申请/专利权人：EA制药株式会社

申请日：2015-12-21

公开（公告）日：2021-01-12

公开（公告）号：CN107106572B

主分类号：A61K31/5517(20060101)

分类号：A61K31/5517(20060101);A61P27/02(20060101);C07D487/04(20060101)

优先权：["20141222 JP 2014-258383"]

专利状态码：失效-未缴年费专利权终止

法律状态：2023.12.29#未缴年费专利权终止;2017.09.22#实质审查的生效;2017.08.29#公开

摘要：本发明提供一种直接作用于角膜上皮细胞的新型的角膜上皮障碍治疗剂。一种以通式1所示的化合物或其盐为有效成分的角膜上皮障碍治疗剂。式中，A表示芳香环、杂环或脂肪族环；R2、R3和R4可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、卤原子等；B表示可以具有取代基的芳香环、可以具有取代基的杂环、或可以具有取代基的脂肪族环；－X－、－Y－和－Z－可以相同或不同，分别独立地表示－O－、－NH－、－NR5－、－S－、－SO－、－SO2－、－CH2－、－CR6R7－或－CO－；－W－表示－NR1－、－O－或－CR8R9－。

主权项：1.通式1a所示的化合物或其盐在制造角膜上皮紊乱治疗剂中的用途，所述角膜上皮紊乱为干眼症，

全文数据：角膜上皮障碍治疗剂技术领域[0001]本发明涉及一种角膜上皮障碍治疗剂。背景技术[0002]角膜上皮障碍是因干眼症或隐形眼镜的不适当使用、滴眼剂所含的防腐剂或以舍格伦综合症为代表的自身免疫性疾病等各种各样的要素而引起的、伴随眼睛不适感或视功能异常的疾病。其中，特别是干眼症患者数在日本约有2200万人，并存在发生角膜上皮障碍的患者数增加的倾向。发病率还因年龄增加而上升。[0003]关于干眼症，考虑是由于泪液的分泌减少和蒸发增加而发生泪液的高渗透压化，在角膜中引起炎症反应、细胞损伤，泪液层不稳定化的结果是，角膜上皮障碍的症状加重非专利文献1。[0004]作为现有的干眼症的治疗方法，已使用了透明质酸钠、地夸磷索钠Diquaf〇s〇1sodium，粘蛋白分泌促进）、瑞巴派特Rebamipide，粘蛋白产生促进）等的泪液补充疗法或佩戴眼镜或护目镜、泪道塞法LacrimalPointPlug等。[0005]现有技术文献[0006]专利文献[0007]专利文献1:国际公开第2002044180号[0008]非专利文献[0009]非专利文献1:日本眼科学会主页发明内容[0010]发明所要解决的课题[0011]然而，现有的干眼症治疗方法主要着眼于补充泪液和防止干燥，不直接作用于角膜上皮细胞，难以获得充分的治疗效果。进一步而言，对于因糖尿病或滴眼药的长期使用而产生的角膜上皮障碍，也没有完成充分的治疗的状况。[0012]因此，本发明的课题在于:提供一种直接作用于角膜上皮细胞的、新型的角膜上皮障碍治疗剂。[0013]用于解决课题的方法[0014]因此，本发明人寻求对干眼症等中产生炎症和细胞损伤的角膜上皮细胞具有保护作用的化合物，并进行了各种研究，结果完全意外地发现，已知具有糖输送增强作用和血糖降低作用的内酰胺化合物强烈地抑制因高渗透压应激反应而导致的角膜上皮细胞的生存率下降，其作用基于角膜上皮细胞的高渗透压应激反应的细胞凋亡抑制作用，进一步防止角膜上皮细胞损伤，也使泪液量和粘蛋白增加，因此，作为因干眼症等而导致的角膜上皮障碍治疗剂是有用的，完成了本发明。[0015]SP，本发明提供以下的〔1〕〜〔28〕。[0016]〔1〕一种以通式⑴所示的化合物或其盐为有效成分的角膜上皮障碍治疗剂。[0017][0018]〔式中，A表示芳香环、杂环或脂肪族环;R2、R3和R4可以相同或不同，分别独立地表不氣原子、齒原子、轻基、烧基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、可以具有取代基的烯基、可以具有取代基的炔基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、可以具有取代基的苄氧基、可以具有取代基的芳氧基、可以具有取代基的杂芳氧基、可以具有取代基的芳基氨基、可以具有取代基的芳基乙烯基、或可以具有取代基的芳基乙炔基;B表示可以具有取代基的芳香环、可以具有取代基的杂环、或可以具有取代基的脂肪族环；一X—、一Y—和一Z—可以相同或不同，分别独立地表示一〇—、一NH—、一NR5—、一S—、一S0—、一S02—、一CH2—、一CR6R7—或一CO—（式中，R5表不可以具有取代基的低级烧基、可以具有取代基的酰基、可以具有取代基的烷氧羰基、可以具有取代基的氨基甲酰基、或可以具有取代基的磺酰基，R6、R7可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、卤原子、羟基、可以具有取代基的烷基、芳基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氣基、駿基、烧氧幾基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基）；一W—表不一NR1—、一0—或一CR8R9—（式中，R1表不氢原子、可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的芳基，R8、R9可以相同或不同，分别独立地表不氣原子、齒原子、轻基、烧基、芳基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基）；a、b、c表示各自的碳原子的位置。其中，[0019]i上述取代基选自齒原子、轻基、烧基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、芳基、杂芳基，[0020]ii在B为苯环，一X—和一Y—为一NH—，一Z—为一CH2—，一W—为一NH—时，一AR2R3R4不是苯基、4一漠苯基、4一轻基苯基、4一甲氧基苯基、2—轻基苯基、3,4—二甲氧基苯基、3—甲氧基一4一羟基苯基，[0021]iii在B为苯环，一X—为一NH—，一Z—为一CR6R7—，并且一W—为一NH—时，R6和R7不都是甲基，并且，[0022]iv在B为苯环，一X—为一NH—，一Z—为一C0—，并且一W—为一NR1—时，R1不是对甲苯基，并且，[0023]V在B为苯环，一X—为一NH—，一Y—为一S—，一Z—为一CR6R7—，并且一W—为一NH—时，R6和R7不都是甲基，并且，[0024]vi在B为苯环，一X—为一NH—，一Y—为一S—，一Z—为一CH2—时，一W—不是一0一。〕[0025]〔2〕如〔1〕所述的角膜上皮障碍治疗剂，其中，在通式（1中，A为苯环，B为环己烷环，W为一NR1—，X为一NH—，Y为一NR5—，Z为一CH2—。[0026]〔3〕如〔2〕所述的角膜上皮障碍治疗剂，其中，R1为H，R5为可以具有取代基的酰基。[0027]〔4〕如〔1〕〜〔3〕中任一项所述的角膜上皮障碍治疗剂，其中，通式（1所示的化合物为下述式Ia所示的化合物。[0028][0029]〔5〕如〔1〕〜〔4〕中任一项所述的角膜上皮障碍治疗剂，其为滴眼剂。[0030]〔6〕如〔1〕〜〔5〕中任一项所述的角膜上皮障碍治疗剂，其中，角膜上皮障碍为干眼症。[0031]〔7〕一种以通式⑴所示的化合物或其盐为有效成分的角膜上皮细胞凋亡抑制剂。[0032][0033]〔式中，A表示芳香环、杂环或脂肪族环;R2、R3和R4可以相同或不同，分别独立地表不氣原子、齒原子、轻基、烧基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、可以具有取代基的烯基、可以具有取代基的炔基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、可以具有取代基的苄氧基、可以具有取代基的芳氧基、可以具有取代基的杂芳氧基、可以具有取代基的芳基氨基、可以具有取代基的芳基乙烯基、或可以具有取代基的芳基乙炔基;B表示可以具有取代基的芳香环、可以具有取代基的杂环、或可以具有取代基的脂肪族环；一X—、一Y—和一Z—可以相同或不同，分别独立地表示一〇—、一NH—、一NR5—、一S—、一S0—、一S02—、一CH2—、一CR6R7—或一CO—（式中，R5表不可以具有取代基的低级烧基、可以具有取代基的酰基、可以具有取代基的烷氧羰基、可以具有取代基的氨基甲酰基、或可以具有取代基的磺酰基，R6、R7可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、卤原子、羟基、可以具有取代基的烷基、芳基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氣基、駿基、烧氧幾基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基）；一W—表不一NR1—、一0—或一CR8R9—（式中，R1表不氢原子、可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的芳基，R8、R9可以相同或不同，分别独立地表不氣原子、齒原子、轻基、烧基、芳基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基）；a、b、c表示各自的碳原子的位置。