申请/专利权人：山东大学

申请日：2019-06-12

公开（公告）日：2021-02-19

公开（公告）号：CN110078680B

主分类号：C07D261/04(20060101)

分类号：C07D261/04(20060101);C07D413/04(20060101);A61P31/04(20060101);A61K31/42(20060101);A61K31/422(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2021.02.19#授权;2019.08.27#实质审查的生效;2019.08.02#公开

摘要：本发明提供了异噁唑啉苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用，所述异噁唑啉苯甲酰胺类化合物具有I所示结构：其中，R1选自苯基、取代苯基和芳杂基；R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、烷基和杂烷基；或者，式I所示化合物的异构体或溶剂化物或可药用盐。本发明的化合物具有良好的抑菌和或杀菌活性能够防治细菌感染，以及具有良好的FtsZ抑制活性。

主权项：1.异噁唑啉苯甲酰胺类化合物，其特征在于，其包括以下结构：

全文数据：异噁唑啉苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用技术领域本发明涉及医药化学领域，具体涉及异噁唑啉苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用。背景技术由细菌引起的感染一直以来都是威胁人类健康的一大常见及多发性疾病，严重的情况下甚至危及患者生命安全。尤其是近些年来抗菌药物的大范围使用甚至滥用，使得细菌产生耐药性的时间大大缩短。如今日益严重的细菌耐药性无疑加剧了临床感染的威胁，特别是肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌等革兰阴性菌引起的感染，已导致临床上可选用的有效药物越来越少。其中大肠埃希菌在ICU病房的分离率高达34％，多重耐药率高达44％，常引起人体各部位如呼吸道、消化道、泌尿生殖道、血液、皮肤等的严重感染。面对多药耐药菌，越来越多的抗菌药物失去效果，因此迫切需要研究全新作用机制的抗菌新药来应对细菌多重耐药性的挑战。丝状温度敏感蛋白ZFtsZ是参与细菌细胞分裂的一种关键蛋白，对细菌的正常分裂过程起着非常重要的作用。在细菌分裂前期FtsZ会聚集到细菌内膜的中央附着在上面形成Z环，随后招募下游的其它分裂蛋白，并随着细菌体内染色质的不断分离，Z环收缩，拉动隔膜内陷形成细胞膜，最终导致分裂为两个细菌。干预FtsZ的正常生物学功能将导致细菌分裂受阻，最终使细菌死亡。因此FtsZ可作为一个抗菌药物研发非常有前景的新靶点。目前已报道的多种FtsZ抑制剂显示出了优良的抗菌活性。其中，由3-甲氧基苯甲酰胺3-MBA修饰而来的2,6-二氟苯甲酰胺衍生物比如化合物PC190723是一类非常有代表性的FtsZ抑制剂，其相关靶向作用、分子机制、体内外生物活性、蛋白共晶结构等均有不同程度的研究报道，因此受到世界范围内抗菌研发机构的广泛关注。化合物PC190723对多种金黄色葡萄球菌具有抑菌作用，虽然其最小抑菌浓度可达1μgmL，但其成药性仍有一定不足。发明内容为解决上述问题，本发明提供了一类新颖的异噁唑啉苯甲酰胺类化合物结构如式I通式所示，并提供了该类化合物的制备方法，以及该类化合物在防治细菌感染、在制备防治细菌感染的药物、在制备杀菌剂或抑菌剂以及在制备FtsZ抑制剂药物中的应用。本发明的化合物对多种金黄色葡萄球菌包含耐药菌的最小抑菌浓度可低至0.25–0.5μgmL。具体地，本发明是通过以下技术方案实现的：在本发明的第一方面，本申请提供了异噁唑啉苯甲酰胺类化合物，其具有式I所示结构：其中，R1选自苯基、取代苯基和芳杂基。R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、烷基、杂烷基即含至少1个杂原子的烷基。或者，式I所示化合物的异构体或溶剂化物或可药用盐。