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【发明授权】一种可降解输尿管导管的制备方法_南京邦鼎生物科技有限公司_201910339642.7 

申请/专利权人:南京邦鼎生物科技有限公司

申请日:2019-04-25

公开(公告)日:2021-01-19

公开(公告)号:CN110065186B

主分类号:B29C41/02(20060101)

分类号:B29C41/02(20060101);C08G63/60(20060101);C08G63/06(20060101)

优先权:

专利状态码:有效-授权

法律状态:2021.01.19#授权;2019.08.23#实质审查的生效;2019.07.30#公开

摘要:本发明提供一种可降解输尿管导管的制备方法,包括:使用多元羧酸和多元醇为原料,以总羧基和总羟基的摩尔比0.5‑1.5的比例,在120~160℃下缩聚反应,在产物运动粘度不高于9000mPa·s时停止反应,得到预聚体材料;将预聚体材料覆于棒状材料表面,然后在110~140℃下静置进行体相交联反应10~24hr,材料表面完成固化;除去棒状材料得到弹性体管状物;将所述弹性体管状物两端分别卷曲固定后在110~140℃下继续静置反应至少24hr,得到“双J”形状弹性管;在所得“双J”形状弹性管管壁上开孔,得到输尿管导管。本发明的方法易塑形、导管塑形后形状记忆时间长;而且制得的导管柔韧、表面亲水、摩擦系数低,可在1‑3个月内持续逐步降解。

主权项:1.一种可降解输尿管导管的制备方法,包括以下步骤:1使用多元羧酸和多元醇为原料,以总羧基和总羟基的摩尔比0.5-1.5的比例,在120~160℃下缩聚反应,在产物运动粘度不高于9000mPa·s时停止反应,得到预聚体材料;2将1所得预聚体材料覆于棒状材料表面,然后在110~140℃下静置进行体相交联反应10~24hr,材料表面完成固化;3待2所述固化的材料冷却后,除去所述棒状材料得到弹性体管状物;然后将所述弹性体管状物两端分别卷曲固定,并在110~140℃下继续静置反应至少24hr,得到“双J”形状弹性管;4在3所得“双J”形状弹性管管壁上开孔,得到输尿管导管。

