申请/专利权人：富士胶片株式会社

申请日：2017-05-18

公开（公告）日：2021-02-09

公开（公告）号：CN109152785B

主分类号：A61K31/565(20060101)

分类号：A61K31/565(20060101);A61K47/10(20060101);A61K47/14(20060101);A61K9/08(20060101);A61P35/00(20060101);A61P5/32(20060101)

优先权：["20160531 JP 2016-109268"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2021.02.09#授权;2019.01.29#实质审查的生效;2019.01.04#公开

摘要：本发明提供一种医药组合物，其包括相对于医药组合物的总质量为4.5质量％以上且10.0质量％以下的氟维司群、相对于医药组合物的总质量为8质量％以上且23质量％以下的选自丙二醇和1，3‑丁二醇中的至少一种多元醇、相对于医药组合物的总质量为5质量％以上且24质量％以下的苄醇、相对于医药组合物的总质量为8质量％以上且19质量％以下的苯甲酸苄酯及蓖麻油，其中乙醇的含有率相对于医药组合物的总质量小于1质量％，苯甲酸的含有率相对于医药组合物的总质量小于1质量％。

主权项：1.一种医药组合物，其包括：氟维司群、丙二醇、苄醇、苯甲酸苄酯以及蓖麻油，且满足下述1～6的条件：1不包含乙醇；2不包含苯甲酸；3氟维司群的含有率相对于医药组合物的总质量为4.5质量％以上且10.0质量％以下；4丙二醇的含有率相对于医药组合物的总质量为8质量％以上且18质量％以下；5苄醇的含有率相对于医药组合物的总质量为5质量％以上且24质量％以下；6苯甲酸苄酯的含有率相对于医药组合物的总质量为8质量％以上且19质量％以下。

全文数据：医药组合物技术领域本发明涉及一种医药组合物。背景技术氟维司群7α-[9-4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基壬烷基]雌甾-1，3，510-三烯-3，17β-二醇为雌激素受体拮抗剂，作为肌肉注射制剂，以FASLODEX注册商标的商品名，由AstraZenecaplc销售。FASLODEX包含标示量为50mgmL的氟维司群，且作为添加剂包含乙醇、苄醇、苯甲酸苄酯及蓖麻油，并且以预先填充有5mL的注射器的形式进行供应。近年来，报道有各种关于包含氟维司群的医药制剂。例如在日本专利第3713237号公报中公开有包含氟维司群、药学上可接受的醇类乙醇及苄醇、苯甲酸苄酯及蓖麻油的适于肌肉注射的医药制剂。在日本特表2004-534093号公报中公开有包含氟维司群、作为制剂可接受的醇乙醇及苄醇、丙二醇和蓖麻油的医药制剂。在日本特表2009-509942号公报中公开有包含氟维司群、制药上可接受的醇乙醇及苄醇、丙二醇或聚乙二醇及蓖麻油的制剂。在国际公开第2015033302号中公开有包含氟维司群、苯甲酸、醇乙醇等及植物油的制剂。在日本特表2011-514349号公报中公开有包含氟维司群、糖原质、丙二醇、聚乙二醇等，且实质上不包含蓖麻油，用于肌肉注射的氟维司群掺合物。发明内容发明要解决的技术课题氟维司群是对水显示难溶性的药物。因此，以往在包含氟维司群的医药制剂中使用乙醇作为溶剂。然而，在医药制剂中的乙醇的使用限制向醇过敏症等对乙醇起过敏反应的患者的给药，因此从适用于广范围的患者的观点来看，无法说是优选的。关于上述一点，日本专利第3713237号公报及日本特表2004-534093号公报中记载的医药制剂为了以高浓度掺合氟维司群，包含高浓度的乙醇。而且，日本特表2009-509942号公报及国际公开第2015033302号中记载的医药制剂不使用氟维司群的溶解性良好的非水性酯溶剂苯甲酸苄酯等而制成制剂，且并未着眼于排除乙醇的使用。因此，很难将日本专利第3713237号公报、日本特表2004-534093号公报、日本特表2009-509942号公报及国际公开第2015033302号中记载的医药制剂向对乙醇起过敏反应的患者进行给药。另一方面，日本特表2011-514349号公报中记载的医药制剂未使用乙醇而制成制剂，因此也能够向对乙醇起过敏反应的患者进行给药。