申请/专利权人：荷兰联合利华有限公司

申请日：2015-12-04

公开（公告）日：2021-01-12

公开（公告）号：CN107106628B

主分类号：A61K31/56(20060101)

分类号：A61K31/56(20060101);A61K36/88(20060101);A61K8/9794(20170101);A61K8/9789(20170101);A61K8/9717(20170101);A61K8/49(20060101);A61K8/63(20060101);A61Q7/00(20060101);A61P17/14(20060101)

优先权：["20141222 EP 14199852.6"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2021.01.12#授权;2017.09.22#实质审查的生效;2017.08.29#公开

摘要：本发明公开了一种口服或局部组合物，其包含核因子红细胞‑2相关因子2激动剂和肝X受体激动剂，其中所述核因子红细胞‑2相关因子2激动剂和所述肝X受体激动剂中的每一种的量均产生毛发纤维生长的协同益处，其中所述口服或局部组合物包含≤9％wwβ‑谷固醇、优选≤8％wwβ‑谷固醇，其中当所述口服或局部组合物包含儿茶素时，所述口服或局部组合物包含0.001至90％ww儿茶素、优选0.005至70％ww儿茶素、最优选0.01至50％ww儿茶素，其中所述口服或局部组合物不包含孕烯醇酮、4,5‑二氢呋喃二烯‑6‑酮、环氧裂叶苣荚莱内酯、氢醌、木豆芪、莫纳可林K、原白头翁素、N‑2,2,2‑三氟‑乙基‑N‑[4‑2,2,2‑三‑氟‑1‑羟基‑1‑三氟甲基‑乙基‑苯基]‑苯磺酰胺、二氢假荆芥内酯、蚁素和二氢猕猴桃内酯，其中当所述口服或局部组合物包含没药固酮和表没食子儿茶素没食子酸酯时，所述口服或局部组合物中的没药固酮与表没食子儿茶素没食子酸酯的重量比不是1:28，并且其中当所述口服或局部组合物包含二月桂酰胺谷氨酰胺赖氨酸钠时，所述口服或局部组合物中的二月桂酰胺谷氨酰胺赖氨酸钠不是0.3％ww。

主权项：1.一种用于有益于毛发纤维生长和或诱导抗氧化应答元件ARE的口服或局部组合物，其包含核因子红细胞-2相关因子2激动剂和肝X受体激动剂，其中所述核因子红细胞-2相关因子2激动剂和所述肝X受体激动剂的每一种的量均产生毛发纤维生长的协同益处，和或产生协同的HaCaT永生化人角质形成细胞中抗氧化应答元件的诱导和或血红素加氧酶1的上调和或人毛囊细胞中NADPH脱氢酶醌1的上调，其中所述口服或局部组合物包含≤9％wwβ-谷固醇，其中所述核因子红细胞-2相关因子2激动剂包含大叶土木香内酯以及所述肝X受体激动剂包含选自22R-羟基胆固醇、GW3965和或其盐以及豆固醇的化合物；或者其中所述核因子红细胞-2相关因子2激动剂包含1μM莱菔硫烷以及所述肝X受体激动剂包含10μM的22R-羟基胆固醇，其中当所述口服或局部组合物包含儿茶素时，所述口服或局部组合物包含0.001至90％ww儿茶素，其中所述口服或局部组合物不包含孕烯醇酮、4,5-二氢呋喃二烯-6-酮、环氧裂叶苣荚莱内酯、氢醌、木豆芪、莫纳可林K、原白头翁素、N-2,2,2-三氟-乙基-N-[4-2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基-苯基]-苯磺酰胺、二氢假荆芥内酯、蚁素和二氢猕猴桃内酯，其中当所述口服或局部组合物包含没药固酮和表没食子儿茶素没食子酸酯时，所述口服或局部组合物中的没药固酮与表没食子儿茶素没食子酸酯的重量比不是1:28，以及其中当所述口服或局部组合物包含二月桂酰胺谷氨酰胺赖氨酸钠时，所述口服或局部组合物中的二月桂酰胺谷氨酰胺赖氨酸钠不是0.3％ww。

全文数据：毛发组合物[0001]本发明涉及产生毛发纤维生长益处的口服或局部组合物。具体地说，所述口服或局部组合物包含核因子红细胞相关因子2nuclearfactorerythroid_2relatedfactor2激动剂和肝X受体激动剂，其中所述核因子红细胞-2相关因子2激动剂和所述肝X受体激动剂的每一种的量均产生毛发纤维生长的协同益处。[0002]毛囊的主要功能是产生毛发纤维。毛囊从胚表皮发育为表皮指（epidermalfinger，其分化成纤维、外根鞘ORS和内根鞘IRS。图1图解说明成熟毛囊如何经历以下阶段毛囊循环：3-7年的器官生长和毛发纤维产生生长期）、约2周的纤维生长停止和器官退化退行期）和持续约3个月的静止期（休止期），其中所述器官休止并且所述毛发纤维保持锚定，但不再生长，然后毛发纤维脱落脱落期）并且再生以再次开始所述循环（Dry，JGenetl6,281-3401926，Chase，PhysiolRev34,1,113-261954和Kligman，JInvestDermatol33,307-161959〇[0003]Moi等（Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A,.91,21,9926-301994年10月））公开了核因子红细胞-2相关因子2被称为NRF2是在人中由NFE2L2基因编码的转录因子蛋白质）。根据Lee等（J.ofBiochemMolBiol.37,139-1432004和Hybertson等（MolAspectsMed.32，234-462011，已证明NRF2参与防御各种组织中的氧化损伤。在基础条件下，NRF2在细胞质中无活性并且被细胞溶质调控蛋白质Kelch样ECH-相关蛋白IKeapl结合。根据Itoh等GenesDev.,13,1,76-861999年1月），蛋白质Cullin3通过泛素化降解NRF2。根据Kobayashi等Mol.Cell.Biol.，24,16,7130-92004年8月）），Keapl帮助Cullin3泛素化NRF2。当NRF2被泛素化时，其被转运至蛋白酶体，其于此处被降解，并且其组分被再循环，使得在正常条件下，NRF2具有仅20分钟的半衰期。[0004]Yamamoto等（Mol.CellBiol·,28,8,2758-702008年4月））和Sekhar等Toxicol.Appl.Pharmacol.,244,1,21-62009年6月）公开了氧化应激或亲电子应激破坏Keapl中的关键半胱氨酸残基，从而破坏Keapl-CulIin3泛素化体系。当NRF2不被泛素化时，其在细胞质中累积并转位至细胞核中。Itoh等Biochem.Biophys.Res.Commun.，236，2，313-221997年7月））公开了在细胞核中，NRF2形成异二聚体与小Maf蛋白（转录因子组合并且结合至许多抗氧化基因的上游启动子区域中的小DNA区域被称为抗氧化应答元件ARE，并起始它们的转录。因此ARE的诱导是NRF2上调的标记。[0005]根据Lee等和Hybertson等，抗氧化基因包括“II期”酶，如NADP⑻：醌氧化还原酶NQ0-1和血红素加氧酶-IH0-1。已证明增加的氧化应激对毛发色素沉着具有不利影响Lu等，JInvestDermatol，129，1790-8042009;Arck等，FASEBJ·2，1567-92006。因此，NQ0-1和H0-1的上调也是NRF2上调的标记。[0006]毛发衰老是与年龄相关的主要消费者问题脱发、毛发稀疏、光泽减退、灰发数量增加等）。[0007]用于毛发生长或防止毛发变灰的生物学途径为靶向消费者毛发问题提供了有效的机会。