其中，[0034]i上述取代基选自齒原子、轻基、烧基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、芳基、杂芳基，[0035]ii在B为苯环，一X—和一Y—为一NH—，一Z—为一CH2—，一W—为一NH—时，一AR2R3R4不是苯基、4一漠苯基、4一轻基苯基、4一甲氧基苯基、2—轻基苯基、3,4—二甲氧基苯基、3—甲氧基一4一羟基苯基，[0036]iii在B为苯环，一X—为一NH—，一Z—为一CR6R7—，并且一W—为一NH—时，R6和R7不都是甲基，并且，[0037]iv在B为苯环，一X—为一NH—，一Z—为一C0—，并且一W—为一NR1—时，R1不是对甲苯基，并且，[0038]V在B为苯环，一X—为一NH—，一Y—为一S—，一Z—为一CR6R7—，并且一W—为一NH—时，R6和R7不都是甲基，并且，[0039]vi在B为苯环，一X—为一NH—，一Y—为一S—，一Z—为一CH2—时，一W—不是一0一。〕[0040]〔8〕通式⑴所示的化合物或其盐在制造角膜上皮障碍治疗剂中的用途。[0041][0042]〔式中，A表示芳香环、杂环或脂肪族环;R2、R3和R4可以相同或不同，分别独立地表不氣原子、齒原子、轻基、烧基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、可以具有取代基的烯基、可以具有取代基的炔基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、可以具有取代基的苄氧基、可以具有取代基的芳氧基、可以具有取代基的杂芳氧基、可以具有取代基的芳基氨基、可以具有取代基的芳基乙烯基、或可以具有取代基的芳基乙炔基;B表示可以具有取代基的芳香环、可以具有取代基的杂环、或可以具有取代基的脂肪族环；一X—、一Y—和一Z—可以相同或不同，分别独立地表示一〇—、一NH—、一NR5—、一S—、一S0—、一S02—、一CH2—、一CR6R7—或一CO—（式中，R5表不可以具有取代基的低级烧基、可以具有取代基的酰基、可以具有取代基的烷氧羰基、可以具有取代基的氨基甲酰基、或可以具有取代基的磺酰基，R6、R7可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、卤原子、羟基、可以具有取代基的烷基、芳基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氣基、駿基、烧氧幾基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基）；一W—表不一NR1—、一0—或一CR8R9—（式中，R1表不氢原子、可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的芳基，R8、R9可以相同或不同，分别独立地表不氣原子、齒原子、轻基、烧基、芳基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基）；a、b、c表示各自的碳原子的位置。其中，[0043]i上述取代基选自齒原子、轻基、烧基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、芳基、杂芳基，[0044]ii在B为苯环，一X—和一Y—为一NH—，一Z—为一CH2—，一W—为一NH—时，一AR2R3R4不是苯基、4一漠苯基、4一轻基苯基、4一甲氧基苯基、2—轻基苯基、3,4—二甲氧基苯基、3—甲氧基一4一羟基苯基，[0045]iii在B为苯环，一X—为一NH—，一Z—为一CR6R7—，并且一W—为一NH—时，R6和R7不都是甲基，并且，[0046]iv在B为苯环，一X—为一NH—，一Z—为一C0—，并且一W—为一NR1—时，R1不是对甲苯基，并且，[0047]V在B为苯环，一X—为一NH—，一Y—为一S—，一Z—为一CR6R7—，并且一W—为一NH—时，R6和R7不都是甲基，并且，[0048]vi在B为苯环，一X—为一NH—，一Y—为一S—，一Z—为一CH2—时，一W—不是一0一。〕[0049]〔9〕如〔8〕所述的用途，其中，在通式⑴中，A为苯环，B为环己烷环，W为一NR1-J为一NH—，Y为一NR5—，Z为一CH2—。[0050]〔10〕如〔9〕所述的用途，其中，R1为H，R5为可以具有取代基的酰基。[0051]〔11〕如〔8〕〜〔10〕中任一项所述的用途，其中，通式（1所示的化合物为下述式Ia所示的化合物。[0052][0053]〔12〕如〔8〕〜〔11〕中任一项所述的用途，其为滴眼剂。[0054]〔13〕如〔8〕〜〔12〕中任一项所述的用途，其中，角膜上皮障碍为干眼症。[0055]〔14〕通式⑴所示的化合物或其盐在制造角膜上皮细胞凋亡抑制剂中的用途。[0056][0057]〔式中，A表示芳香环、杂环或脂肪族环;R2、R3和R4可以相同或不同，分别独立地表不氣原子、齒原子、轻基、烧基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、可以具有取代基的烯基、可以具有取代基的炔基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、可以具有取代基的苄氧基、可以具有取代基的芳氧基、可以具有取代基的杂芳氧基、可以具有取代基的芳基氨基、可以具有取代基的芳基乙烯基、或可以具有取代基的芳基乙炔基;B表示可以具有取代基的芳香环、可以具有取代基的杂环、或可以具有取代基的脂肪族环；一X—、一Y—和一Z—可以相同或不同，分别独立地表示一〇—、一NH—、一NR5—、一S—、一S0—、一S02—、一CH2—、一CR6R7—或一CO—（式中，R5表不可以具有取代基的低级烧基、可以具有取代基的酰基、可以具有取代基的烷氧羰基、可以具有取代基的氨基甲酰基、或可以具有取代基的磺酰基，r6、r7可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、卤原子、羟基、可以具有取代基的烷基、芳基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氣基、駿基、烧氧幾基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基）；一W—表不一NR1—、一O—或一CR8R9—（式中，R1表不氢原子、可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的芳基，R8、R9可以相同或不同，分别独立地表不氣原子、齒原子、轻基、烧基、芳基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基）；a、b、c表示各自的碳原子的位置。其中，[0058]i上述取代基选自齒原子、轻基、烧基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、芳基、杂芳基，[0059]ii在B为苯环，一X—和一Y—为一NH—，一Z—为一CH2—，一W—为一NH—时，一AR2R3R4不是苯基、4一漠苯基、4一轻基苯基、4一甲氧基苯基、2—轻基苯基、3,4—二甲氧基苯基、3—甲氧基一4一羟基苯基，[0060]iii在B为苯环，一X—为一NH—，一Z—为一CR6R7—，并且一W—为一NH—时，R6和R7不都是甲基，并且，[0061]iv在B为苯环，一X—为一NH—，一Z—为一C0—，并且一W—为一NR1—时，R1不是对甲苯基，并且，[0062]V在B为苯环，一X—为一NH—，一Y—为一S—，一Z—为一CR6R7—，并且一W—为一NH—时，R6和R7不都是甲基，并且，[0063]vi在B为苯环，一X—为一NH—，一Y—为一S—，一Z—为一CH2—时，一W—不是一0一。〕[0064]〔15〕一种用于治疗角膜上皮障碍的通式⑴所示的化合物或其盐。