生理和精神状态;给药结束后第2天用高效液相色谱法检测各组喹诺酮类药物在动物肌肉组织中的残留量。[0042]为解决上述第三个技术问题，本发明对所述的一种治疗仔猪黄白痢的复方博落回制剂进行了治疗仔猪黄白痢时的产生的弯曲杆菌耐药性考察实验。选择初生15日龄内出现以排黄白色液状粪便为特征的仔猪110只，雌雄各半，其经细菌分离鉴定实验确认为大肠肝菌性腹泻，即仔猪黄白痢;将上述患病仔猪随机分为十一个小组，其中第一组到第九组是实验组，均为复方博落回注射液，所含喹诺酮类药物分别是环丙沙星、司帕沙星、依诺沙星、左氧氟沙星、氟罗沙星、二氟沙星、马波沙星、奥比沙星、达诺沙星;第十组是对比组，为复方博落回注射液，所含喹诺酮类药物恩诺沙星;第十一组为0.9%生理盐水，各组均按体重肌肉注射0.1mLkg，每组连续给药三天。给药期间内，分别收集每组仔猪的肛门棉拭子及小肠粪便样品，每组60份样品。将棉拭子样品运送培养基或直接送实验室进行检测。弯曲菌的分离鉴定按GBT4789.9—2008的标准进行;然后每组选取20份弯曲菌阳性株，参照美国临床实验室标准化研究所CLSI推荐的琼脂扩散法进行药敏试验。将相当于0.5麦氏单位浓度的弯曲菌培养液100yL均匀涂布于9cm直径的MH琼脂平板上，吸干后将抗生素纸片贴在琼脂表面，经42°C孵育48h后观察有无抑菌环及其大小，抑菌环的边缘以肉眼见不到细菌明显生长为限。分别测量各纸片抑菌环直径mm，按照CLSIM100-S20判定标准以及OXOID公司药敏纸片产品说明书中的判定标准分别对测定结果判为敏感、中敏或耐药。[0043]本发明制备的复方博落回制剂主要成分为博落回总生物碱提取物和喹诺酮类化合物），与药物组合物中单一成分应用时相较，可显著提高药物疗效，并且有效控制疾病的传染;也可显著降低药物组合物中现有专利中喹诺酮类化合物应用时的毒副作用，即解决了喹诺酮类药物在动物肌肉组织中的高残留量问题，增加了动物食品的质量安全性；同时可以减少喹诺酮类药物耐药性出现的可能性，显著提高了该复方制剂的安全实用性。[0044]本发明的优越性在于。[0045]1.在兽药领域，首次提供了一种治疗动物腹泻性疾病的复方博落回组合物制剂。[0046]2.在兽药领域，首次提供了一种治疗动物腹泻性疾病的复方博落回组合物制剂给药剂型。[0047]3.在兽药领域，首次提供了一种治疗动物腹泻性疾病的复方博落回组合物制剂的应用。[0048]4.本发明复方博落回组合物液体制剂处方的添加剂包含冰点调节剂，可以有效降低注射剂的冰点，防止喹诺酮类药物在温度较低时结晶析出，制剂质量稳定。[0049]5.本发明首次将博落回总生物碱提取物和目前在用的人用或兽用的喹诺酮类药物联合使用，两者抗菌谱叠加，扩大了该复方博落回组合物制剂的适用病症。[0050]6.本发明制备的复方博落回组合物制剂主要成分为博落回总生物碱提取物和喹诺酮类化合物），与药物组合物中单一成分应用时相较，可显著提高药物疗效，并且有效地控制了疾病的传染。[0051]7.本发明中抗菌药喹诺酮类药物的添加，使该复方博落回组合物制剂相比于博落回总生物碱提取物单独应用时起效更快，且药效持续时间更长。[0052]8.本发明制备的复方博落回组合物制剂可显著降低在药物组合物中现有专利中的喹诺酮类化合物应用时的毒副作用，即解决了喹诺酮类药物在动物肌肉组织中的高残留量问题，增加了动物食品的质量安全性;同时可以减少喹诺酮类药物耐药性出现的可能性，显著提高了该复方制剂的安全实用性。[0053]9.