当前，米诺地尔™和非那特利Finasteride™是唯一在临床上被证明可用于毛发生长的轻微有效的产品并且两者均可被分类为药物且因此不适于化妆用途。鉴别能够促进毛发生长、维持生长期和或预防退行期的化妆品成分可证明是预防或减弱与毛发衰老相关的一些症状的有效抗衰老治疗。[0008]WO2014095289Unilever等公开了观察到NRF2激动剂通过测量毛囊细胞中的NQ0-1和HO-I蛋白质上调来确定促进毛发生长模型中的毛发纤维生长。实施例5公开了在内毛囊根鞘和外毛囊根鞘中检测到NQ0-1，并且用莱菔硫烷NRF2激动剂处理毛囊导致间充质结缔组织鞘中HO-I的上调。[0009]根据WO2004103320Unilever等），肝X受体αβLXRaβ是已知存在于人角质形成细胞中的核受体，其中其在表皮内的细胞增殖和分化以及脂质代谢的调控中起主要作用。[0010]数据库GNPDMintel项目ΧΡ002741680“DrDennisGrossSkincare:NourishingScalpConditioner”）公开了含有数十种成分的毛发护理组合物。“关键成分”被鉴别为:腺苷、α硫辛酸、铜肽、原花青素B2和视黄醇。其它成分包括苹果皮提取物和β-谷固醇。苹果皮提取物含有槲皮素糖苷，但基本上没有槲皮素糖苷配基。[0011]数据库GNPDMintel项目ΧΡ002741681“DennisGross:Anti-agingScalpSerum”）公开了包含与XP002741680相同的“关键成分”的类似组合物，但另外将锯叶棕列为关键成分。[0012]Mundada和Shivhare“PharmacologyofTridaxprocumbensaWeed:Review”，Intl.J.ofPharmtechResearch第2期第1391-1394页）综述了归属于长柄菊Tridaxprocumbens的一些药理学活性。所述植物的叶子被认为“预防毛发脱落”并“促进毛发生长’’，化学分析（由Sawant和Godghate，“PreliminaryphytochemicalanalysisofleavesofTridaxprcumbensLinn',Intl.J.ofScience,EnvironmentandTechnology兰，第3期第388-394页所述揭示所述植物的叶子不含有任何植物固醇，如菜籽固醇等。[0013]数据库GNPDMintel项目XP002741682SwansonHealthProducts:“All-in-onenutrientformuladietarysupplement”）公开了“具有超过400种成分”的即饮式ready-to-drink液体组合物。非常大量的成分中有叶黄素（lmg30ml，大约0.003wv%和植物固醇复合物包括谷固醇、豆固醇和菜籽固醇）（25mg30ml大约0.075WV%。发明内容[0014]本发明人已观察到ARE使用荧光素酶测定）在用ΙμΜ大叶土木香内酯（NRF2激动剂和ΙμΜ22⑻-羟基胆固醇肝X受体αβ激动剂）的组合处理的HaCaT永生化人角质形成细胞中的协同诱导。对于5μΜ大叶土木香内酯和ΙμΜ22⑻-羟基胆固醇的组合、ΙμΜ大叶土木香内酯和1〇μΜ22⑻-羟基胆固醇的组合以及5μΜ大叶土木香内酯和10μΜ22⑻-羟基胆固醇的组合也观察到协同作用。当使用3-[3-[[[2_氯-3-三氟甲基苯基]甲基]2,2_二苯基乙基氨基]丙氧基]苯乙酸盐酸盐也被称为GW3965盐酸盐并且得自Tocris和豆固醇作为肝X受体αβ激动剂时，也观察到协同作用。[0015]本发明人还观察到在用ΙμΜ莱菔硫烷NRF2激动剂和10μΜ22⑻-羟基胆固醇肝X受体αβ激动剂）的组合处理的HaCaT永生化人角质形成细胞中血红素加氧酶1蛋白的上调。对于0.05μΜ莱菔硫烷和10μΜ22⑻-羟基胆固醇的组合还观察到协同作用。对于Ο.ΟΙμΜ莱菔硫烷和1〇μΜ22R-羟基胆固醇的组合、ΙμΜ莱菔硫烷和ΙμΜ22R-羟基胆固醇的组合、0.05μΜ莱菔硫烷和ΙμΜ22⑻-羟基胆固醇的组合以及O.ΟΙμΜ莱菔硫烷和1μΜ22⑻-羟基胆固醇的组合未见协同作用。[0016]本发明人还观察到用ΙΟμΜ莱菔硫烷和5μΜ22R-羟基胆固醇处理的人毛囊细胞中NQO-ImRNA的显著上调。[0017]因此，在本发明的第一方面，提供了一种口服或局部组合物，所述口服或局部组合物包含核因子红细胞-2相关因子2激动剂和肝X受体激动剂，其中所述核因子红细胞-2相关因子2激动剂和所述肝X受体激动剂的每一种的量均产生毛发纤维生长的协同益处，其中所述口服或局部组合物包含彡9%ww0-谷固醇、优选彡8%ww0-谷固醇，其中当所述口服或局部组合物包含儿茶素时，所述口服或局部组合物包含0.001至90%ww儿茶素、优选0.005至70%ww儿茶素、最优选0.01至50%ww儿茶素，其中所述口服或局部组合物不包含孕烯醇酮、4,5-二氢呋喃二烯-6-酮、环氧裂叶苣荚莱内酯、氢醌、木豆芪、莫纳可林monacolinK、原白头翁素、N-2,2,2-二氣-乙基-N-[4-2，2，2-二-氣-1-轻基-1-二氣甲基-乙基-苯基]-苯磺酰胺、二氢假荆芥内酯、蚁素和二氢猕猴桃内酯，其中当所述口服或局部组合物包含没药固酮和表没食子儿茶素没食子酸酯时，所述口服或局部组合物中的没药固酮与表没食子儿茶素没食子酸酯的重量比不是1:28,并且其中当所述口服或局部组合物包含二月桂酰胺谷氨酰胺赖氨酸钠时，所述口服或局部组合物中的二月桂酰胺谷氨酰胺赖氨酸钠不是0·3%ww〇[0018]在本发明的第二方面，提供了一种口服或局部组合物，所述口服或局部组合物包含核因子红细胞-2相关因子2激动剂和肝X受体激动剂，其中所述核因子红细胞-2相关因子2激动剂和所述肝X受体激动剂的每一种的量均产生协同的HaCaT永生化人角质形成细胞中抗氧化应答元件的诱导和或血红素加氧酶1的上调和或人毛囊细胞中NADPH脱氢酶醌）1的上调，其中所述口服或局部组合物包含彡谷固醇、优选彡谷固醇，其中当所述口服或局部组合物包含儿茶素时，所述口服或局部组合物包含〇.〇〇1至90%ww儿茶素、优选0.005至70%ww儿茶素、最优选0.01至50%ww儿茶素，其中所述口服或局部组合物不包含孕烯醇酮、4,5_二氢呋喃二烯-6-酮、环氧裂叶苣荚莱内酯、氢醌、木豆芪、莫纳可林K、原白头翁素、N-2，2，2-二氟-乙基-N-[4-2，2，2-二-氟-1-轻基-1-二氟甲基-乙基-苯基]-苯磺酰胺、二氢假荆芥内酯、蚁素和二氢猕猴桃内酯，其中当所述口服或局部组合物包含没药固酮和表没食子儿茶素没食子酸酯时，所述口服或局部组合物中的没药固酮与表没食子儿茶素没食子酸酯的重量比不是1:28，并且其中当所述口服或局部组合物包含二月桂酰胺谷氨酰胺赖氨酸钠时，所述口服或局部组合物中的二月桂酰胺谷氨酰胺赖氨酸钠不是〇.3%ww。[0019]优选地，在本发明的组合物中，所述组合物中核因子红细胞-2相关因子2激动剂的浓度为至少〇.〇9ww%或0.09wv%，优选为0.l_49ww%或0.l_49wv%，更优选为0.2-25ww%或wv%;并且其中所述组合物中所述肝X受体激动剂的浓度为至少0.09ww%或0.09wv%，优选为0·l_49ww%或0·l_49wv%，更优选为0.2_25ww%或wv%。