[0065][0066]〔式中，A表示芳香环、杂环或脂肪族环;R2、R3和R4可以相同或不同，分别独立地表不氣原子、齒原子、轻基、烧基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、可以具有取代基的烯基、可以具有取代基的炔基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、可以具有取代基的苄氧基、可以具有取代基的芳氧基、可以具有取代基的杂芳氧基、可以具有取代基的芳基氨基、可以具有取代基的芳基乙烯基、或可以具有取代基的芳基乙炔基;B表示可以具有取代基的芳香环、可以具有取代基的杂环、或可以具有取代基的脂肪族环；一X—、一Y—和一Z—可以相同或不同，分别独立地表示一〇—、一NH—、一NR5—、一S—、一S0—、一S02—、一CH2—、一CR6R7—或一CO—（式中，R5表不可以具有取代基的低级烧基、可以具有取代基的酰基、可以具有取代基的烷氧羰基、可以具有取代基的氨基甲酰基、或可以具有取代基的磺酰基，R6、R7可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、卤原子、羟基、可以具有取代基的烷基、芳基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氣基、駿基、烧氧幾基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基）；一W—表不一NR1—、一O—或一CR8R9—（式中，R1表不氢原子、可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的芳基，R8、R9可以相同或不同，分别独立地表不氣原子、齒原子、轻基、烧基、芳基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基）；a、b、c表示各自的碳原子的位置。其中，[0067]i上述取代基选自齒原子、轻基、烧基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、芳基、杂芳基，[0068]ii在B为苯环，一X—和一Y—为一NH—，一Z—为一CH2—，一W—为一NH—时，一AR2R3R4不是苯基、4一漠苯基、4一轻基苯基、4一甲氧基苯基、2—轻基苯基、3,4—二甲氧基苯基、3—甲氧基一4一羟基苯基，[0069]iii在B为苯环，一X—为一NH—，一Z—为一CR6R7—，并且一W—为一NH—时，R6和R7不都是甲基，并且，[0070]iv在B为苯环，一X—为一NH—，一Z—为一C0—，并且一W—为一NR1—时，R1不是对甲苯基，并且，[0071]V在B为苯环，一X—为一NH—，一Y—为一S—，一Z—为一CR6R7—，并且一W—为一NH—时，R6和R7不都是甲基，并且，[0072]vi在B为苯环，一X—为一NH—，一Y—为一S—，一Z—为一CH2—时，一W—不是一0一。〕[0073]〔16〕如〔15〕所述的化合物或其盐，其中，在通式⑴中，A为苯环，B为环己烷环，W为一NR1—，X为一NH—，Y为一NR5—，Z为一CH2—。[0074]〔17〕如〔16〕所述的化合物或其盐，其中，R1为H，R5为可以具有取代基的酰基。[0075]〔18〕如〔15〕〜〔17〕中任一项所述的化合物或其盐，其中，通式⑴所示的化合物为下述式Ia所示的化合物。[0076][0077]〔19〕如〔14〕〜〔18〕中任一项所述的化合物或其盐，其为滴眼剂。[0078]〔20〕如〔14〕〜〔19〕中任一项所述的化合物或其盐，其中，角膜上皮障碍为干眼症。[0079]〔21〕一种用于抑制角膜上皮细胞凋亡的通式⑴所示的化合物或其盐。[0080][0081]〔式中，A表示芳香环、杂环或脂肪族环;R2、R3和R4可以相同或不同，分别独立地表不氣原子、齒原子、轻基、烧基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、可以具有取代基的烯基、可以具有取代基的炔基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、可以具有取代基的苄氧基、可以具有取代基的芳氧基、可以具有取代基的杂芳氧基、可以具有取代基的芳基氨基、可以具有取代基的芳基乙烯基、或可以具有取代基的芳基乙炔基;B表示可以具有取代基的芳香环、可以具有取代基的杂环、或可以具有取代基的脂肪族环；一X—、一Y—和一Z—可以相同或不同，分别独立地表示一〇—、一NH—、一NR5—、一S—、一S0—、一S02—、一CH2—、一CR6R7—或一CO—（式中，R5表不可以具有取代基的低级烧基、可以具有取代基的酰基、可以具有取代基的烷氧羰基、可以具有取代基的氨基甲酰基、或可以具有取代基的磺酰基，R6、R7可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、卤原子、羟基、可以具有取代基的烷基、芳基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氣基、駿基、烧氧幾基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基）；一W—表不一NR1—、一0—或一CR8R9—（式中，R1表不氢原子、可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的芳基，R8、R9可以相同或不同，分别独立地表不氣原子、齒原子、轻基、烧基、芳基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基）；a、b、c表示各自的碳原子的位置。其中，[0082]i上述取代基选自齒原子、轻基、烧基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、芳基、杂芳基，[0083]ii在B为苯环，一X—和一Y—为一NH—，一Z—为一CH2—，一W—为一NH—时，一AR2R3R4不是苯基、4一漠苯基、4一轻基苯基、4一甲氧基苯基、2—轻基苯基、3,4—二甲氧基苯基、3—甲氧基一4一羟基苯基，[0084]iii在B为苯环，一X—为一NH—，一Z—为一CR6R7—，并且一W—为一NH—时，R6和R7不都是甲基，并且，[0085]iv在B为苯环，一X—为一NH—，一Z—为一C0—，并且一W—为一NR1—时，R1不是对甲苯基，并且，[0086]V在B为苯环，一X—为一NH—，一Y—为一S—，一Z—为一CR6R7—，并且一W—为一NH—时，R6和R7不都是甲基，并且，[0087]vi在B为苯环，一X—为一NH—，一Y—为一S—，一Z—为一CH2—时，一W—不是一0一。〕[0088]〔22〕一种角膜上皮障碍的治疗方法，其特征在于:投予有效量的通式⑴所示的化合物或其盐。[0089][0090]〔式中，A表示芳香环、杂环或脂肪族环;R2、R3和R4可以相同或不同，分别独立地表不氣原子、齒原子、轻基、烧基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、可以具有取代基的烯基、可以具有取代基的炔基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、可以具有取代基的苄氧基、可以具有取代基的芳氧基、可以具有取代基的杂芳氧基、可以具有取代基的芳基氨基、可以具有取代基的芳基乙烯基、或可以具有取代基的芳基乙炔基;B表示可以具有取代基的芳香环、可以具有取代基的杂环、或可以具有取代基的脂肪族环；一X—、一Y—和一Z—可以相同或不同，分别独立地表示一〇—、一NH—、一NR5—、一S—、一S0—、一S02—、一CH2—、一CR6R7—或一CO—（式中，R5表不可以具有取代基的低级烧基、可以具有取代基的酰基、可以具有取代基的烷氧羰基、可以具有取代基的氨基甲酰基、或可以具有取代基的磺酰基，R6、R7可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、卤原子、羟基、可以具有取代基的烷基、芳基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氣基、駿基、烧氧幾基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基）；一W—表不一NR1—、一0—或一CR8R9—（式中，R1表不氢原子、可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的芳基，R8、R9可以相同或不同，分别独立地表不氣原子、齒原子、轻基、烧基、芳基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基）；a、b、c表示各自的碳原子的位置。