全文数据:一种可降解输尿管导管的制备方法技术领域本发明涉及生物医用材料领域,具体涉及一种制备可降解输尿管导管的制备方法。背景技术输尿管上接肾盂,下连膀胱,是尿液从肾脏分泌后进入膀胱的唯一途径。输尿管的堵塞会导致尿液返流,严重时会出现尿毒症等致命的症状。当输尿管出现堵塞或可能堵塞时,临床上采用置入“双J”结构导管的方式来保持尿路的畅通。现有的输尿管导管仍然使用不可降解的材料,利用特殊涂层防止粘连,但是体内有效时间短,然而该导管置入时间较长,在体内滞留后,经常遇到粘连,难以拔除,强行拔除给患者造成二次伤害,损害输尿导管组织。已经有技术在尝试开发可降解输尿管导管。专利CN103041454A公开了一种用聚丙交酯-co-己内酯PLC交联聚乙烯吡咯烷酮复合材料制备输尿管支架的方法,PLC通过控制共聚单体的比例调整材料的弹性,引入交联聚乙烯吡咯烷酮降低支架的摩擦系数和加快降解速度。但是引入的交联聚乙烯吡咯烷酮为颗粒,在体内先于PLC溶出,剩余PLC降解时崩塌产生碎片仍有堵塞输尿管的可能。并且此方法获得的输尿管支架为直管,仍有在体内滑动脱出的可能。专利CN103028417B利用PGA和PLGA纤维丝编织成输尿管支架,利用两者材料的降解时间不同实现支架降解的时序控制,同时也提供了制备末端环状结构的方法,但没有提及支架材料的柔韧性和摩擦性能。专利CN109069702A公开了利用海藻酸盐明胶做为输尿管支架主要组成材料,用可降解聚酯以涂覆的形式增强支架强度以及引入抗癌药物,尤其优选PCL,会让支架表面较硬且摩擦系数大。依据前面讨论,具有柔韧、表面亲水、摩擦系数低、逐步降解、降解时间1-2个月、至少一端带有环状结构的输尿管导管应该是较理想选择。多元酸和多元醇缩聚可制备体相交联聚合物,进一步制得的输尿管导管柔韧、表面亲水、摩擦系数低,可在1-3个月内持续逐步降解,而且通过调节缩聚条件可以得到不同性能的缩聚产物,既可以是热固性硬质材料,也可以是弹性体。但此类体相交联材料不同于热塑性线性聚合物,一旦交联固化,塑形将变得困难。因此有必要研发一种采用该类体相交联材料制备输尿管导管的方法,使该类聚酯材料能够生产出适合临床应用的理想的输尿管导管。发明内容本发明的最重要的目的是提供一种可降解输尿管导管的制备方法,制得的输尿管导管至少一端带有环状结构,且易塑形、塑形后形状记忆时间长;导管柔韧、表面亲水、摩擦系数低,可在1-3个月内持续逐步降解。为了实现上述目的,本发明提供以下技术方案:首先,提供一种可降解输尿管导管的制备方法,包括以下步骤:1使用多元羧酸和多元醇为原料,以总羧基和总羟基的摩尔比0.5-1.5的比例,在120~160℃下缩聚反应,在产物运动粘度不高于9000mPa·s时停止反应,得到预聚体材料;2将1所得预聚体材料覆于棒状材料表面,然后在110~140℃下静置进行体相交联反应10~24hr,材料表面完成固化;3待2所述固化的材料冷却后,除去所述棒状材料得到弹性体管状物;然后将所述弹性体管状物两端分别卷曲固定,并在110~140℃下继续静置反应至少24hr,得到“双J”形状弹性管;4在3所得“双J”形状弹性管管壁上开孔,得到输尿管导管。本发明优选的方案中,1所述的多元羧酸选自苹果酸、柠檬酸、富马酸或丁二酸中的任意一种或两种以上的混合物。本发明优选的方案中,1所述的多元醇包括但不限于乙二醇、1,4-丁二醇、1,8-辛二醇、甘油、三羟甲基丙烷、己三醇、端羟基支化聚己内酯、赤藓醇、季戊四醇、双季戊四醇、木糖醇、山梨醇或甘露醇中的任意一种或两种以上的组合物。本发明优选的方案中,1所述的反应停止是在产物运动粘度达到3000~9000mPa·s时;更优选是在产物运动粘度达到6000~9000mPa·s时。