然而，日本特表2011-514349号公报中记载的医药制剂实质上不包含蓖麻油，因此例如，进行了肌肉给药的情况下，很难使治疗上有效的血中氟维司群浓度保持一定期间，从而无法说是适合治疗的医药制剂。而且，选择代替乙醇的溶剂以下，也称为“替代溶剂”。时，不仅要考虑氟维司群对替代溶剂的溶解性，还需要要考虑替代溶剂与其他含有成分例如，蓖麻油等溶剂的相溶性。尤其在注射液制剂中，若所包含的成分的相溶性差，则在低温下保存时可能因相分离或析出产生浑浊，因此无法说是优选的。本发明的一实施方式是鉴于上述那样的情况完成的，其课题在于提供一种氟维司群的溶解性良好，且抑制了在低温下保存时产生浑浊的实质上不包含乙醇的医药组合物。用于解决技术课题的手段用于解决上述问题的具体方法包括以下实施方式。[1]一种医药组合物，其包括：氟维司群、选自丙二醇和1，3-丁二醇中的至少一种多元醇、苄醇、苯甲酸苄酯以及蓖麻油，且满足下述1～6的条件。1乙醇的含有率相对于医药组合物的总质量小于1质量％。2苯甲酸的含有率相对于医药组合物的总质量小于1质量％。3氟维司群的含有率相对于医药组合物的总质量为4.5质量％以上且10.0质量％以下。4选自丙二醇和1，3-丁二醇中的至少一种多元醇的含有率相对于医药组合物的总质量为8质量％以上且23质量％以下。5苄醇的含有率相对于医药组合物的总质量为5质量％以上且24质量％以下。6苯甲酸苄酯的含有率相对于医药组合物的总质量为8质量％以上且19质量％以下。[2]根据[1]所述的医药组合物，其中，乙醇的含有率相对于医药组合物的总质量小于0.5质量％。[3]根据[1]或[2]所述的医药组合物，其中，选自丙二醇和1，3-丁二醇中的至少一种多元醇为丙二醇。[4]根据[3]所述的医药组合物，其中，丙二醇的含有率相对于医药组合物的总质量为12质量％以上且18质量％以下。[5]根据[1]至[4]中任一项所述的医药组合物，其中，苄醇的含有率相对于医药组合物的总质量为5质量％以上且15质量％以下。[6]根据[1]至[5]中任一项所述的医药组合物，其中，苯甲酸苄酯的含有率相对于医药组合物的总质量为10质量％以上且16质量％以下。[7]一种医药组合物，其包括氟维司群、丙二醇、苄醇、苯甲酸苄酯及蓖麻油，且满足下述ⅰ～ⅵ的条件。ⅰ乙醇的含有率相对于医药组合物的总质量小于0.5质量％。ⅱ苯甲酸的含有率相对于医药组合物的总质量小于1质量％。ⅲ氟维司群的含有率相对于医药组合物的总质量为4.5质量％以上且10.0质量％以下。iv丙二醇的含有率相对于医药组合物的总质量为12质量％以上且18质量％以下。ⅴ苄醇的含有率相对于医药组合物的总质量为5质量％以上且15质量％以下。ⅵ苯甲酸苄酯的含有率相对于医药组合物的总质量为10质量％以上且16质量％以下。[8]根据[1]至[7]中任一项所述的医药组合物，其用于肌肉注射。发明效果根据本发明的一实施方式，提供一种氟维司群的溶解性良好，且抑制了在低温下保存时产生浑浊的实质上不包含乙醇的医药组合物。具体实施方式以下，对应用了本发明的医药组合物的实施方式的一例进行说明。然而，本发明并不受以下的实施方式的任何限制，在本发明的一实施方式的目的的范围内，能够进行适当的变更而实施。在本说明书中，用“～”表示的数值范围是指，将记载于“～”的前后的数值分别作为最小值和最大值而包含的范围。在本说明书中阶段性记载的数值范围中，一个数值范围中记载的上限值或下限值可以替换为其他阶段性记载的数值范围的上限值或下限值。而且，在本说明书中记载的数值范围中，其数值范围的上限值或下限值可以替换为实施例所示的值。在本说明书中，关于医药组合物中的各成分的量，当医药组合物中存在多种符合各成分的物质时，除非另有说明，则是指医药组合物中存在的多种物质的合计量。在本说明书中，关于“工序”这一用语，不仅包含独立工序，即使是在无法与其他工序明确区分的情况下，只要可以实现该工序预期的目的，则也包含在本用语中。在本说明书中，“低温”一般是指将含有氟维司群作为有效成分的医药组合物进行冷藏保存时适用的温度，具体而言是指2℃～8℃的范围。在本说明书中，“实质上不包含乙醇”是指，乙醇的含有率相对于医药组合物的总质量小于1质量％。[医药组合物]本实施方式的医药组合物包括氟维司群、选自丙二醇和1，3-丁二醇中的至少一种多元醇以下，也称为“特定多元醇”。、苄醇、苯甲酸苄酯及蓖麻油，且满足下述1～6的条件。