其中，[0091]i上述取代基选自齒原子、轻基、烧基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、芳基、杂芳基，[0092]ii在B为苯环，一X—和一Y—为一NH—，一Z—为一CH2—，一W—为一NH—时，一AR2R3R4不是苯基、4一漠苯基、4一轻基苯基、4一甲氧基苯基、2—轻基苯基、3,4—二甲氧基苯基、3—甲氧基一4一羟基苯基，[0093]iii在B为苯环，一X—为一NH—，一Z—为一CR6R7—，并且一W—为一NH—时，R6和R7不都是甲基，并且，[0094]iv在B为苯环，一X—为一NH—，一Z—为一C0—，并且一W—为一NR1—时，R1不是对甲苯基，并且，[0095]V在B为苯环，一X—为一NH—，一Y—为一S—，一Z—为一CR6R7—，并且一W—为一NH—时，R6和R7不都是甲基，并且，[0096]vi在B为苯环，一X—为一NH—，一Y—为一S—，一Z—为一CH2—时，一W—不是一0一。〕[0097]〔23〕如〔22〕所述的方法，其中，在通式⑴中，A为苯环，B为环己烷环，W为一NR1—，X为一NH—，Y为一NR5—，Z为一CH2—。[0098]〔24〕如〔23〕所述的方法，其中，R1为H，R5为可以具有取代基的酰基。[0099]〔25〕如〔22〕〜〔24〕中任一项所述的方法，其中，通式（1所示的化合物为下述式Ia所示的化合物。[0100][0101]〔26〕如〔22〕〜〔25〕中任一项所述的方法，其中，投予途径为滴眼。[0102]〔27〕如〔22〕〜〔26〕中任一项所述的方法，其中，角膜上皮障碍为干眼症。[0103]〔28〕一种角膜上皮细胞凋亡的抑制方法，其特征在于:投予有效量的通式（1所示的化合物或其盐。[0104][0105]〔式中，A表示芳香环、杂环或脂肪族环;R2、R3和R4可以相同或不同，分别独立地表不氣原子、齒原子、轻基、烧基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、可以具有取代基的烯基、可以具有取代基的炔基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、可以具有取代基的苄氧基、可以具有取代基的芳氧基、可以具有取代基的杂芳氧基、可以具有取代基的芳基氨基、可以具有取代基的芳基乙烯基、或可以具有取代基的芳基乙炔基;B表示可以具有取代基的芳香环、可以具有取代基的杂环、或可以具有取代基的脂肪族环；一X—、一Y—和一Z—可以相同或不同，分别独立地表示一〇—、一NH—、一NR5—、一S—、一S0—、一S02—、一CH2—、一CR6R7—或一CO—（式中，R5表不可以具有取代基的低级烧基、可以具有取代基的酰基、可以具有取代基的烷氧羰基、可以具有取代基的氨基甲酰基、或可以具有取代基的磺酰基，R6、R7可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、卤原子、羟基、可以具有取代基的烷基、芳基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氣基、駿基、烧氧幾基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基）；一W—表不一NR1—、一0—或一CR8R9—（式中，R1表不氢原子、可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的芳基，R8、R9可以相同或不同，分别独立地表不氣原子、齒原子、轻基、烧基、芳基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基）；a、b、c表示各自的碳原子的位置。其中，[0106]i上述取代基选自齒原子、轻基、烧基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、芳基、杂芳基，[0107]ii在B为苯环，一X—和一Y—为一NH—，一Z—为一CH2—，一W—为一NH—时，一AR2R3R4不是苯基、4一漠苯基、4一轻基苯基、4一甲氧基苯基、2—轻基苯基、3,4—二甲氧基苯基、3—甲氧基一4一羟基苯基，[0108]iii在B为苯环，一X—为一NH—，一Z—为一CR6R7—，并且一W—为一NH—时，R6和R7不都是甲基，并且，[0109]iv在B为苯环，一X—为一NH—，一Z—为一C0—，并且一W—为一NR1—时，R1不是对甲苯基，并且，[0110]V在B为苯环，一X—为一NH—，一Y—为一S—，一Z—为一CR6R7—，并且一W—为一NH—时，R6和R7不都是甲基，并且，[0111]vi在B为苯环，一X—为一NH—，一Y—为一S—，一Z—为一CH2—时，一W—不是一0一。〕[0112]发明效果[0113]本发明的角膜上皮障碍治疗剂抑制角膜上皮细胞的凋亡，并且也具有增加泪液和增加粘蛋白的作用，改善干眼症的症状，并且也可以进行根本治疗。附图说明[0114]图1表示因高渗透压应激反应（添加NaCl而导致的角膜上皮细胞的生存率的下降。[0115]图2表示本发明化合物（1对因高渗透压应激反应添加NaCl而导致的角膜上皮细胞生存率下降的效果。[0116]图3表示本发明化合物（1对因高渗透压应激反应添加葡萄糖而导致的角膜上皮细胞生存率下降的效果。[0117]图4表示本发明化合物⑴对因乙醇而导致的角膜上皮细胞生存率下降的效果。[0118]图5表示本发明化合物（1对依赖于高渗透压应激反应添加NaCl的角膜上皮细胞凋亡的效果。[0119]图6表示本发明化合物⑴对干眼症模型大鼠的泪液量的效果。[0120]图7表示本发明化合物⑴对干眼症模型大鼠的角膜表面的伤害的效果。[0121]图8表示本发明化合物⑴对角膜上皮细胞的粘蛋白产生基因的表达的效果。具体实施方式[0122]本发明的角膜上皮障碍治疗剂的有效成分为通式（1所示的化合物或其盐。该化合物为国际公开第2002044180号所记载的化合物，已知作为糖尿病治疗药是有用的，但关于其对角膜上皮障碍的作用，还完全未知。[0123]在通式⑴中，A表示芳香环、杂环或脂肪族环，优选芳香环，更优选苯环。[0124]R2、R3和R4可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、卤原子、羟基、烷基、巯基、烷氧基、烷基硫基、烷基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、可以具有取代基的烯基、可以具有取代基的炔基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、可以具有取代基的苄氧基、可以具有取代基的芳氧基、可以具有取代基的杂芳氧基、可以具有取代基的芳基氨基、可以具有取代基的芳基乙烯基、或可以具有取代基的芳基乙炔基，优选氢原子、卤原子、羟基、烷基、烷氧基、烷基硫基、羧基、烷氧羰基。进一步而言，特别优选R2、R3和R4全部为氢原子的情况。[0125]B表示可以具有取代基的芳香环、可以具有取代基的杂环、或可以具有取代基的脂肪族环，优选可以具有取代基的脂肪族环，更优选碳原子数5〜6的环烷环，进一步优选环己烷环。[0126]X、Y和Z分别独立地表示一0—、一NH—、NR5—、一S—、一S0—、一S02—、一CH2—、一CR6R7—或一CO—，X优选一NH—，Y优选一NR5—，Z优选一CH2—。其中，R5表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的酰基、可以具有取代基的烷氧羰基、可以具有取代基的氨基甲酰基、或可以具有取代基的磺酰基，优选低级烷基、或可以具有取代基的酰基，更优选可以具有取代基的烷酰基，进一步优选可以具有取代基的一：4烷酰基，更进一步优选可以具有取代基的乙酰基。[0127]i上述取代基选自齒原子、轻基、烧基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、芳基、杂芳基，其中，优选齒原子、羟基、巯基、烷氧基或烷基硫基，更优选羟基或烷氧基，进一步优选羟基。[0128]W表示一NR1—、一0—或一CR8R9—，其中优选一NR1—。其中，作为R1，优选氢原子或低级烷基，更优选氢原子。[0129]在通式⑴中，更优选A为苯环、B为环己烧环、W为一NR1—、X为一NH—^为一NR5—、Z为一CH2—的化合物。并且，其中，进一步优选R1为H、R5为可以具有取代基的酰基的化合物。[0130]在通式⑴所示的化合物中，更优选下述式Ia所示的化合物。[0131][0132]进一步而言，特别优选下述式（Iaa所示的化合物[1R，8R，10R—9一（2—羟基乙酰）一8—苯基一2,5,9一三氮杂三环[8.4.0.03’7]十四一37—烯一6—酮]。[0133][0134]作为通式（1所示的化合物（以下，有时称为本发明化合物（1的盐，可以列举铵盐、碱金属盐钠盐、钾盐等）、碱土金属盐妈盐、镁盐等等的碱性盐、和盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐等的酸加合盐。