进一步地，所述式I化合物中，R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、C1-C8直链或支链烷基和杂烷基；R1选自苯基、取代苯基和芳杂基；其中，所述取代苯基含有1个或多个取代基，所述取代基选自烷基、烷氧基、卤素、氰基、氨基、二甲氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酰氨基、烯丙基酰胺基、N-甲基氨基甲酰基和N-异丙基氨基甲酰基；所述芳杂基为含有至少一个杂原子的一元或多元芳杂环。进一步地，所述式I化合物中，R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、C1-C4直链或支链烷基和杂烷基；R1选自苯基、取代苯基和芳杂基；其中，所述取代苯基含有至少一个取代基，所述取代基选自C1-C8直链或支链烷基、C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、卤素、氰基、二甲氨基、三氟甲基和三氟甲氧基中的一个或多个；所述芳杂基选自呋喃、吡啶、苯并二氧杂环戊烯；进一步地，所述取代苯基的取代基选自C1-C5直链或支链烷基、C5-C6环烷基、C1-C3烷氧基、卤素、氰基、氨基、二甲氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基中的一个或多个。进一步地，所述式I化合物中，R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、C1-C3直链或支链烷基和杂烷基；R1选自苯基、取代苯基和芳杂基；其中，所述取代苯基含有1个或2个取代基，所述取代基选自C1-C5直链或支链烷基、C5-C6环烷基、C1-C3烷氧基、卤素、氰基、氨基、二甲氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基中的1个或2个；所述芳杂基选自呋喃、吡啶、苯并二氧杂环戊烯。进一步地，所述式I化合物中，R2、R3、R4、R5各自独立地为氢或甲基或乙基；R1选自苯基、取代苯基和芳杂基；其中，所述取代苯基含有1个或2个取代基，所述取代基选自甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、F、Cl、Br、氰基和二甲氨基中的1个或2个；所述芳杂基选自呋喃、苯并二氧杂环戊烯。进一步地，所述式I化合物中，R2、R3、R4、R5各自独立地为氢；R1选自苯基、取代苯基和芳杂基；其中，所述取代苯基含有1个或2个取代基，所述取代基选自甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、卤素、氰基、二甲氨基；所述芳杂基为呋喃或苯并二氧杂环戊烯。进一步地，式I化合物中，当R2、R3、R4、R5均为氢时，所述化合物具有式II所示结构：其中R1的定义同上文中针对式I化合物中所述；进一步地，式II化合物中，所述R1选自进一步地，式II所示化合物包括以下结构：在本发明的第二方面，本申请提供了一种制备异噁唑啉苯甲酰胺类化合物的方法，所述异噁唑啉苯甲酰胺类化合物具有如上所述的式I或式II所示结构。所述制备方法以2，4-二氟苯酚为起始原料，经氯苄保护、正丁基锂拔氢、干冰羧基化、酰氯化反应、酰胺化反应、脱苄基反应、酚羟基亲核取代反应、取代甲醛成肟反应、环化生成异噁唑啉环得到异噁唑啉苯甲酰胺类化合物，其结构如式I所示。进一步地，式I所示化合物按如下反应路线制备得到：其中，R1、R2、R3、R4、R5的定义同上文中针对式I中所述。进一步地，当R2、R3、R4、R5均为氢时，式I化合物具有式II所示结构；式II化合物按如下反应路线反应制备得到：其中，R1的定义同上文中针对式I或式II中所述。进一步地，所述制备方法包括以2,4-二氟苯酚化合物1为起始原料，化合物1经苄基保护得到化合物2；化合物2在正丁基锂条件下与干冰反应制得化合物3；化合物3在草酰氯的条件下酰氯化得到化合物4；化合物4与碳酸铵反应得到化合物5；化合物5继而在钯碳氢化还原条件下脱去苄基保护得化合物6；化合物6在碱性条件下与溴丙烯亲核取代得到化合物7；取代的甲醛原料化合物8与盐酸羟氨反应制得化合物9；化合物7与化合物9在氯胺T作用下反应制得异噁唑啉苯甲酰胺类化合物，其具有式I化合物所示结构。