1乙醇的含有率相对于医药组合物的总质量小于1质量％。2苯甲酸的含有率相对于医药组合物的总质量小于1质量％。3氟维司群的含有率相对于医药组合物的总质量为4.5质量％以上且10.0质量％以下。4选自丙二醇和1，3-丁二醇中的至少一种多元醇的含有率相对于医药组合物的总质量为8质量％以上且23质量％以下。5苄醇的含有率相对于医药组合物的总质量为5质量％以上且24质量％以下。6苯甲酸苄酯的含有率相对于医药组合物的总质量为8质量％以上且19质量％以下。作为本实施方式的医药组合物中的有效成分的氟维司群是对水显示难溶性的药物。因此，以往的包含氟维司群的医药制剂中，作为氟维司群的溶解性优异的溶剂，选择乙醇。然而，在医药制剂中的乙醇的使用限制向醇过敏症等对乙醇起过敏反应的患者的给药，因此从适用于广范围的患者的观点来看，无法说是优选的。另一方面，选择乙醇的替代溶剂时，不仅要考虑氟维司群的溶解性，还需要要考虑替代溶剂与其他含有成分例如，蓖麻油等溶剂的相溶性。尤其在注射液制剂中，若所包含的各成分的相溶性差，则在低温下保存时可能因相分离或析出产生浑浊，因此无法说是优选的。本实施方式的医药组合物包括相对于医药组合物的总质量为4.5质量％以上且10.0质量％以下的氟维司群、相对于医药组合物的总质量为8质量％以上且23质量％以下的选自丙二醇和1，3-丁二醇中的至少一种多元醇、相对于医药组合物的总质量为5质量％以上且24质量％以下的苄醇、相对于医药组合物的总质量为8质量％以上且19质量％以下的苯甲酸苄酯及蓖麻油，且苯甲酸的含有率相对于医药组合物的总质量小于1质量％，由此即使乙醇的含有率相对于医药组合物的总质量小于1质量％即实质上不包含乙醇，氟维司群的溶解性也良好。即，在本实施方式的医药组合物中，即使实质上不包含乙醇，也能够以高浓度例如，相对于医药组合物的总质量为10.0质量％含有氟维司群。而且，可以认为由于医药组合物中所包含的上述的各成分的相溶性良好，因此本实施方式的医药组合物即使在低温下保存也能够抑制浑浊的产生。＜乙醇＞本实施方式的医药组合物中，乙醇的含有率相对于医药组合物的总质量小于1质量％。本实施方式的医药组合物中乙醇的含有率相对于医药组合物的总质量小于1质量％，因此也能够应用于醇过敏症等对乙醇起过敏反应的患者。因此，本实施方式的医药组合物可以向包括对乙醇起过敏反应的患者的广范围的患者进行给药。通常，包含作为挥发性成分的乙醇的医药组合物在其制造工序、作为产品的流通工序等中，存在乙醇挥发，医药组合物的组成发生变化的情况。因乙醇的挥发发生的医药组合物的组成变化，例如会导致给药后的临床效果的意外变动或出现副作用，因此不能说是优选的。而且，若医药组合物中的氟维司群的浓度因乙醇的挥发而变高，则有可能产生品质规格的脱离。本实施方式的医药组合物中乙醇的含有率相对于医药组合物的总质量小于1质量％，因此降低或抑制了在制造工序中或保存中有可能因乙醇的挥发发生的医药组合物的组成变化，尤其氟维司群的浓度变化。而且，本实施方式的医药组合物中乙醇的含有率相对于医药组合物的总质量小于1质量％，因此减轻或抑制了因乙醇的挥发产生的对工作人员及环境的负荷，制造适性优异。本实施方式的医药组合物中的苯甲酸的含有率相对于医药组合物的总质量优选小于0.5质量％，更优选小于0.3质量％，进一步优选小于0.1质量％，尤其优选不包含苯甲酸即为0质量％。以下，针对本实施方式的医药组合物的各成分，进行详细说明。＜氟维司群＞本实施方式的医药组合物含有氟维司群作为有效成分。氟维司群7α-[9-4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基壬烷基]雌甾-1，3，510-三烯-3，17β-二醇为雌激素受体拮抗剂，作为用于治疗乳腺癌的药物而熟知。本实施方式的医药组合物中的氟维司群的含有率为4.5质量％以上且10.0质量％以下。从每一次的给药量的观点来看，本实施方式的医药组合物中的氟维司群的含有率相对于医药组合物的总质量优选为4.5质量％以上且7.0质量％以下，更优选为4.5质量％以上且5.5质量％以下，进一步优选为5质量％以上且5.5质量％以下。＜特定多元醇＞本实施方式的医药组合物包含选自丙二醇和1，3-丁二醇中的至少一种多元醇即特定多元醇。在本实施方式的医药组合物中，特定多元醇有助于氟维司群的溶解性。