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【发明授权】舒更葡糖钠的制备工艺_博瑞生物医药(苏州)股份有限公司_201811643043.6 

申请/专利权人:博瑞生物医药(苏州)股份有限公司

申请日:2018-12-29

公开(公告)日:2021-02-09

公开(公告)号:CN109438591B

主分类号:C08B37/16(20060101)

分类号:C08B37/16(20060101)

优先权:

专利状态码:有效-授权

法律状态:2021.02.09#授权;2019.04.02#实质审查的生效;2019.03.08#公开

摘要:本发明提供了一种工艺简单、高纯度、高收率的制备舒更葡糖钠的方法,该方法为:6‑全脱氧‑6‑全碘代‑γ‑环糊精在氢化钠和BHT的存在下,与3‑巯基丙酸反应,得到6‑全脱氧‑6‑全2‑羧基乙基硫代‑γ‑环糊精钠盐,即舒更葡糖钠。

主权项:1.一种制备舒更葡糖钠的方法,该方法为:6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精在氢化钠和BHT的存在下,与3-巯基丙酸反应,得到6-全脱氧-6-全2-羧基乙基硫代-γ-环糊精钠盐。

全文数据:舒更葡糖钠的制备工艺技术领域本发明属于医药品制备领域,具体涉及舒更葡糖钠的制备。背景技术舒更葡糖钠Sugammadexsodium是一种新型的选择性肌松药拮抗剂,能选择性结合氨基载体类肌松药并终止其肌肉松弛效应。该药物是一种修饰的γ-环糊精,由8个毗邻的葡萄糖分子构成环状分子结构,具有亲脂性内腔,具有最佳的容纳氨基载体分子,例如罗库溴铵,的内径。8个带负电荷亲水性的羧基侧链从环糊精分子边缘向外投射,侧链上的酸性功能基COO—增加了舒更葡糖钠内腔的亲脂性并能与罗库溴铵带正电荷的氮原子形成静电键。同时,这些基团彼此排斥,因而保证了环糊精分子内腔的开放,一旦罗库溴铵的甾体核进入舒更葡糖钠内腔,带负电荷的羧基键紧紧地于罗库溴铵带正电荷季铵分子结合。静脉注射舒更葡糖钠,其与血浆中游离的罗库溴铵结合后,减少了血浆中游离的罗库溴铵浓度,导致神经肌肉接头处罗库溴铵返回血浆,并进一步被舒更葡糖钠结合,使得罗库溴铵从效应室快速地转移至中央室,导致神经肌肉阻滞迅速逆转。舒更葡糖钠的化学名称为:6-全脱氧-6-全2-羧酸乙基硫代-γ-环糊精钠盐,结构式如下:WO0140316首次公开了舒更葡糖钠的结构和制备方法。该方法以γ-环糊精为原料,在N,N-二甲基甲酰胺中,先与三苯基膦,碘,N,N-二甲基甲酰胺发生Vilsmeier-Hack反应,得到6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精。6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精在氢化钠的存在下,与3-巯基丙酸反应,得到6-全脱氧-6-全2-羧基乙基硫代-γ-环糊精钠盐,即舒更葡糖钠。该路线用到了氢化钠等易燃易爆品,工业放大生产存在安全隐患,且得到的舒更葡糖钠相关杂质含量很高。Adam,JuliaM.;Bennett,D.等在文献JournalofMedicinalChemistry2002,459,1806-1816.公开了制备舒更葡糖钠的另一个方法,该方法为γ环糊精溴化得到溴代γ-环糊精,溴代γ-环糊精和3-巯基丙酸甲酯反应得到舒更葡糖酸甲酯,舒更葡糖酸甲酯再在氢氧化钠水溶液中水解生成舒更葡糖钠、该方法虽然避免使用氢化钠等易燃易爆品,但制得的舒更葡糖钠纯度只有80%左右,且整个步骤比较复杂。由于舒更葡糖钠分子结构上存在硫醚键,导致该化合物对氧不稳定,纯化过程中易被氧化形成亚砜、砜、二硫醚等一系列的氧化杂质和二硫杂质,杂质多产生于舒更葡糖钠分子的侧链结构上,与舒更葡糖钠结构近似,极性差异小,分子量差异小,难以去除。发明内容本发明提供了一种工艺简单、高纯度、高收率的制备舒更葡糖钠的方法。该方法为在制备舒更葡糖钠的过程中加入BHT即2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚。BHT结构稳定,不易参与反应,但更容易被氧化,受到氧化环境时,BHT会优先被氧化,从而减少了氧化杂质和二硫键杂质的生成。本发明方法具体为:6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精在氢化钠和BHT的存在下,与3-巯基丙酸反应,得到6-全脱氧-6-全2-羧基乙基硫代-γ-环糊精钠盐,即舒更葡糖钠。本发明6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精可通过WO0140316公开的方法进行制备。本发明完整制备舒更葡糖钠的反应路线如下:1γ-环糊精γ-CD在三苯基膦的存在下,与碘发生碘代反应得到6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精γ-ICD;2γ-ICD在BHT的存在下,与氢化钠、3-巯基丙酸反应得到舒更葡糖钠。其中,氢化钠是指市售的氢化钠,其含量为60%。6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精和氢化钠的摩尔比为1:10~50,优选1:20~25。6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精和BHT的摩尔比为1:0.05~1,优选1:0.1。6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精和三巯基丙酸的摩尔比为1:5~20,优选1:10~15。本发明方法,通过加入BHT,有效抑制了产物中氧化杂质1、氧化杂质2和二硫键杂质的产生,其中氧化杂质1的含量由0.3%降低至0.04%以下,氧化杂质2由0.31%降低至0.04%以下,二硫键杂质由0.42%降低至0.05%以下,得到的舒更葡糖钠粗品纯度较高,可达99.13%,后续可直接通过简单的吸附、结晶,得到高纯度舒更葡糖钠。