[0135]另外，本发明化合物（1具有手性碳原子，具有旋光异构体，因此，也包含旋光物。进一步而言，本发明化合物1或其盐也可以是水合物、溶剂化物的形态。[0136]本发明化合物⑴或其盐可以按照国际公开第2002044180号所记载的方法制造。[0137]如后述实施例所示，本发明化合物（1或其盐抑制因高渗透压应激反应而导致的角膜上皮细胞生存率的下降，抑制依赖于高渗透压应激反应的角膜上皮细胞凋亡，并抑制角膜损伤，因此，作为对角膜上皮障碍的治疗剂是有用的。所谓角膜上皮障碍，包括隐形眼镜的不适当使用而导致的感染症、滴眼剂防腐剂等的药物性、舍格伦综合症等的自身免疫性疾病、糖尿病、干眼症等的角膜上皮障碍。由于具有使泪液量和粘蛋白量增多的作用，因此，特别是作为干眼症治疗剂是有用的。[0138]作为本发明的角膜上皮障碍治疗剂的投予方式，可以列举滴眼剂、注射剂、口服剂片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂）、软膏、乳剂等。其中，特别优选滴眼剂。在形成这些医药组合物的形态时，可以与药学上允许的载体一起进行制剂化。作为这样的载体，例如有乳糖、葡萄糖、D—甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素、碳酸钙、高岭土、淀粉、明胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙盐、硬脂酸镁、滑石、乙酰纤维素、白糖、氧化钛、苯甲酸、对羟基苯甲酸酯、脱氢乙酸钠、阿拉伯胶、黄芪胶、甲基纤维素、蛋黄、表面活性剂、白糖、单糖浆、柠檬酸、蒸馏水、乙醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇Macrogo1、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、葡萄糖、氯化钠、苯酚、乙基汞硫代水杨酸钠、对羟基苯甲酸酯、亚硫酸氢钠等，根据制剂的形态，与本发明化合物1混合使用。[0139]另外，在将本发明的医药组合物制成滴眼剂时，除了本发明化合物（1或其盐以夕卜，也可以配合透明质酸钠、地夸磷索钠、瑞巴派特等。[0140]另外，本发明的医药组合物制剂中的本发明的有效成分的含量根据制剂的形态大幅度地变动，没有特别限定，通常相对于组合物总量，为〇.〇1〜100重量％，优选为1〜100重量％。[0141]本发明的角膜上皮障碍治疗剂的投予量因所投予的患者的症状、年龄、投予方法而不同，优选为0.01〜l〇〇mgkg天。[0142]实施例[0143]以下，列举实施例对本发明进行更详细的说明。[0144]实施例1高渗透压条件下的细胞损伤的抑制效果）[0145]将HCE细胞（人角膜上皮细胞）在含有通式（Iaa的化合物（以下，称为化合物Iaa为水合物）的高渗透压培养基中培养24小时。培养基利用150mM和160mM的NaCU或者320mM的葡萄糖成为高渗透压条件。按照MTT法测定活细胞的数量，算出与对照等渗压条件）的吸光度的相对值。将结果示于图1〜图3。数值为平均土S.D.n=3，**P0.01。[0146]根据图1〜图3,化合物（Iaa显著地抑制了因高浸透条件而产生的角膜上皮细胞生存率的下降。[0147]实施例2因乙醇而导致的细胞损伤的抑制效果）[0148]将HCE细胞人角膜上皮细胞在含有化合物（Iaa和4vv%乙醇的培养基中进行培养。按照MTT法测定活细胞的数量，算出与对照（不存在乙醇的情况下）的吸光度的相对值。将结果示于图4。数值为平均土S.D.n=3，*P0.05,**P0.01。[0149]根据图4,化合物（Iaa显著地抑制了因乙醇而导致的角膜上皮细胞生存率的下降。[0150]实施例3高渗透压条件下的细胞凋亡抑制效果）[0151]将HCE细胞在含有化合物（Iaa和160mM的NaCl的高渗透压培养基中进行培养。使用荧光肽底物测定作为培养3小时和6小时后的细胞凋亡的标记的Caspase-3样活性，将结果示于图5。数值为平均土S.D.三份（triplicate，**P0.01，n，s.是指不显著（notsignificant〇[0152]根据图5,化合物（Iaa显著地抑制了高渗透压应激反应依赖性的角膜上皮细胞的凋亡。[0153]实施例4大鼠的角膜表面伤害治疗效果）[0154]切除大鼠的泪腺，制作干眼症模型。在切除泪腺的1〜5周后，1天3次投予含有化合物（Iaa0.05wv%、1.5mM的水溶液5yL。利用棉纱试验cottonyarntest测定泪液量，将结果示于图6。将用荧光素染色的角膜的图像示于图7。算出荧光素的评分，示于图7。数值为平均土S.E.M.，*Ρ0·05,**Ρ0·01。[0155]根据图6和图7,化合物（Iaa使干眼症模型大鼠的泪液增加，抑制了角膜表面的损伤。[0156]实施例5信使RNA表达量的变化粘蛋白的表达效果）[0157]将HCE细胞在含有化合物（Iaa的培养基中进行培养。按照实时realtimeRT—PCR法测定培养3小时和24小时后的mucl、mucl6信使RNA表达量。算出与肌动蛋白（actin信使RNA的表达量的相对值，将结果示于图8。数值为平均土S.D.三份triplicate、*P0.05;**Ρ0·01〇[0158]根据图8可以明确，化合物Iaa增大角膜上皮细胞的粘蛋白表达量。

权利要求：1.一种以通式⑴所示的化合物或其盐为有效成分的角膜上皮障碍治疗剂，式中，A表示芳香环、杂环或脂肪族环;R2、R3和R4可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、齒原子、轻基、烧基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氣基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、可以具有取代基的烯基、可以具有取代基的炔基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、可以具有取代基的苄氧基、可以具有取代基的芳氧基、可以具有取代基的杂芳氧基、可以具有取代基的芳基氨基、可以具有取代基的芳基乙烯基、或可以具有取代基的芳基乙炔基;B表示可以具有取代基的芳香环、可以具有取代基的杂环、或可以具有取代基的脂肪族环；一X—、一Y—和一Z—可以相同或不同，分别独立地表示一〇—、一NH—、一NR5—、一S—、一SO—、一S02—、一CH2—、一CR6R7—或一⑶一，式一NR5—中，R5表不可以具有取代基的低级烧基、可以具有取代基的酰基、可以具有取代基的烷氧羰基、可以具有取代基的氨基甲酰基、或可以具有取代基的磺酰基，式一CR6R7—中，R6、R7可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、卤原子、羟基、可以具有取代基的烧基、芳基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氣基、羧基、烧氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基；一W—表不一NR1—、一0—或一CR8R9—，式一NR1—中，R1表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的芳基，式一CR8R9-中，R8、R9可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、齒原子、羟基、烷基、芳基、巯基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氣基、駿基、烧氧幾基、氣基甲醜基、硝基、氰基、三氟甲基;a、b、c表示各自的碳原子的位置，其中，i所述取代基选自齒原子、轻基、烧基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、芳基、杂芳基，ii在B为苯环，一X—和一Y—为一NH—，一Z—为一CH2—，一W—为一NH—时，一AR2R3R4不是苯基、4一漠苯基、4一轻基苯基、4一甲氧基苯基、2—轻基苯基、3，4一二甲氧基苯基、3—甲氧基一4一羟基苯基，iii在B为苯环，一X—为一NH—，一Z—为一CR6R7—，并且一W—为一NH—时，R6和R7不都是甲基，并且，iv在B为苯环，一X—为一NH—，一Z—为一C0—，并且一W—为一NR1—时，R1不是对甲苯基，并且，V在B为苯环，一X—为一NH—，一Y—为一S—，一Z—为一CR6R7—，并且一W—为一NH—时，R6和R7不都是甲基，并且，vi在B为苯环，一X—为一NH—，一Y—为一S—，一Z—为一CH2—时，一W—不是一0—。2.