本实施方式的医药组合物可以仅包含丙二醇，也可以仅包含1，3-丁二醇，也可以包含丙二醇和1，3-丁二醇两者作为特定多元醇。从更加提高氟维司群的溶解性的观点来看，优选本实施方式的医药组合物至少包含丙二醇作为特定多元醇，尤其优选特定多元醇为丙二醇。本实施方式的医药组合物中的特定多元醇的含有率相对于医药组合物的总质量为8质量％以上且23质量％以下。若本实施方式的医药组合物中的特定多元醇的含有率相对于医药组合物的总质量为8质量％以上，则有氟维司群的溶解性变得良好，抑制在低温下保存时因氟维司群的析出而在医药组合物中产生浑浊的倾向。从抑制产生此类浑浊的观点来看，本实施方式的医药组合物中的特定多元醇的含有率相对于医药组合物的总质量优选为10质量％以上，更优选为12质量％以上，进一步优选为14质量％以上。若本实施方式的医药组合物中的特定多元醇的含有率相对于医药组合物的总质量为23质量％以下，则例如特定多元醇与蓖麻油充分相溶，因此有抑制在低温下保存时因相分离而在医药组合物中产生浑浊的倾向。从抑制产生此类浑浊的观点来看，本实施方式的医药组合物中的特定多元醇的含有率相对于医药组合物的总质量优选为20质量％以下，更优选为18质量％以下。＜苄醇＞本实施方式的医药组合物包含苄醇。在本实施方式的医药组合物中，苄醇有助于氟维司群的溶解性。本实施方式的医药组合物中的苄醇的含有率相对于医药组合物的总质量为5质量％以上且24质量％以下。若本实施方式的医药组合物中的苄醇的含有率相对于医药组合物的总质量为5质量％以上，则有氟维司群的溶解性变得良好，抑制在低温下保存时因氟维司群的析出而在医药组合物中产生浑浊的倾向。从抑制产生此类浑浊的观点来看，本实施方式的医药组合物中的苄醇的含有率相对于医药组合物的总质量优选为6质量％以上，更优选为8质量％以上。若本实施方式的医药组合物中的苄醇的含有率相对于医药组合物的总质量为24质量％以下，则例如苄醇与蓖麻油充分相溶，因此有抑制在低温下保存时因相分离而在医药组合物中产生浑浊的倾向。从抑制产生此类浑浊的观点来看，本实施方式的医药组合物中的苄醇的含有率相对于医药组合物的总质量优选为20质量％以下，更优选为18质量％以下，进一步优选为15质量％以下。＜苯甲酸苄酯＞本实施方式的医药组合物包含苯甲酸苄酯。本实施方式的医药组合物中，苯甲酸苄酯有助于氟维司群的溶解性及抑制在低温下保存时的医药组合物的浑浊的产生。本实施方式的医药组合物中的苯甲酸苄酯的含有率相对于医药组合物的总质量为8质量％以上且19质量％以下。若本实施方式的医药组合物中的苯甲酸苄酯的含有率相对于医药组合物的总质量为8质量％以上，则有氟维司群的溶解性变得良好，抑制在低温下保存时因氟维司群的析出而在医药组合物中产生浑浊的倾向。从抑制产生此类浑浊的观点来看，本实施方式的医药组合物中的苯甲酸苄酯的含有率相对于医药组合物的总质量优选为9质量％以上，更优选为10质量％以上。若本实施方式的医药组合物中的苯甲酸苄酯的含有率相对于医药组合物的总质量为19质量％以下，则例如苄醇与蓖麻油充分相溶，因此有抑制在低温下保存时因相分离而在医药组合物中产生浑浊的倾向。从抑制产生此类浑浊的观点来看，本实施方式的医药组合物中的苯甲酸苄酯的含有率相对于医药组合物的总质量优选为16质量％以下，更优选为15质量％以下。＜蓖麻油＞本实施方式的医药组合物包含蓖麻油。本实施方式的医药组合物通过包含蓖麻油，能够使治疗上有效的血中氟维司群浓度保持一定期间。本实施方式的医药组合物中的蓖麻油的含有率并不特别限定。例如从保持氟维司群的溶解性的观点来看，本实施方式的医药组合物中的蓖麻油的含有率相对于医药组合物的总质量优选为40质量％以上，更优选为45质量％以上，进一步优选为50质量％以上，尤其优选为55质量％以上。而且，例如，从提高医药组合物的保存稳定性的观点来看，本实施方式的医药组合物中的蓖麻油的含有率优选为70质量％以下，更优选为65质量％以下，尤其优选为60质量％以下。若本实施方式的医药组合物中的蓖麻油的含有率相对于医药组合物的总质量为40质量％以上且70质量％以下，则例如能够使治疗上有效的血中氟维司群浓度保持一定期间，且能够确保用于均匀溶解氟维司群而需要的蓖麻油以外的含有成分的掺合量。＜苯甲酸＞本实施方式的医药组合物中，苯甲酸的含有率相对于医药组合物的总质量小于1质量％。