氧化杂质1的结构如下:氧化杂质2的结构如下:二硫键杂质的结构如下:附图说明图1实施例2的HPLC谱图图2实施例3的HPLC谱图具体实施例在下面将对本发明进行详细描述。然而,本发明可能具体体现为许多不同的形式,而且它不应该被局限于此处所描述的实施例中,提供这些实施例中的目的是使所披露内容更完整与全面。所用试剂和原料,除了提供制备方法的除外,其余均为市售。除非另有定义,否则本文中所有科技术语具有的含义与权利要求主题所属技术领域人员通常理解的含义相同。实施例1γ-ICD的制备2000mL三口瓶,氮气保护下,加入160ml的DMF和三苯基膦30.1g,15eq,加入碘30.5g,15.6eq,放热剧烈,控制温度为25±5℃,搅拌10min。加入干燥的好的γ-环糊精10g,7.7mmol,加料完毕,升温至70℃搅拌反应24小时。将反应液降温至10℃,加入甲醇钠溶液3.1g钠加入到50ml的甲醇中,搅拌反应30min,在加入甲醇800ml,加入500ml纯化水,过滤的固体。使用水洗涤3×100ml,然后使用丙酮洗涤3×100ml的γ-ICD粗品18.5g。500ml三口瓶,氮气保护下,加入18.5g的γ-ICD,加入185g的DMF,升温至70℃,滴加125g纯化水,滴加完成,大量固体洗出,自然缓慢降温,控制25℃搅拌4小时,过滤得γ-ICD湿品17.6g。500ml三口瓶,氮气保护下,加入上步所得γ-ICD湿品,加入40g的DMF,升温至70℃,加入210g丙酮溶液,降温至25℃,搅拌4h,抽滤得湿品,使用真空干燥,水温设置为70℃,干燥8小时,得γ-ICD纯品。实施例2对比例氮气保护下加入1900g的DMF,加入60%钠氢36.7g,0.92mol,降温至-5℃,滴加3-巯基丙酸46.3g,0.44mol的DMF溶液,控制温度-5±5℃,滴加完成,升温至室温搅拌反应2h,加入实施例1得到的6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精95.0g,0.04mol的DMF溶液,升温至45℃,反应12h。反应完毕,冷却至5℃,滴加558g纯化水,过滤得粗品。上步所得粗品使用400g水溶解,加入150g硅藻土和1.0g活性炭,室温搅拌30min过滤,滤液转移至2000ml三口瓶中,氮气置换三次,滴加1200g的DMF溶液,室温搅拌3小时过滤得舒更葡糖钠湿品。上步所得舒更葡糖钠湿品,使用200g纯化水溶解,反加入800g无水乙醇中,室温搅拌3小时,过滤,所得固体使用真空干燥,水温设置为90℃,干燥4小时得舒更葡糖钠纯品,收率79.5%,纯度为98.3%,其中氧化杂质1的含量为0.30%,氧化杂质2的含量为0.31%,二硫杂质的含量为0.42%。实施例3氮气保护下加入1900g的DMF,加入60%钠氢36.7g,0.92mol,加入BHT0.88g,0.004mol,降温至-5℃,滴加3-巯基丙酸46.3g,0.44mol的DMF溶液,控制温度-5±5℃,滴加完成,升温至室温搅拌反应2h,加入实施例1得到的6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精95.0g,0.04mol的DMF溶液,升温至45℃,反应12h。反应完毕,冷却至5℃,滴加558g纯化水,过滤得粗品。上步所得粗品使用400g水溶解,加入150g硅藻土和1.0g活性炭,室温搅拌30min过滤,滤液转移至2000ml三口瓶中,氮气置换三次,滴加1200g的DMF溶液,室温搅拌3小时过滤得舒更葡糖钠湿品。上步所得舒更葡糖钠湿品,使用200g纯化水溶解,反加入800g无水乙醇中,室温搅拌3小时,过滤,所得固体使用真空干燥,水温设置为90℃,干燥4小时得舒更葡糖钠纯品,收率82.3%,纯度为99.13%,其中氧化杂质1的含量为0.03%,氧化杂质2的含量为0.02%,二硫杂质的含量为0.03%。实施例4氮气保护下加入1900g的DMF,加入60%钠氢36.7g,0.92mol,加入BHT0.44g,0.002mol,降温至-5℃,滴加3-巯基丙酸46.3g,0.44mol的DMF溶液,控制温度-5±5℃,滴加完成,升温至室温搅拌反应2h,加入实施例1得到的6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精95.0g,0.04mol的DMF溶液,升温至45℃,反应12h。反应完毕,冷却至5℃,滴加558g纯化水,过滤得粗品。上步所得粗品使用400g水溶解,加入150g硅藻土和1.0g活性炭,室温搅拌30min过滤,滤液转移至2000ml三口瓶中,氮气置换三次,滴加1200g的DMF溶液,室温搅拌3小时过滤得舒更葡糖钠湿品。上步所得舒更葡糖钠湿品,使用200g纯化水溶解,反加入800g无水乙醇中,室温搅拌3小时,过滤,所得固体使用真空干燥,水温设置为90℃,干燥4小时得舒更葡糖钠纯品,收率81.0%,纯度为99.02%,其中氧化杂质1的含量为0.04%,氧化杂质2的含量为0.04%,二硫杂质的含量为0.05%。实施例5氮气保护下加入1900g的DMF,加入60%钠氢36.7g,0.92mol,加入BHT8.8g,0.04mol,降温至-5℃,滴加3-巯基丙酸46.3g,0.44mol的DMF溶液,控制温度-5±5℃,滴加完成,升温至室温搅拌反应2h,加入实施例1得到的6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精95.0g,0.04mol的DMF溶液,升温至45℃,反应12h。反应完毕,冷却至5℃,滴加558g纯化水,过滤得粗品。上步所得粗品使用400g水溶解,加入150g硅藻土和1.0g活性炭,室温搅拌30min过滤,滤液转移至2000ml三口瓶中,氮气置换三次,滴加1200g的DMF溶液,室温搅拌3小时过滤得舒更葡糖钠湿品。上步所得舒更葡糖钠湿品,使用200g纯化水溶解,反加入800g无水乙醇中,室温搅拌3小时,过滤,所得固体使用真空干燥,水温设置为90℃,干燥4小时得舒更葡糖钠纯品,收率81.8%,纯度为99.08%,其中氧化杂质1的含量为0.03%,氧化杂质2的含量为0.03%,二硫杂质的含量为0.03%。