本发明的复方博落回组合物制剂可制备为不同的给药剂型，可以是注射剂、糖浆剂、□服溶液剂等液体制剂，普通片、分散片、缓释片、胶囊、颗粒剂、散剂等固体制剂，软膏剂、糊剂、凝胶剂等半固体制剂中的任意一种;给药剂量灵活多变，以达到不同的治疗目的，包括长效、缓释治疗，也可适用于不同的治疗环境和治疗需要。[0054]10.本发明中述及的复方博落回组合物制剂的提取、生产工艺简便，生产流程易于自动化，适合工业化扩大生产。具体实施方式[0055]实施例1-10。[0056]本发明一种治疗动物腹泻性疾病的复方博落回注射液的处方5mL为。[0057]表3.实施例1-10处方。注:q.s.意为适量、足量。[0059]制备方法包括以下步骤。[0060]1将抗氧剂、金属离子螯合剂、抑菌止痛剂、冰点调节剂溶于用二氧化碳或氮饱和的注射用水中，然后加入喹诺酮类药物，搅拌使其溶解。[0061]2另采用酸提碱沉、醇回流收集的提取方法，即取博落回果荚，用20倍量的0.5%酸水溶液提取，然后用碱调PH到8-10,分离沉淀后，再用90%乙醇提取，可得到博落回总生物碱，其提取率不低于60%。[0062]3将博落回总生物碱提取物和聚山梨酯80溶于二氧化碳或氮饱和的注射用水中。然后将上述溶液合并，以二氧化碳或氮饱和的注射用水稀释至全量，以盐酸调PH4.2-5,滤过后，灌装封口，最后用100°C流通蒸汽30min灭菌。[0063]实施例11-20。[0064]本发明一种治疗仔猪黄白痢的复方博落回注射剂的处方乳剂型注射剂，100mL为。[0065]表4.实施例11-20处方。注:q.s.意为适量，足量。[0067]制备方法包括以下步骤。[0068]1采用酸提碱沉、醇回流收集的提取方法，另采用酸提碱沉、醇回流收集的提取方法，即取博落回果荚，用20倍量的0.5%酸水溶液提取，然后用碱调pH到8-10,分离沉淀后，再用90%乙醇提取，可得到博落回总生物碱，其提取率不低于60%;2油相的制备:将博落回总生物碱提取物、抗氧剂加入大豆油中，搅拌至完全溶解至透明状作为油相备用。[0069]3水相的制备:将金属离子螯合剂、抑菌止痛剂、冰点调节剂、乳化增溶剂和聚乙二醇400加入注射用水，然后边搅拌边加入喹诺酮类药物，使其溶解至透明状作为水相备用。[0070]4乳化:将水相缓慢地加入油相中，边加边大力搅拌制成初乳，以盐酸调pH4.2-5〇[0071]5将制成的初乳用一级压力1000Pa和二级压力5000Pa连续均质5次，120Pa低压均质一次。[0072]6过滤后，灌装封口，最后用100°C流通蒸汽30min灭菌。[0073]实施例21-30。[0074]本发明一种治疗仔猪黄白痢的复方博落回注射剂的处方混悬型注射剂或注射用无菌粉末，20mL为。[0075]表5.实施例21-30处方。[0077]制备方法包括以下步骤。[0078]1采用酸提碱沉、醇回流收集的提取方法，另采用酸提碱沉、醇回流收集的提取方法，即取博落回果荚，用20倍量的0.5%酸水溶液提取，然后用碱调pH到8-10,分离沉淀后，再用90%乙醇提取，可得到博落回总生物碱，其提取率不低于60%。[0079]⑵将抗氧剂、金属离子螯合剂、抑菌止痛剂、缓冲盐离子对、冰点调节剂或粉针填充剂、助悬剂、润湿剂加注射用水至20mL，溶解后过滤，100°C流通蒸汽30min灭菌，放冷后作为溶媒，在无菌室加入博落回总生物碱提取物和喹诺酮类药物，制备得混悬型注射剂。[0080]⑶或将抗氧剂、金属离子螯合剂、抑菌止痛剂、缓冲盐离子对、冰点调节剂或粉针填充剂、助悬剂、润湿剂、博落回总生物碱提取物和喹诺酮类药物在无菌条件下混匀，分装，得注射用无菌粉末。临用前加灭菌注射用水至20mL制成混悬液。[0081]实施例31-40。