进一步地，所述制备方法包括以下步骤：1以2,4-二氟苯酚为起始原料，在碱性条件下，以乙腈作为溶剂，与氯化苄反应得到化合物2；2化合物2经正丁基锂拔氢，与干冰反应得到化合物3；3化合物3在草酰氯作用下酰氯化反应得到化合物4；4化合物4在碳酸铵作用下酰胺化反应得到化合物5；5化合物5在钯碳、甲酸铵作用下氢化还原得到化合物6；6化合物6在碱性条件下与溴丙稀反应得到化合物7；7起始原料化合物8即取代甲醛R1-C＝O在盐酸羟氨作用下成肟反应得到化合物9；8化合物7与化合物9在氯胺T作用下反应得到相应的式II化合物。在本发明的第三方面，本申请还提供了一种药物组合物，其包含上述的异噁唑啉苯甲酰胺类化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐，所述异噁唑啉苯甲酰胺类化合物具有如上所述的式I或式II所示结构。在本发明的第四方面，本发明还提供了一种药物制剂，其包含上述的异噁唑啉苯甲酰胺类化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐，或上述药物组合物，与至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。其中，所述异噁唑啉苯甲酰胺类化合物具有如上所述的式I或式II所示结构。本发明所述的药物组合物或药物制剂通常安全、无毒且为生物学上所需要的，因此，本发明中所述药学上可接受的载体或赋形剂是无毒且安全的，而且其与本发明所述化合物的组合也是无毒且安全的。本发明所述的药学上可接受的载体和赋形剂通常为本领域人员所熟知的，或者可由本领域技术人员根据实际情况能够确定的。合适的载体和赋形剂的实例包括葡萄糖、水、甘油、乙醇、丙二醇、玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、海藻酸、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠、交联羧甲基纤维素钠和淀粉羟乙酸钠等等聚山梨酯80、聚乙二醇300、聚乙二醇400、环糊精或其衍生物，比如2-羟基丙基-环糊精和2-羟基乙基-环糊精，其又称为HPCD、聚乙二醇化蓖麻油、泊洛沙姆比如泊洛沙姆407或188；亲水载体、疏水载体，或其组合等。疏水载体包括，例如脂肪乳剂、脂质、聚乙二醇化磷脂、生物相容的聚合物、脂质球、脂质体、小囊泡、聚合物基质、颗粒等等。此外，本领域技术人员会理解的是，稀释剂包括在术语载体和赋形剂的范围之内。载体在药物组合物中的含量可以是1wt％-98wt％，通常大约占到80wt％。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，缓冲剂等可直接溶于载体中。本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混旋剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、填埋剂、贴剂、擦剂等。这些剂型可根据本领域的常规方法通过加入合适的辅料或赋形剂制备得到。在本发明的第五方面，本发明提供了上述异噁唑啉苯甲酰胺类化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐，或上述的药物组合物在制备防治细菌感染的药物中的应用。其中，所述异噁唑啉苯甲酰胺类化合物具有如上所述的式I或式II所示结构。进一步地，所述细菌为革兰氏阳性菌或者所述细菌为表达FtsZ蛋白的细菌，进一步为表达FtsZ蛋白的革兰氏阳性菌。进一步地，所述细菌选自枯草芽孢杆菌、短小芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌和耐药金黄色葡萄球菌中的一种或多种；更进一步为表达FtsZ蛋白的金黄色葡萄球菌或耐药金黄色葡萄球菌。