[0020]在第三方面，本发明提供包含核因子红细胞-2相关因子2激动剂和肝X受体激动剂的口服或局部组合物，其中所述口服或局部组合物包含彡9wVg-谷固醇、优选彡谷固醇，[0021]其中当所述口服或局部组合物包含儿茶素时，所述口服或局部组合物包含0.001至90%ww儿茶素、优选0.005至70%ww儿茶素、最优选0.01至50%ww儿茶素；[0022]其中所述口服或局部组合物不包含孕烯醇酮、4,5_二氢呋喃二烯-6-酮、环氧裂叶苣荚莱内酯、氢醌、木显苗、莫纳可林K、原白头翁素、N-2，2,2_二氟-乙基-N_[4-2,2,2-三-氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基-苯基]-苯磺酰胺，二氢假荆芥内酯、蚁素和二氢猕猴桃内酯；[0023]并且其中当所述口服或局部组合物包含没药固酮和表没食子儿茶素没食子酸酯时，所述口服或局部组合物中的没药固酮与表没食子儿茶素没食子酸酯的重量比不是1:28,并且[0024]其中当所述口服或局部组合物包含二月桂酰胺谷氨酰胺赖氨酸钠时，所述口服或局部组合物中的二月桂酰胺谷氨酰胺赖氨酸钠不是〇.3%ww;其中所述组合物中核因子红细胞-2相关因子2激动剂的浓度为至少0.09ww%或0.09wv%，优选为0.l_49ww%或0.1-49wv%，更优选为0.2-25ww%或wv%;并且其中所述组合物中所述肝X受体激动剂的浓度为至少〇.〇9ww%或0.09wv%，优选为0·l_49ww%或0·l_49wv%，更优选为0.2_25wW%或wv%〇[0025]在第四方面，本发明提供包含核因子红细胞-2相关因子2激动剂和肝X受体激动剂的口服或局部组合物，所述激动剂在所述组合物中组合而对抗氧化应答元件（“ARE”）的诱导施加协同作用，[0026]其中所述口服或局部组合物包含彡9%wwP-谷固醇、优选彡8%wwg-谷固醇，[0027]其中当所述口服或局部组合物包含儿茶素时，所述口服或局部组合物包含0.001至90%ww儿茶素、优选0.005至70%ww儿茶素、最优选0.01至50%ww儿茶素；[0028]其中所述口服或局部组合物不包含孕烯醇酮、4,5-二氢呋喃二烯-6-酮、环氧裂叶苣荚莱内酉旨、氢酉昆、木苗、莫纳可林K、原白头翁素、N-2，2,2-二氟-乙基-N_[4-2,2,2_三-氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基-苯基]-苯磺酰胺，二氢假荆芥内酯、蚁素和二氢猕猴桃内酯；[0029]并且其中当所述口服或局部组合物包含没药固酮和表没食子儿茶素没食子酸酯时，所述口服或局部组合物中的没药固酮与表没食子儿茶素没食子酸酯的重量比不是1:28,并且[0030]其中当所述口服或局部组合物包含二月桂酰胺谷氨酰胺赖氨酸钠时，所述口服或局部组合物中的二月桂酰胺谷氨酰胺赖氨酸钠不是0.3%WV;[0031]其中所述组合物中核因子红细胞-2相关因子2激动剂的浓度为至少0.09wV%或0.09wv%，优选为0·l_49ww%或0·l_49wv%，更优选为0.2_25ww%或wv%;并且其中戶f述组合物中戶f述肝X受体激动齐1J的浓度为至少0.09ww%或0.09wv%，优选为0·l-49ww%或0·l_49wv%，更优选为0.2_25ww%或wv%〇[0032]在本发明的第五方面，提供根据本发明的第一至第四方面中任一方面的口服或局部抗衰老组合物用于促进毛发纤维生长。[0033]在第六方面，本发明提供核因子红细胞-2相关因子激动剂和肝X受体激动剂作为口服或局部组合物中的活性剂用于有益于毛发纤维生长和或诱导抗氧化应答元件ARE的用途。所述用途可单纯地用于化妆和非医学目的。[0034]优选地，核因子红细胞-2相关因子激动剂以高于0.09ww%或0.09wv%的浓度，更优选以O.I-49ww%或wv%的浓度且通常以0.2-25ww%或wv%的浓度用于所述组合物中。所述肝X受体激动剂类似地优选以高于〇.〇9wW%或0.09WV%的浓度，更优选以0.1-49ww%或wv%的浓度且通常以0.2-25ww%或wv%的浓度用于所述组合物中。对于本领域技术人员显而易见的是，所述组合物可以是固体或液体。[0035]本说明书中其它地方详述了优选的核因子红细胞-2相关因子激动剂和肝X受体激动剂的实例，如本说明书其它地方所详述的，如所述组合物的其它任选组分。核因子红细胞-2相关因子激动剂和肝X受体激动剂可以是所述组合物中的唯一活性剂。[0036]附图简述[0037]参考以下各图来举例说明本发明：[0038]图1，其显示经过器官生长和毛发纤维产生（生长期）、纤维生长停止和器官退化退行期）以及静止期休止期）的阶段的毛囊循环;和[0039]图2,其显示通过间接免疫荧光在人毛囊中在毛球的基质区域2b内和毛囊球区域的外根鞘ORS2cDP为真皮乳头）中的NQ0-1蛋白表达的定位。[0040]发明详述[0041]核因子红细胞-2相关因子2激动剂可选自：异硫氰酸烯丙酯、穿心莲内酯、芹黄素、亚细亚酸、黄芩黄素、叔丁基羟基醌、（+_儿茶素、柯因、柯因二甲醚、姜黄素、二十二碳六烯酸、表没食子儿茶素没食子酸酯、七叶亭、秦皮素、高良姜精、染料木黄酮、大叶土木香内酯、愈创木酚、橙皮素、4-羟基-3-甲氧基苯乙酮、茉莉酸、山柰酚、（S-+_酮洛芬、激动素、激动素核苷、γ亚麻酸、硫辛酸、叶黄素、木犀草素、番茄红素、去甲二氢愈创木酸、小白菊内酯、氯化苟药素、间苯三酸甲醛、乔松素、乔松酮、原儿茶酸protocatechinicacid、紫檀芪、槲皮素、蛇根碱、白藜芦醇、水飞蓟宾、水飞蓟丁（Silichristin、莱菔硫烷、紫杉叶素、茶黄素、香草基丙酮、反式-玉米素核苷、甘菊油、欧芹皮乙醇提取物、鼠尾草皮乙醇提取物、酸橙皮乙醇提取物、陈皮乙醇提取物和百里香皮乙醇提取物。优选地，核因子红细胞-2相关因子2激动剂选自：异硫氰酸烯丙酯、芹黄素、亚细亚酸、儿茶素、姜黄素、二十二碳六烯酸、表没食子儿茶素没食子酸酯、七叶亭、染料木黄酮、橙皮素、山柰酚、硫辛酸、叶黄素、木犀草素、番茄红素、乔松素、乔松酮、槲皮素、白藜芦醇、莱菔硫烷、茶黄素、香草基丙酮、甘菊油、酸橙皮乙醇提取物和陈皮乙醇提取物。[0042]优选地，在根据上述方面中任一方面的组合物中，核因子红细胞-2相关因子2激动剂包括桉烷倍半萜类和或环A-羟基化异阿兰内酯。桉烷倍半萜类的实例特别包括：[0043]α-桉叶醇、β-桉叶醇、γ-桉叶醇、⑴-4-表-柳杉二醇cryptomeridiol、（1R，2R,4aS，5R，8aR-2-异丙基-4a_甲基-8-亚甲基十氢化萘-1，5-二醇、1β_羟基-6，7α-二羟基胺叶-415-烯、10-表-γ-桉叶醇、1β，6α-二羟基-414-桉叶烯、415-桉叶烯_1β，7α-二醇、4,6_二稀_1β,14-二轻基桉叶-3-酮、α-香附酮CHEBI:80919紫堇酮（corymboloneCHEBI:65659、柳杉二醇CHEBI:67796、环桉叶醇CHEBI:4001、香附醇CHEBI:80813甜香附醇CcyperusolCCHEBI:69847二氢沉香呋喃、EncelinCHEBI:4790桉叶醇厚朴酸A粉状菊内酯EudesobovatolAFarinosinCHEBI:4977大叶土木香内酯CHEBI:5536异阿兰内酯CHEBI:5981、异香附醇CHEBI:80836、豚草素（IvalinCHEBI:6077、KikkanolACHEBI:81209^KikkanolBCHEBI:81210^KikkanolCCHEBI:81211和SamboginoneCHEBI:67795[0044]优选的实例是大叶土木香内酯。