[0082]本发明一种治疗仔猪黄白痢的复方博落回组合物制剂的处方散剂，100g为。[0083]表6.实施例31-40处方。[0085]制备方法包括以下步骤。[0086]1采用酸提碱沉、醇回流收集的提取方法，另采用酸提碱沉、醇回流收集的提取方法，即取博落回果荚，用20倍量的0.5%酸水溶液提取，然后用碱调pH到8-10,分离沉淀后，再用90%乙醇提取，可得到博落回总生物碱，其提取率不低于60%。[0087]2将原药粉末博落回总生物碱提取物和喹诺酮类药物、抗氧剂、金属离子鳌合剂、牛肉香精或鱼肉香精、乳糖置于烘箱中40°C干燥2h，取出，分别过120目尼龙筛。取适量乳糖置于研钵内研磨使其内壁饱和后倾出，将博落回总生物碱提取物和喹诺酮类药物置研钵中研合均匀，按等量递加混合法逐渐加入抗氧剂、金属离子螯合剂和牛肉香精鱼肉香精充分研磨，接着按等量递加混合法逐渐加入所需乳糖，研合均匀，最后以重量法将其分装为单剂量散剂，包装。[0088]实施例41-50。[0089]本发明一种治疗仔猪黄白痢的复方博落回组合物制剂的处方（口服溶液剂，IL为。[0090]表7.实施例41-50处方。[0092]制备方法包括以下步骤。[0093]1采用酸提碱沉、醇回流收集的提取方法，另采用酸提碱沉、醇回流收集的提取方法，即取博落回果荚，用20倍量的0.5%酸水溶液提取，然后用碱调pH到8-10,分离沉淀后，再用90%乙醇提取，可得到博落回总生物碱，其提取率不低于60%。[0094]2常温条件（25°C下，用蒸馏水配置好足够的0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液;将称量好的博落回总生物碱提取物和喹诺酮类药物、抗氧剂、金属离子鳌合剂、防腐剂、矫味剂、增溶剂溶于一定量的上述溶液中，在常温搅拌下溶解，补足至要求体积后，滤过至净，搅匀，及时分装封闭于干燥避光容器中。[0095]实施例51。[0096]复方博落回注射液治疗仔猪黄白痢的治疗实验。[0097]1.患黄白痢实验仔猪的挑选和确认。[0098]1.1实验方法。[0099]1.1.1初筛。[0100]初步挑选出生15日龄内出现以排黄白色液状粪便为特征的仔猪500只，雌雄参半，然后进行细菌分离鉴定。[0101]1.1.2粪便取样及检测。[0102]对疑似黄白痢的猪只，以无菌棉拭子直肠采集粪样，置于灭菌管中作好标记。将棉拭子混悬于装有灭菌生理盐水的各灭菌试管中，涡漩振荡使粪便充分洗脱，用接种环取上述悬液1-3环，划线接种于麦康凯琼脂平板，置37°C培养18-24h，观察并收集菌落，用于检测和鉴定是否为大肠杆菌感染，从而选择患黄白痢的实验仔猪。[0103]通过以下四个实验确定仔猪是否为大肠杆菌感染:细菌的形态鉴定、病原菌的生化鉴定、血清学检测、致病性试验。[0104]1.2实验结果。[0105]1.2.1细菌的形态鉴定。[0106]对500份样品进行了鉴别培养基分离和革兰氏染色镜检。[0107]1分离出的大肠杆菌菌株在麦康凯琼脂上呈边缘整齐、稍隆起、表面光滑湿润、粉红色的圆形菌落在伊红美蓝琼脂平板上呈紫黑色，具有金属光泽的菌落，在营养琼脂上形成圆形凸起，光滑、湿润、半透明，近似灰白色的菌落。[0108]2分离的大肠杆菌经革兰氏染色，镜检可见有粗短、两端钝圆的小杆菌，革兰氏阴性。[0109]共得到符合大肠杆菌培养特性及形态特征菌株475株。[0110]1.2.2病原菌的生化鉴定。[0111]取来分离株进行生化鉴定，结果完全符合大肠杆菌生化特性的占绝大多数，只有极少数分离菌株在个别项目上不符。详见表8。[0112]表8.分离菌株生化鉴定结果。