本实施方式的医药组合物中的苯甲酸的含有率相对于医药组合物的总质量优选小于0.5质量％，更优选小于0.3质量％，进一步优选小于0.1质量％，尤其优选不包含苯甲酸即为0质量％。其他添加剂本实施方式的医药组合物根据需要，还可以包含药学上可接受的添加剂以下，也称为“其他添加剂”。。另外，将本实施方式的医药组合物应用于肌肉注射时优选还包括适于肌肉注射的添加剂。作为其他添加剂，可以举出甘油、聚乙二醇、抗坏血酸或其盐、盐酸、葡萄糖酸或其盐、乙酸或其盐、乳酸或其盐、硼酸或其盐、磷酸或其盐、硫酸或其盐、酒石酸或其盐、柠檬酸或其盐、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化镁、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷、葡甲胺、甘氨酸、组氨酸或其盐、ε-氨基己酸、精氨酸或其盐、半胱氨酸或其盐、蛋氨酸、丙氨酸、亮氨酸、天冬氨酸或其盐、谷氨酸或其盐、硫代甘油、巯基乙酸或其盐、牛磺酸、乙二胺四乙酸钠、利多卡因或其盐、烟酰胺、三氯叔丁醇、肌酸酐、芝麻油、花生油、山茶油、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、山梨坦倍半油酸酯、油酸乙酯、乳酸乙酯、硫柳汞、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、生育酚等。然而，其他添加剂并不限于这些。本实施方式的医药组合物包含其他添加剂时，可以仅包含一种其他添加剂，也可以包含2种以上。本实施方式的医药组合物包含其他添加剂时，医药组合物中的其他添加剂的含有率相对于医药组合物的总质量优选为10质量％以下。水本实施方式的医药组合物可以包含水。本实施方式的医药组合物包含水时，医药组合物中的水的含有率并不特别限定，例如从抑制在低温下保存时产生浑浊的观点来看，相对于医药组合物的总质量优选为1质量％以下。〔优选组成例〕作为本实施方式的医药组合物的优选的组成例，可以举出例如以下所示的组成。具有以下所示的组成的本实施方式的医药组合物，氟维司群的溶解性更加良好，且进一步抑制在低温下保存时产生浑浊。所述组成包括氟维司群、丙二醇、苄醇、苯甲酸苄酯及蓖麻油，且满足下述ⅰ～ⅵ的条件。ⅰ乙醇的含有率相对于医药组合物的总质量小于0.5质量％。ⅱ苯甲酸的含有率相对于医药组合物的总质量小于1质量％。ⅲ氟维司群的含有率相对于医药组合物的总质量为4.5质量％以上且10.0质量％以下。iv丙二醇的含有率相对于医药组合物的总质量为12质量％以上且18质量％以下。ⅴ苄醇的含有率相对于医药组合物的总质量为5质量％以上且15质量％以下。ⅵ苯甲酸苄酯的含有率相对于医药组合物的总质量为10质量％以上且16质量％以下。[医药组合物的用途]本实施方式的医药组合物能够优选用于肌肉注射。本实施方式的医药组合物中，氟维司群的溶解性良好，且即使在低温2℃～8℃下保存，也抑制因医药组合物中包含的成分的相分离或析出而产生的浑浊，氟维司群等成分被混合良好的状态保持稳定，因此是适于肌肉注射的医药制剂。而且，本实施方式的医药组合物含有氟维司群作为有效成分，因此能够优选用于乳腺癌的治疗。[医药组合物的制造方法]本实施方式的医药组合物的制造方法，只要能够制造已述的医药组合物，并不特别限定。作为制造本实施方式的医药组合物的方法，从容易获得所包含的成分被混合均匀的医药组合物的观点考虑，优选在以下说明的本实施方式的医药组合物的制造方法。本实施方式的医药组合物的制造方法以下，也称为“本实施方式的制造方法”。具有混合氟维司群、选自丙二醇和1，3-丁二醇中的至少一种多元醇即特定多元醇、苄醇、苯甲酸苄酯，并获得含有氟维司群的液体的工序以下，也称为“第1工序”。以及混合所获得的含有氟维司群的液体和蓖麻油，并获得医药组合物的工序以下，也称为“第2工序”。。本实施方式的制造方法与一并混合氟维司群、特定多元醇、苄醇、苯甲酸苄酯及蓖麻油的情况相比，具有容易获得所包含的成分被混合均匀的医药组合物的优点。以下，对本实施方式的制造方法进行说明，但对与已述的医药组合物共同的事项，例如医药组合物中包含的成分及其量，省略说明。＜第1工序＞第1工序是混合氟维司群、特定多元醇、苄醇及苯甲酸苄酯，并获得含有氟维司群的液体的工序。