[0045]肝X受体激动剂可选自以下通式化合物、植物提取物、3-[3_[[[2-氯-3-三氟甲基苯基]甲基]2,2_二苯基乙基氨基]丙氧基]苯乙酸盐酸盐、β-谷固醇和其混合物：[0049]其中；[0050]R表示氢、羟基、酮基、乙酰基、取代或未取代的、支化或非支化的、饱和或不饱和的至烷基、或取代或未取代的、支化或非支化的、不饱和的C8烷基；[0051]R1表示低级烷基、氢或COR6;[0052]R2表示氢、卤素或羟基；[0053]R3表示氢、羟基、卤素、酮基或低级烷基；[0054]R4表示氢、羟基或酮基；[0055]R5表示氢、羟基、卤素或低级烷基；[0056]R6表示低级烷基；[0057]X表示氢、甲基或卤素；[0058]Y表示氢、羟基、乙酰基或酮基；[0059]其中所述植物提取物选自：血竭树脂Daemorgosdraco的丙酮提取物、达玛胶Damargum的乙酸乙酯提取物、荨麻短柄野芝麻Lamiumalbim的非阜化甲醇提取物、Breuzihno树脂的甲醇提取物、红海藻的己烧提取物、乳香胶masticgum乳香黄连木PistaciaIentiscus的甲醇提取物、花楸果的二氯甲烷提取物、车前草叶的二氯甲烷提取物和其混合物。[0060]如本文所用的“低级烷基”包括最多达4个碳原子的直链基团和支链基团两者，适合的基团的实例概述于上文。[0061]优选地，R表示氢、羟基、酮基或取代或未取代的至：4烷基，最优选地，R表示取代的非支化的Ci至C4烷基。或者R表示-H、-OH、=0、-COCH3、=COHCH3、=CHCH3、=CHCH2OH和-OCOCH3，特别是R表示-CCH3CH23CCH32。[0062]优选地，当肝X受体激动剂为通式A时，Y是酮基。优选地，当肝X受体激动剂为通式B时，R1表示氢并且Y表示羟基、氢或乙酰基。[0063]R基团借以连接至17位的碳的键将取决于R基团（以波浪键指示）的性质。当R为烷基时，该基团可通过饱和或不饱和键、优选不饱和键连接至17位的碳。[0064]出于本发明的目的，R可表示羟基、酮基或乙酰基。R还可表示取代或未取代的、饱和或不饱和的、支化或非支化的至〇7即包含C1、C2、C3、C4、C5、C6和C7烷基。优选地，所述C1至C7烷基包括至少一个选自羟基、酮基和乙酰基的取代基团，并且R可特别表示具有两个和三个所述取代的取代的烷基。更优选地，所述烷基已经历一个或多个酮基或羟基的取代。进一步优选在一个或多个对应或等同于下图中所示的C2Q、C21、C22和C23的位置取代的烷基R:[0065][0066]当取代是利用酮基进行时，这最优选键合至C2Q，而当取代是利用羟基进行时，这最优选键合至C21和或C22处的碳。[0067]优选烷基R保持非支化，因为这有助于维持有利的线性构型，然而在烷基为支化的情况下，所述支链优选包含2个碳、更优选1个碳。[0068]当R基团是如上文所述的烷基时，这将优选具有一定的不饱和度。优选地，不饱和以一个或多个取代酮基的形式发生。[0069]当R表示不饱和的至：8烷基时，最优选该基团具有式-CCH3CH23CCH32。[0070]虽然不希望受任何理论束缚，但据信是根据本文所提供的通式的分子的R基团的构象决定了与活性位点的正确相互作用，并由此决定了肝X受体α的活化。更特别地，从分子结构的计算机建模据信，当所述R基团为碳链时，为了允许正确的活性位点相互作用，R基团应当优选采取基本上线性的构象。这可以在其中R基团是基本上线性的碳链和或具有至少一个不饱和C-C键的那些分子中实现。[0071]还据信肝X受体α的更有效的激动剂包含小R基团。在优选的实施方案中，因此肝X受体α激动剂的R基团表示氢、羟基、酮基或未取代的或更优选取代的至：4烷基。优选取代发生在烷基内的C2q或C21。当R基团是烷基时，优选这与环结构的C17形成不饱和键。[0072]在优选的实施方案中，R表示氢、羟基、酮基或取代未取代的至：4烷基。适合的未取代基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。[0073]在优选的实施方案中，R1为氢。R2表示氢、卤素优选氯或羟基。优选地，办表示氢。R3表示氢、卤素优选氟或氯）、酮基或低级烷基。优选地，R3为酮基或氢。在最优选的实施方案中，R3为氢。优选地，RdPR5表示羟基或氢。最优选地，这些表示氢。R6表示低级烷基，优选甲基。X优选表示氢、氟或氯，最优选地，X为氢。优选地，Y表示氢、轻基或酮基。当Y为氢时，在根据通式A的化合物中，双键可在Ci6和Ci7之间形成。在根据式B的化合物中，当Y为氢时，Ri优选为氢或-COR6。优选地，当Y为酮基时，肝X受体激动剂符合通式A，而当Y为羟基时，肝X受体激动剂优选符合通式B。在最优选的实施方案中，肝X受体激动剂符合式A，其中Y为酮基。[0074]当R为氢或羟基时，Y优选在根据式A的肝X受体激动剂中为酮基。当R为-COCH3时，Y优选在根据式A或B、优选根据式A的肝X受体激动剂中为氢或酮基。当R为=CHCH3或-OCOCH3时，Y最优选在根据通式A的肝X受体激动剂中为酮基。当R为=CHCH2OH时，Y优选：[0075]a在根据通式A的肝X受体激动剂中为氢，其中R4优选为羟基;或[0076]⑹在根据式B的肝X受体激动剂中为羟基，其中Ri为氢。[0077]当R为-CCH3CH23CCH32时，Y优选在根据式B的肝X受体激动剂中为氢，其中R1也为氢。[0078]优选地，肝X受体激动剂选自：4-雄烯-3，16-二酮、雄-4-烯-3，6，16-三酮、4-雄烯-17β-醇-3,16-二酮乙酸酯、16-酮睾酮、3β-乙酰氧基孕-5,16-二烯-20-酮、3β-乙酰氧基孕-5-烯-20-酮、3β-羟基孕-5，16-二烯-20-酮、3β-羟基孕-5-烯-20-酮、5，16-二烯-孕烷-3，20-二醇、4，16-二烯孕-3，20-二酮、4，1720-反式-孕二烯-3，16-二酮、4-孕烯-3，16，20-三酮、4，1720-孕二烯-11β，21-二醇-3-酮、5，1720-孕二烯-3，16-二醇、5-孕烯-3β，16α，21-三醇-20-酮、24-羟基胆固-4-烯-3-酮、胆固-5，24-二烯-3β-醇、（3β-3-羟基熊果-12-稀-28酸（（3β-3-hydroxyurs-12-en-28oicacid、顺式-没药固酮（guggulsterone、去氢胆固醇、22R-羟基胆固醇、豆固醇、菜籽固醇、7-羟基胆固醇和其混合物。更优选地，肝X受体激动剂选自去氢胆固醇、豆固醇、菜籽固醇、β-谷固醇和其混合物，或选自：22〇?_羟基胆固醇、豆固醇和3-[3-[[[2_氯-3-三氟甲基苯基]甲基]2,2_二苯基乙基氨基]丙氧基]苯乙酸在本文中也被称为GW3965和或其盐尤其是盐酸盐和上述化合物的混合物。[0079]本发明第一至第四方面的局部组合物将包含用作稀释剂、分散剂和或载体的皮肤病学上可接受的媒介物，所述媒介物不仅用于本发明所必需的成分，而且还用于任何其它任选但经常优选的成分。皮肤病学上可接受的媒介物可以是基于水或油的、无水的或乳液，通常优选油包水或水包油乳液。如果是基于水的或乳液，则皮肤病学上可接受的媒介物占局部组合物的5至99%ww、最优选40至80%ww，包括其中所包含的所有范围。[0080]皮肤病学上可接受的媒介物还可包括有机溶剂，如烷醇和酯油。烷醇的典型实例是乙醇和异丙醇。酯油的典型实例是肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸2-辛基十二烷基酯、鳄梨油、杏仁油、橄榄油和新戊二醇二癸酸酯。[0081]皮肤病学上可接受的媒介物还可包括0.1至50%ww润肤剂，如醇（例如鲸蜡醇）、硅油和硅酯以及酯。硅油包括含有3至9个、优选4至5个硅原子的环状或线性聚二甲基硅氧烧。