在本发明的实施方式中，本发明的异噁唑啉苯甲酰胺类化合物对革兰氏阳性菌包括枯草芽孢杆菌比如B.subtilisATCC9372、短小芽孢杆菌比如B.pumilusCMCC63202、金黄色葡萄球菌比如S.aureusATCC25923、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌比如S.aureusATCC43300、耐青霉素金黄色葡萄球菌比如S.aureusPR和S.aureusCI均具有良好的抗菌活性，尤其本发明的化合物II-13、II-14、II-15、II-16、II-17，特别尤其化合物II-16对上述革兰氏阳性菌的抑菌活性显著优于红霉素、利奈唑胺和环丙沙星，化合物II-2、II-3、II-5、II-7、II-8、II-11、II-12、II-22、II-23、II-25、II-26对金黄色葡萄球菌、耐药金黄色葡萄球菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌S.aureusATCC43300、耐青霉素金黄色葡萄球菌S.aureusPR和S.aureusCI的抑菌活性显著优于红霉素、利奈唑胺和环丙沙星。在本发明的第六方面，本发明提供了上述异噁唑啉苯甲酰胺类化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐，或上述的药物组合物在制备杀菌剂或抑菌剂中应用。其中，所述异噁唑啉苯甲酰胺类化合物具有如上所述的式I或式II所示结构。进一步地，所述杀菌剂或抑菌剂杀灭或抑制革兰氏阳性菌或者表达FtsZ蛋白的细菌；进一步为杀灭或抑制表达FtsZ蛋白的革兰氏阳性菌。进一步地，所述细菌选自枯草芽孢杆菌、短小芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌和耐药金黄色葡萄球菌中的一种或多种。比如，本发明实施方式中所述的枯草芽孢杆菌B.subtilisATCC9372、短小芽孢杆菌B.pumilusCMCC63202、金黄色葡萄球菌S.aureusATCC25923、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌S.aureusATCC43300、耐青霉素金黄色葡萄球菌S.aureusPR和S.aureusCI等等。在本发明的实施方式中，本发明的化合物对多种金黄色葡萄球菌包含耐药菌具有特别优异的抑菌作用，最小抑菌浓度可低至0.25–0.5μgmL。在本发明的实施方式中对异噁唑啉苯甲酰胺类化合物的杀菌动力学特性进行了评价。其中实验结果发现II-16从3小时后表现出对细菌生长抑制作用，菌量开始显著降低。溶剂对照组DMSO在0至12小时菌量不断增长，而II-16在2、1、0.5μgmL下，分别在9、12、24小时后将细菌数量杀灭至检测限之下。而抑菌药物利奈唑胺Linezolid在16μgmL的浓度下，只能使菌量保持不增加的状态。与化合物II-16的实验结果类似，本发明的化合物II-13、II-14、II-15、II-17也呈现出相对较好的对细菌的杀灭效果，化合物II-2、II-3、II-5、II-7、II-8、II-11、II-12、II-22、II-23、II-25、II-26呈现出相对于利奈唑胺不同程度的更快的菌量减少速度。在本发明的第七方面，本发明提供了上述异噁唑啉苯甲酰胺类化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐，或上述的药物组合物在制备FtsZ抑制剂药物中的应用。其中，所述异噁唑啉苯甲酰胺类化合物具有如上所述的式I或式II所示结构。在本发明的实施方式中，验证了本发明的异噁唑啉苯甲酰胺类化合物对FtsZ蛋白的作用，该实验通过体外聚合实验被表征，酶标仪测定FtsZ聚合溶液在340nm下的吸光度值，从而反映蛋白的聚合动力学特征。化合物II-16以一种浓度依赖的方式，明显促进了FtsZ的聚合，表现为其吸光度值A340随浓度的提高2.5μgmL、5μgmL、10μgmL而不断上升，表明化合物II-16作用于细菌FtsZ蛋白，对此相对的，DMSO空白对照下的FtsZ几乎无明显聚合变化；作用于细菌核糖体的利奈唑胺以及作用于DNA螺旋酶的环丙沙星，在10μgmL时对FtsZ的聚合也不产生明显作用。