本发明优选的方案中,2所述的预聚体材料覆于棒状材料表面之前,进一步在预聚体材料中加入1-5%ww的造影剂,如硫酸钡。本发明优选的方案中,2所述的棒状材料直径为1-3mm且表面带有PTFE或PVDF涂层的硬质材质;所述的硬质材质可以选自玻璃、不锈钢或陶瓷等。本发明优选的方案中,2所述的将1所得预聚体材料覆于棒状材料表面,是通过将所述预聚体材料浇注在旋转的所述棒状材料上,所述的预聚体材料会随着所述棒状材料的旋转完全包覆所述棒状材料一段长度的表面;可以根据所述预聚体材料的粘度在5-100rpmmin的转速区间内调整棒状材料的旋转速度。本发明所述的方案中,3所述的反应温度和反应时间呈反比关系,即温度越高,继续反应的时间越短。本发明优选的方案中,所述的可降解输尿管导管的制备方法通过专用设备完成;所述的专用设备结构包括底座、夹具、涂覆机构和脱模机构;所述夹具设置在所述底座上用于固定呈棒状的导管模具的两端,所述夹具上设置电机,所述电机驱动所述夹具旋转带动所述导管模具绕自身轴线旋转;所述涂覆机构与所述导管模具相邻的设置在所述底座上,用于在所述导管模具绕自身轴线旋转时向所述导管模具表面涂覆所述的预聚体材料,从而在所述导管模具表面形成聚酯导管;所述脱模机构用于将成型的聚酯导管从所述导管模具上取下。本发明优选的方案中,所述专用设备的所述夹具包括第一夹具及第二夹具,所述第一夹具与所述第二夹具相对设置在所述底座上,所述导管模具呈直杆状,所述导管模具呈水平状态设置,其两端分别伸入所述第一夹具及所述第二夹具的卡爪中。本发明优选的方案中,所述专用设备的所述底座上设置第一导轨,所述第一夹具和或第二夹具可滑动的设置在所述第一导轨上,所述底座上还设置有第二导轨,所述第一导轨与所述第二导轨平行设置,所述涂覆机构包括可滑动的设置在所述第二导轨中的架体,所述架体上固定挤出式涂覆器。本发明优选的方案中,所述的专用设备的导管模具可以是玻璃、不锈钢或陶瓷细棒,直径在1~3mm。本发明优选的方案中,所述专用设备的所述脱模机构包括设置在所述第一导轨或所述第二导轨中的支架,以及卡钳,所述卡钳与所述支架之间通过枢轴枢接;所述第一夹具和或第二夹具的底部与所述底座之间通过枢轴枢接;所述第一夹具和或所述第二夹具还包括升降机构及旋转机构。本发明优选的方案中,所述专用设备的所述涂覆机构还包括设置在所述支架上的刮片;所述底座上还设置有用于盛放成型后的聚酯导管的收集槽,所述卡钳的末端一直延伸至所述收集槽的上方。本发明优选的方案中,所述专用设备的所述聚酯导管制备装置还包括壳体、加温装置及抽真空装置,所述壳体将所述底座、夹具、涂覆机构及脱模机构均密封在内,所述抽真空装置用于将所述壳体内的空气抽离,所述壳体上设置真空阀及真空表,所述加温装置用于加热所述壳体以使所述壳体内的环境达到所需温度。与现有技术相比,本发明的方法具有以下几方面有益效果:1.现有技术中用于制备输尿管导管的线性热塑性高分子材料在一定温度和弯曲应力下,依靠分子链段发生滑动,可以方便地塑形。与之相比,本发明的制备方法采用多元羧酸和多元醇为原料制备聚酯导管,对于这类热固性聚酯材料,交联反应随着时间推移逐渐发生,可塑形时间段有限。本发明通过精确控制聚合时间,在羧基和羟基的持续缩聚和体相交联过程中选择合适的时机制管和塑形,并将塑形后的材料继续处理至充分交联,使先期没有发生的缩聚反应,在后聚合过程中继续发生,逐渐增加交联点,使导管末端环形形状得以固定。由此实现了这类体相交联聚酯材料在输尿管导管制备领域的应用,制得的输尿管导管既具有理想的亲水性、摩擦系数和降解性能,又具有理想的形状。