如权利要求1所述的角膜上皮障碍治疗剂，其特征在于：在通式（1中，A为苯环，B为环己烧环，W为一NR1—，X为一NH—，'{为—NR5—,Z为—CH2—〇3.如权利要求2所述的角膜上皮障碍治疗剂，其特征在于：R1为H，R5为可以具有取代基的酰基。4.如权利要求1〜3中任一项所述的角膜上皮障碍治疗剂，其特征在于：通式⑴所示的化合物为下述式Ia所示的化合物，5.如权利要求1〜4中任一项所述的角膜上皮障碍治疗剂，其特征在于：其为滴眼剂。6.如权利要求1〜5中任一项所述的角膜上皮障碍治疗剂，其特征在于：角膜上皮障碍为干眼症。7.—种以通式⑴所示的化合物或其盐为有效成分的角膜上皮细胞凋亡抑制剂，式中，A表示芳香环、杂环或脂肪族环;R2、R3和R4可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、齒原子、轻基、烧基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氣基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、可以具有取代基的烯基、可以具有取代基的炔基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、可以具有取代基的苄氧基、可以具有取代基的芳氧基、可以具有取代基的杂芳氧基、可以具有取代基的芳基氨基、可以具有取代基的芳基乙烯基、或可以具有取代基的芳基乙炔基;B表示可以具有取代基的芳香环、可以具有取代基的杂环、或可以具有取代基的脂肪族环；一X—、一Y—和一Z—可以相同或不同，分别独立地表示一〇—、一NH—、一NR5—、一S—、一SO—、一S02—、一CH2—、一CR6R7—或一⑶一，式一NR5—中，R5表不可以具有取代基的低级烧基、可以具有取代基的酰基、可以具有取代基的烷氧羰基、可以具有取代基的氨基甲酰基、或可以具有取代基的磺酰基，式一CR6R7—中，R6、R7可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、卤原子、羟基、可以具有取代基的烧基、芳基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氣基、羧基、烧氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基；一W—表不一NR1—、一0—或一CR8R9—，式一NR1—中，R1表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的芳基，式一CR8R9-中，R8、R9可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、齒原子、羟基、烷基、芳基、巯基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氣基、駿基、烧氧幾基、氣基甲醜基、硝基、氰基、三氟甲基;a、b、c表示各自的碳原子的位置，其中，i所述取代基选自齒原子、轻基、烧基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、芳基、杂芳基，ii在B为苯环，一X—和一Y—为一NH—，一Z—为一CH2—，一W—为一NH—时，一AR2R3R4不是苯基、4一漠苯基、4一轻基苯基、4一甲氧基苯基、2—轻基苯基、3，4一二甲氧基苯基、3—甲氧基一4一羟基苯基，iii在B为苯环，一X—为一NH—，一Z—为一CR6R7—，并且一W—为一NH—时，R6和R7不都是甲基，并且，iv在B为苯环，一X—为一NH—，一Z—为一C0—，并且一W—为一NR1—时，R1不是对甲苯基，并且，V在B为苯环，一X—为一NH—，一Y—为一S—，一Z—为一CR6R7—，并且一W—为一NH—时，R6和R7不都是甲基，并且，vi在B为苯环，一X—为一NH—，一Y—为一S—，一Z—为一CH2—时，一W—不是一0—。8.通式⑴所示的化合物或其盐在制造角膜上皮障碍治疗剂中的用途，其中，式中，A表示芳香环、杂环或脂肪族环;R2、R3和R4可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、齒原子、轻基、烧基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氣基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、可以具有取代基的烯基、可以具有取代基的炔基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、可以具有取代基的苄氧基、可以具有取代基的芳氧基、可以具有取代基的杂芳氧基、可以具有取代基的芳基氨基、可以具有取代基的芳基乙烯基、或可以具有取代基的芳基乙炔基;B表示可以具有取代基的芳香环、可以具有取代基的杂环、或可以具有取代基的脂肪族环；一X—、一Y—和一Z—可以相同或不同，分别独立地表示一〇—、一NH—、一NR5—、一S—、一SO—、一S02—、一CH2—、一CR6R7—或一⑶一，式一NR5—中，R5表不可以具有取代基的低级烧基、可以具有取代基的酰基、可以具有取代基的烷氧羰基、可以具有取代基的氨基甲酰基、或可以具有取代基的磺酰基，式一CR6R7—中，R6、R7可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、卤原子、羟基、可以具有取代基的烧基、芳基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氣基、羧基、烧氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基；一W—表不一NR1—、一0—或一CR8R9—，式一NR1—中，R1表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的芳基，式一CR8R9-中，R8、R9可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、齒原子、羟基、烷基、芳基、巯基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氣基、駿基、烧氧幾基、氣基甲醜基、硝基、氰基、三氟甲基;a、b、c表示各自的碳原子的位置，其中，i所述取代基选自齒原子、轻基、烧基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、芳基、杂芳基，ii在B为苯环，一X—和一Y—为一NH—，一Z—为一CH2—，一W—为一NH—时，一AR2R3R4不是苯基、4一漠苯基、4一轻基苯基、4一甲氧基苯基、2—轻基苯基、3，4一二甲氧基苯基、3—甲氧基一4一羟基苯基，iii在B为苯环，一X—为一NH—，一Z—为一CR6R7—，并且一W—为一NH—时，R6和R7不都是甲基，并且，iv在B为苯环，一X—为一NH—，一Z—为一C0—，并且一W—为一NR1—时，R1不是对甲苯基，并且，V在B为苯环，一X—为一NH—，一Y—为一S—，一Z—为一CR6R7—，并且一W—为一NH—时，R6和R7不都是甲基，并且，vi在B为苯环，一X—为一NH—，一Y—为一S—，一Z—为一CH2—时，一W—不是一0—。9.如权利要求8所述的用途，其特征在于：在通式（1中，A为苯环，B为环己烧环，W为一NR1—，X为一NH—，'{为—NR5—,Z为—CH2—〇10.如权利要求9所述的用途，其特征在于：R1为H，R5为可以具有取代基的酰基。11.如权利要求8〜10中任一项所述的用途，其特征在于：通式⑴所示的化合物为下述式Ia所示的化合物，12.如权利要求8〜11中任一项所述的用途，其特征在于：其为滴眼剂。13.如权利要求8〜12中任一项所述的用途，其特征在于：角膜上皮障碍为干眼症。14.