权利要求:1.一种制备舒更葡糖钠的方法,该方法为:6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精在氢化钠和BHT的存在下,与3-巯基丙酸反应,得到6-全脱氧-6-全2-羧基乙基硫代-γ-环糊精钠盐。2.如权利要求1所述的方法,6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精和氢化钠的摩尔比为1:10~50。3.如权利要求2所述的方法,6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精和氢化钠的摩尔比为1:20~25。4.如权利要求1所述的方法,6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精和BHT的摩尔比为1:0.05~1。5.如权利要求2所述的方法,6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精和BHT的摩尔比为1:0.1。6.如权利要求1所述的方法,6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精和三巯基丙酸的摩尔比为1:5~20。7.如权利要求2所述的方法,6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精和三巯基丙酸的摩尔比为1:10~15。8.如权利要求1-7任一所述的方法,其为:氮气保护下加入DMF,加入60%钠氢,加入BHT,降温至-5℃,滴加3-巯基丙酸的DMF溶液,控制温度-5±5℃,滴加完成,升温至室温搅拌反应,加入6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精的DMF溶液,升温至45℃,反应,反应完毕,冷却至5℃,滴加纯化水,过滤得粗品;上步所得粗品使用水溶解,加入硅藻土和活性炭,室温搅拌30min过滤,滤液转移至三口瓶中,氮气置换,滴加DMF溶液,室温搅拌3小时过滤得舒更葡糖钠湿品;上步所得舒更葡糖钠湿品,使用纯化水溶解,反加入无水乙醇中,室温搅拌3小时,过滤,所得固体使用真空干燥,得舒更葡糖钠纯品。

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