VP：Voges-Proskauertest〇[0114]参考《伯杰氏细菌鉴定手册》，475株分离菌株检测结果402株符合大肠杆菌生化鉴定指标，判定为大肠杆菌。[0115]1.2.3血清学检测。[0116]进行大肠杆菌标准抗0血清凝集试验。经血清型鉴定，病料分离菌株血清型分别为〇889株、Oiqi96株、0ιΐ524株、0i4i85株、0i5798株。[0117]1.2.4致病性试验。[0118]将鉴定的大肠埃希氏菌分别接种于营养肉汤培养基，于口培养，用灭菌肉汤稀释成约扩菌液作攻毒用。将20只小鼠，分为5组，每组4只。4个组为试验组，1个组作为对照组，试验组腹腔注射悬浮液0.2mL只，对照组注射灭菌肉汤0.2mL只，注射后每6h观察1次，连续观察，剖检死亡小鼠，无菌取肝脏抹片，革兰氏染色镜检。判定标准在正常饲养条件下，能使小鼠在24h之内死亡者判为致病菌株。[0119]接种后6h，接种〇8、〇157的只小鼠全部发病后；12h后，接种0i4i的只小鼠全部发病；Hh后，接种Om的小鼠全部发病。发病小鼠出现稀便，精神沉郁，呼吸加快，从试验开始有死亡。对照组和接种On5组小鼠未出现死亡。剖检死一亡小白鼠见胃肠膨胀、肠腔内充满黄色水样稀便，将死亡小鼠肝涂片，革兰氏染色，镜检。结果与分离菌株镜检结果相同。说明分离的402株大肠杆菌中有378株是致病性大肠杆菌。[0120]根据上述实验结果，被鉴定为患黄白痢的仔猪378只。[0121]2.复方博落回注射液治疗仔猪黄白痢的给药方案和其疗效评价。[0122]2.1.药物、实验动物分组和给药方案。[0123]本研究所用实验组除第6-8组和对比组的注射液处方中博落回和环丙沙星的总量恒定，规格为每5mL的药效成分总量75mg;第6-8组中每5mL的药效成分总量见下表;另用总量75mg和方法，不添加博落回总生物碱提取物或乳酸环丙沙星制备单组分博落回、单组分乳酸环丙沙星注射剂。[0124]选取被鉴定为患黄白痢的仔猪360只，雌雄各半。随机分为12组，分组及给药方案见表1;按体重肌肉注射0.1mLkg，每组每天给药一次，连续给药三天。[0125]从试验前一天开始，到试验的第五天结束，每天上、下午二次观察并记录每组仔猪总大便数和黄、白痢便数;有无死亡病猪出现。由于无法对每一只仔猪进行腹泻核实，通过试验前后对窝内粪便的腹泻情况、腹泻指数进行统计计数，以腹泻率的下降作为疗效判定的指标:腹泻指数=腹泻粪便数总粪便数X100%。[0126]2.2结果与讨论。[0127]2.2.1复方博落回注射液治疗仔猪腹泻的临床效果。[0128]表9.经治疗后各组仔猪腹泻和死亡情况。[0130]经过各组药物治疗，仔猪的腹泻情况有了很大的变化。由表10可知实验组和对比组腹泻率与给药前以及生理盐水对照组比较腹泻率总体上呈下降趋势，其中各实验组的下降最为明显且药效作用迅速，对比组作用相对缓慢且治疗效果较弱，而生理盐水对照组腹泻率上升至63.89%。可以看出各实验组与对照组比较差异显著，均可以不同程度地降低腹泻率，迅速控制病情。[0131]由表10中死亡率数据%可知没有得到有效治疗的患黄白痢的仔猪会出现大量的死亡，而实验组注射液可以有效地控制病猪死亡率，死亡率没有超过10%;在对比组，病猪死亡率也有所降低，与生理盐水组相比，有显著性差异，但是仍有部分病猪死亡。[0132]2.2.2复方博落回注射液对仔猪黄痢和白痢的治疗效果。[0133]根据发病特征及日龄将腹泻分为黄痢和白痢，分析药物对仔猪黄痢和白痢的治疗效果表格中数值即腹泻次数）。[0134]表10.仔猪黄白痢腹泻次数。