与此结果类似地，本发明的化合物II-13、II-14、II-15、II-17也呈现出与化合物II-16相似的浓度依赖现象，但作用结果不及化合物II-16显著，化合物II-2、II-3、II-5、II-7、II-8、II-11、II-12、II-22、II-23、II-25、II-26呈现出相对于利奈唑胺更为明显的作用结果。附图说明构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：图1为本发明实施例10中化合物II-16的时间杀菌曲线考察结果。图2为本发明实施例11中化合物II-16对FtsZ蛋白聚合活性的考察结果。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。如无特殊说明，本发明所采用的原料及试剂均可通过常规途径购买或者根据本领域已知的方法制备得到或者本领域技术人员通过常规试验制备得到。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。式II化合物的制备式II化合物如下反应路线制备：合成通法为：1以2,4-二氟苯酚为起始原料，在碱性条件下，以乙腈作为溶剂，与氯化苄反应得到化合物2；2化合物2经正丁基锂拔氢，与干冰反应得到化合物3；3化合物3在草酰氯作用下酰氯化反应得到化合物4；4化合物4在碳酸铵作用下酰胺化反应得到化合物5；5化合物5在钯碳、甲酸铵作用下氢化还原得到化合物6；6化合物6在碱性条件下与溴丙稀反应得到化合物7；7起始原料取代甲醛化合物8在盐酸羟氨作用下成肟反应得到化合物9；8化合物7与化合物9在氯胺T作用下反应得到相应的式II目标产物，即化合物II-1～II-27，结构确证信息如表1所示。实施例11-苄氧基-2,4-二氟苯的制备称取原料2,4-二氟苯酚即化合物120.0g,154mmol溶于180mL乙腈，向其中加入氯化苄18.5g,146mmol、碳酸钾32.0g,231mmol及催化量的碘化钠。反应液在70℃下搅拌过夜。TLC监测反应完全后，向其中加入石油醚，过滤除去不溶性无机盐，并用适量石油醚淋洗。收集到的滤液转移到分液漏斗中，用10％的氢氧化钠溶液洗除未反应的酸性苯酚原料1，再用饱和氯化钠洗一次。处理后的有机相干燥，旋蒸浓缩得到苄基保护的中间体即化合物2，31.8g类白色固体，收率99％。实施例23-苄氧基-2,6-二氟苯甲酸的制备上述实施例1中制备的苄基保护的中间体1-苄氧基-2,4-二氟苯10.0g,45.5mmol溶于70mL四氢呋喃，于冰浴中冷至-50℃，氮气保护下注射滴加正丁基锂溶液2.5Minhexane,20mL,50mmol。滴加完毕后反应液继续搅拌2小时，然后将其倒入盛有过量干冰的广口锥形瓶中，外围棉花保温静置过夜，注意不可密封体系。将上述反应液中加入约150mL氢氧化钠溶液1.5M，转入分液漏斗中，用石油醚洗涤若干次以除去未反应的原料。碱性水溶液置于0℃下加浓盐酸酸化，析出固体经减压抽滤收集，真空干燥，得到类白色固体11.4g,95％，即苯甲酸中间体3。实施例33-苄氧基-2,6-二氟苯甲酰氯的制备称取上述实施例2制备的苯甲酸中间体310g,37.9mmol溶于100mL二氯甲烷，加入催化量DMF，草酰氯3.8mL,45.5mmol。反应液在室温下搅拌6小时，TLC监测反应完后，减压旋干溶剂，得到的酰氯粗品4直接投下一步。实施例43-苄氧基-2,6-二氟苯甲酰胺的制备上述实施例3制备得到的酰氯中间体410.7g,35.4mmol溶于100mL二氯甲烷溶液中，加入粉碎的碳酸铵NH3≥40％,9.6g,227mmol。反应体系用气球密封，室温搅拌过夜。反应完毕后，减压旋除溶剂，剩余物加入二氯甲烷甲醇101复溶，过滤除去不溶性盐。滤液收集后减压旋蒸，粗品经硅胶柱纯化，二氯甲烷甲醇501洗脱得到白色固体8.8g,95％，即酰胺中间体5。实施例53-羟基-2,6-二氟苯甲酰胺的制备称取实施例4中制备得到的中间体54.6g,17.5mmol用70mL乙醇溶解，加入含量10％的湿钯碳0.46g及甲酸铵7.0g,111mmol。反应体系用气球密封，加热至65℃反应过夜。TLC监测反应完全后，旋蒸浓缩除去大部分溶剂，剩余物加入二氯甲烷甲醇vv,101再次溶解，过滤除去不溶性盐。滤液经旋蒸浓缩，粗品硅胶柱纯化二氯甲烷甲醇，201，得到关键中间体6，白色固体2.7g,90％。