医药组合物包含已述的其他成分时，优选混合氟维司群、特定多元醇、苄醇、苯甲酸苄酯及其他成分，并获得含有氟维司群的液体。第1工序中，所混合的各成分只要混合即可，可以一次性混合所有成分，也可以将各成分分成几部分混合。作为混合的方法，并不特别限定，例如可以举出基于搅拌的混合。作为混合时的温度条件，并不特别限定，例如能够根据所混合的成分的组成种类及量来适当设定。在第1工序中，通常在环境温度15℃～60℃的条件下，混合氟维司群、特定多元醇、苄醇及苯甲酸苄酯，并获得含有氟维司群的液体。＜第2工序＞第2工序是混合在第1工序中获得的含有氟维司群的液体和蓖麻油，并获得医药组合物的工序。作为混合的方法，并不特别限定，例如可以举出基于搅拌的混合。第2工序中，可以一并混合含有氟维司群的液体和蓖麻油，例如也可以一边搅拌含有氟维司群的液体，一边慢慢添加蓖麻油而混合含有氟维司群的液体和蓖麻油。混合时的温度条件，并不特别限定。第2工序中，通常在环境温度15℃～60℃的条件下，混合含有氟维司群的液体和蓖麻油，并获得医药组合物。＜其他工序＞本实施方式的制造方法，可以根据需要具有第1工序及第2工序以外的其他工序。而且，第1工序及第2工序可以包括多个工序而构成。作为其他工序，可以举出对医药组合物灭菌的工序、将医药组合物填充于容器的工序等。作为灭菌的工序，优选使用灭菌过滤器的过滤灭菌法。[医药组合物的容器]作为填充本实施方式的医药组合物的容器，可以举出小药瓶、安瓿瓶、注射器等。这些当中，从在医疗现场的操作性的观点考虑，作为填充本实施方式的医药组合物的容器，优选为注射器，更优选为玻璃制注射器。即，作为本实施方式的医药组合物的剂型，优选为预先将医药组合物填充于注射器的预充式注射器。[其他]本发明的另一实施方式还包括乳腺癌的治疗方法，该治疗方法包含将含有氟维司群作为有效成分的已述的医药组合物向成为乳腺癌的治疗对象的患者进行给药的内容。实施例以下，通过实施例对本发明进行更进一步具体的说明，本发明只要不超出其主旨，并不被以下的实施例限定。[医药组合物的制造]＜实施例1＞将氟维司群5质量份、作为特定多元醇的丙二醇14质量份、苄醇10质量份及苯甲酸苄酯15质量份称量后，在放入了搅拌器的洁净的玻璃容器内进行搅拌，获得了含有氟维司群的液体。接着，向所获得的含有氟维司群的液体加入蓖麻油，将总量调整为100质量份之后，进一步进行搅拌使其均匀而获得了实施例1的医药组合物。＜实施例2～实施例16＞将医药组合物的组成变更为下述表1所示的组成，除此以外，进行了与实施例1相同的操作，获得了实施例2～实施例16的医药组合物。＜比较例1～比较例12＞将医药组合物的组成变更为下述表1所示的组成，除此以外，进行了与实施例1相同的操作，获得了比较例1～比较例12的医药组合物。＜比较例13～比较例29＞将医药组合物的组成变更为下述表2所示的组成，除此以外，进行了与实施例1相同的操作，获得了比较例13～比较例29的医药组合物。[评价]1.氟维司群的溶解性在上述中获得的实施例1～实施例16及比较例1～比较例12的各医药组合物中进一步添加至少饱和量的氟维司群，在室温15℃～30℃下至少搅拌1天以上之后，以10000rpm每分钟转速：roundperminute；以下相同。～14000rpm进行了10分钟～20分钟的离心分离，去除多余的氟维司群即析出的氟维司群，获得了上清液。利用下述条件的高速液相色谱法HPLC测定了溶解于所获得的上清液中的氟维司群的量，计算了医药组合物中的氟维司群的溶解度质量％。然后，基于以下的评价基准，评价了氟维司群的溶解性。将结果示于表1。另外，将评价结果被分类为[A]、[B]或[C]的部分判定为合格。＜＜评价基准＞＞A：氟维司群的溶解度为5.5质量％以上。B：氟维司群的溶解度为5.0质量％以上且小于5.5质量％。C：氟维司群的溶解度为4.5质量％以上且小于5.0质量％。D：氟维司群的溶解度为4.0质量％以上且小于4.5质量％。E：氟维司群的溶解度小于4.0质量％。在上述的评价试验中，氟维司群的溶解度的值越高，越表示充分且均匀地包含治疗上需要的氟维司群的能力高，并且是能够以高浓度含有氟维司群的医药组合物。另外，氟维司群的溶解度小于5.0质量％表示进一步添加氟维司群之前的医药组合物中的氟维司群在超过原本的溶解度而溶解的状态所谓过饱和状态。即，医药组合物中的超过溶解度的多余的氟维司群表示因进一步添加氟维司群而发生了析出。