非挥发性娃油包括聚烧基娃氧烧例如聚^甲基娃氧烧）、聚烧基芳基娃氧烧和聚酿娃氧烷共聚物。酯包括具有10至20碳原子的脂肪酸的烯基酯或烷基酯例如新戊酸异花生酯、异壬酸异壬酯、肉豆蔻酸油烯基酯、硬脂酸油烯基酯和油酸油烯基酯），醚-酯（例如乙氧基化脂肪醇的脂肪酸酯）、多元醇酯（例如乙二醇单脂肪酸酯和乙二醇二脂肪酸酯、二乙二醇单脂肪酸酯和二乙二醇二脂肪酸酯、聚乙二醇（200-6000单脂肪酸酯和聚乙二醇（200-6000二脂肪酸酯、丙二醇单脂肪酸酯和丙二醇二脂肪酸酯、聚丙二醇2000单油酸酯、聚丙二醇2000单硬脂酸酯、乙氧基化丙二醇单硬脂酸酯、单脂肪酸甘油酯和二脂肪酸甘油酯、聚甘油聚脂肪酯、乙氧基化单硬脂酸甘油酯、1，3-丁二醇单硬脂酸酯、1，3-丁二醇二硬脂酸酯、聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯）、蜡酯例如蜂蜡、鲸蜡、硬脂酸硬脂基酯和山嵛酸花生酯和固醇酯例如胆固醇脂肪酸酯。[0082]皮肤病学上可接受的媒介物还可包括具有10至30个碳原子的脂肪酸（例如壬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、花生酸、山嵛酸和芥酸）。[0083]皮肤病学上可接受的媒介物还可包括0.2至25%ww、优选0.5至15%ww的湿润剂，所述湿润剂增加润肤剂的有效性，减少脱皮，刺激积累的皮肩的去除并改善皮肤感觉。通常，润湿剂是多元醇（例如甘油、聚亚烷基二醇且更优选亚烷基多元醇和它们的衍生物，包括丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇和其衍生物、山梨糖醇、羟丙基山梨糖醇、己二醇、1，3-丁二醇、1，2，6-己三醇、乙氧基化甘油、丙氧基化甘油和其混合物）。优选地，湿润剂是甘油。[0084]皮肤病学上可接受的媒介物还可包括0.0001至5%ww、优选0.001至1%ww、最优选0.01至0.5%ww稠化剂例如交联的丙烯酸酯如卡波普982、疏水改性的丙烯酸酯如卡波普1382、纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素和羟甲基纤维素和天然胶如瓜尔胶、黄原胶、菌类植物胶、角叉菜胶和果胶）。[0085]本发明的第一和第二方面的局部组合物还可包含0.001至40%ww、优选0.001至20%ww、最优选0.01至5%ww表面活性剂，所述表面活性剂选自阴离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、两性表面活性剂和其混合物。优选的非离子型表面活性剂包括与每摩尔疏水物2至100摩尔氧化乙烯或氧化丙烯缩合的C10-C20脂肪醇疏水物或脂肪酸疏水物、乙二醇单肪酸酯和乙二醇二脂肪酸酯、脂肪酸甘油单酯、脱水山梨糖醇单C8-C20脂肪酸和脱水山梨糖醇二C8-C20脂肪酸、嵌段共聚物如氧化乙烯氧化丙烯）、聚氧乙烯脱水山梨糖醇和烷基聚糖苷和糖脂肪酰胺如甲基葡糖酰胺）。[0086]优选的阴离子表面活性剂包括皂、烷基醚硫酸盐和烷基醚磺酸盐、烷基硫酸盐和烷基磺酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基磺基琥珀酸盐和二烷基磺基琥珀酸盐、C8-C20酰基羟乙磺酸盐、酰基谷氨酸盐和C8-C20烷基醚磷酸盐。[0087]本发明的第一和第二方面的局部组合物还可包含其它任选的成分，如香料、填料如滑石和二氧化娃）、α_羟基酸、β-羟基酸如水杨酸）、锌盐如巯氧吡啶锌）、防腐剂、防晒剂有机和无机两者）（如对氨基苯甲酸PABA、肉桂酸酯和水杨酸酯的衍生物例如阿伏二苯甲酮avobenzophenone、甲氧肉桂酸辛酯和2-轻基-4-甲氧基二苯甲酮、氧化锌和二氧化钛和去头肩活性物如酮康唑、氯咪巴唑和巯氧吡啶锌）。[0088]本发明的第一和第二方面的局部组合物还可包含0.01至10%ww、更优选0.1至5%ww、最优选0.5至3%ww调节娃酮（如二甲基娃氧烧醇、娃橡胶和氨基官能娃酮）。与调节硅酮组合，本发明的局部组合物将通常包含0.01至5%ww、优选0.05至l%ww、更优选0.08至0.5%ww用于增强硅酮在毛发纤维上的沉积的阳离子型聚合物如二甲基二烯丙基氯化铵均聚物聚季铵盐6、丙烯酰胺和二甲基二烯丙基氯化铵的共聚物聚季铵盐7、具有3至5个碳原子的不饱和羧酸的均聚物和共聚物的氨基烷基酯的矿物酸盐如US4009256中所述）、阳离子型聚丙烯酰胺如WO9522311中所述和阳离子型多糖聚合物例如与月桂基二甲基铵取代的环氧化物反应的羟乙基纤维素的聚合季铵盐聚季铵盐24和瓜尔胶羟丙基三甲基氯化铵）。[0089]本发明的第一和第二方面的局部组合物可通过以非特定顺序且通常在70至80°C以及在大气压力下混合成分来制造。用于本发明的局部组合物的包装可以是贴片、瓶、管、滚珠施药器roll-ballapplicator、推进剂驱动的气溶胶装置、挤压容器或带盖子的罐。[0090]本发明还提供用于促进毛发纤维生长的方法，其包含向毛发纤维和或头皮施加本发明的第一或第二方面的局部组合物的步骤。[0091]本发明的第一和第二方面的口服组合物可呈固体、浆料、溶液、悬浮液、凝胶或乳液的形式。当为固体时，本发明的第一方面的口服抗衰老组合物可呈一个或多个单位剂量的补充剂的形式，所述单位剂量如胶囊、扁囊剂、锭剂、丸剂、片剂、囊片，各自包含预定量的本发明的基本成分。[0092]更具体地，本发明的第一和第二方面的口服组合物可选自以下食料:饮料例如基于水果或茶例如山茶Camelliasinensis的饮料、补充剂、汤剂呈干燥、糊剂或液体形式）、人造黄油、即饮式ready-to-eat膳食、调料、蛋黄酱、芥末、基于蕃前的调味品、调味酱（sauce、调味料（seasoning例如作为呈以下形式的单位剂量:粉末、呈例如立方体形式的压制粉末、液体或悬浮液、或凝胶）、酸奶和冷冻甜食。“冷冻甜食”意指意在于冷冻状态下（即在其中食料的温度小于〇°C的条件下，并且优选在其中食料包含大量的冰的条件下）食用的制作的甜味食料。冷冻甜食包括冰淇淋、果汁冰糕、冰冻果子露、冷冻酸奶、水冰、乳冰等。优选地，冷冻甜食具有至少20%、更优选至少25%的总固体含量（即除水以外的所有成分的重量的总和，表不为总重量的百分比）。冷冻甜食可以是充气的或未充气的。优选地，冷冻甜食是充气的。冷冻甜食可通过任何适合的工艺制造，通常通过制备成分的混合物;然后对所述混合物进行巴氏杀菌和任选地均质化;然后对所述混合物进行冷冻和任选地充气以产生所述冷冻甜食。[0093]本发明还提供用于促进毛发纤维生长的方法，其包括浸润本发明的第一或第二方面的口服组合物的步骤。[0094]实施例1[0095]进行抗氧化应答元件ARE报道基因测定的HaCaT细胞[0096]将HaCaT永生人角质形成细胞）细胞P42储存在液氮中并且在含有10%FBS的DMEM中复苏。将所述细胞传代培养并且在含有10%DMS0的10%DMEM中从前两次传代制得冷冻原液（cryostock。[0097]为了产生稳定的细胞系，确定最佳的抗生素浓度用于选择稳定的细胞集落。使用未转染的HaCaT细胞完成杀灭曲线以评价它们的潮霉素B敏感性因为待用于转染的ARE-荧光素酶构建体含有潮霉素B抗性基因）。将HaCaT细胞以每孔约80,000个细胞的细胞密度平铺在24孔组织培养板中。24小时后，用不同浓度的潮霉素B100ygml至800ygml，持续7天）处理所述细胞。