实施例62,6-二氟-3-烯丙氧基苯甲酰胺的制备中间体62g,11.6mmol，实施例5制备、3-溴丙稀1.8g,15.1mmol、碳酸钾3.2g,23.2mmol、DMF16mL加入到反应瓶中，35℃搅拌7小时。反应液加入乙酸乙酯稀释，转入分液漏斗中，用氯化铵溶液多次洗涤以除去DMF，有机相干燥，旋蒸浓缩，粗品经石油醚乙酸乙酯超声析出固体，减压过滤得到白色固体2g,82％，即中间体7。实施例7中间体肟的制备盐酸羟胺0.21g,3mmol溶于6mL水中，加入氢氧化钠水溶液10％中和。相应的醛R1-C＝O2.8mmol溶于2mL乙醇中，将醛的乙醇溶液滴入到反应所示羟胺溶液中。反应体系在室温下搅拌3小时。TLC监测反应完后，加乙酸乙酯稀释转入分液漏斗水洗，有机相经无水硫酸钠干燥，减压旋干。粗品即具有上述不同R1基团的一系列化合物9不再纯化直接用于下一步反应。实施例8式II化合物的制备10mL圆底烧瓶中加入中间体750mg,0.24mmol、中间体90.5mmol，实施例7中制备及氯胺T160mg,0.7mmol，加入5mL乙醇溶解，室温下搅拌过夜。反应完毕后，反应液加入乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中水洗，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱纯化，石油醚乙酸乙酯21洗脱，得到相应R1基团的式II目标产物，即化合物II-1～II-27，收率41–67％。化合物相关表征信息如表1中所示。表1化合物II-1～II-27的结构确证信息表实施例9异噁唑啉苯甲酰胺类化合物的抗菌活性测定本实施例通过测定目标化合物即本发明的化合物II-1至II-27对多种革兰氏阳性菌，包括枯草芽孢杆菌B.subtilisATCC9372、短小芽孢杆菌B.pumilusCMCC63202、金黄色葡萄球菌S.aureusATCC25923、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌S.aureusATCC43300、耐青霉素金黄色葡萄球菌S.aureusPR和S.aureusCI的最低抑菌浓度MIC，表征本发明化合物的抗菌作用强度。除S.aureusCI外，所用菌株购自南京便诊生物科技有限公司，S.aureusCI由齐鲁医院提供。采用连续微孔二倍稀释法确定本申请各个异噁唑啉苯甲酰胺类化合物即化合物II-1～II-27及红霉素ERY、利奈唑胺LIN、环丙沙星CIP的MIC，根据MIC的结果，筛选出具有较强抗菌作用的化合物。对照品红霉素、利奈唑胺、环丙沙星购自安耐吉化学。表1.本申请化合物体外抗菌活性考察结果aS.aureusATCC43300:methicillin-resistantstrain.bS.aureusPR:penicillin-resistantstrain.cS.aureusCI:clinicalisolatedstrain,notcharacterized.由上述实验结果可知，本发明的异噁唑啉苯甲酰胺类化合物对革兰氏阳性菌包括枯草芽孢杆菌B.subtilisATCC9372、短小芽孢杆菌B.pumilusCMCC63202、金黄色葡萄球菌S.aureusATCC25923、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌S.aureusATCC43300、耐青霉素金黄色葡萄球菌S.aureusPR和S.aureusCI均具有良好的抗菌活性，尤其化合物II-13、II-14、II-15、II-16、II-17，特别有其化合物II-16对上述革兰氏阳性菌的抑菌活性显著优于红霉素、利奈唑胺和环丙沙星，化合物II-2、II-3、II-5、II-7、II-8、II-11、II-12、II-22、II-23、II-25、II-26对金黄色葡萄球菌、耐药金黄色葡萄球菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌S.aureusATCC43300、耐青霉素金黄色葡萄球菌S.aureusPR和S.aureusCI的抑菌活性显著优于红霉素、利奈唑胺和环丙沙星。这在此类化合物中是第一次被发现。