[0136]从表10可知，仔猪经过实验组博落回注射液治疗后，腹泻次数明显降低，黄白痢腹泻次数均呈现明显的降低趋势;对比组的白痢腹泻次数变化趋势与实验组博落回注射剂组一致，而黄痢呈现先下降后升高，再次下降的趋势，效果不及后者。[0137]通过以上数据可以知道，一定比例范围内的复方博落回注射液可以有效地治疗仔猪黄白痢，控制病猪死亡率，治疗效果明显优与单组分药物组和比例范围内的注射液组。[0138]实施例52。[0139]复方博落回注射液控制仔猪黄白痢传染的治疗实验。[0140]1.挑选和确认患黄白痢的实验仔猪。[0141]实验方法和实验结果如实施例51中1.1和1.2所述，从中选出230只被确认为患有大肠肝菌性腹泻（即仔猪黄白痢）的仔猪，雌雄各半。[0M2]2.复方博落回注射液控制仔猪黄白痢传染的试验方案和效果评价。[0143]2.1试验动物的分组和给药方案。[0144]本研究所用实验组（除第8-10组）和对比组的注射液处方中博落回和环丙沙星的总量恒定，规格为每5mL的药效成分总量75mg;第8-10组中每5mL的药效成分总量见下表;另用同样的总量和方法，不添加博落回总生物碱提取物或乳酸环丙沙星制备单组分博落回、单组分乳酸环丙沙星注射剂。[0145]将上述患病仔猪随机分为23个小组，其中第一组到第十组是实验组，第十一组到第二十二组是对比组，第二十三组为0.9%生理盐水，各组均按体重肌肉注射0.1mLkg，每组连续给药三天。具体分组和给药方案表2。[0146]2.2试验粪便的收集、检测。[0147]从给药当天开始，每天分三个时间段三次收集每组仔猪的粪便，并检测其中致病性大肠杆菌的活力，以大肠菌群MPNMostProbableNumber--最可能数为衡量指标，MPN是应用统计学原理和方法，根据试验的阳性管数计算出样品中大肠菌群的含量，报告出每100mLg大肠菌群的最可能数。检测之后在每组中选择细菌活力相同的粪便，进行后续试验。[0148]2.3仔猪黄白痢传染试验。[0149]选择出生15日龄内健康仔猪690只，雌雄各半，随机分为二十三个圈养组，将上述各小组相同数量的细菌活力相同的粪便分别放置于各个圈养组中，保证所放区域相同且仔猪易接触;第二天观察各圈养组仔猪的健康状况，并对每只仔猪的粪便进行细菌分离鉴定实验，确认其中感染大肠肝菌性腹泻（即仔猪黄白痢）的仔猪只数，并计算每组的传染率:传染率=病死猪总只数30X100%。[0150]2.4结果与讨论。[0151]细菌分离鉴定实验步骤如实施例51中1所述。[0152]表11.控制仔猪黄白痢传染的治疗结果。[0154]由表11可知，第二天生理盐水组患病仔猪25只，死亡仔猪5只，传染率达100%;对比组除第11组）的传染率均大于65%，且都出现了不同数量的死猪，第11组单组分环丙沙星）的传染率与实验组第3组接近;其中第22组单组分博落回组的传染率达100%;第15-17组的传染率均大于90%，且从第1-3组与第12、13组比较看出，当环丙沙星和博落回比例不在有效范围内时，传染率明显增加，没有表现出好的控制传染的效果;实验组中含不同喹诺酮类药物的各组复方博落回注射液的传染率有所不同，与对比组（除第11组）和生理盐水组比较，各组传染率明显降低，均控制在50%包括50%以内且无死亡仔猪出现。[0155]通过以上数据可以知道，说明在一定比例范围内的复方博落回注射液有效地控制了疾病的传染，效果明显优与对比组。[0156]实施例53。[0157]复方博落回注射液治疗仔猪黄白痢的安全性评价。[0158]1.药物、实验动物分组和实验方案。[0159]1.1选择出生15日龄内健康仔猪360只，雌雄各半，随机分为十二个组。