在上述过程中本发明人经过大量试验发现,初始阶段获得的预聚体一方面需要一定的流动性聚合程度不能太高,另一方面又需要足够的聚合程度以节约后续的后聚合时间,但同时,如果预聚体的聚合程度过高,又会导致成管后塑形的困难。因此,为了将所述的可降解聚酯材料有效地应用于输尿管导管的制备,既要准确地控制预聚体的聚合程度,又要选择合适的导管塑形时机。本发明通过实验获得了针对预聚体聚合程度的理想的控制参数和标准,能够有效地将预聚体的聚合程度控制在所需要的范围内,同时对于制管后的后聚合时间也进行了研究和筛选,最终得到了塑形前理想的后聚合时间,使材料在塑形前能够达到恰到好处的聚合程度,这样导管的塑形过程即可用最短的时间获得最长的材料记忆。2.本发明聚合物原料易得且价格低,合成方法简单;3.聚合物中的残余羧基或者羟基保证了材料的亲水性,避免钙离子沉积引发的输尿管堵塞;4.因为体相交联结构,材料的降解是逐步发生的,不存在突然崩解导致材料碎片堵塞输尿管的情形;5.弹性管厚度可以灵活调节。附图说明图1是本发明各实施例使用的专用设备结构示意图。图2是本发明各实施例使用的专用设备局部结构放大图。具体实施方式下面结合具体实施例,进一步阐述本发明,但不应该将此理解为本发明所涉及的主题仅限于下述实施例。以下实施例中所使用的所有化合物及试剂均为现有产品,或可由现有方法制备的产品。实施例1:L-苹果酸柠檬酸丁二酸1,4-丁二醇缩聚制备的弹性管将柠檬酸、L-苹果酸、丁二酸各0.1mol,1,4-丁二醇0.25mol,加入到单口双口烧瓶中,氮气保护,在150摄氏度下反应,得到粘度为1600mPa·s且具有流动性的预聚体,而后将预聚体通过专用设备浇注到以100rpmmin转速旋转的不锈钢芯棒上,在130摄氏度下继续反应,反应1天,材料表面固化不再粘稠。而后冷却并脱除芯棒得到弹性管。将弹性管两端分别缠绕在直径为3cm的不锈钢柱上,在130摄氏度下继续反应2天。冷却后在管壁上钻孔,得到类似“双J”结构的导管。将导管置于室温下的蒸馏水中1天后,吸水率为3.5%,表明材料的亲水特性。上述制备过程中的浇注制弹性管的步骤使用本发明所述的制管专用设备制备完成,所述专用设备的结构,如图2所示,包括:底座1,夹具2,其设置在底座1上用于固定不锈钢芯棒3的两端,夹具2上设置电机4,电机4驱动夹具2旋转带动不锈钢芯棒3绕自身轴线旋转;涂覆机构5,其与不锈钢芯棒相邻的设置在底座1上,用于在不锈钢芯棒3绕自身轴线旋转时向不锈钢芯棒3表面涂覆所述预聚体材料,从而在不锈钢芯棒表面形成聚酯导管;以及脱模机构6,其用于将成型的聚酯导管从所述不锈钢芯棒3上取下。所述夹具2包括第一夹具21及第二夹具22,所述第一夹具21与所述第二夹具22相对设置在所述底座1上,所述不锈钢芯棒3呈直杆状,所述不锈钢芯棒3呈水平状态设置,其两端分别伸入所述第一夹具21及所述第二夹具22的卡爪中。所述底座1上设置第一导轨71,所述第一夹具21和或第二夹具22可滑动的设置在所述第一导轨71上,所述底座1上还设置有第二导轨72,所述涂覆机构5包括可滑动的设置在所述第二导轨72中的架体52,架体52上固定挤出式涂覆器53,所述第一导轨71与所述第二导轨72平行设置,所述第一夹具21和或第二夹具22可滑动的设置在第一导轨71上,例如,可以是将第一夹具21或第二夹具22中之一设置在第一导轨71上,也可以是将第一夹具21和第二夹具22均设置在第一导轨71上,具体的,第一夹具21及第二夹具22的滑动通过伺服电机4驱动滚珠丝杠进行控制,或可以采用手动控制或其他直线导轨驱动的方式,所述涂覆机构5的滑动也通过伺服电机4驱动滚珠丝杠进行控制,或采用手动控制或其他直线导轨驱动的方式。