-HPLC条件-管柱：XBridgeC8产品名；粒径：3.5μm，管柱大小：4.6mm×150mm，Waters公司流动相A：甲醇水＝7030流动相B：甲醇梯度条件流动相B的比率：0％开始→0％12分钟→100％12.1分钟→100％20分钟→0％20.1分钟→0％30分钟，停止检测波长：225nm流量：1.0mL分钟管柱温度：40℃2.有无浑浊关于在上述获得的实施例1～实施例16、比较例1～比较例4及比较例7的各医药组合物，各称取至少1mL至无色透明的玻璃瓶5mL容量，保存于冰箱环境温度：2℃～8℃。从保存开始经过1小时以上之后，从冰箱取出玻璃瓶。取出后立即用KimWipes注册商标擦拭在玻璃瓶表面产生的雾气，之后目视观察放入玻璃瓶的医药组合物，确认有无浑浊。将结果示于表1。另外，在表1中，将在放入玻璃瓶的医药组合物中未确认到浑浊的情况标记为“无”，确认到浑浊的情况标记为“有”。针对比较例5、比较例6及比较例8～比较例12的医药组合物，上述的“1.氟维司群的溶解性”的评价结果为“D”或“E”，因此未进行浑浊的有无的评价试验。在上述评价中，在放入玻璃瓶的医药组合物中未确认到浑浊即，医药组合物澄清的状态表示所包含的成分被混合均匀的状态，并表示在低温2℃～8℃下保存期间，医药组合物中包含的成分未发生相分离或析出，氟维司群等成分被混合良好的状态保持稳定。另一方面，在放入玻璃瓶的医药组合物中确认到浑浊的状态表示所包含的成分未被混合均匀的状态，并表示在低温2℃～8℃下保存期间，医药组合物中包含的成分中的任一种发生了相分离或析出，不能说是适于肌肉注射的制剂。3.组成稳定性1开放状态下的测定测定5mL容量的玻璃制小药瓶模型：SV-5，NICHIDENRIKAGLASSCO，.LTD.的质量g，记录了测定值。接着，分别称取约0.1g的上述获得的实施例1、实施例3、实施例14～实施例16及比较例13～比较例29的各医药组合物至上述小药瓶中之后，测定装有医药组合物的小药瓶的质量g，并记录了测定值。接着，用筛布型号：N-No.230T、230筛网，NBCMeshtecInc.覆盖小药瓶的开口部后，将装有医药组合物的小药瓶静置在环境温度25℃的通风柜内。静置6小时后，从通风柜取出小药瓶，取下筛布之后，再次测定装有医药组合物的小药瓶的质量g，并记录了测定值。基于下述的式1，根据经时前及经时后的小药瓶的质量g、以及装有医药组合物的小药瓶的质量g计算了医药组合物的质量减少率％。然后，基于以下的评价基准，由所计算的医药组合物的质量減少率％的值，评价了医药组合物的组成稳定性。将结果示于表2。医药组合物的质量減少率％＝[〔装有医药组合物的小药瓶的经时前的质量g〕-〔装有医药组合物的小药瓶的经时后的质量g〕〔装有医药组合物的小药瓶的经时前的质量g〕-〔小药瓶的质量g〕]×100……式1＜＜评价基准＞＞A：医药组合物的质量減少率小于0.5％。B：医药组合物的质量減少率为0.5％以上且小于1.0％。C：医药组合物的质量減少率为1.0％以上且小于10.0％。D：医药组合物的质量減少率为10.0％以上。2注射器填充状态下的测定测定1mL容量的聚丙烯制注射器模型：SS-01T，TERUMOCORPORATION的质量g，并记录了测定值。接着，将约1g的上述获得的实施例1、实施例3、实施例14～实施例16及比较例13～比较例29的各医药组合物分别填充至上述注射器中之后，测定填充有医药组合物的注射器的质量g，并记录了测定值。接着，将填充有医药组合物的注射器保存于50℃的恒温槽中。保存60小时后，从恒温槽取出注射器，再次测定填充有医药组合物的注射器的质量g，并记录了测定值。基于下述的式2，根据注射器的质量g、以及填充有医药组合物的注射器的经时前及经时后的质量g计算了医药组合物的质量減少率％。然后，基于以下的评价基准，由所计算的医药组合物的质量減少率％的值评价了医药组合物的组成稳定性。将结果示于表2。医药组合物的质量減少率％＝[〔填充有医药组合物的注射器的经时前的质量g〕-〔填充有医药组合物的注射器的经时后的质量g〕〔填充有医药组合物的注射器的经时前的质量g〕-〔注射器的质量g〕]×100……式2＜＜评价基准＞＞A：医药组合物的质量減少率小于0.5％。B：医药组合物的质量減少率为0.5％以上且小于1.0％。C：医药组合物的质量減少率为1.0％以上且小于10.0％。