[0160]1.2本研究所用实验组和对比组的复方博落回注射液按实施例1中处方比例制得，即按分组要求用等量的其他喹诺酮类药物替换环丙沙星。[0161]第一组到第七组是实验组，均为复方博落回注射液，所含喹诺酮类药物分别是环丙沙星、司帕沙星、依诺沙星、氟罗沙星、二氟沙星、沙拉沙星、依巴沙星;第八组到第十一组是对比组，为复方博落回注射液，所含喹诺酮类药物分别是氧氟沙星、诺氟沙星、诺美沙星、培氟沙星;第十二组为0.9%生理盐水，各组均按体重肌肉注射0.1mLkg，每组连续给药三天;给药期间，每天观察并记录仔猪的生理和精神状态;给药结束后第2天用高效液相色谱法检测各组喹诺酮类药物在动物肌肉组织中的残留量。[0162]2.结果和讨论。[0163]表12.给药后仔猪的的生理和精神状态以及药物残留量结果。注：“+”表示有不良症状出现，如食欲不振等生理反应，疲乏无力等精神反应，“+”个数越多，表明越严重；表示无不良反应出现。[0165]由表13结果可以知道，在同样的给药剂量下，实验组中含不同喹诺酮类药物的各组复方博落回注射液其药物残留量均明显低于对比组；另一方面虽然实验组中仔猪的生理和精神状况受到药物影响，但是从整体上分析影响弱于对比组，随着给药时间加长，仔猪食欲下降明显，也愈发疲乏无力。这些结果说明说明实验组的复方博落回注射液解决了喹诺酮类药物在动物肌肉组织中的高残留量问题，同时控制不良反应的发生，增加了动物食品的质量安全性。[0166]实施例54。[0167]复方博落回注射液治疗仔猪黄白痢的弯曲杆菌耐药性考察。[0168]1.挑选和确认患黄白痢的实验仔猪。[0169]实验方法和实验结果如实施例51中1.1和1.2所述，从中选出110只被确认为患有大肠肝菌性腹泻（即仔猪黄白痢）的仔猪，雌雄各半。[0170]2.复方博落回注射液治疗仔猪黄白痢时产生的弯曲杆菌耐药性考察的试验方案和结果。[0171]2.1试验动物的分组和给药方案。[0172]本研究所用实验组和对比组的复方博落回注射液按实施例1中处方比例制得，即按分组要求用等量的其他喹诺酮类药物替换环丙沙星。[0173]将上述患病仔猪随机分为十一个小组，其中第一组到第九组是实验组，均为复方博落回注射液，所含喹诺酮类药物分别是环丙沙星、司帕沙星、依诺沙星、左氧氟沙星、氟罗沙星、二氟沙星、马波沙星、奥比沙星、达诺沙星;第十组是对比组，为复方博落回注射液，所含喹诺酮类药物恩诺沙星;第十一组为〇.9%生理盐水，各组均按体重肌肉注射0.1mLkg，每组连续给药三天。[0174]2.2试验粪便的收集、菌株分离鉴定。[0175]给药期间内，分别收集每组仔猪的肛门棉拭子及小肠粪便样品，每组60份样品。将棉拭子样品运送培养基或直接送实验室进行检测。弯曲菌的分离鉴定按GBT4789.9-2008的标准进行;然后每组选取20份弯曲菌阳性株，参照美国临床实验室标准化研究所CLSI推荐的琼脂扩散法进行药敏试验。将相当于0.5麦氏单位浓度的弯曲菌培养液100yL均匀涂布于9cm直径的MH琼脂平板上，吸干后将抗生素纸片贴在琼脂表面，经42°C孵育48h后观察有无抑菌环及其大小，抑菌环的边缘以肉眼见不到细菌明显生长为限。分别测量各纸片抑菌环直径mm，按照CLSIM100-S20判定标准以及OXOID公司药敏纸片产品说明书中的判定标准分别对测定结果判为敏感、中敏或耐药。[0176]2.结果和讨论。[0177]2.1弯曲菌分离鉴定结果。[0178]660份样品中分离获得弯曲菌分离株246株，占总样品的分离率为37.27%;保证了每组至少有20份弯曲菌阳性株。