通式⑴所示的化合物或其盐在制造角膜上皮细胞凋亡抑制剂中的用途，其中，式中，A表示芳香环、杂环或脂肪族环;R2、R3和R4可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、齒原子、轻基、烧基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氣基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、可以具有取代基的烯基、可以具有取代基的炔基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、可以具有取代基的苄氧基、可以具有取代基的芳氧基、可以具有取代基的杂芳氧基、可以具有取代基的芳基氨基、可以具有取代基的芳基乙烯基、或可以具有取代基的芳基乙炔基;B表示可以具有取代基的芳香环、可以具有取代基的杂环、或可以具有取代基的脂肪族环；一X—、一Y—和一Z—可以相同或不同，分别独立地表示一〇—、一NH—、一NR5—、一S—、一SO—、一S02—、一CH2—、一CR6R7—或一⑶一，式一NR5—中，R5表不可以具有取代基的低级烧基、可以具有取代基的酰基、可以具有取代基的烷氧羰基、可以具有取代基的氨基甲酰基、或可以具有取代基的磺酰基，式一CR6R7—中，R6、R7可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、卤原子、羟基、可以具有取代基的烧基、芳基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氣基、羧基、烧氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基；一W—表不一NR1—、一0—或一CR8R9—，式一NR1—中，R1表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的芳基，式一CR8R9-中，R8、R9可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、齒原子、羟基、烷基、芳基、巯基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氣基、駿基、烧氧幾基、氣基甲醜基、硝基、氰基、三氟甲基;a、b、c表示各自的碳原子的位置，其中，i所述取代基选自齒原子、轻基、烧基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、芳基、杂芳基，ii在B为苯环，一X—和一Y—为一NH—，一Z—为一CH2—，一W—为一NH—时，一AR2R3R4不是苯基、4一漠苯基、4一轻基苯基、4一甲氧基苯基、2—轻基苯基、3，4一二甲氧基苯基、3—甲氧基一4一羟基苯基，iii在B为苯环，一X—为一NH—，一Z—为一CR6R7—，并且一W—为一NH—时，R6和R7不都是甲基，并且，iv在B为苯环，一X—为一NH—，一Z—为一C0—，并且一W—为一NR1—时，R1不是对甲苯基，并且，V在B为苯环，一X—为一NH—，一Y—为一S—，一Z—为一CR6R7—，并且一W—为一NH—时，R6和R7不都是甲基，并且，vi在B为苯环，一X—为一NH—，一Y—为一S—，一Z—为一CH2—时，一W—不是一0—。15.—种用于治疗角膜上皮障碍的通式⑴所示的化合物或其盐，式中，A表示芳香环、杂环或脂肪族环;R2、R3和R4可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、齒原子、轻基、烧基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氣基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、可以具有取代基的烯基、可以具有取代基的炔基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、可以具有取代基的苄氧基、可以具有取代基的芳氧基、可以具有取代基的杂芳氧基、可以具有取代基的芳基氨基、可以具有取代基的芳基乙烯基、或可以具有取代基的芳基乙炔基;B表示可以具有取代基的芳香环、可以具有取代基的杂环、或可以具有取代基的脂肪族环；一X—、一Y—和一Z—可以相同或不同，分别独立地表示一〇—、一NH—、一NR5—、一S—、一SO—、一S02—、一CH2—、一CR6R7—或一⑶一，式一NR5—中，R5表不可以具有取代基的低级烧基、可以具有取代基的酰基、可以具有取代基的烷氧羰基、可以具有取代基的氨基甲酰基、或可以具有取代基的磺酰基，式一CR6R7—中，R6、R7可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、卤原子、羟基、可以具有取代基的烧基、芳基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氣基、羧基、烧氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基；一W—表不一NR1—、一0—或一CR8R9—，式一NR1—中，R1表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的芳基，式一CR8R9-中，R8、R9可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、齒原子、羟基、烷基、芳基、巯基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氣基、駿基、烧氧幾基、氣基甲醜基、硝基、氰基、三氟甲基;a、b、c表示各自的碳原子的位置，其中，i所述取代基选自齒原子、轻基、烧基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、芳基、杂芳基，ii在B为苯环，一X—和一Y—为一NH—，一Z—为一CH2—，一W—为一NH—时，一AR2R3R4不是苯基、4一漠苯基、4一轻基苯基、4一甲氧基苯基、2—轻基苯基、3，4一二甲氧基苯基、3—甲氧基一4一羟基苯基，iii在B为苯环，一X—为一NH—，一Z—为一CR6R7—，并且一W—为一NH—时，R6和R7不都是甲基，并且，iv在B为苯环，一X—为一NH—，一Z—为一C0—，并且一W—为一NR1—时，R1不是对甲苯基，并且，V在B为苯环，一X—为一NH—，一Y—为一S—，一Z—为一CR6R7—，并且一W—为一NH—时，R6和R7不都是甲基，并且，vi在B为苯环，一X—为一NH—，一Y—为一S—，一Z—为一CH2—时，一W—不是一0—。16.如权利要求15所述的化合物或其盐，其特征在于：在通式（1中，A为苯环，B为环己烧环，W为一NR1—，X为一NH—，'{为—NR5—,Z为—CH2—〇17.如权利要求16所述的化合物或其盐，其特征在于：R1为H，R5为可以具有取代基的酰基。18.如权利要求15〜17中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于：通式⑴所示的化合物为下述式Ia所示的化合物，19.如权利要求14〜18中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于：其为滴眼剂。20.如权利要求14〜19中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于：角膜上皮障碍为干眼症。21.—种用于抑制角膜上皮细胞凋亡的通式⑴所示的化合物或其盐，式中，A表示芳香环、杂环或脂肪族环;R2、R3和R4可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、齒原子、轻基、烧基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氣基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、可以具有取代基的烯基、可以具有取代基的炔基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、可以具有取代基的苄氧基、可以具有取代基的芳氧基、可以具有取代基的杂芳氧基、可以具有取代基的芳基氨基、可以具有取代基的芳基乙烯基、或可以具有取代基的芳基乙炔基;B表示可以具有取代基的芳香环、可以具有取代基的杂环、或可以具有取代基的脂肪族环；一X—、一Y—和一Z—可以相同或不同，分别独立地表示一〇—、一NH—、一NR5—、一S—、一SO—、一S02—、一CH2—、一CR6R7—或一⑶一，式一NR5—中，R5表不可以具有取代基的低级烧基、可以具有取代基的酰基、可以具有取代基的烷氧羰基、可以具有取代基的氨基甲酰基、或可以具有取代基的磺酰基，式一CR6R7—中，R6、R7可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、卤原子、羟基、可以具有取代基的烧基、芳基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氣基、羧基、烧氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基；一W—表不一NR1—、一0—或一CR8R9—，式一NR1—中，R1表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的芳基，式一CR8R9-中，R8、R9可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、齒原子、羟基、烷基、芳基、巯基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氣基、駿基、烧氧幾基、氣基甲醜基、硝基、氰基、三氟甲基;a、b、c表示各自的碳原子的位置，其中，i所述取代基选自齒原子、轻基、烧基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、芳基、杂芳基，ii在B为苯环，一X—和一Y—为一NH—，一Z—为一CH2—，一W—为一NH—时，一AR2R3R4不是苯基、4一漠苯基、4一轻基苯基、4一甲氧基苯基、2—轻基苯基、3，4一二甲氧基苯基、3—甲氧基一4一羟基苯基，iii在B为苯环，一X—为一NH—，一Z—为一CR6R7—，并且一W—为一NH—时，R6和R7不都是甲基，并且，iv在B为苯环，一X—为一NH—，一Z—为一C0—，并且一W—为一NR1—时，R1不是对甲苯基，并且，V在B为苯环，一X—为一NH—，一Y—为一S—，一Z—为一CR6R7—，并且一W—为一NH—时，R6和R7不都是甲基，并且，vi在B为苯环，一X—为一NH—，一Y—为一S—，一Z—为一CH2—时，一W—不是一0—。