实施例10异噁唑啉苯甲酰胺类化合物的时间杀菌曲线测定本实施例对异噁唑啉苯甲酰胺类化合物II-1～II-27的杀菌动力学特性进行了评价。其中，以活性较好的化合物II-16对S.aureusCI的杀菌动力学特性进行详细说明。图1所示的杀菌曲线反应了不同浓度的II-16在图1中以T16表示化合物II-16随时间变化的杀菌效果，II-16从3小时后表现出对细菌生长抑制作用，菌量开始显著降低。溶剂对照组即Vehicle组，使用DMSO在0至12小时菌量不断增长，而II-16在4、2、1×MIC浓度2、1、0.5μgmL下，分别在9、12、24小时后将细菌数量杀灭至检测限之下。抑菌药物利奈唑胺Linezolid在16μgmL的浓度下，只能使菌量保持不增加的状态。与化合物II-16的实验结果类似，本发明的化合物II-13、II-14、II-15、II-17也呈现出相对较好的对细菌的杀灭效果，化合物II-2、II-3、II-5、II-7、II-8、II-11、II-12、II-22、II-23、II-25、II-26呈现出相对于利奈唑胺不同程度的更快的菌量减少速度。实施例11异噁唑啉苯甲酰胺类化合物的对FtsZ蛋白活性的测定本实施例通过验证了本发明的异噁唑啉苯甲酰胺类化合物II-1～II-27对FtsZ蛋白的作用，对FtsZ蛋白的直接作用通过体外聚合实验被表征，酶标仪测定FtsZ聚合溶液在340nm下的吸光度值，从而反映蛋白的聚合动力学特征。FtsZ蛋白由山东大学药学院生化教研室提供。以化合物II-16为例进行说明，如图2所示。图2中吸光度的变化显示，DMSO空白对照下的FtsZ几乎无明显聚合变化；作用于细菌核糖体的利奈唑胺即图2中的LIN以及作用于DNA螺旋酶的环丙沙星即图2中的CIP，在10μgmL时对FtsZ的聚合也不产生明显作用；而II-16即图2中的T16则以一种浓度依赖的方式，明显促进了FtsZ的聚合，表现为其吸光度值A340随浓度的提高2.5μgmL、5μgmL、10μgmL而不断上升。实验结果表明化合物II-16作用于细菌FtsZ蛋白。与此结果类似地，本发明的化合物II-13、II-14、II-15、II-17也呈现出与化合物II-16相似的浓度依赖现象，但作用结果不及化合物II-16显著，化合物II-2、II-3、II-5、II-7、II-8、II-11、II-12、II-22、II-23、II-25、II-26呈现出相对于利奈唑胺更为明显的作用结果。以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进、组合、简化等，均应包含在本发明的保护范围之内。

权利要求：1.异噁唑啉苯甲酰胺类化合物，其具有I所示结构：其中，R1选自苯基、取代苯基和芳杂基；R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、烷基和杂烷基；或者，式I所示化合物的异构体或溶剂化物或可药用盐。2.根据权利要求1所述的异噁唑啉苯甲酰胺类化合物，其特征在于，R1选自苯基、取代苯基和芳杂基；其中，所述取代苯基含有1个或多个取代基，所述取代基选自烷基、烷氧基、卤素、氰基、氨基、二甲氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酰氨基、烯丙基酰胺基、N-甲基氨基甲酰基和N-异丙基氨基甲酰基；所述芳杂基为含有至少一个杂原子的一元或多元芳杂环；进一步地，R1选自苯基、取代苯基和芳杂基；其中，所述取代苯基含有1个或多个取代基，所述取代基选自C1-C8直链或支链烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、卤素、氰基、二甲氨基、三氟甲基和三氟甲氧基；所述芳杂基选自呋喃、吡啶、苯并二氧杂环戊烯；进一步地，R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、C1-C8直链或支链烷基和含有至少一个杂原子的杂烷基；进一步地，所述取代苯基上含有1个或2个取代基，所述取代基选自甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、F、Cl、Br、氰基、二甲氨基；进一步地，R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、C1-C8直链或支链烷基和含有至少一个杂原子的杂烷基时；所述R1选自3.