[0098]将pGL4·37luc2PAREHygro载体（Promega目录编号E3641转化为DH5a感受态细胞Invitrogen目录编号18263-012。然后将这些平铺至LB-氨苄西林板上并且在孵育箱中在37°C保持过夜。[0099]第二天，挑取单集落并将其接种在5mlLBAmp培养基中并且在振荡孵育箱中以250rpm在37°C保持8小时。然后将起子培养物以1:100接种于100mlLBAmp培养基中。24小时后，收获培养物并且使用Sigma’sPlasmidMidiprep试剂盒（目录编号PLD35-1KT制备转染级质粒。[0100]将HaCaT细胞以每孔500,000个细胞的细胞密度平铺在6孔组织培养板中。24小时后，根据制造商方案使用Lipofectamine2000试剂（Invitrogen用2yg无内毒素的转染级pGL4.37[luc2PAREHygro]载体以一式两份转染细胞。转染后，使HaCaT细胞在非选择性条件下生长并且表达潮霉素B抗性蛋白24小时。转染后一天，用400ygml浓度的潮霉素B处理细胞以起始抗生素选择压力。对于稳定表达的细胞的选择来说，使HaCaT细胞在含有400ygml潮霉素B的10%DMEM培养基中生长。在潮霉素B选择性条件下，抗性细胞将长得超出非抗性细胞，由此产生稳定表达的细胞的多克隆群体。每2-3天用400ygml潮霉素B选择培养基进给稳定表达的HaCaT细胞。在用400ygml潮霉素B培养基选择3周后，在板上观察到稳定的汇集物。使用克隆环挑取单个克隆并将其转移至96-孔板并且扩增直至T25cm2烧瓶中。在12个单个克隆中，选择克隆7并验证在用D，L-莱菔硫烷处理后荧光素酶的表达。[0101]将HaCaT_ARE_luc2P_Clone_7细胞以每孔约7.5xIO3个细胞的细胞密度接种于96孔板中。24小时后，以递增浓度0μΜ、0.2μΜ、0.4μΜ、0.6μΜ、0.8μΜ和ΙμΜ添加D，L-莱菔硫烷。产生用于荧光素酶测定的标准曲线以获得用递增浓度的D，L-莱菔硫烷处理的HaCaT_ARE_Clone_7细胞的相对光单位RLU。[0102]将他01'_六1^_11^2?_：1〇1^_7细胞以每孔约7,500个细胞的细胞密度接种在96孔板中。将所有测试化合物以1:1000的最终稀释度添加至细胞中并进行荧光素酶测定。[0103]在测定中评价以下测试化合物的组合：[0104]a大叶土木香内酯NRF2激动剂和22⑻-轻基胆固醇肝X受体αβ激动剂）；[0105]⑹大叶土木香内酯和3-[3-[[[2-氯-3-三氟甲基）苯基]甲基]2，2-二苯基乙基氨基]丙氧基]苯乙酸盐酸盐也被称为GW3965盐酸盐且得自Tocris肝X受体αβ激动剂）；和[0106]c大叶土木香内酯和豆固醇肝X受体αβ激动剂）。[0107]结果[0108]结果汇总于表1中，从表1显而易见ARE使用荧光素酶测定在用ΙμΜ大叶土木香内酯NRF2激动剂和ΙμΜ22⑻-羟基胆固醇肝X受体αβ激动剂）的组合处理的HaCaT永生化人角质形成细胞中的协同诱导。对于5μΜ大叶土木香内酯和ΙμΜ22⑻-羟基胆固醇的组合、ΙμΜ大叶土木香内酯和ΙΟμΜ22⑻-羟基胆固醇的组合以及5μΜ大叶土木香内酯和ΙΟμΜ22R-羟基胆固醇的组合也观察到协同作用。当使用3-[3-[[[2-氯-3-三氟甲基）苯基]甲基]2,2-二苯基乙基）氨基]丙氧基]苯乙酸盐酸盐（也被称为GW3965盐酸盐并且得自Tocris和豆固醇作为肝X受体αβ激动剂时，也观察到协同作用。[0109]表1:用大叶土木香内酯NRF2激动剂和肝X受体αβ激动剂22⑻-羟基胆固醇、GW3965盐酸盐和豆固醇处理具有抗氧化应答元件ARE报道基因的HaCaT细胞的结果η=3〇[0110][0111][0112]结论[0113]大叶土木香内酯NRF2激动剂似乎与肝X受体αβ激动剂22⑻-羟基胆固醇、GW3965盐酸盐和豆固醇组合协同上调HaCaT永生化人角质形成细胞中的ARE诱导。[0114]实施例2[0115]进行抗氧化应答元件ARE报道基因测定的HaCaT细胞[0116]将HaCaT永生人角质形成细胞）细胞P42储存在液氮中并且在含有10%FBS的DMEM中复苏。将所述细胞传代培养并且在含有10%DMS0的10%DMEM中从前两次传代制得冷冻原液。将细胞以于2ml完全培养基孔中约5000个细胞cm2的接种密度常规地铺展platedout于6孔组织培养皿中并保持24小时，并且在37°C在5%C02中孵育。[0117]在乙醇或DMSO中制备测试溶液并将其直接添加至所述细胞中并且处理24小时。用如表2中所示的所选浓度的测试材料制备测试溶液。然后沉淀所述细胞。[0118]将所有细胞沉淀于冰上以每2.5xIO6个细胞Iml细胞溶解缓冲液裂解30分钟。所述溶解缓冲液含有1%NP-40、0.1%脱氧胆酸钠、0.1%SDS、6mM氯化钠和0.05MTrispH7.6。在使用前以每m1溶解缓冲液10μ1的水平添加蛋白酶抑制剂混合剂（I000X;SigmaP8340。将澄清的细胞裂解物在-80°C冷冻直到需要。[0119]使用PierceBCA蛋白质测定试剂盒测量每种细胞裂解物的总蛋白质浓度。从所供应的2mgmlBSA母液制备成一组8个0至1200ygml蛋白质的标准溶液。将1Ομί标准品或细胞裂解物添加至平底96孔微量滴定板的一式两份孔中。根据试剂盒说明书从50份试剂A和1份试剂B制备试剂溶液。将200μ1最终试剂添加至微量滴定板的各孔中。将板混合，覆盖并在37°C孵育30分钟并且在562nm处读取吸光度。构建蛋白质标准曲线并用于确定每种细胞裂解物的蛋白质浓度。[0120]H0-1ELISARDSystems[0121]使用DuoSetHumanTotalΗ0-1ΗΜ0Π测定（RDSystemsDYC3776根据制造商说明书测定每种细胞裂解物的血红素氧化酶-IHO-I蛋白浓度。[0122]以0.15625至10ngml的浓度在试剂稀释剂（0.5%Trition-X100和ImMEDTA，于PBS中，pH7.2中制备8种HO-I标准品，包括阴性对照。将HO-I捕获抗体在I3BS中稀释至8ygml的浓度，并在室温下与微量滴定板^GreinerBio-One结合过夜。然后通过在自动洗板机上用洗涤缓冲液PBS中的0.05%TWeen20洗涤3次来去除未结合的抗体。将板用每孔300μ1于PBS中的1%牛血清白蛋白（BSA封闭1小时，并在洗涤缓冲液中洗涤3次。将100μ1以15稀释的细胞裂解物或标准品添加至一式两份孔中。将板在室温下孵育2小时，然后用洗涤缓冲液洗涤三次。将1〇〇μ1稀释至200ngml浓度的Η0-1检测抗体添加至每个孔中，并将板在室温下孵育2小时。如之前一样洗涤板。将100μ1以1200稀释的链霉抗生物素蛋白辣根过氧化物酶HRP添加至每个孔中，并在室温下在黑暗中孵育20分钟。如之前一样洗涤板，然后将IOOyl底物溶液（RDSystemsDY999，ColorReagentA和ColorReagentB的1:1混合物）添加至每个孔中，并在室温下在黑暗中孵育直至显色（大约20分钟）。将50μ1终止溶液（2MH2S04加至每个孔中，并且在450nm处在微板读数器DynexMRX上对板读数，波长校正设定为540nm。[0123]绘制平均OD相对于H0-1浓度的标准曲线并通过回归分析计算最佳拟合线。由此计算所有样品中H0-1蛋白质的未知浓度。[0124]使用总蛋白质数据对结果进行归一化，并将其表示为ngHO-IAxg蛋白质。[0125]测试化合物为莱菔硫烷NRF2激动剂和22R-羟基胆固醇肝X受体αβ激动剂）和其混合物。