22.—种角膜上皮障碍的治疗方法，其特征在于：投予有效量的通式⑴所示的化合物或其盐，其中，式中，A表示芳香环、杂环或脂肪族环;R2、R3和R4可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、齒原子、轻基、烧基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氣基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、可以具有取代基的烯基、可以具有取代基的炔基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、可以具有取代基的苄氧基、可以具有取代基的芳氧基、可以具有取代基的杂芳氧基、可以具有取代基的芳基氨基、可以具有取代基的芳基乙烯基、或可以具有取代基的芳基乙炔基;B表示可以具有取代基的芳香环、可以具有取代基的杂环、或可以具有取代基的脂肪族环；一X—、一Y—和一Z—可以相同或不同，分别独立地表示一〇—、一NH—、一NR5—、一S—、一SO—、一S02—、一CH2—、一CR6R7—或一⑶一，式一NR5—中，R5表不可以具有取代基的低级烧基、可以具有取代基的酰基、可以具有取代基的烷氧羰基、可以具有取代基的氨基甲酰基、或可以具有取代基的磺酰基，式一CR6R7—中，R6、R7可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、卤原子、羟基、可以具有取代基的烧基、芳基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氣基、羧基、烧氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基；一W—表不一NR1—、一0—或一CR8R9—，式一NR1—中，R1表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的芳基，式一CR8R9-中，R8、R9可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、齒原子、羟基、烷基、芳基、巯基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氣基、駿基、烧氧幾基、氣基甲醜基、硝基、氰基、三氟甲基;a、b、c表示各自的碳原子的位置，其中，i所述取代基选自齒原子、轻基、烧基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、芳基、杂芳基，ii在B为苯环，一X—和一Y—为一NH—，一Z—为一CH2—，一W—为一NH—时，一AR2R3R4不是苯基、4一漠苯基、4一轻基苯基、4一甲氧基苯基、2—轻基苯基、3，4一二甲氧基苯基、3—甲氧基一4一羟基苯基，iii在B为苯环，一X—为一NH—，一Z—为一CR6R7—，并且一W—为一NH—时，R6和R7不都是甲基，并且，iv在B为苯环，一X—为一NH—，一Z—为一C0—，并且一W—为一NR1—时，R1不是对甲苯基，并且，V在B为苯环，一X—为一NH—，一Y—为一S—，一Z—为一CR6R7—，并且一W—为一NH—时，R6和R7不都是甲基，并且，vi在B为苯环，一X—为一NH—，一Y—为一S—，一Z—为一CH2—时，一W—不是一0—。23.如权利要求22所述的方法，其特征在于：在通式（1中，A为苯环，B为环己烧环，W为一NR1—，X为一NH—，'{为—NR5—,Z为—CH2—〇24.如权利要求23所述的方法，其特征在于：R1为H，R5为可以具有取代基的酰基。25.如权利要求22〜24中任一项所述的方法，其特征在于：通式⑴所示的化合物为下述式Ia所示的化合物，26.如权利要求22〜25中任一项所述的方法，其特征在于：投予途径为滴眼。27.如权利要求22〜26中任一项所述的方法，其特征在于：角膜上皮障碍为干眼症。28.—种角膜上皮细胞凋亡的抑制方法，其特征在于：投予有效量的通式⑴所示的化合物或其盐，式中，A表示芳香环、杂环或脂肪族环;R2、R3和R4可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、齒原子、轻基、烧基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氣基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、可以具有取代基的烯基、可以具有取代基的炔基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、可以具有取代基的苄氧基、可以具有取代基的芳氧基、可以具有取代基的杂芳氧基、可以具有取代基的芳基氨基、可以具有取代基的芳基乙烯基、或可以具有取代基的芳基乙炔基;B表示可以具有取代基的芳香环、可以具有取代基的杂环、或可以具有取代基的脂肪族环；一X—、一Y—和一Z—可以相同或不同，分别独立地表示一〇—、一NH—、一NR5—、一S—、一SO—、一S02—、一CH2—、一CR6R7—或一⑶一，式一NR5—中，R5表不可以具有取代基的低级烧基、可以具有取代基的酰基、可以具有取代基的烷氧羰基、可以具有取代基的氨基甲酰基、或可以具有取代基的磺酰基，式一CR6R7—中，R6、R7可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、卤原子、羟基、可以具有取代基的烧基、芳基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氣基、羧基、烧氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基；一W—表不一NR1—、一O—或一CR8R9—，式一NR1—中，R1表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的芳基，式一CR8R9-中，R8、R9可以相同或不同，分别独立地表示氢原子、齒原子、羟基、烷基、芳基、巯基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氣基、烧基氣基、駿基、烧氧幾基、氣基甲醜基、硝基、氰基、三氟甲基;a、b、c表示各自的碳原子的位置，其中，i所述取代基选自齒原子、轻基、烧基、疏基、烧氧基、烧基硫基、烧基横醜基、醜基、醜氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、芳基、杂芳基，ii在B为苯环，一X—和一Y—为一NH—，一Z—为一CH2—，一W—为一NH—时，一AR2R3R4不是苯基、4一漠苯基、4一轻基苯基、4一甲氧基苯基、2—轻基苯基、3，4一二甲氧基苯基、3—甲氧基一4一羟基苯基，iii在B为苯环，一X—为一NH—，一Z—为一CR6R7—，并且一W—为一NH—时，R6和R7不都是甲基，并且，iv在B为苯环，一X—为一NH—，一Z—为一C0—，并且一W—为一NR1—时，R1不是对甲苯基，并且，V在B为苯环，一X—为一NH—，一Y—为一S—，一Z—为一CR6R7—，并且一W—为一NH—时，R6和R7不都是甲基，并且，vi在B为苯环，一X—为一NH—，一Y—为一S—，一Z—为一CH2—时，一W—不是一0—。

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