D：医药组合物的质量減少率为10.0％以上。3综合评价在上述1及2的两方面，若评价结果为[A]或[B]，则判断为医药组合物的组成稳定性“良好”，在上述1及2中的至少一方面，评价结果为[C]或[D]，则判断为医药组合物的组成稳定性“不良”。[表1]※微细晶体的析出[表2]在表1及表2中，将“氟维司群”标记为“FLV”，将“丙二醇”标记为“PG”，将“苄醇”标记为“BnOH”，将“苯甲酸苄酯”标记为“BnBz”，将“乙醇”标记为“EtOH”，将“苯甲酸”标记为“BA”。在表1中，“NT”表示未进行试验。如表1所示，关于实施例1～实施例16的医药组合物，氟维司群的溶解性良好，且即使在低温下保存，也能够抑制因医药组合物中包含的成分的相分离或析出而产生的浑浊，氟维司群等成分被混合良好的状态保持稳定。尤其，实施例1～实施例8及实施例12～实施例16的医药组合物中氟维司群的溶解度为5.5质量％以上，实现了以高浓度含有氟维司群。另一方面，比较例1～比较例12的医药组合物在氟维司群的溶解性及浑浊的有无中的至少一方面的评价中，未得到良好的结果。如表2所示，即使将乙醇的含有率小于1质量％的实施例1、实施例3及实施例14～实施例16的医药组合物放入开放状态的容器中，在25℃下放置6小时也未确认到质量減少。而且，即使将实施例1、实施例3及实施例14～实施例16的医药组合物，以填充到注射器的状态，在50℃下保存60小时也几乎未确认到质量減少。从这些结果确认到，实施例1、实施例3及实施例14～实施例16的医药组合物由成分的挥发导致的组成变化小，组成稳定性优异。另一方面，乙醇的含有率为1质量％以上的比较例13～比较例29的医药组合物相较于乙醇的含有率小于1质量％的实施例1、实施例3及实施例14～实施例16的医药组合物，质量減少率高，组成稳定性差。于2016年5月31日申请的日本专利申请2016-109268号的公开的全部内容通过参考并入本说明书中。本说明书中所记载的全部文献、专利申请以及技术标准，与具体且分别地记载将各个文献、专利申请以及技术标准通过参照而引入的情况相同程度地，通过参照而引入本说明书中。

权利要求：1.一种医药组合物，其包括：氟维司群、选自丙二醇和1，3-丁二醇中的至少一种多元醇、苄醇、苯甲酸苄酯以及蓖麻油，且满足下述1～6的条件：1乙醇的含有率相对于医药组合物的总质量小于1质量％；2苯甲酸的含有率相对于医药组合物的总质量小于1质量％；3氟维司群的含有率相对于医药组合物的总质量为4.5质量％以上且10.0质量％以下；4选自丙二醇和1，3-丁二醇中的至少一种多元醇的含有率相对于医药组合物的总质量为8质量％以上且23质量％以下；5苄醇的含有率相对于医药组合物的总质量为5质量％以上且24质量％以下；6苯甲酸苄酯的含有率相对于医药组合物的总质量为8质量％以上且19质量％以下。2.根据权利要求1所述的医药组合物，其中，乙醇的含有率相对于医药组合物的总质量小于0.5质量％。3.根据权利要求1或2所述的医药组合物，其中，选自丙二醇和1，3-丁二醇中的至少一种多元醇为丙二醇。4.根据权利要求3所述的医药组合物，其中，丙二醇的含有率相对于医药组合物的总质量为12质量％以上且18质量％以下。5.根据权利要求1至4中任一项所述的医药组合物，其中，苄醇的含有率相对于医药组合物的总质量为5质量％以上且15质量％以下。6.根据权利要求1至5中任一项所述的医药组合物，其中，苯甲酸苄酯的含有率相对于医药组合物的总质量为10质量％以上且16质量％以下。7.一种医药组合物，其包括氟维司群、丙二醇、苄醇、苯甲酸苄酯及蓖麻油，且满足下述ⅰ～ⅵ的条件：ⅰ乙醇的含有率相对于医药组合物的总质量小于0.5质量％；ⅱ苯甲酸的含有率相对于医药组合物的总质量小于1质量％；ⅲ氟维司群的含有率相对于医药组合物的总质量为4.5质量％以上且10.0质量％以下；iv丙二醇的含有率相对于医药组合物的总质量为12质量％以上且18质量％以下；ⅴ苄醇的含有率相对于医药组合物的总质量为5质量％以上且15质量％以下；ⅵ苯甲酸苄酯的含有率相对于医药组合物的总质量为10质量％以上且16质量％以下。8.根据权利要求1至7中任一项所述的医药组合物，其用于肌肉注射。

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