[0126]结果[0127]结果汇总于表2中，从表2显而易见在用ΙμΜ莱菔硫烷NRF2激动剂和ΙΟμΜ22⑻-羟基胆固醇肝X受体αβ激动剂）的组合处理的HaCaT永生化人角质形成细胞细胞中存在血红素加氧酶1蛋白的上调。对于0.05μΜ莱菔硫烷和ΙΟμΜ22⑻-羟基胆固醇的组合还观察到协同作用。对于Ο.ΟΙμΜ莱菔硫烷和ΙΟμΜ22⑻-羟基胆固醇的组合、ΙμΜ莱菔硫烷和ΙμΜ22⑻-羟基胆固醇的组合、0.05μΜ莱菔硫烷和ΙμΜ22⑻-羟基胆固醇的组合以及Ο.ΟΙμΜ莱菔硫烷和IyM22⑻-羟基胆固醇的组合未见协同作用。[0128]表2:从用莱菔硫烷NRF2激动剂和22⑻-羟基胆固醇肝X受体αβ激动剂处理的HaCaT细胞表达的HO-I蛋白质ngHO-lyg蛋白质）（η=3。[0129]=[0130]-[0131]结论[0132]莱菔硫烷NRF2激动剂似乎与22⑻-羟基胆固醇肝X受体αβ激动剂组合协同上调HaCaT永生化人角质形成细胞中的Η0-1蛋白。[0133]实施例3[0134]毛囊细胞的NADP⑻：醌氧化还原酶NQ0-1基因表达测定[0135]在经知情同意和伦理学批准的情况下，从经历美容整形术face-lift或毛发移植手术的受试者获得颞部或枕部人头皮皮肤。根据Philpott等（J.CellSci97,463-4711990中所述的方法分离并维持生长期VI毛囊。Dhurat等（IntJTrichology，22,96-1002010年7月至12月）描述通常将生长期分为6个阶段，即生长期I-V前生长期），此时毛干在毛囊内生长;和生长期VI后生长期），此时毛干的尖端从毛囊出现。使毛囊在RNAlater中稳定用于PCR。每个培养条件患者使用5个单个的生长期VI毛囊。[0136]为了评价Nrf2激动剂对毛囊的作用，测试组n=4名供体受试者接受Nrf2激动剂莱菔硫烷或叔丁基羟基醌tBHQ保持24小时并且对照组n=4名供体受试者）仅接受二甲亚砜媒介物。[0137]使用QiagenRNeasyMicrokit提取RNA每次提取最多5mg组织）。[0138]根据制造商说明书，使用InvitrogenClonedAMVFirstStrandSynthesis试剂盒对IOOngRNA进行逆转录。从Invitrogen存货测定（inventoriedassayLifetechnologies有限公司）获得用于HO-IHsOl110250_ml、NQ0-1Hs00168547_ml和Nrf2Hs00232352_ml的TaqMan引物组。[0139]将cDNA在无RNase的水中以1:10稀释。每个反应由IyL20xTaqMan测定、IOyLTaqmanFastAdvanceMastermix、5yL无RNase水和2ngcDNA组成。将板在AppliedBiosystemsStepOnePlus™实时PCR机上运行。使用快速循环条件，利用在95°C的2分钟聚合酶活化步骤、之后在95°C变性1秒和在60°C退火延伸20秒的45个循环。[0140]将所有PCR反应均归一化为持家对照PPIA，其显示处理之间没有差异。通过ΔACt方法分析数据[0141]测试化合物为莱菔硫烷NRF2激动剂和22R-羟基胆固醇肝X受体αβ激动剂）和其混合物。[0142]结果[0143]将结果呈现于表3中，其显示了用莱菔硫烷和22⑻-羟基胆固醇处理的毛囊中的NQ0-1基因表达与18S相比的倍数变化）。与次最有效的NQ0-1激动剂其为ΙΟμΜ莱菔硫烷）相比，观察到用1〇μΜ莱菔硫烷和5μΜ22⑻-羟基胆固醇处理的人毛囊细胞中NQO-ImRNA的显著Ρ〇.〇1上调。[0144]表3:用莱菔硫烷或22⑻-羟基胆固醇或其组合处理24小时后，毛囊细胞的NQ0-1基因表达与18S相比的倍数变化）值涉及在95%置信限下莱菔硫烷或tBHQ相对于媒介物对照的显著性n=3。[0145][0146]结论[0147]莱菔硫烷NRF2激动剂似乎与22⑻-羟基胆固醇肝X受体αβ激动剂组合协同上调人毛囊细胞中的NQ0-1蛋白。[0148]实施例4[0149]毛囊中NADP⑻：醌氧化还原酶NQ0-1的免疫组织化学分析[0150]在获得伦理批准和知情的患者同意书（IntertekCRS，Manchester，UK后，从患者获得头皮活检标本4mm。在6μπι头皮冷冻切片上进行NQ0-1蛋白表达和定位的免疫组织化学染色。简单地说，将冷冻切片在丙酮中固定，然后在0.1%TritonX100辛基苯酚乙氧基化物）中渗透化。在磷酸盐-或triS-缓冲盐水PBS、TBS中进行洗涤。将一抗1:100抗-NQO-1抗体[A180]ab28947;Abcam，Cambridge，UK在4°C孵育过夜，然后与二抗（I:200;Alexafluor⑯488驴抗-小鼠IgGH+L抗体A-21202;LifeTechnologies,Paisley,UK孵育60分钟。使用ZeissLSM共聚焦显微镜进行免疫定位成像。[0151]结果[0152]结果示在图2中，其显示了通过间接免疫荧光在人毛囊中NQ0-1蛋白表达的定位。特别是在毛球的基质区域2b内和毛囊球区域的外根鞘ORS2c中观察到NQ0-1的阳性染色（白色）。在图2中，DP是真皮乳头。[0153]结论[0154]毛囊中的NADP⑻：醌氧化还原酶NQ0-1的免疫组织化学分析证实，特别是在毛球的基质区域内和毛囊球区域的外根鞘中观察到NQ0-1。

权利要求：1.一种口服或局部组合物，其包含核因子红细胞-2相关因子2激动剂和肝X受体激动剂，其中所述核因子红细胞-2相关因子2激动剂和所述肝X受体激动剂的每一种的量均产生毛发纤维生长的协同益处，其中所述口服或局部组合物包含9%ww0-谷固醇、优选8%ww0-谷固醇，其中当所述口服或局部组合物包含儿茶素时，所述口服或局部组合物包含0.001至90%ww儿茶素、优选0.005至70%ww儿茶素、最优选0.01至50%ww儿茶素，其中所述口服或局部组合物不包含孕烯醇酮、4,5_二氢呋喃二烯-6-酮、环氧裂叶苣荚莱内酯、氢醌、木显苗、莫纳可林K、原白头翁素、N-2，2，2-二氟-乙基-N-[4-2，2，2-二氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基-苯基]-苯磺酰胺、二氢假荆芥内酯、蚁素和二氢猕猴桃内酯，其中当所述口服或局部组合物包含没药固酮和表没食子儿茶素没食子酸酯时，所述口服或局部组合物中的没药固酮与表没食子儿茶素没食子酸酯的重量比不是1:28,以及其中当所述口服或局部组合物包含二月桂酰胺谷氨酰胺赖氨酸钠时，所述口服或局部组合物中的二月桂酰胺谷氨酰胺赖氨酸钠不是0.3%ww。2.—种口服或局部组合物，其包含核因子红细胞-2相关因子2激动剂和肝X受体激动剂，其中所述核因子红细胞-2相关因子2激动剂和所述肝X受体激动剂的每一种的量均产生协同的HaCaT永生化人角质形成细胞中抗氧化应答元件的诱导和或血红素加氧酶1的上调和或人毛囊细胞中NADPH脱氢酶醌）1的上调，其中所述口服或局部组合物包含9%ww0-谷固醇、优选8%ww0-谷固醇，其中当所述口服或局部组合物包含儿茶素时，所述口服或局部组合物包含0.001至90%ww儿茶素、优选0.005至70%ww儿茶素、最优选0.01至50%ww儿茶素，其中所述口服或局部组合物不包含孕烯醇酮、4,5_二氢呋喃二烯-6-酮、环氧裂叶苣荚莱内酯、氢醌、木显苗、莫纳可林K、原白头翁素、N-2，2，2-二氟-乙基-N-[4-2，2，2-二氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基-苯基]-苯磺酰胺、二氢假荆芥内酯、蚁素和二氢猕猴桃内酯，其中当所述口服或局部组合物包含没药固酮和表没食子儿茶素没食子酸酯时，所述口服或局部组合物中的没药固酮与表没食子儿茶素没食子酸酯的重量比不是1:28,以及其中当所述口服或局部组合物包含二月桂酰胺谷氨酰胺赖氨酸钠时，所述口服或局部组合物中的二月桂酰胺谷氨酰胺赖氨酸钠不是0.3%ww。