具体的,本实施例中所述专用设备的具体工作方式为,首先由第一夹具21及第二夹具22共同将不锈钢芯棒3夹持在一起,然后由电机4驱动夹具2旋转,从而带动不锈钢芯棒3以100rpmmin的转速绕自身轴线旋转,同时加载了所述预聚体的涂覆机构5从不锈钢芯棒3的一端沿第二导轨72的长度方向移动至不锈钢芯棒3的某一位置并来回往复移动,在不锈钢芯棒3旋转的同时向不锈钢芯棒3上涂覆聚酯材料,从而在模具表面形成聚酯膜层,涂覆完成后,待聚酯膜层在130℃下固化成聚酯弹性管后,由脱模机构6将不锈钢芯棒3外的聚酯导管脱出,本实施例中具体采用通过移动第一夹具21或第二夹具22的方式,使不锈钢芯棒3与脱模机构6之间产生相对移动,具体的工作方式为,当需要脱模时,第一夹具21与第二夹具22中之一释放不锈钢芯棒3,例如,第一夹具21释放不锈钢芯棒3,然后由第二夹具22夹持不锈钢芯棒3的一端沿第一导轨71的长度方向移动,带动不锈钢芯棒3与脱模机构6之间产生相对位移,脱模机构6对不锈钢芯棒3上成型的聚酯导管进行抵顶,从而使聚酯导管从不锈钢芯棒3的未被夹持的一端取下,从而完成脱模操作。具体的,如图2所示,脱模机构6包括设置在底座1上的支架61,以及与支架之间通过枢轴枢接的卡钳62,卡钳62的一端与支架61通过枢轴枢接,卡钳62的另一端形成可开合的钳口并将不锈钢芯棒3钳住,当不锈钢芯棒3与脱模机构6产生相对位移时,卡钳62钳住或抵住不锈钢芯棒3表面的聚酯导管并将其从不锈钢芯棒3上取下。实施例2:L-苹果酸端羟基三臂聚己内酯缩聚制备的弹性管材料L-苹果酸0.1mol、0.033molPCL-triol加入到双口烧瓶中,在150℃下反应得到粘度为2300mPa·S的预聚体,而后通过与实施例1相同的专用设备以浇注的方式转移到以50rpmmin转速旋转的不锈钢芯棒上,放入130摄氏度烘箱中继续反应,反应1天,材料表面固化不再粘稠。而后冷却并脱除芯棒得到弹性管,将弹性管两端分别缠绕在直径为3cm的不锈钢柱上,在130摄氏度下继续反应2天。冷却后在管壁上钻孔,得到类似“双J”结构的导管。将导管置于室温下的蒸馏水中1天后,吸水率为2.8%,表明材料的亲水特性。对比实验例1:PCLPEGPCL导管材料利用Mn=10000分子量的聚乙二醇引发己内酯聚合得到PCLPEGPCLMn=52000,利用常规挤出设备挤出成型,得到外径3mm,壁厚0.6mm的导管,表现出良好柔韧性。在人工尿液中,37℃的温度下孵育2个月,每两天换一次液体,观察发现,三嵌段PEGPCL材料逐渐发白、膨胀,并且逐步开裂,逐渐丧失支撑强度,但是较难破碎,碎片较大,有塌陷堵塞导管风险。对比实验例2:L-苹果酸柠檬酸丁二酸1,4-丁二醇缩聚制备的弹性管将柠檬酸、L-苹果酸、丁二酸各0.1mol,1,4-丁二醇0.25mol,加入到单口双口烧瓶中,氮气保护,在150摄氏度下反应得到粘度为1600mPa·s的预聚体而后通过与实施例1相同的专用设备以浇注到以100rpmmin转速旋转的不锈钢芯棒上,放入130摄氏度烘箱中继续反应2天,材料表面固化不再粘稠。而后冷却脱除芯棒得到弹性管,将弹性管两端缠绕在直径为3cm的不锈钢柱上,在130摄氏度下继续反应1天,发现两端很难形成环状结构。实施例6:动物实验采用实施例1和2制备的“双J”结构导管进行输尿管导管植入术的动物实验。动物实验结果很好地验证了产品设计要求,发现实施例1和2的导管材料在12周内均可完全降解,输尿管腔内无材料碎片残留,导管植入术后的输尿管炎症随材料的降解而逐渐消退,直至消失,表明了本发明的导管具有良好的生物相容性。