[0179]2.2药敏试验结果。[0180]本试验对每组分离得到弯曲菌株进行了临床常用喹诺酮类药物氧氟沙星和诺氟沙星的耐药性调查。[0181]表13.耐药性实验结果。[0183]从上述结果可以看出，对比组即含恩诺沙星的复方博落回注射液产生了明显的耐药性，对氧氟沙星和诺氟沙星的耐药性分别高达75%和85%;而实验组各组对两种药物的耐药性均明显弱于对比组。说明实验组中的复方博落回注射液不易使弯曲杆菌产生对其他喹诺酮类药物的耐药性，减小了人类感染耐药菌的可能，以及发生并发症的危险。[0184]本发明的上述实施例仅是为了较为清楚地说明本发明而作的举例，并非是对本发明实施方式的限定。对于相关领域的技术人员来说，在上述说明和举例的基础上还可以做出其他各种形式的调整和变动。本说明书无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的调整和变动仍处于本发明的保护范围之列。

权利要求：1.一种兽用复方博落回组合物，其特征在于，所述的药物组合物的活性成分由下列质量份数组成:博落回总生物碱提取物1-1，OOO份，喹诺酮类化合物1-2，OOO份。2.根据权利要求1所述的兽用复方博落回组合物，其特征在于所述的药物组合物的活性成分由下列质量份数比例组成:博落回总生物碱提取物:喹诺酮类化合物=1:200-100:1。3.—种含有权利要求1或2所述的兽用复方博落回注射液，其特征在于，所述喹诺酮类化合物选自环丙沙星、司帕沙星、左氧氟沙星、二氟沙星、氟罗沙星、依诺沙星、依巴沙星、沙拉沙星、马波沙星、奥比沙星、达诺沙星，或为上述喹诺酮类药物的盐，或上述喹诺酮类药物的酯中的一种或多种。4.根据权利要求1或2所述的兽用复方博落回组合物，其特征在于，所述药物组合物中的喹诺酮类化合物质量百分比不超过1%。5.根据权利要求1或2的一种兽用复方博落回组合物，其特征在于，所述药物剂型可以是液体制剂，选自注射剂、糖浆剂、口服溶液剂;可以是固体制剂，选自普通片、分散片、缓释片、胶囊、颗粒剂、散剂;选自半固体制剂，可以为软膏剂、糊剂、凝胶剂。6.根据权利要求1或2的一种兽用复方博落回组合物，其特征在于所述药物制剂可以是兽用复方博落回注射液，包含博落回，喹诺酮类药物，抗氧剂，金属离子螯合剂，抑菌剂与止痛剂，冰点调节剂，PH调节剂，增溶剂和注射用水;其中，按照重量份数计，博落回的用量为0.5%;喹诺酮类药物选自环丙沙星，其用量为1%。7.根据权利要求6所述一种兽用复方博落回组合物的制备方法，其特征在于，1将抗氧剂、金属离子螯合剂、抑菌止痛剂、冰点调节剂溶于用二氧化碳或氮饱和的注射用水中，然后加入喹诺酮类药物，搅拌使其溶解；2另采用酸提碱沉、醇回流收集的提取方法，得到博落回总生物碱，其提取率不低于60%;将博落回总生物碱提取物和聚山梨酯80溶于二氧化碳或氮饱和的注射用水中；3然后将上述溶液合并，以二氧化碳或氮饱和的注射用水稀释至全量，以盐酸调pH4.2-5,滤过后，灌装封口，最后用100°C流通蒸汽30min灭菌。8.根据权利要求1-5任一所述的一种兽用的复方博落回组合物，其特征在于，所述药物制剂的应用对象为家畜、家禽、宠物，优选为仔猪。9.一种权利要求1-8任一项所述组合物在制备治疗动物腹泻性疾病的药物中的应用。10.根据权利要求1-8任一所述一种兽用的治疗动物腹泻性疾病的复方博落回组合物制剂，其特征在于，所述药物组合物在制备兽用的治疗消化道细菌感染性疾病组合物并有效控制疾病的传染中的应用。

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