3.根据权利要求1或权利要求2所述的口服或局部组合物，其中所述核因子红细胞-2相关因子2激动剂选自：异硫氰酸烯丙酯、穿心莲内酯、芹黄素、亚细亚酸、黄芩黄素、叔丁基羟基醌、⑴-儿茶素、柯因、柯因二甲醚、姜黄素、二十二碳六烯酸、表没食子儿茶素没食子酸酯、七叶亭、秦皮素、高良姜精、染料木黄酮、大叶土木香内酯、愈创木酚、橙皮素、4-羟基-3-甲氧基苯乙酮、茉莉酸、山柰酚、（S-⑴-酮洛芬、激动素、激动素核苷、γ亚麻酸、硫辛酸、叶黄素、木犀草素、番茄红素、去甲二氢愈创木酸、小白菊内酯、氯化芍药素、间苯三酚甲醛、乔松素、乔松酮、原儿茶酸、紫檀芪、槲皮素、蛇根碱、白藜芦醇、水飞蓟宾、水飞蓟丁、莱菔硫烷、紫杉叶素、茶黄素、香草基丙酮、反式-玉米素核苷、甘菊油、欧芹皮乙醇提取物、鼠尾草皮乙醇提取物、酸橙皮乙醇提取物、陈皮乙醇提取物和百里香皮乙醇提取物。4.根据权利要求3所述的口服或局部组合物，其中所述核因子红细胞-2相关因子2激动剂选自：异硫氰酸烯丙酯、芹黄素、亚细亚酸、儿茶素、姜黄素、二十二碳六烯酸、表没食子儿茶素没食子酸酯、七叶亭、染料木黄酮、橙皮素、山柰酚、硫辛酸、叶黄素、木犀草素、番茄红素、乔松素、乔松酮、槲皮素、白藜芦醇、莱菔硫烷、茶黄素、香草基丙酮、甘菊油、酸橙皮乙醇提取物和陈皮乙醇提取物。5.—种口服或局部组合物，其包含核因子红细胞-2相关因子2激动剂和肝X受体激动剂，所述激动剂在所述组合物中的组合对抗氧化应答元件（“ARE”）的诱导施加协同作用，其中所述口服或局部组合物包含9%ww0-谷固醇、优选8%ww0-谷固醇，其中当所述口服或局部组合物包含儿茶素时，所述口服或局部组合物包含0.001至90%ww儿茶素、优选0.005至70%ww儿茶素、最优选0.01至50%ww儿茶素；其中所述口服或局部组合物不包含孕烯醇酮、4,5_二氢呋喃二烯-6-酮、环氧裂叶苣荚莱内酉旨、氢酉昆、木显苗、莫纳可林K、原白头翁素、N-2,2,2-二氟-乙基-N[4_2,2,2-二氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基-苯基]-苯磺酰胺、二氢假荆芥内酯、蚁素和二氢猕猴桃内酯；并且其中当所述口服或局部组合物包含没药固酮和表没食子儿茶素没食子酸酯时，所述口服或局部组合物中的没药固酮与表没食子儿茶素没食子酸酯的重量比不是1:28,以及其中当所述口服或局部组合物包含二月桂酰胺谷氨酰胺赖氨酸钠时，所述口服或局部组合物中的二月桂酰胺谷氨酰胺赖氨酸钠不是0.3%ww;其中所述组合物中核因子红细胞-2相关因子2激动剂的浓度为至少0.09ww%，优选为0·l_49ww或0·l_49wv%，更优选为0.2_250ww%或wv%;以及其中所述组合物中所述肝X受体激动剂的浓度为至少〇.〇9ww%或0.09wv%，优选为0·l_49ww%或0·l_49wv%，更优选为0.2_25ww%或wv%。6.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述组合物中核因子红细胞-2相关因子2激动剂的浓度为至少0.09WV%，优选为0·l_49ww或0·l_49wv%，更优选为0.2_25ww%或wv%;以及其中所述组合物中所述肝X受体激动剂的浓度为至少〇.〇9ww%或0.09wv%，优选为0·l_49ww%或0·l_49wv%，更优选为0.2_250ww%或wv%。7.根据权利要求1-6所述的口服或局部组合物，其中所述肝X受体激动剂选自以下通式的化合物、植物提取物、3-[3-[[[2-氯-3-三氟甲基苯基]甲基]2，2-二苯基乙基氨基]丙氧基]苯乙酸盐酸盐、β-谷固醇和其混合物：其中；R表示氢、羟基、酮基、乙酰基、取代或未取代的、支化或非支化的、饱和或不饱和的^至C7烷基、或取代或未取代的、支化或非支化的、不饱和的C8烷基；R1表示低级烷基、氢或COR6;R2表示氢、卤素或羟基；R3表示氢、羟基、卤素、酮基或低级烷基；R4表示氢、羟基或酮基；R5表示氢、羟基、卤素或低级烷基；R6表示低级烷基；X表示氢、甲基或卤素；Y表示氢、羟基、乙酰基或酮基；其中所述植物提取物选自：血竭树脂Daemorgosdraco的丙酮提取物、达玛胶的乙酸乙酯提取物、荨麻短柄野芝麻Lamiumalbim的非阜化甲醇提取物、Breuzihno树脂的甲醇提取物、红海藻的己烷提取物、乳香胶乳香黄连木PostaciaIentiscus的甲醇提取物、花楸果的二氯甲烷提取物、车前草叶的二氯甲烷提取物和其混合物。8.根据权利要求7所述的口服或局部组合物，其中R表示氢、羟基、酮基或者取代或未取代的至〇4烷基。9.根据权利要求8所述的口服或局部组合物，其中R表示取代的非支化至：4烷基。10.根据权利要求7-9中任一项所述的口服或局部组合物，其中所述肝X受体激动剂为通式A，其中Y为酮基。11.根据权利要求7-9中任一项所述的口服或局部组合物，其中所述肝X受体激动剂为通式B，其中R1表示氢并且Y表示羟基、氢或乙酰基。12.根据权利要求7-11中任一项所述的口服或局部组合物，其中R表示-H、-OH、=Κω®、=COHCH3、=CHCH3、=CHCH2OH和-OCOCH3〇13.根据权利要求7所述的口服或局部组合物，其中R表示-CCH3CH23CCH32。14.根据权利要求7所述的口服或局部组合物，其中所述肝X受体激动剂选自：4-雄烯-3,16-二酮、雄-4-烯-3,6,16-三酮、4-雄烯-17β-醇-3,16-二酮乙酸酯、16-酮睾酮、3β-乙酰氧基孕-5，16-二烯-20-酮、3β-乙酰氧基孕-5-烯-20-酮、3β-羟基孕-5，16-二烯-20-酮、3β-羟基孕-5-烯-20-酮、5，16-二烯-孕烷-3，20-二醇、4，16-二烯孕-3，20-二酮、4，1720-反式_孕二烯-3，16-二酮、4-孕烯-3，16，20-三酮、4，1720-孕二烯-11β，21-二醇-3-酮、5，1720-孕二烯-3，16-二醇、5-孕烯-3β，16α，21-三醇-20-酮、24-羟基胆固-4-烯-3-酮、胆固-5，24-二烯-3β-醇、（3β-3-羟基熊果-12-烯-28酸、顺式-没药固酮、去氢胆固醇、22R-羟基胆固醇、豆固醇、菜籽固醇、7-羟基胆固醇和其混合物。15.根据权利要求14所述的口服或局部组合物，其中所述肝X受体激动剂选自去氢胆固醇、豆固醇、菜籽固醇、β-谷固醇和其混合物。16.根据前述权利要求中任一项所述的口服或局部组合物，其中所述肝X受体激动剂选自：22R_;羟基胆固醇、豆固醇和3-[3-[[[2_氯-3-三氟甲基苯基]苯基]甲基]2,2_二苯基乙基氨基]丙氧基]苯乙酸和或其盐;和上述化合物的混合物。17.根据前述权利要求中任一项所述的口服或局部组合物，其中所述核因子红细胞-2相关因子2激动剂包括桉烷倍半萜类和或环A-羟基化异阿兰内酯。18.核因子红细胞-2相关因子激动剂和肝X受体激动剂作为口服或局部组合物中的活性剂用于有益于毛发纤维生长和或诱导抗氧化应答元件ARE的用途。

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