权利要求:1.一种可降解输尿管导管的制备方法,包括以下步骤:1使用多元羧酸和多元醇为原料,以总羧基和总羟基的摩尔比0.5-1.5的比例,在120~160℃下缩聚反应,在产物运动粘度不高于9000mPa·s时,优选在3000~9000mPa·s时,更优选在6000~9000mPa·s时,停止反应,得到预聚体材料;2将1所得预聚体材料覆于棒状材料表面,然后在110~140℃下静置进行体相交联反应10~24hr,材料表面完成固化;3待2所述固化的材料冷却后,除去所述棒状材料得到弹性体管状物;然后将所述弹性体管状物两端分别卷曲固定,并在110~140℃下继续静置反应至少24hr,得到“双J”形状弹性管;4在3所得“双J”形状弹性管管壁上开孔,得到输尿管导管。2.权利要求1所述的制备方法,其特征在于,1所述的多元羧酸选自苹果酸、柠檬酸、富马酸或丁二酸中的任意一种或两种以上的混合物;1所述的多元醇选自乙二醇、1,4-丁二醇、1,8-辛二醇、甘油、三羟甲基丙烷、己三醇、端羟基支化聚己内酯、赤藓醇、季戊四醇、双季戊四醇、木糖醇、山梨醇或甘露醇中的任意一种或两种以上的组合物。3.权利要求1所述的制备方法,其特征在于,2所述的预聚体材料覆于棒状材料表面之前,进一步在预聚体材料中加入1-5%ww的造影剂,如硫酸钡。4.权利要求1所述的制备方法,其特征在于,2所述的棒状材料是直径为1-3mm且表面带有PTFE或PVDF涂层的硬质材质;所述的硬质材质选自玻璃、不锈钢或陶瓷。5.权利要求1所述的制备方法,其特征在于,2所述的将1所得预聚体材料覆于棒状材料表面,是通过将所述预聚体材料浇注在旋转的所述棒状材料上,所述的预聚体材料会随着所述棒状材料的旋转完全包覆所述棒状材料一段长度的表面。6.权利要求1所述的制备方法,其特征在于,2所述的将1所得预聚体材料覆于棒状材料表面通过专用设备完成;所述的专用设备结构包括底座、夹具、涂覆机构和脱模机构;所述夹具设置在所述底座上用于固定呈棒状的导管模具的两端,所述夹具上设置电机,所述电机驱动所述夹具旋转带动所述导管模具绕自身轴线旋转;所述涂覆机构与所述导管模具相邻的设置在所述底座上,用于在所述导管模具绕自身轴线旋转时向所述导管模具表面涂覆所述的预聚体材料,从而在所述导管模具表面形成聚酯导管;所述脱模机构用于将成型的聚酯导管从所述导管模具上取下。7.权利要求6所述的制备方法,其特征在于:所述专用设备的所述夹具包括第一夹具及第二夹具,所述第一夹具与所述第二夹具相对设置在所述底座上,所述导管模具呈直杆状,所述导管模具呈水平状态设置,其两端分别伸入所述第一夹具及所述第二夹具的卡爪中。8.权利要求6所述的制备方法,其特征在于:所述专用设备的所述底座上设置第一导轨,所述第一夹具和或第二夹具可滑动的设置在所述第一导轨上,所述底座上还设置有第二导轨,所述第一导轨与所述第二导轨平行设置,所述涂覆机构包括可滑动的设置在所述第二导轨中的架体,所述架体上固定挤出式涂覆器。9.权利要求6所述的制备方法,其特征在于:所述专用设备的所述脱模机构包括设置在所述第一导轨或所述第二导轨中的支架,以及卡钳,所述卡钳与所述支架之间通过枢轴枢接;所述第一夹具和或第二夹具的底部与所述底座之间通过枢轴枢接;所述第一夹具和或所述第二夹具还包括升降机构及旋转机构。10.权利要求6所述的制备方法,其特征在于:所述专用设备的所述涂覆机构还包括设置在所述支架上的刮片;所述底座上还设置有用于盛放成型后的聚酯导管的收集槽,所述卡钳的末端一直延伸至所述收集槽的上方。

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