根据权利要求至1或2所述的异噁唑啉苯甲酰胺类化合物，其特征在于，式I化合物中，当R2、R3、R4、R5均为氢时，所述化合物具有式II所示结构：其中，R1的定义如权利要求1或2中所述。4.根据权利要求1至3中任一项所述的异噁唑啉苯甲酰胺类化合物，其特征在于，其包括以下结构：5.一种制备异噁唑啉苯甲酰胺类化合物的方法，其特征在于，所述方法以2,4-二氟苯酚为起始原料，经氯苄保护、正丁基锂拔氢、干冰羧基化、酰氯化反应、酰胺化反应、脱苄基反应、酚羟基亲核取代反应、取代甲醛成肟反应、环化生成异噁唑啉环制得异噁唑啉苯甲酰胺类化合物，其具有式I化合物所示结构；进一步地，式I化合物按如下反应路线反应制备得到：其中，R1、R2、R3、R4、R5的定义如权利要求1或2中所述；进一步地，当R2、R3、R4、R5均为氢时，式I化合物具有式II所示结构；式II化合物按如下反应路线反应制备得到：其中，R1的定义如权利要求1至4中任一项中所示；进一步地，所述制备方法包括以化合物1即2,4-二氟苯酚为起始原料，化合物1经苄基保护得到化合物2；化合物2在正丁基锂条件下与干冰反应制得化合物3；化合物3在草酰氯的条件下酰氯化得到化合物4；化合物4与碳酸铵反应得到化合物5；化合物5继而在钯碳氢化还原条件下脱去苄基保护得化合物6；化合物6在碱性条件下与溴丙烯亲核取代得到化合物7；取代的甲醛原料即化合物8与盐酸羟氨反应制得化合物9；化合物7与化合物9在氯胺T作用下反应制得异噁唑啉苯甲酰胺类化合物，其具有式II化合物所示结构；进一步地，所述制备式II化合物的方法包括以下步骤：1以2，4-二氟苯酚为起始原料，在碱性条件下，以乙腈作为溶剂，与氯化苄反应得到化合物2；2化合物2经正丁基锂拔氢，与干冰反应得到化合物3；3化合物3在草酰氯作用下酰氯化反应得到化合物4；4化合物4在碳酸铵作用下酰胺化反应得到化合物5；5化合物5在钯碳、甲酸铵作用下氢化还原得到化合物6；6化合物6在碱性条件下与溴丙稀反应得到化合物7；7起始原料化合物8即取代甲醛R1-C＝O在盐酸羟氨作用下成肟反应得到化合物9；8化合物7与化合物9在氯胺T作用下反应得到相应的式II化合物。6.药物组合物，其包含权利要求1至4中任一项所述的异噁唑啉苯甲酰胺类化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐。7.药物制剂，其包含权利要求1至4中任一项所述的异噁唑啉苯甲酰胺类化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐，或者权利要求6所述的药物组合物，与至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。8.权利要求1至4中任一项所述的异噁唑啉苯甲酰胺类化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐，或权利要求6所述的药物组合物在制备防治细菌感染的药物中的应用；进一步地，所述细菌为革兰氏阳性菌；进一步地，所述细菌选自枯草芽孢杆菌、短小芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌和耐药金黄色葡萄球菌中的一种或多种。9.权利要求1至4中任一项所述的异噁唑啉苯甲酰胺类化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐，或权利要求6所述的药物组合物在制备杀菌剂或抑菌剂中应用；进一步地，所述杀菌剂或抑菌剂杀灭或抑制革兰氏阳性菌；进一步地，所述革兰氏阳性菌选自枯草芽孢杆菌、短小芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌和耐药金黄色葡萄球菌中的一种或多种。10.权利要求1至4中任一项所述的异噁唑啉苯甲酰胺类化合物或其异构体或溶剂化物或可药用盐，或权利要求6所述的药物组合物在制备FtsZ抑制剂药物中的应用。

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